Kronik lenfositik lösemi (KLL) Bat yar mküresinde

Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi Melih AKTAN İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul Kronik lenfositik lösemi (KLL) Bat yar mküresinde eri kinlerde en s k görülen lösemi tipidir. Bütün lösemilerin yakla k %25 ini KLL olu turur. Tan s ras nda ortanca ya 70 olup hastalar n %81 i 60 ya n üzerindedir (1). Dünya Sa l k Örgütünün yeni s n flamas na göre KLL B hücrelerinin malign bir hastal olup, evvelce T hücreli KLL olarak tan konan vakalar T hücreli prolenfositik lösemi olarak tan mlanm t r. Son y llarda KLLnin patogenezinin anla lmas nda ve tedavisinde önemli geli meler meydana gelmi tir. Purin analoglar ve monoklonal antikorlar gibi yeni tedavilerin ortaya ç kmas yla KLLli hastalar n önemli bir k sm nda da tam remisyon elde edilebilmi olup bu hastalar n bir k sm n n moleküler remisyona girdi i ve uzun süre remisyonda kald gözlemlenmeye ba lam t r. Birinci basamak tedavideki bu geli melere ra men KLLli hastalar n büyük ço unlu u nüks etmektedir. TEDAV END KASYONLARI Nüks etmi hastalarda tedaviye ba lama kriterleri tedavi yeni ba lanan hastalar n tedavi kriterleriyle ayn d r. Yani nüks etmi KLLli bir hastada tedaviye hemen ba lamaya gerek yoktur (2,3). Tedaviye ba lama kriterleri unlard r: B semptomlar (gece terlemeleri, kilo kayb veya ate ), giderek büyüyen lenfadenomegaliler veya splenomegali, dev (>10 cm) lenfadenomegali, trombositopeninin veya aneminin geli mesi veya a rla mas, steroid tedavisine cevap vermeyen otoimmun hemolitik anemi veya immun trombositopeni ve lenfosit say s n n iki misline ç kma süresinin k sa olmas (<6 ay). TEDAV SEÇENEKLER Nüks etmi hastalarda tedavi seçiminde hastan n ya, genel durumu, ikinci hastal, önceden alm oldu u tedaviler, bu tedavilere cevab ve bu cevab n süresi ve yap lacak olan tedavinin ne amaçla yap laca gibi faktörler rol oynarlar. Del17p, ZAP-70 ve immunoglobulin a r zincirinin de i ken bölge genlerinin mutasyon durumu gibi son y llarda ortaya ç km prognoz kriterlerinin tedavi seçiminde kullan lmas için henüz vakit erkendir. Refrakter/nüks etmi KLLli hastalarda yap lacak tedaviye cevab en iyi gösteren parametre hastan n daha önceden uygulanm olan tedaviye verdi i cevapt r. Daha önce uygulanan tedaviye göre KLLli hastalar iki gruba ayr labilirler: (1) Fludarabine hassas (veya fludarabin henüz almam ) ve (2) fludarabine dirençli. Tedavi seçimine dayanak te kil edecek çal malardan sonuç ç kartmada baz güçlükler vard r: (1) Daha önceden purin analoglar (veya kombinasyonlar ) veya monoklonal antikorlarla tedavi olmu hastalara uygulanacak yeni tedavilerle ilgili randomize çal malar bulunmamaktad r, (2) faz II çal malarda ayn tedavi hem fludarabin alm, hem de almam hastalara, hatta daha önceden hiç tedavi görmemi hastalara uygulanm t r. Bu durum sonuç ç kartmay güçle tirmekte ve alt gruplardaki hastalar n say lar da çok küçülmektedir. Bu yaz da refrakter/nüks etmi KLLli hastalara uygulanm tedavileri üç ba l k alt nda inceleyece iz: (1) Daha önceden fludarabin almam ve fludarabine dirençli olmayan hastalara uygulanan tedaviler, (2) fludarabine dirençli (art k fludarabin verilemeyecek) hastalara uygulanan tedaviler ve (3) kemik ili i/kök hücre nakli. 138 35. Ulusal Hematoloji Kongresi

Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi AKTAN M. 1. DAHA ÖNCE FLUDARAB N ALMAMI VE FLUDARAB NE D RENÇL OLMAYAN HASTALAR a. Alkilleyici laçlar Daha önceden alkilleyici ilaçlarla (klorambusil, klorambusil + prednizolon, oral siklofosfa-mid, CVP, CHOP) tedavi alm hastalara benzer tedavilerin verilmesinde (genellikle daha sitotoksik tedaviler uygulanmaktad r) cevap görülür, ancak %21-%62 civar nda olup tam cevap (TC) dü üktür (%0-%31) ve düzelme süresi k sad r (2-18 ay) (1). Frans z Kooperatif KLL Grubunun yapt çal mada daha önceden tedavi almam 100 ve klorambusil benzeri, ancak antrasiklin ihtiva etmeyen tedavi alm 96 hastaya randomize olarak CAP (siklofosfamid, adriamisin ve prednizolon) uygulanm t r. Tedavi alm olan hastalarda toplam cevap oran %27, tam cevap oran ise %6 olup tedavi alm olsun ya da olmas n her grupta da fludarabine cevap daha iyidir ve sa kal m istatistiksel olarak anlaml d r. Remisyon süresi 179 gündür (6 ay). Ancak bu çal mada daha önceden fludarabin alm hastalar n oran belirtilmemi tir.(4). b. Purin Analoglar -Fludarabin Alkilleyici ald ktan sonra nüks etmi ve fludarabin tedavisi verilmi hastalarla ilgili çal -malar iki ba l k alt nda toplamak mümkündür: Tek ilaç olarak fludarabin ve fludarabin kom-binasyonlar. Tek laç Olarak Fludarabin Fludarabinin kendi ba na verildi i çal malarda toplam cevap oran %12 ile %58 aras nda olup tam cevap oran %0 ile %26 aras ndad r(1). MD Anderson da birinci basamak tedavisi olarak sadece fludarabin verilmi 174 hastan n uzun süre takip edildi inde %67sinin nüks etti i, bunlar n %74 ünün yeniden tek ilaç olarak fludarabine cevap verdi i görülmü tür. Tam cevap oran %10 olarak bulunmu tur (1). Bologna da yap lan bir çal mada 74 nüks etmi KLLli hastaya 25 mg/m 2 dozu ile 5 gün süreyle ve 6 kür fludarabin verilmi tir. Hastalar n %27sinde tam cevap elde edilmi olup top-lam cevap oran %53 tür. Ortanca sa kal m 68 ayd r. Hastal n ilerlemesine kadar geçen or-tanca süre ise tam cevap vermi hastalarda 18 ay, k smi cevap elde edilen hastalarda 12 ayd r(5). Fludarabin Kombinasyonlar Çe itli faz II çal malarda (1) fludarabinle alkilleyiciler, (2) fludarabine antrasiklinler ve (3) fludarabinle her ikisi birden birlikte verilmi tir. (1) Fludarabin + siklofosfamid kombinasyonunun verildi i 5 çal ma mevcuttur (1). Toplam cevap oran %60 ile %94 aras nda, tam cevap oran ise %10 ile %29 aras nda de i mektedir. En büyük hasta say s n n ve en uzun takibin oldu u çal ma MD Anderson çal mas d r. Bu çal madaki 94 hastada %15 tam cevap elde edilmi olup toplam cevap oran %85tir. Sadece alkilleyici alm olanlarda 20 hastad r (6). (2) Fludarabin ile doksorubisin kombinasyonun uyguland 30 hastada %3 tam cevap ve %55 toplam cevap elde edilmi tir (7). Almanya da yap lan bir faz II çal mada ise fludarabin ile epirubisinin birlikte verildi i 13 hastada %15 tam cevap ve %62 toplam cevap oranlar elde edilmi tir (8). Ayni grup tek ba na fludarabin ile fludarabin epirubisin kombinasyonun faz III çal mada kar la t rm t r. Daha önce fludarabin alan hasta oran bildirilmemi