Klinik izole sendromu olan hastalarda interferon beta-1b tedavisi klinik kesin ve McDonald MS ye dönüflümü geciktirmektedir

N_89-96 11/10/06 10:21 AM Page 89 Klinik izole sendromu olan hastalarda interferon beta-1b tedavisi klinik kesin ve McDonald MS ye dönüflümü geciktirmektedir L. Kappos, MD; C.H. Polman, MD, PhD; M.S. Freedman, MD; G. Edan, MD; H.P. Hartung, MD; D.H. Miller, MD; X. Montalban, MD; F. Barkhof, MD, PhD; L. Bauer, MD; P. Jakobs, DiplMath; C. Pohl, MD ve R. Sandbrink, MD, PhD; BENEFIT Çal flma Grubu* Özet Amaç: Multipl skleroz (MS) ile uyumlu ilk klinik ata gerçekleflen hastalarda (klinik izole sendrom) iki günde bir interferon beta-1b nin etkililik, güvenlik ve tolere edilebilirli ini de erlendirmek. Yöntemler: Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çal flma yürüttük. lk klinik demiyelinizan olay yaflayan ve klinik olarak sessiz en az iki beyin MRG lezyonu bulunan hastalar, klinik kesin MS (CDMS) tan s konulana kadar veya 24 ay boyunca her iki günde bir (EOD) (n = 292) interferon beta -1b (IFNB-1b) 250 μg cilt alt (SC) veya plasebo (n = 176) almak üzere ayr ld. Bulgular: ki y l sonunda, plasebo hastalar n n %45 i CDMS ye dönüfltü (Kaplan Meier tahmini; birincil sonlan m ölçümü) ve %85 i McDonald ölçütlerini (efl birincil sonlan m ölçümü) tamamlad. Genelde interferon beta-1b, CDMS (p < 0.0001) ve McDonald MS (p < 0.00001) tan s konulma süresini geciktirdi. Risk oranlar n n (%95 GA) CDMS için 0.5 (0.6-0.7) McDonald MS için 0.54 (0.4-0.67) olmas IFNB-1b tedavisini tercih edilebilir k ld. CDMS düzeyine ulaflana kadar çal flmadan ayr lan hasta say s n n az olmas tedavinin iyi tolere edildi ini gösteriyordu (genelde %6.6, IFNB-1b grubunda %7.2). Sonuçlar: ki günde bir 250 μg cilt alt interferon beta-1b klinik kesin MS ye dönüflümü geciktirmifltir ve multipl skleroz (MS) ile uyumlu ilk klinik ata gerçekleflen hastalarda bir tedavi seçene i olarak düflünülmelidir. NEUROLOGY 2006;67:1242 1249 ki çok merkezli çal flmada (CHAMPS ve ETOMS 1,2 ) klinik izole sendromu (CIS) olan hastalarda haftada bir interferon beta-1b nin klinik kesin multipl skleroza (CDMS) dönüflüm oran üzerinde iyilefltirici etkileri oldu u gösterilmifltir. Tek merkezli bir çal flmada, tekrarlanan IV immünoglobulin infüzyonlar yla da benzer sonuç elde edilmifltir. BEtaferon in Newly Emerging Multiple Sclerosis for Initial Treatment (BENEFIT) çal flmas nda, MS ile uyumlu ilk atak geçiren hastalarda interferon beta-1b nin etkili- Bu makale daha önce elektronik ortamda www.neurology.org.adresinde Expedited E-Pub da 16 A ustos 2006 da yay nlanm flt r. * BENEFIT Araflt rmac lar n n listesini ektedir. Üniversite Hastanesi (L.K.), Basel, sviçre; Vrije Üniversitesi T p Merkezi (C.H.P., F.B.), Amsterdam, Hollanda; Ottawa Hastanesi (M.S.F.), Ottawa, Kanada; Nöroloji Klini i (G.E.), Rennes, Fransa; Heinrich-Heine Üniversitesi (H.P.H.), Du sseldorf, Almanya; Nöroloji Enstitüsü (D.H.M.), Üniversite Koleji, Londra, ngiltere; Vall d Hebron Hastanesi (X.M.), Barcelona, spanya; Schering AG (L.B., P.J., C.P., R.S.), Berlin, Almanya; Üniversite Hastanesi (Dr Pohl), Bonn, Almanya. Schering AG. Taraf ndan desteklenmifltir. Aç klama: L. Kappos a, temel araflt rmac, üye, planlama ve yönetim komitesi ve dan flma kurulu baflkanl görevi için ve Multipl Skleroz ile ilgili klinik denemeler ile ilaç flirketlerinin sponsor oldu u t p konferanslar ndaki sunumlar için ücret ödendi. Belirtilen bütün aktivitelerin ödemeleri yaln zca L. Kappos un bölümündeki araflt rmalar için kullan lm flt r. L. Kappos un izni ile araflt rmalar ve klinik operasyonlar (hemflirelik ve hasta bak m servisleri) Multiple Skleroz Klinik ve Araflt rma Merkezi, Basel Üniversite Hastanesi, birkaç ilaç flirketinden gelen kesintisiz ödenekler ile desteklenmifltir. Destekleyen ilaç flirketleri; Biogen Idec, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi Aventis, Schering, Serono (US $10,000 y ll k); ayr ca Abbott, Bayer, Bayhill, Berlex, Boehringer Ingelheim, Bristol Myers, Centocor, Eisai, Elan, Genzyme, Neurocrine, Roche, Teva, UCB, Wyeth ve di erleri dan flmanl k ücretlerini, C Polman Biogen Idec, Schering, Teva, Serono, Novartis, Antisense ve GlaxoSmithKline; sunum ücretleri, Biogen Idec, Schering AG ve Teva; ve burs deste i Biogen Idec, Novartis, Serono, Schering, Wyeth ve GlaxoSmithKline. M Freedman tedavi süresince burs alm flt r ve BioMS ($10,000 y ll k); honoraria, Bayer, Serono, Schering, Berlex, Teva, Pfizer; ve araflt rma bursu Serono. G Edan honoraria/dan flmanl k bursu alm flt r, Schering, Biogen Idec, Wyeth, Novartis, UCB Pharma, LFB; ders ücreti Schering, Biogen Idec; ve burs deste i, Serono. H-P Hartung, bilimsel sempozyumlarda ve özel sempozyumlarda ve honoraria da dan flmanl için özel komite bursu alm flt r, Bayer, Biogen Idec, Schering, Teva ve Serono. D Miller honoraria/dan flmanl k bursu alm flt r, Biogen Idec, Wyeth, Novartis, UCB Pharma ve Bristol Meyers Squibb; sunum ödemeleri, Biogen Idec ve Serono; ve burs deste i, Biogen Idec, GlaxoSmithKline ve Schering. X Montalban honoraria/dan flmanl k bursu alm flt r,biogen Idec, Wyeth, Novartis ve Bristol Myers Squibb; sunum ödemeleri, Biogen Idec, Serono ve Schering; ve burs deste i Biogen Idec, Serono ve Schering. F. Barkhof birçok ilaç flirketine dan flman olarak sunulmufltur, Aventis, Schering ve Serono. Görüntüleme Analiz Merkezi yönetimi MRG kör analizlerinin yap lmas na zaman ay rd klar için ödüllendirilmifltir. L. Bauer, C. Pohl ve R. Sandbrink maafll çal flanlard r, Schering. P. Jakobs Schering den maafl alm fl ve Schering hisselerine sahiptir. 24 Mart 2006 da al nd. Son hali ile 28 Haziran 2006 da al nd. Adres bilgileri ve yeniden bask istekleri için, Professor Ludwig Kappos, Neurology, Outpatient Clinics Neurology Neurosurgery ve Department of Research, University Hospital, Petersgraben 4, 401 Basel, Switzerland; e-mail: lkappos@uhbs.ch Copyright 2006 by AAN Enterprises, Inc. 89