tir. Fludarabin epirubisin kombinasyonu daha iyi sonuçlar vermi tir. Toplam cevap %88 e kar l k %73, tam cevap ise %20 a kar l k %9 dur. Hastal ilerlemesine kadar geçen süre fludarabin epirubisin grubunda daha iyi olmas na ra men (26 aya kar l k 20 ay) toplam sa kal m farkl de ildir (9). Fludarabinle birlikte mitoksantron verilen 15 hastada elde edilen toplam cevap oran %87 olup tam cevap ise sadece 1 hastada (%7) elde edilebilmi tir (10). Sonuç olarak fludarabin antrasiklin kombinasyonlar ndan elde edilen sonuçlar fludarabin siklofosfamid kombinasyonunda elde edilenlerden daha iyi de ildir. (3) Fludarabin, siklofosfamid ve mitoksantron (FCM) kombinasyonundan elde edilen sonuçlar daha iyidir. spanya da yap lan bir çal mada 37 hastadan %50 sinde tam remisyon elde edilmi tir. Hastalar n %33 ünde ak msitometrisi ve PCR ile hastal kl hücre tespit edilememi tir. Ortanca cevap süresi 19 ayd r. Bu kombinasyonun kök hücre toplanmas na da engel olmad belirtilmi tir. Ancak miyelosupresyon daha a rd r (11). FCM nin kullan ld bir Alman çal mas nda toplam cevap %77 olmas na kar l k tam cevap %3 tür. Çal man n tam makalesine ula lamam t r. Bu da sonuçlar n iyi olmad n dü ündürmü tür (12). 7-10 Ekim 2009, Antalya 139

AKTAN M. Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi Fludarabin, ara-c (sitozin arabinozid), mitoksantron ve deksametazon tedavisi ile bir k sm fludarabine de refrakter olan ve %87 si önceden fludarabin alm hastada %60 tam cevap elde edilebilmi tir. Bu tedavi protokolü oldukça miyelotoksiktir ve G- CSF kullan lmas n gerektirmi tir (13). 2-Klorodeoksiadenozin Tek ba na: 2-Klorodeoksiadenozin (2-KdA) nüks etmi KLLli hastalarda kendi ba na %31 ile %68 aras nda toplam cevap, %0 ile %31 aras nda da tam cevap meydana getirebilir. Bu konuda yap lm 5 çal ma mevcuttur (1). Tek ilaç olarak fludarabin ile kar la t r ld nda cevap süresi 2- KdA de daha k sad r. EORTC taraf nda fludarabin ile 2-KdA nin kar la t r ld faz III çal ma henüz yay nlanmam t r (Temmuz 2009) Ba ka ilaçlarla birlikte: 2-KdA i siklofosfamidle kombine eden 2 çal ma, bunlara mitoksantronun da ilave edildi i bir çal ma vard r. Son çal mada KLLli hastalar yan nda di er kronik lenfoproliferatif hastal klardan hastalar bulunmaktad r. 2-KdA + siklofosfamid kombinasyonu %45 ve %62 lik toplam cevap ve %8 ve %15 lik bir tam cevap oran sa lam t r. Bu cevap oranlar FCden daha iyi olmakla beraber cevap süresi daha k sad r. 2-KdA + siklofosfamid + mitoksantron kombinasyonu ile %37lik bir toplam cevap ve %5 lik tam cevap edilmi tir. Bu oranlar 2-KdA + siklofosfamid ve FCM den daha kötüdür (1). Pentostatin Deoksikoformisinin kendi ba na verildi i üç çal mada elde edilen sonuçlar çok kötüdür: %15-29 toplam cevap ve %0-8 tam cevap. Ancak bu çal malardan birinde hastalardan %59 un daha önceden fludarabin alm t r. Deoksikoformisin in siklofosfamid ile kombine edildi i 21 hastal k bir çal ma vard r: Toplam cevap %81ve tam cevap %19 olarak bulunmu tur. Hastalar n %87 sinin daha önce fludarabin alm olmas göz önüne al nd nda elde edilen cevaplar oldukça iyidir. Ancak cevap süresi k sad r (1). c. Monoklonal Antikorlar Rituksimab Daha önceden tedavi alm