N_89-96 11/10/06 10:21 AM Page 90 lik, güvenlik ve tolere edilebilirli i de erlendirildi. Poser ölçütleriyle 4 tan mlanan CDMS ye dönüflüm h z üzerinde tedavinin etkilerini araflt rd k. Tedavinin, Uluslararas bir panelle 4 konulan tan sal ölçütlere (McDonald ölçütleri) göre MS ye dönüflüm h z üzerindeki etkilerini de de erlendirdik. Bu ölçütlere yetersiz duyarl l, özgüllü ü etkilemeksizin, art rmak üzere sistematik olarak paraklinik bulgular ve özellikle MRG dahil edilmifltir. 6-8 Metodlar. Çal flma tasar m, hastalar ve tedavi. BENEFIT çal flmas çift kör, plasebo kontrollü, randomize, paralel grup, çok merkezli bir faz III çal flmad r. fiubat 2002 ila Haziran 200 tarihleri aras nda 18 Avrupa ülkesi, srail ve Kanada da 98 merkezde randomizasyon gerçeklefltirildi. MS ile uyumlu, en az 24 saat süren ve belirti ve bulgular n SSS de tek bir lezyonu (monofokal) veya birden fazla lezyonu (multifokal) düflündürdü ü ilk nörolojik olay olarak tan mlanan CIS hastalar çal flmaya dahil edildi. Hastalar n 18 45 yafllar aras nda olmas, MS ile uyumlu en az 24 saat süreli nörolojik olay geçirmesi ve T2-a rl kl beyin MRG de en az mm çapl klinik anlaml en az iki lezyonu olmas gerekiyordu. Lezyonlar n en az biri ovoid, periventriküler veya infratentoriyal yerleflimli olmal yd. Bafllang ç geniflletilmifl özürlülük durum ölçe i (EDSS) 9 skoru 0 5 aras nda olmal yd. Belirti ve bulgular n MS d fl bir hastal kla aç klanabilece i hastalar, önceden akut bir demiyelinizan hadise düflündüren bir olay geçiren, komplet transvers miyelopatisi veya bilateral optik nöriti olan ve yak n dönemde immünosüpresif tedavi alm fl olan hastalar d flland. Randomizasyon öncesi her bir hastan n uygunlu u merkezden do ruland (bak n z ek). Hastan n ispatlanm fl belirti ve bulgular fl nda, grubumuz ilk klinik demiyelinizan olay mono veya multifokal olarak standart bir tarzda s n fland rd. 10 Çal flma tedavisine ilk klinik olaydan sonraki 60 gün içinde bafllanmas gerekiyordu. Hastalar merkezi olarak interferon beta-1b (8 MIU) veya plaseboya (her ikisi de SC EOD) 5: oranda rasgele ayr ld. Kesin MS geliflme riski üzerinde olas etkili (seçilmifl) faktörlerde tedavi gruplar aras ndaki dengesizli i en aza indirmek amac ile flans unsuru içeren minimizasyon ifllemi uyguland. Faktörler: 1) ilk olay s ras nda steroid kullan m, 2) ilk olay n araflt rmac taraf ndan mono veya polisemptomatik (belirtilerin tek bir lezyonu veya birden fazla lezyonu göstermesi) olmas, 10 ) MRG de T2 lezyon say s ve 4) BOS sonucu. Körlemeden emin olabilmek için çal flma ilaçlar n n görünüm, kutu ve etiketlerinin ayn olmas na dikkat edildi. Hastalardan maskelenmifl nörolog taraf ndan muayene s ras nda enjeksiyon yerlerini gizlemeleri istendi. Çal flma ilac na tolerabiliteyi optimum hale getirebilmek için (her 4 enjeksiyonda bir 62.5 μg l k dört doz ad m halinde) doz titrasyonuna gidildi. Ayn zamanda grip benzeri belirtileri azaltabilmek üzere ilk ay ibuprofen veya asetaminofen verildi ve otoenjektörün kabul edildi i ülkelerde bu tür enjektörler kullan ld. lk olayda ve çal flma süresince tekrarlayan ataklarda araflt rmac n n sa duyusuna göre ve önceden tan mlanm fl tedavi flemas ile steroid tedavisi verildi. Hastalar 2 y l boyunca veya CDMS ye dönüflene kadar çift kör inteferon beta -1b veya plasebo SC EOD enjeksiyonlar na ayr ld. CDMS Poser ölçütlerinin küçük bir modifikasyonu uyar nca flu flekilde tan mland : 1) en az bir SSS lezyonu ile uyumlu klinik kan tlar sunan atak veya 2) EDSS de toplam skor 2.5 olana ve bu skor pefl pefle ay boyunca bu seviyenin alt na inmeyene dek 1.5 puan sürekli art fl. Çift kör çal flmay planland gibi tamamlayan tüm hastalar çift kör faz dahil en az 5 y l süre ile tek kollu (interferon beta -1b) takip çal flmas na uyumlu kabul edildi. Bu takip çal flma faz, erken ve geciktirilmifl interferon beta -1b tedavisinin nörolojik özürlülü ün ilerlemesi, hastan n bildirdi i sonlan mlar ve beyin atrofisi gibi nörodejenerasyon markerleri dahil MRG bulgular üzerindeki uzun dönem etkilerini de erlendirmek üzere ileriye dönük tasarland. Çal flma, International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use a göre yi Klinik Uygulamalar (GCP) prensipleri 11 ile uyumlu yürütüldü. Kat lan tüm merkezlerin Enstitü De erlendirme Kurullar ndan onay al nd ve tüm hastalar çal flmaya girmeden önce yaz l onam verdi. Çal flman n genel gidiflat ve hasta güvenli i Ba ms z Tavsiye Kurulu taraf ndan tedavi kodlar bilinmeksizin izlendi. 90 NEUROLOGY 67 October (1 of 2 ) 2006 Süreç. EDSS, MRG ve güvenlik verilerinin elde edilebilmesi için düzenli takipler planland, bunun yan nda., 6., 9., 12., 18. ve 24. aylarda güvenlik de erlendirmeleri yap ld. Multipl Skleroz fllevsel De erlendirmesi (FAMS) 12 ve EuroQol-5 Boyutlu Anket 1 dahil hastan n bildirdi i sonlan mlar 6 ayda bir de erlendirildi. Her 6 ayda bir MxA asey ile nötralizan antikor düzeyi bak ld. 14 Hastan n belirti ve bulgular n aç klayabilecek di er hastal klar d fllamak üzere tarama ifllemi s ras nda vaskülit/kollagenoz, borelyoz, vitamin B12 eksikli i ve nörosarkoidoz laboratuar testleri gibi ayr nt l bir tan sal çal flma yap ld. zole görsel belirtileri olan hastalara tam bir oftalmolojik muayene ve izole spinal belirtileri olanlara da spinal MRG veya miyelografi yap ld. Körlü ün korunabilmesi için, tedavi eden doktor hastan n tüm t bbi bak m ndan sorumlu tutuldu ve hastan n bak m ndan sorumlu olmayan ve dosyas n inceleme flans bulunmayan araflt rmac lar ise tüm standart nörolojik de erlendirmelerini yapt ve EDSS ve fllevsel Sistem (FS) skorlar n belirledi. Körlü ün etkinli i kör bir anketle do ruland. Çal flma boyunca toplanan beyin MRG bulgular hastaya ve araflt rmac lara aç klanmad. Herhangi bir yeni, tekrar oluflan veya derinleflen nörolojik belirti halinde hemen muayene planland ve EDSS puan belirlendi. Bu muayenenin ve atefl veya enfeksiyon gibi di er faktörlerin olas etkilerine yönelik de- erlendirmenin sonuçlar fl nda tedavi eden doktor CDMS ölçütlerinin karfl lan p karfl lanmad na karar verdi. Relaps, son olaydan en az 0 gün sonra yeni bir nörolojik anormalli in geliflmesi veya eski bulgular n tekrar etmesi olarak tan mland. Anormallik nesnel klinik kan tlar temelinde en az 24 saat sürmeli ve atefl veya ciddi enfeksiyon tablosuna efllik etmemeliydi. 4 CDMS tan s merkezi bir komite taraf ndan do rulanmal yd (bak - n z ek). CDMS nin onay sonras, çal flman n 24. ay/son vizitinde protokol bafl na tamamlanm fl olmas gereken tüm tetkikler art MRG yap ld (MRG sadece çal flman n düzenli takip flemas na göre son vizitte çekildi çünkü bu de iflken zaman noktalar nda elde edilecek MRG verilerinin karfl laflt r labilirli i s n rl olacakt ). Bu son çal flma vizitinde randomizasyonu kodunu bozmadan hastalara aç k etiketli interferon beta-1b tedavisi takip çal flmas na girme flans verildi. Tüm MRG 0.1 mmol/kg gadolinyum (Gd)-DTPA ile çekildi. T2-a rl kl görüntülerde hiperintens lezyon say ve hacmi ile birlikte T1- a rl kl görüntülerde Gd-kontrast tutan lezyonlar Amsterdam da MRG Analiz Merkezi nde de erlendirildi (bak n z ek), de erlendirmeciler tedavi ayr m n bilmemekteydiler. statistiksel analiz. ki birincil etkililik de iflkeni önceden belirlenmiflti: 1) CDMS ye dönüflüm süresi ve 2) McDonald ölçütlerine göre MS ye dönüflüm süresi (McDonald MS ye dönüflüm süresi). Tedavi etkilerinin CHAMPS ve ETOMS çal flmalar ndakine benzer oldu unu varsayarak CDMS ye dönüflüm süresi için iki uçlu (α = 0.05) log-rank test gücünün interferon beta-1b ile tedavi edilen 250 ve plasebo uygulanan 150 hastada %88 ve %94 oldu u hesapland. Efl birincil sonlan mlar n de erlendirmesi ard fl k, koflullu bir yaklafl - ma dayand r ld. Ancak CDMS ye dönüflüm süresi s f r hipotezi reddedildi i takdirde McDonald MS ye dönüflüm süresi s f r hipotezi test edildi, bu flekilde 0.05 olas l kla genel tip I hata engellenmifl oldu. Önceden belirtilmifl birincil analiz tedavi amaçl seti, en az bir çal flma ilac tedavi dozu alm fl tüm randomize hastalar içermekteydi. Birincil etkililik de iflkenleri log-rank testi ve orant sal risk regresyonuyla analiz edildi. Analiz 1) çal flma protokolünde minimizasyon iflleminde kullan lanlara (ilk klinik olayda steroid kullan m, merkezi de erlendirmede ilk olay bafllang c n n monofokal veya multifokal olarak s n fland r lmas, 10 tarama MRG de T2 lezyon say s ) benzer efl de iflkenler için tan mland gibi ve 2) önceden tan mlanm fl efl de iflkenlerin yan nda yafl ve cinsiyetin anahtar demografik de iflkenler olarak dahil edildi- i ve bunun yan nda tarama MRG de CDMS ye dönüflümde en anlaml ön görücülerden biri kabul edilen Gd+ lezyon say s n n 15,16 bulundu u geniflletilmifl efl de iflken seti tan ml bir post hoc (tam efl de iflken seti) kullan larak düzeltildi. Hem risk oranlar hem de ([1 risk oran ] x %100 ile hesaplanan) risk düflüflü, orant sal risk regresyonu ile hesapland. Her iki birincil etkililik de iflkeni için iki y ll k Kaplan Meier tahmini temelli, tedavi etmek için gerekli say bildirildi. Tedavi cevab farkl alt gruplar n tan mlanmas ve tedavi etkilerinin, birincil sonlan mlardan CDMS ye dönüflüm süresi üzerindeki etkilerinin güçlülü ünü de erlendirmek için klinik prezentasyon (monofokal veya