hastalarda tek ba na ve standart dozlarda rituksimab (375 mg/m 2, haftada bir) ile elde edilen sonuçlar çok kötüdür: Toplam cevap %0-%35, tam cevap %0. Dozun 2225 mg/m 2 ye kadar ç kar lmas veya haftada 3 doz uygulamas ile cevap oranlar toplam cevapta %52 ye, tam cevapta ise %4 e kadar ç km t r (1). Alman KLL Çal ma Grubu tedavi almam ve tedavi alm hastalarda rituksimab + fludarabin kombinasyonu de erlendirmi tir. Daha önceden tedavi alm hasta say s 11 dir. Bu hastalarda elde edilen toplam cevap %90, tam cevap %27 dir (14). Rituksimab + fludarabin + siklofosfamid (FCR) kombinasyonunun yap ld çal maya 177 hasta al nm olup bunlardan %82 si evvelce fludarabin kullanm t r. Toplam cevap %73 olup tam cevap %25 tir. Progresyona kadar geçen süre ortanca 28 ay olup elde edilen cevab n oldukça kaliteli oldu- unun bir göstergesidir. Toplam sa kal m ortanca 42 ayd r. Ayr ca tam cevap elde edilen hastalar n %35 inde kemik ili inde CD5+CD19 pozitif hücre oran %1 in alt ndad r(17). Rituksimab ile 2KdA nin kombine edildi i bir çal mada bir kola siklofosfamid de verilmi tir. Toplam cevap %67 olup siklofosfamid ilavesiyle %78 e ç km t r. Bu kolda tam cevap oran ise %6 d r (15) Rituksimab + deoksikoformisin kombinasyonu ile ilgili iki çal ma vard r (16). Bunlardan birinde hastalar n %78 i daha önce fludarabin kullanm t r. Bu grupta toplam cevap %75 olup tam cevap belirtilmemi tir. Di er çal mada ise 38 hastadan %7 sinde tam cevap edilmesine ra men toplam cevap oran %33de kalm t r. Rituksimab + deoksikoformisin + siklofosfamid kombinasyonu ile (DCF/CR) %75 toplam cevap ve %25 tam cevap elde edilmi tir. Tam cevab n elde edildi i 8 hastada immunofenotipleme ile KLL hücresi tespit edilmemi tir. Ortanca cevap süresi 25 ay, ortanca sa kal m ise 44 ayd r. DCF/CR tedavi ile elde edilen sonuçla FCR ile elde edilen sonuçlara çok yak nd r, ancak DCF/CR tedavisinin yap ld çal mada hasta say s azd r (18). Alemtuzumab Alemtuzumab refrakter KLL tedavisinde onay alm tek ilaçt r. Tek ilaç olarak alemtuzumab nüks etmi KLL li hastalarda be çal mada denenmi tir. Bu çal malar n dördünde standart doz kullan lm, birinde ise doz giderek artt r lm t r. Hastalar n hepsi ileri evre hastalar olup %55 ile %100 ü daha önce fludarabin alm t r Toplam cevaplar %31 ile %70 aras nda, tam cevaplar ise %0 ile %30 aras ndad r. Cevap vermeyen hastalar yüksek riskli hastalar, büyük lenfadenomegalisi olanlar, genel durumu kötü olanlar ve be ten fazla tedavi görmü 140 35. Ulusal Hematoloji Kongresi

Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi AKTAN M. olan hastalard r. yi sonuçlar n bildirildi i çal malar muhtemelen iyi hastalar n seçildi i çal malard r. Alemtuzumabin infüzyonu s ras nda reaksiyon geli ebilir, CMV reaktivasyonu s kt r, nötropenin ve trombositopeniye yol açmaktad r (1). Fludarabine dirençli 6 hastadaki iyi sonuçlar sebebiyle alemtuzumab + fludarabin kombinasyonu 24 hastada denenmi tir. Bu hastalar n %25 i fludarabine dirençlidir. Toplam cevap oran %83, tam cevap ise %30 dur. Ortanca sa kal m 36 ayd r (1,19). Alemtuzumab + rituksimab üç çal mada denenmi tir (1). Sonuçlar oldukça kötüdür. Toplam cevap %0 ile %67 aras nda, tam cevap %0 