N_89-96 11/10/06 10:21 AM Page 91 multifokal) ve prognostik de ere sahip MRG bulgular na (< 9 veya 9 T2 lezyonu) 15,16 veya MRG de en az bir Gd+ lezyonun varl na göre tabakaland r lan hasta alt gruplar na yönelik orant sal risk regresyonu yap ld. ki ikincil MRG etkililik de iflkeni tan mland : 1) çal flman n sonuna (çift kör çal flmada son görüntülemeye) kadar kümülatif yeni aktif lezyon say s yeni Gd+ lezyon veya kontrast tutmayan yeni veya geniflleyen T2 lezyonu yeni aktif lezyon olarak tan mland ; ve 2) tarama MRG den itibaren çal flman n sonuna kadar T2 lezyon hacminde meydana gelen de iflim. Di er MRG de iflkenleri ise destekleyici ikincil etkinlik de iflkeni olarak kabul edildi (kümülatif yeni T2 lezyon say s, kümülatif Gd+ lezyon say s ve kümülatif Gd+ lezyon hacmi). MRG etkililik de iflkenleri, tarama MRG de eflde er parametrelerin efl de iflken olarak kullan ld 17 nonparametrik kovaryans analizi ile analiz edildi. MRG bulgular n n yorumlanmas nda, çal flma tasar m nedeniyle CDMS geliflen hastalarda, ilk tedavi ayr m s ras nda al nan MRG ler tedavinin sonunda tekrar edilmedi. Bu zaman noktas ndan sonra hastalar aktif tedaviye geçirildi. CDMS geliflen hastalarda, geliflmeyenlere göre MRG aktivitesinin daha yüksek olmas beklendi inden, mevcut MRG verileri lezyon aktivitesini küçük gösterecektir. Bu nedenle, bir gruptaki hastalardan ne kadar ço unda CDMS geliflirse, MRG sonuçlar o kadar o gruba tarafl ç kacakt r. EDSS, MSFC ve hasta bildirimli sonlan m ölçümlerinde, yan etki (AE) frekans nda ve NAb frekans nda meydana gelen de ifliklikler tan mlay c istatistiklerle analiz edildi. nterferon beta-1b ye ayr lan hastalarda, pozitif NAb titrelerinin (mevcut tüm negatif NAb titrelerine karfl n en az bir pozitif NAb titresi) birincil sonlan m üzerindeki etkisi log-rank testi ve orant sal risk regresyonu yard m yla post hoc araflt r ld. Bunun da ötesinde, çal flman n 24 aydan önce bitti i interferon beta-1b hastalar n n d fllanmas n n pozitif Nab durumu ve CDMS ye dönüflüm süresi iliflkisini nas l etkiledi inin de erlendirilmesi için, tedavi çal flmas n n bafllat lmas ndan en az 180, 270 veya 60 gün sonra çal flman n sonland r ld interferon beta-1b hastalar nda ayn analiz yap ld. Hastalar n bafllang ç özellikleri χ 2 ve Wilcoxon testleri ile karfl laflt r ld. Bulgular. Çal flmada toplam 60 hasta tarand (flekil 1) ve 116 hastan n elveriflli olmad görüldü. lk olay öncesi MS yi düflündüren atak belirtileri mevcut üç hasta çal flmadan d flland. Toplam 487 hasta rasgele ayr ld, 468 ine tedavi baflland. Randomize edilen, ancak tedavi bafllanmayan 19 hasta takibe al nmad (bunlardan üçü tedavi bafllamadan önce zaten CDMS ye dönüflmüfltü, randomize edilen hastalarda di er tedavi bafllanmama nedenleri; dahil etme ölçütlerinin farkl flekillerde ihlali ve onay n geri çekilmesiydi). Tedavi bafllanan 468 hastadan 47 si çal flmay planland gibi tamamlad (plasebo %94.; interferon beta -1b %92.8). Hastalardan toplam 418 i (%95.6) (interferon beta-1b hastalar n n %96. ü) takip çal flmas na al nmak üzere seçildi. Bafllang çta iki randomize grup, demografik, klinik ve MRG özellikleri aç s ndan benzerdi ve iki grup aras nda tablo 1 de gösterilen hiçbir bafllang ç de iflkeni istatistiksel olarak anlaml farkl l a sahip de ildi. Hastalar n ilk klinik olaya ait belirti ve bulgular n n merkezi de erlendirmesine göre, 246 hastada (%52.6) SSS de tek lezyonla uyumlu klinik kan tlar mevcuttu. Üçyüzotuziki hastada ilk olay steroidle tedavi etmek gerekiyordu (%70.9). BOS örnekleri 14 hastadan elde edildi (%61.7). Altm fliki hasta (%1.2) çal flma ilaçlar n erken kesti. Neredeyse tüm hastalar (interferon beta-1b grubunun %97.6 s ve plasebo grubunun %97.2 si) çift kör fazda tedavi flemas n n en az %80 ini tamamlad. Çal flma s ras nda 176 plasebo hastas ndan 77 si CDMS ye dönüfltü ve 142 si McDonald MS ölçütlerini karfl lad. Buna karfl n, interferon beta-1b ile tedavi edilen 292 hastadan 75 i CDMS ye dönüfltü ve 191 i McDonald MS ölçütlerini karfl lad. Birincil etkililik de iflkenleri için bulgular tablo 2, flekil 2 ve flekil de özetlenmifltir. Her iki birincil etkililik de iflkeni için yap lan log-rank testinde interferon beta -1b nin kesin bir avantaj fiekil 1. Çal flma profili oldu u ortaya ç kt (CDMS ye dönüflüm süresinde p < 0.0001 ve McDonald MS ye dönüflüm süresinde p < 0.00001). Tam efl de- iflken seti ile gerçeklefltirilen orant sal risk regresyonuna göre, interferon beta-1b grubunda CDMS ye dönüflüm riski %50 (risk Tablo 1 Hastaların başlangıç özellikleri Kadın İlk olayda yaş Beyaz İlk olayda steroid tedavisi İlk olayda klinik prezentasyon Monofokal başlangıç Optik sinir Beyin sapı/serebellum Spinal Diğer (serebral) Multifokal başlangıç Başlangıçta EDSS İlk olayda alınan BOS Bunlardan MS için tipik olan Taramada MRG T2 hiperintens lezyonlar T2 lezyon sayısı 9 T2 lezyonu olan hasta sayısı T2 lezyon hacmi, mm Gadolinyum (Gd+) tutan lezyon Gd+ lezyon sayısı 1 Gd+ lezyonu olan hastalar Gd+ lezyon hacmi, mm İnterferon beta-1b, n 292 207 (70.9) 0 (24 7.5) 286 (97.9) Plasebo, n 176 124 (70.5) 0 (25 6) 174 (98.9) 209 (71.6) 12 (69.9) 15 (52.4) 45 (29.4) 9 (52.8) 5 (7.6) (21.6) 22 (2.7) 52 (4.0) 2 (15.0) 19 (47.6) 1.5 (0 4.0) 25 (26.9) 11 (11.8) 8 (47.2) 1.5 (0 4.0) 198 (67.8) 116 (65.9) 171 (86.4) 96 (82.8) 18.0 (7.0 8.5) 17.0 (7.5 6.5) 207 (70.9) 12 (69.9) 1951.5 (592 5029) 1858.5 (641 479) 0 (0 1.0) 0 (0 1.0) 127 (4.5) 70 (9.8) 0 (0 155) 0 (0 140) Değerler n (%) veya medyan (Q1-Q) (1-. kuartil) olarak ifade edilmiştir. EDSS IFNB-1b ye ayr lan n = 05 IFNB-1b almayan n = 1 Seçim ölçütlerini karfl lamayan n = 5 Onay n geri çekilmesi n = Protokolden sapmalar :n = 1 Di er n = 4 IFNB-1b alan n = 292 (%100) Takibe gelmeyen n = 21 (%7.2) Onay n geri çekilmesi n = 9 Yan etkiler n = 8 Di er n = 4 IFNB-1b yi kesenler: n = 44 (%15.1) Onay n geri çekilmesi: n = 8 Yan etkiler: n = 24 Di er: n = 12 Analiz edilen: n = 292 (%100) Uyumluluk için de erlendirilen n = 60 D fllanan n = 116 Dahil edilme Dahil etme ölçütlerini karfl lamayan n = 92 Rastgele de erlendirilen 487 kifli Kat lmay reddeden n = 11 Di er nedenler n = 1 Tedaviye ayr lma Plaseboya ayr lan n = 182 Plasebo almayan n = 6 Seçim ölçütlerini karfl lamayan n = 2 Onay n geri çekilmesi n = Protokolden sapmalar n = 1 Di er n = 0 Takip Analizler Plasebo alan n = 176 (%100) Takibe gelmeyen n = 10 (%5.7) Onay n geri çekilmesi n = 7 Takibe gelmeyen n = 2 Di er n = 1 Plaseboyu kesenler n = 18 (%10.2) Onay n geri çekilmesi: n = 6 Yan etkiler: n = 1 Di er: n = 11 Analiz edilen n = 176 (%100) Genişletilmiş Özürlülük Durum Ölçeği; MS = multipl skleroz October (1 of 2 ) 2006 NEUROLOGY 67 91

N_89-96 11/10/06 10:21 AM Page 92 Tablo 2 Klinik kesin multipl skleroza (CDMS) ve McDonald MS ye dönüşüm süresi sonuçları 2 yıllık kümülatif olasılık, % p* Risk oranı (%95 GA) İnterferon beta-1b, n 292 Plasebo, n 176 CDMS ye dönüşüm süresi 0.0001 0.50 (0.6 0.70) 28 45 McDonald MS ye dönüşüm süresi 0.00001 0.54 (0.4 0.67) 69 85 * Log-rank testi ile elde edildi. Sonuçlar tam eş değişken seti ile orantısal risk regresyonu sonucu elde edildi. oran ve %95 GA: 0.5; 0.6 0.7) McDonald MS ye dönüflüm riski de %46 oran nda düflmüfltü (0.54; 0.4 0.67). nterferon beta-1b grubunda risk düflüflü minimizasyon iflleminde kullan lanlara benzer efl de iflkenlerle yap lan orant sal risk regresyonuna göre CDMS de %47 (0.5; 0.9-0.7) ve McDonald MS de %4 dü (0.57; 0.46-0.71). Kaplan-Meier tahminiyle 2 y lda CDMS geliflim olas l plasebo grubunda %45 iken interferon beta-1b grubunda %28 di, yani %17 lik bir mutlak risk azalmas sa lanm flt (flekil 2, tablo 2). nterferon beta-1b CDMS ye dönüflüm süresini 25 persentilde 6 gün geciktirdi, plasebo ile bu süre 255 günken interferon beta - 1b ile 618 güne kadar uzad. ki y ll k çal flma periyodu içinde tek bir CDMS vakas n n engellenmesi için tedavi edilmesi gereken hasta say s n n 5.9 oldu u hesapland. Alt ay içinde McDonald ölçütlerine göre MS ye dönüflüm olas l plasebo ile %51 ve interferon beta-1b ile %28 di. ki y l içinde plasebodaki %85 olas l k tedavi ile %69 a geriledi, bu da %16 l k bir mutlak risk düflüflüne delalet etmekteydi (flekil, tablo 2; tek bir McDonald MS vakas n n engellenmesi için gerekli NNT 6. olarak hesapland ). Farkl bafllang ç özellikleriyle tan mlanan alt gruplarda da interferon beta -1b nin CDMS ye dönüflüm süresi üzerinde ciddi bir etkisi oldu u görüldü (tablo ). Orant sal risk regresyonuna göre tedavi etkisi ile alt grup tabakaland r lmas için kullan lan üç de iflkenden herhangi biri aras nda iliflkiye yönelik testlerde anlaml l k elde edilememifl olsa da (tedavi-alt grup etkileflimi p de eri 0. ün üzerindeydi), tüm gruba bak ld nda tedavinin, Gd tutulumu veya T2 lezyon say s ve ilk olay s ras nda mekanda yay l m n dar olmas ile dokümente edilen düflük inflamatuar hastal k aktivitesi üzerinde daha etkin oldu u görüldü. kincil ve destekleyici MRG etkililik de iflkenleri tablo 4 de görülebilir. nterferon beta-1b grubunda kümülatif yeni aktif lezyon say s, kümülatif yeni T2 ve Gd+ lezyon say s yan nda kümülatif Gd+ lezyon hacmi plasebo alanlara göre daha düflüktü (tüm vakalarda p < 0.0001). Bafllang çtan son çal flma vizitine kadar T2 lezyon hacminde meydana gelen düflüfl interferon beta-1b grubunda daha belirgindi (p < 0.05). Hastan n bildirdi i fiziksel sa l k ve sa l kla iliflkili hayat kalitesi zamanla de iflmedi ve bu yönden interferon beta-1b ve plasebo aras nda bir fark geliflmedi (veriler sunulmad ). nterferon beta-1b ye ba l en s k yan etki enjeksiyon yerinde reaksiyon ve grip benzeri sendromdu (tablo 5), her iki yan etkinin de frekans ikinci y lda düfltü. Her iki tedavi grubunda da ayn oranda ciddi yan etkiyle karfl lafl ld (%6.8). En s k bildirilen laboratuar anormalli i karaci er enzimlerinde yükselmeydi. Ancak bu yükselifl geçiciydi ve ilk ay içinde interferon beta-1b ile daha s k gözlendi (tablo 5). nterferon beta-1b grubundan befl hasta anormal karaci er test bulgular nedeniyle tedaviyi b rakt. Tedavi bafllad ktan sonra yap lan vizitlerde interferon beta-1b grubunda pozitif NAb titre insidans %16.5-%25.2 aras ndayd. nterferon beta-1b tedavisi s ras nda kan al nan 251 hastadan 75 inde (%29.9) en az bir kez nötralizan aktiviteye rastland ; bunlardan 17 si (%22.7) çal flman n geri kalan döneminde normale döndü. nterferon beta-1b tedavisi alan hastalarda CDMS ye dönüflüm süresi üzerinde NAb durumunun önemli bir etkisi tespit edilmedi (log-rank test p = 0.11); bu analizde en az bir kez NAb titresi pozitif ç kan hastalarda CDMS ye dönüflüm riskinin daha düflük olma e ilimi oldu u anlafl ld (risk oran ve %95 GA: 0.6; 0.5 1.11). Çal flman n bafllang c ndan en az 180, 270 veya 60 fiekil 2. ki y lda klinik kesin multipl skleroz (CDMS) olas l k Kaplan-Meier tahminleri. 2 y ll k takip periyodunda klinik kesin MS geliflim kümülatif olas l interferon beta-1b grubunda plaseboya göre daha düflüktü; log-rank testi ile p < 0.0001. 92 NEUROLOGY 67 October (1 of 2 ) 2006 fiekil. ki y lda klinik McDonald multipl skleroz (CDMS) olas l k Kaplan-Meier tahminleri. 2 y ll k takip periyodunda McDonald MS geliflim kümülatif olas l interferon beta-1b grubunda plaseboya göre daha düflüktü; log-rank testi ile p < 0.00001. Oklar, MRG planland zaman dilimlerini göstermektedir.