ile %44 aras nda de i mektedir. Çal malardan birinde hiç cevap elde edilememi tir. Alemtuzumab + siklofosfamid + fludarabin ve rituksimab kombinasyonu (CFAR): Çal maya al nan 79 hastan n 32 si (%40) fludarabine dirençlidir. Toplam cevap %65, tam cevap ise %24 tür. Toplam sa kal m 19 ayd r. Tedavi a r nötropeni ve trombositopeniye yol açm, hastalar n 12 sinde CMV reaktivasyonu geli mi tir (20). Alemtuzumab n parsiyel remisyon, nodüler parsiyel remisyon ve tam remisyon elde edilmi hastalarda konsolidasyon tedavisi olarak uygulanmas ile cevaplar daha da iyi hale gelmi tir. Bu konuda yap lm iki çal ma vard r (1). Nodüler parsiyel remisyondaki hastalar n %47 sinde tam cevap, parsiyel remisyondaki hastalar n %46 s nda nodüler parsiyel remisyon veya tam cevap elde edilmi tir. Ancak toksisite fazlad r ve 3 hastada EBV ile ili kili lenfoma geli mi tir (21). Ofatumumab (HuMax CD20) HuMax CD20 rituksimab dan farkl bir epitopa ba lanmaktad r. Bu ba lanman n afinitesi daha yüksektir ve KLL hücrelerinde komplemana ba l sitotoksisiteyi rituksimaba göre daha fazla artt rd - tespit edilmi tir. Yan etkileri infüzyon s ras nda toksisite ve infeksiyon (%48) biçimindedir. Yap lan faz I/II çal mada, faz IIde 27 hastaya, ba lang ç dozu olarak 500 mg, daha sonra hafta bir 3 kez 2.000 mg ofatumumab verilmi tir. Toplam cevap %46 olup tam cevap elde edilmemi tir. Yüksek riskli sitogeneti i olanlarda daha etkili oldu u izlenimi edinilmi tir (22). Fludarabin ve alemtuzumab tan sonra nüks etmi hastalarda uluslararas faz III çal ma devam etmektedir, ancak ara de erlendirmedeki sonuçlar tatmin edici de ildir. Toplam cevap %51 olup tam cevap yoktur (ASH 2008). Lumiliksimab (IDEC-152) CD23 bütün KLL hücrelerinde bulunan dü ük afiniteli bir IgE reseptörüdür. Lumiliksimab insan makak bile imi bir anti-cd23 antikorudur. CD23 ün seçilmesinin sebebi bütün KLL hücrelerinde eksprese ediliyor olmas ndand r. Lumiliksimab ile yap lm iki klinik çal ma mevcuttur. Yap lan faz I çal mada lumiliksimab 125-500 mg/m 2, haftada bir veya haftada 3 kez olmak üzere toplam 4 hafta boyunca 46 hastaya uygulanm t r. Hastalar n 25 i fludarabine dirençlidir. Objektif cevap elde edilememi tir. Ancak %91 hastada lenfositozda azalma ve %52 hastada lenfadenomegalilerde küçülme meydana gelmi tir. nfüzyonla ili kili yan etki ve sitopeniler çok azd r. Ba a r s, konstipasyon, kusma ve öksürük meydana gelmi tir (23). Di er çal ma, faz II çal ma olup 31 hastaya uygulanm t r. Tedavi FCR + lumiliksimab biçimindedir. Lumiliksimab her kürün 2. ve 4. günlerinde uygulanm t r. Toksisite esas olarak hematolojiktir ve FCR protokolünün toksisitesine benzemektedir. Ancak infüzyona ba l döküntü muhtemelen lumiliksimaba ba l olarak daha fazlad r. Toplam cevap %71 ve tam cevap %52 dir (24). Bu sonuçlara dayanarak ba lat lan ve FCR ile FCR+ lumiliksimab kar la t ran faz III çal ma halen sürmektedir. d. Di er laçlar Talidomid mmunomodülatuar bir ilaçt r. TNF-alfa ve VEGF ekpsresyonlar n azalt r. MM ve MDS tedavilerinde elde edilen ilerlemeler ve bu sitokinin KLL etyolojisindeki önemi sebebiyle talidomid KLLde de denenmi tir. Mayo Klini i nde yap lan bir faz II çal mada 28 hastaya 200 mg