N_89-96 11/10/06 10:21 AM Page 9 Tablo Alt gruplarda başlangıç değişkenlerine göre klinik kesin multipl skleroza dönüşüm süresi sonuçları 2 yıllık kümülatif olasılık, % p* Risk oranı (%95 GA) İnterferon beta-1b, n 292 Plasebo, n 176 Monofokal belirti 0.0004 0.45 (0.29 0.71) 24 47 Multifokal belirti 0.041 0.6 (0.40 0.99) 1 44 Gd + lezyonu olmayan hastalar 0.000 0.4 (0.27 0.69) 20 41 Gd + lezyonu olan hastalar 0.029 0.62 (0.40 0.96) 8 52 < 9 T2 lezyonu olmayan hastalar 0.006 0.40 (0.20 0.79) 18 9 9 T2 lezyonu olmayan hastalar 0.002 0.57 (0.40 0.82) 1 48 * Log-rank testi ile elde edildi. Sonuçlar düzeltilmemiş orantısal risk regresyonuyla elde edildi. gün sonra sadece interferon beta -1b odakl gerçeklefltirilen analizlerde NAb pozitif ve negatif hastalar aras nda bir fark oluflmad (log-rank testler: p = 0.97; p = 0.71; p = 0.84) ve Kaplan-Meier e rileri de birbirinin ayn yd (risk oran : 1.01; 0.54 1.92 ve 1.14; 0.56 2. ve 0.91; 0.8 2.22). Çal flman n sonunda de erlendiren ve tedavi eden doktorlara hastalara ne tedavi verildi i soruldu. De erlendiren doktorlar hastalar n %20 sinde interferon beta-1b ve %10 unda plasebo tedavisini do ru tahmin etti (yanl fl cevap s kl s rayla %6 ve 14 dü). nterferon beta-1b alanlar n %72 si ve plasebo alanlar n %76 s nda bilmiyorum cevab verildi. Tedavi eden doktorlar ve hastalar as l tedaviyi daha s k do ru tahmin edebildi (interferon beta-1b: %49 ve %67; plasebo: %51 ve %52). Tart flma. Çal flmam zdaki plasebo hastalar n n McDonald ölçütlerine göre 2 y l içinde MS ye dönüflüm riski oldukça yüksekti (%85). Alt ay sonunda %51 efl birincil sonlan m ölçütüne ulafl ld. Bu, dahil etme ölçütlerinin yüksek erken aktif MS gelifltirme riski alt nda olan CIS hasta popülasyonunun belirlenmesinde yard mc oldu unu göstermekte ve MS düflündüren ilk klinik olay geçiren ve beyin MRG de en az iki klinik sessiz lezyonu olan hastalar n 250 μg interferon beta-1b SC EOD gibi hastal k düzenleyici ajanlarla tedavi seçimini hakl ç kar r. ki y l içinde yüksek McDonald MS geliflme olas l da, beyin veya spinal MRG de 2 lezyonu olmas n n yüksek bir prediktif klinik MS ye dönüflüm de erine sahip oldu u yönünde yak n dönemde yap lan uzlafl bildirimi ile de paralellik sergilemektedir. 18 Bu çal flmada 250 μg interferon beta-1b SC EOD nin bafllang çtan itibaren klinik veya beyin görüntülemesinde belirgin ikinci olaya kadar nüks aktif hastal k gelifliminin yavafllat lmas nda etkin oldu u görüldü. Sonlan m noktas olan McDonald ölçütlerine göre interferon beta-1b nin terapötik etkisi sadece birkaç ay gibi k sa bir süre içinde belirgin hale geldi; 2 y ll k tedavi periyodu sonras McDo- Tablo 4 Ikincil ve destekleyici ikincil MRG sonlanım noktaları İnterferon beta-1b, n 292 Plasebo, n 176 p* İkincil sonlanım noktaları Kümülatif yeni aktif lezyon sayısı 0.0001 Ortalama (SS) Medyan (Q1 Q) T2 lezyon hacminde değişim [mm ].7 (8.2) 1. (0.6) 8.5 (1.9).2 (1.0 10.4) 0.05 Ortalama (SS) 888.5 (12.6) 41.6 (2226.5) Medyan (Q1 Q) 206.0 ( 827 95) 9.0 ( 624 295) Destekleyici ikincil sonlanım noktaları 0.0001 Kümülatif Gd + lezyon sayısı Ortalama (SS) Medyan (Q1 Q) Kümülatif Gd + lezyon hacmi (mm ) Ortalama (SS) 1.9 (5.2) 0 (0 2) 20.5 (519.6) 4. (7.1) 2.0 (0 5) 420.6 (680.1) Medyan (Q1 Q) 0 (0 146) 108.5 (0 516.5) Kümülatif yeni T2 lezyon sayısı 0.0001 Ortalama (SS) Medyan (Q1 Q) 2.9 (4.9) 1 (0 4) *Başlangıç eğ değişkenlerine göre düzeltilmiş nonparametrik varyans analiziyle Kümülatif skorlar tüm tarama sonrası vizitlerde ve çalışmanın sonunda elde edildi. Tarama MRG den son MRG ye. Q1 Q : 1-. kuartil 4.4 (5.7) 2 (1 6) 0.0001 October (1 of 2 ) 2006 NEUROLOGY 67 9

N_89-96 11/10/06 10:21 AM Page 94 Tablo 5 En sık bildirilen yan etkiler (AE) (tedavilerden biri veya her ikisini kullanan hastaların en az %10) ve ilgili laboratuar bulguları insidansı Yan etkiler Enjeksiyon yeri reaksiyonu (tüm çalışma süresince) İlk yılda* İkinci yılda Grip benzeri sendrom (tüm çalışma süresince) İlk yılda* İkinci yılda nald MS ye dönüflmeme flans interferon beta -1b grubunda (%1) plaseboya (%15) iki kat daha yüksekti. Oturmufl RRMS 19 ve SPMS 20 sonuçlar ndan beklendi i gibi, interferon beta-1b ilk olay MS düflündüren hastalarda da yeni inflamatuar beyin lezyonlar n n geliflimini engellemifltir. Taramadan çal flman n sonuna kadar her iki tedavi grubunda hiperintens T2 lezyon hacminde meydana gelen düflüfl ilk klinik olaya efllik eden inflamasyonun geriledi ini göstermektedir. T2 hacmindeki bu düflüfl interferon beta-1b ile tedavi edilen hastalarda daha belirgindi, bu da tedavinin etkinli ini gösteriyordu. MRG parametreleri aç s ndan tüm grup farkl l klar göz ard edilmifl olabilir, çünkü plasebo grubundaki daha fazla hasta CDMS ye dönüfltü ve uzant da aktif tedaviye geçti ve bu nedenle bu hastalara daha fazla takip MRG çekilmedi. Klinik ve MRG de hastal k aktivitesi veya tedavinin bafllang çta tüm alt gruplarda mekanda yay lma ile tan mlanan kesin etkisi tespit edildi. nterferon beta-1b tedavisi ile herhangi bir stratifikasyon faktörü aras nda önemli bir tedavi-alt grup etkileflimi saptamad k. Ne yaz k ki alt grup analizlerinde (tablo ) daha fazla tart flma gerektiren baz ilginç e ilimler saptand : ilk bak flta monofokal klinik prezentasyonla gelen, daha az say da T2 lezyonu olan veya bafllang çta kontrast tutulumu olmayan hastalarda tedavi- 94 Baş ağrısı Asteni Lökopeni Üst solunum yolu enfeksiyonu Parestezi Ateş Döküntü Depresyon Laboratuar bulguları Alanin aminotransferaz başlangıcın 5 Aspartat aminotransferaz başlangıcın 5 NEUROLOGY 67 October (1 of 2 ) 2006 İnterferon beta-1b, n 292 Plasebo, n 176 141 (48.) 15 (8.5) 1 (45.5) 14 (8.0) 66 (0.0) 7 (6.5) 129 (44.2) 2 (18.2) 122 (41.8) 27 (15.) 28 (12.7) 11 (10.) 78 (26.7) 0 (17.0) 6 (21.6) 0 (17.0) 5 (18.2) 10 (5.7) 52 (17.8) 4 (19.) 48 (16.4) 8 (1.0) 2 (11.0) 0 (10.) 0 (17.0) 8 (4.5) 5 (2.8) 20 (11.4) 52 (17.8) 8 (4.5) 18 (6.2) 1 (0.6) Verilen insidans AE yi (veya laboratuar değişiklikleri) en az bir kez bildiren hasta sayısını göstermektedir. * 60 gün veya öncesinde başlangıç tarihi. Devam eden veya 60 günden sonra başlayan yan etkiler. n 220 interferon beta-1b hastası ikinci yıl devam etti. n 107 plasebo hastası ikinci yıl devam etti. Araştırmacı tarafından AE olarak bildirildiyse. nin daha etkin olmas, tedavinin özellikle daha az aktif veya daha az yay l m göstermifl hastalarda, yani hastal k sürecinin daha az yerleflmifl veya ilerlemifl oldu u durumlarda etkin oldu unu gösterdi. Bu gözlem, bu çal flman n hipotezinde ve di er eski giriflim çal flmalar nda immünomodülatör tedaviye ne kadar erken bafllan rsa o kadar etkili olaca yönündeki iddia ile ayn çizgidedir. Erken hastal k faz n n önemi üzerinde mevcut patolojik bulgular ve do al öykü verilerinden 21-2 baflka, bu hipotez CIS de haftada bir interferon beta-1b nin RRMS den 24 daha etkin oldu unu, relaps aktivitesinin bask lanmas nda haftada bir SC interferon beta-1b nin plasebodan üstün olmad n, ancak ayn dozun CIS hastalar nda anlaml klinik etki gösterdi ini 2 bildiren önceki çal flmalarla uyumludur. MRG sonlan mlar aç s ndan, RRMS de haftada bir IM 0 μg interferon beta-1b ile yap lan bir pilot çal flmada 1 ve 2 y l sonunda plaseboya göre T2 lezyon hacminde anlaml etki geliflmedi i, 25 buna karfl n CHAMPS çal flmas nda 1 toplanan ve ayn interferon beta -1b dozunda tedavi edilen hastalarda bu sonlan m noktas na ulafl labildi i görüldü. Bu gözlemle k smi tezat oluflturan CHAMPS çal flmas 26 ve k smen de ETOMS 16 alt grup post hoc analizlerinde, bafllang çta daha fazla say da T2 ve Gd+ kontrast tutan lezyon ile belgelenen daha yüksek inflamatuar hastal k aktivitesine sahip hastalarda plaseboya göre aktif tedavinin daha yüksek bir nispi etkisi oldu u gösterilmifltir. Bu k smi çeliflkili sonuçlar n bir olas aç klamas kar flt r c iki mekanizman n kompleks etkileflimi olabilir: bafllang çta hastal - n derecesi bu çal flmada oldu u gibi (erken dönemde hastal tedaviye daha aç k hale getiren) biyolojik anlam ve (hastal k daha ileri, aktivite daha yüksek oldukça, süpresif etkinin daha fazla olaca n gösteren) istatistiksel bir etkiye sahip olabilir. Hastalar n farkl seçimi de CHAMPS ve BENEFIT de farkl alt grup bulgular na da katk sa layabilir, çünkü BENEFIT çal flmas na ilk belirtileri monofokal veya multifokal olan hastalar dahil edildi, buna karfl n CHAMPS çal flmas dahil etme ölçütlerine göre multifokal prezentasyonlu hastalar al nmam flt. Daha genifl veya daha temsil edici hastal k biçimleri tafl yan daha fazla hastan n dahil edildi i BENEFIT çal flmas daha bilgi verici alt grup analizleri yap lmas na izin verebilir. BENEFIT popülasyonunun farkl alt gruplar nda tedavi etkilerinin ileri analizleri devam etmektedir ve ayr bir yay n halinde bildirilecektir. Bu çal flmada interferon beta-1b tedavisi alm fl hastalar n %16.5 25.2 sinde herhangi bir zaman diliminde NAb titreleri pozitif iken, NAb nin CDMS üzerinde anlaml bir etkisi yoktu. NAb nin klinik sonlan mlar üzerindeki etkisine yönelik ayr nt l ve daha bilgi verici analizi bu çal flman n aç k etiketli takip çal flmas n n bir parças olacakt r. BENEFIT çal flmas ndan, CDMS sonlan m noktalar na ulaflmadan önce ayr lan hastalar n oran oldukça düflüktü (plasebo %5.7; interferon beta-1b %7.2). nterferon beta -1b tedavisi alan hastalarda tedavi uyumu oldukça yüksekti ve çift kör çal flma bittikten sonra neredeyse tüm hastalar (%96) aç k etiketli tedavi için seçildi. BENEFIT çal flmas güvenlik verileri interferon beta-1b için gösterilmifl güvenlik profili ile uyumluydu. Önemlisi, bizim bildirdi imiz yan

N_89-96 11/10/06 10:21 AM Page 95 etkiler relapsing-remitting veya sekonder progresif MS de (250 μg, SC EOD) interferon beta-1b ile yap lan çal flmalarda 27,28 bildirilen yan etkilerden daha nadirdi. Hasta bildirimli sa kal m ölçümleri aç s ndan, hastalar n büyük k sm n n ilk belirtilerden kurtuldu u ve günlük hayatlar nda bir k s tl l k hissetmedikleri dikkate al nmal d r. Dolay s yla, interferon beta-1b tedavisiyle elde edilen stabil skorlar hayat kalitesi üzerinde belirlenebilir bir negatif etki göstermiyordu. Titrasyon flemas kullan lmas ve tedavinin bafllang c nda asetaminofen veya ibuprofen verilmesi bu tercih edilebilir sonuçlar sa l yor olabilir ve ilaca ba l yan etki frekans n n spontan azalmas öncesi ilk tedavi uyumunu art rabilir. Ek olarak, otoenjektör kullan m da enjeksiyon yeri reaksiyonlar n azaltabilir. 29 MS ye dönüflüm süresi üzerinde tedavinin anlaml etkisiyle birlikte kabul edilebilir bir yan etki profili ve plasebo grubundaki yüksek MS ye dönüflüm h z, bu çal flmaya dahil edilme ölçütlerini karfl layan hastalarda interferon beta-1b indikasyonu konulmas karar n desteklemektedir. Devam etmekte olan aç k etiketli takip çal flmas ndan, erkene karfl geç 250 μg SC EOD interferon beta-1b tedavisinin relaps h zlar yan nda hastal k progresyonu, klinik ve MRG ölçümleri üzerinde uzun dönem etkisi hakk nda daha fazla kan t beklenmektedir çünkü plasebo kontrollü faz n tamamlanmas sonras hastalar n %96 s n n önceden planlanm fl bu 5 y ll k uzatma çal flmas na kat lmas kabul edilmifltir. Ek Yard mc çal flma grubu Temel Araflt rmac lar: Avusturya S. Strasser- Fuchs, Graz; T. Berger, Innsbruck; K. Vass, Wien. Belçika C. Sindic, Brükssel; B. Dubois, Leuven; D. Dive, Liége; J. Debruyne, Gent. Kanada L. Metz, Calgary; G. Rice, Londra (ON); P. Duquette, Y. Lapierre, Montreal; M. Freedman, Ottawa; A. Traboulsee, Vancouver; P. O Connor, Toronto. Çek Cumhuriyeti P. Stourac, Brno; R. Talab, Hradec Kralove; O. Zapletalova, Ostrava; I. Kovarova, E. Medova, Praha; J. Fiedler, Plzen. Danimarka J. Frederiksen, Glostrup. Fransa B. Brochet, Bordeaux; T. Moreau, Dijon; P. Vermersch, Lille; J. Pelletier, Marseille; G. Edan, Rennes; M. Clanet, Toulouse; P. Clavelou, Clermont Ferrand; C. Lebrun-Frenay, Nice; O. Gout, Paris. Finlandiya M. Kallela, Helsinki; T. Pirttila, Kuopio; J. Ruutiainen, Turku; K. Koivisto, Seinajoki; M. Reunanen, Oulu; I. Elovaara, Tampere. Almanya A. Villringer, H. Altenkirch, Berlin; K. Wessel, Braunschweig; H.-P. Hartung, W. Steinke, Düsseldorf; H. Kölmel, Erfurt; P. Oschmann, Giessen; R. Diem, Göttingen; A. Dressel, Greifswald; F. Hoffmann, Halle/Saale; K. Baum, Hennigsdorf; S. Jung, Homburg/Saar; H. Felicitas Petereit, Köln; M. Sailer, Magdeburg; J. Köhler, Mainz; N. Sommer, Marburg; R. Hohlfeld, München; K.-H. Henn, Offenbach; A. Steinbrecher, Regensburg; H. Tumani, Ulm; R. Gold, P. Rieckmann, Würzburg; R. Kiefer, Münster. Hungary S. Komoly, G. Gacs, G. Jakab, Budapest; L. Csiba, Debrecen; L.Vecsei, Szeged. srail A. Miller, Haifa; D. Karussis, Jerusalem; J. Chapman, Tel-Hashomer. talya A. Ghezzi, Gallarate; G. Comi, Milano; P. Gallo, Padova; V. Cosi, Pavia; L. Durelli, Torino. Hollanda B. Anten, Sittard; L. Visser, Tilburg. Norveç K.-M. Myhr, Bergen. Polonya A. Szczudlik, Krakow; K. Selmaj, Lodz; Z. Stelmasiak, Lublin; R. Podemski, Wrochaw; Z. Maciejek, Bydgoszcz. Portekiz L. Cunha, Coimbra. Slovenya S. Sega-Jazbec, Ljubljana. spanya X. Montalban, T. Arbizu, A. Saiz, Barselona; J. Barcena, Barakaldo; R. Arroyo, Madrid; O. Fernandez, Malaga; G. Izquierdo, Sevilla; B. Casanova, Valencia. sveç J. Lycke, Molndal. sviçre L. Kappos, Basel; H. Mattle, Bern; K. Beer, St. Gallen. Birleflik Krall k R. Coleman, Aberdeen; J. Chataway, Londra; J. O Riordan, Dundee; S. Howell, Sheffield. Yönetim Kurulu. L. Kappos, C.H. Polman, M. Freedman, L. Bauer, G. Edan, M. Ghazi, H.-P. Hartung, D. Miller, X. Montalban, R. Sandbrink. Uygunluk ve Yeniden Gözden Geçirme Komitesi. C.H. Polman, F. Barkhof, B. Uitdehaag. CDMS Onay Komitesi. L. Kappos, A. de Vera, S. Wu. Merkez MRG Analizleri. F. Barkhof. Ba ms z Dan flma Kurulu. H.F. McFarland, J. Kesselring, A.J. Petkau, K.V. Toyka. Kaynaklar 1. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, et al. Intramuscular interferon beta-1a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med 2000;4:898 904. 2. Comi G, Filippi M, Barkhof F, et al. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomised study. Lancet 2001;57: 1576 1582.. Achiron A, Kishner I, Sarova-Pinhas I, et al. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arch Neurol 2004;61:1515 1520. 4. Poser CM, Paty DW, Scheinberg L, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols. Ann Neurol 198; 1: 227 21. 5. McDonald WI, Compston A, Edan G, et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121 127. 6. Polman CH, Reingold SC, Edan G, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the McDonald Criteria. Ann Neurol 2005; 58:840 846. 7. Dalton CM, Brex PA, Miszkiel KA, et al. Application of the new Mc-Donald criteria to patients with clinically isolated syndromes suggestive of multiple sclerosis. Ann Neurol 2002;52:47 5. 8. Tintore M, Rovira A, Rio J, et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: application in first demyelinating episode. Neurology 200;60:27 0. 9. Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 198;:1444 1452. 10. Uitdehaag BM, Kappos L, Bauer L, et al. Discrepancies in the interpretation of clinical symptoms and signs in the diagnosis of multiple sclerosis. A proposal for standardization. Mult Scler 2005;11:227 21. 11. Good Clinical Practice principles according to the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use E6. Available at: http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ich/01595en.pdf 12. Cella DF, Dineen K, Arnason B, et al. Validation of the functional assessment of multiple sclerosis quality of life instrument. Neurology 1996;47: 129 19. 1. Moore F, Wolfson C, Alexandrov L, et al. Do general and multiple sclerosis-specific quality of life instruments differ? Can J Neurol Sci 2004;1: 64 71. 14. Pungor E Jr., Files JG, Gabe JD, et al. A novel bioassay for the determination of neutralizing antibodies to IFN-beta1b. J Interferon Cytokine Res 1998;18:1025 100. 15. Barkhof F, Filippi M, Miller DH, et al. Comparison of MRI criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis. Brain 1997;120 ( Pt 11):2059 2069. 16. Barkhof F, Rocca M, Francis G, et al. Validation of diagnostic MRI criteria for multiple sclerosis and response to interferon beta1a. Ann Neurol 200;5:718 724. 17. Stokes ME, Davis CS, Koch G. Categorical data analysis using the SAS System. Second ed. 2000: 174 179. 18. Frohman EM, Goodin DS, Calabresi PA, et al. The utility of MRI in suspected MS: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 200; 61: 602 611. 19. Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial UBC MS/MRI Study Group and the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology 199;4:662 667. 20. Miller DH, Molyneux PD, Barker GJ, et al. Effect of interferonbeta1b on MRI outcomes in secondary progressive multiple sclerosis: results of a European multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. European Study Group on Interferon-beta1b in secondary progressive multiple sclerosis. Ann Neurol 1999;46: 850 859. 21. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, et al. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998;8:278 285. October (1 of 2 ) 2006 NEUROLOGY 67 95

N_89-96 11/10/06 10:21 AM Page 96 22. Kuhlmann T, Lingfeld G, Bitsch A, et al. Acute axonal damage in multiple sclerosis is most extensive in early disease stages and decreases over time. Brain 2002;125:2202 2212. 2. Ebers GC. Prognostic factors for multiple sclerosis: the importance of natural history studies. J Neurol 2005;252(Suppl ):iii15 iii20. 24. Once Weekly Interferon for MS Study Group. Evidence of interferon beta-1a dose response in relapsing-remitting MS: the OWIMS Study. Neurology 1999;5:679 686. 25. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta- 1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol 1996;9:285 294. 26. O Connor P. The effects of intramuscular interferon beta-ia in patients at high risk for development of multiple sclerosis: a post hoc analysis of data from CHAMPS. Clin Ther 200;25:2865 2874. 27. IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Neurology 199;4: 655 661. 28. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebocontrolled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998;52: 1491 1497. 29. Houari Y, Brochet B, Grau G, Epicure Study Group. Reduction of injection site reactions of MS patients newly started on Betaferon therapy with the Betaject and Betaject Light autoinjectors. Mult Scler 2004;10 (Suppl 2):252. Abstract. 96 NEUROLOGY 67 October (1 of 2 ) 2006