dan 1000 mg/gün e dek de i- en dozlarda tek ilaç olarak talidomid verilmi tir. Be hastada (%18) 3-4. derece tümör alevlenmesi meydana gelmi tir. Toplam cevap %11 olup tam remisyon 1 hastada, parsiyel cevap 2 hastada elde edilmi tir. On dört hastada hastal kta ortanca 8 ay süren bir stabilizasyon sa lanm t r. Progresyona kadar geçen süre ise 7.3 ayd r. Üçüncü dördüncü derece hematolojik toksisite %46 hastada görülmü tür. Yani talidomid kendi ba na kullan ld nda etkisi az ve toksik bir tedavidir (25). Lenalidomid Lenalidomid talidomid benzeri immunomodülatuar bir ilaçt r, ancak talidomitde göre güçlüdür. Etkisini do rudan tümör hücresine de il, tümör çevresindeki hücrelere yaparak gösterir. Lenalidomid ile KLLde yap lan üç klinik çal ma vard r: 7-10 Ekim 2009, Antalya 141

AKTAN M. Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi Birinci çal mada daha önceden tedavi alm 45 KLL hastas na günde 25 mg lenalidomid 28 günde bir toplam 21 gün boyunca verilmi tir. Toplam cevap %47, tam cevap %9 dur. Halsizlik, nötropeni ve trombositopeni geli mi tir. Ancak en önemli ve tuhaf yan etki hastalar n %58 inde geli en tümör alevlenmesidir. Tümör alevlenmesi sendromunda lenf dü ümleri ve dalakta a r ve büyüme meydana gelmi, ayr ca ate ve cilt döküntüleri ortaya ç km t r. Tümör alevlenmesi steroidlerle ve nonsteroid anti-inflamatuar ilaçlarla tedavi edilmi tir. ki hastada tümör erime sendromu geli mi ve böbrek yetersizli ine de yol açm t r (26). kinci çal ma MD Anderson Kanser Merkezinde yap lm t r. Otuzbe hastaya 10 mg dozu ile lenalidomid ba lanarak her hafta doz 5 mg artt r lmaya (en fazla 25 mg) çal lm t r. Toplam cevap %32 olup sadece bir hastada tam cevap olmu tur. Tümör alevlenmesi %27 hastada geli mi tir. Hiç bir hastada tümör erime sendromu geli memi tir. ki çal man n verileri birle tirildi inde lenalidomidin del11q, del17p ve fludarabin direnci gibi kötü prognozu olan hastalarda da etkili oldu u gösterilmi tir. Üçüncü bir çal ma çok say da hasta üzerinde ve randomize olarak ba lat lm t r. Lenalidomidin 10 ve 25 mg olarak uygulanmas planlanm t r. Ancak ortaya ç kan tümör alevlenme sendromu, tümör lizis sendromu, hastal k progresyonundan dolay geli en erken ölümler sebebiyle çal ma durdurulmu tur (1). Lenalidomidin KLLde etkili bir ilaç oldu u kesindir. Ancak tümör alevlenmesinin geli memesi aç s ndan henüz emniyetli dozu bilinmemektedir ve klinik ara t rmalar d nda kullan lmamas gerekir. Lenalidomid rituksimab kombinasyonu çal mas halen sürmektedir. Flavopiridol Flavopiridol geni spektrumlu sikline ba l kinaz inhibitörüdür. Bcl-2 ekspresyonunu p53 e etki yapmaks z n azalt r. Birçok kanserde denenmi tir. KLL hücre dizilerinde hücre ço almas n durdurdu u ve apoptoza yol açt gösterilmi tir. Sürekli infüzyon olarak kullan ld nda etkisi yoktur. Faz I çal mada 30-40 mg lik yükleme dozundan sonra 3-4 saatlik infüzyon biçiminde uygulanm ve %45 oran nda toplam cevap elde edilmi tir. Ortanca cevap süresi 12 ayd r. Lenalidomidde oldu u gibi flavopiridolle de del11q, del17p ve fludarabin direnci gibi kötü prognozu olan hastalarda %42 ile %72 aras nda cevap ele etmek mümkün olmu tur. Flavopiridol ile hiperakut tümör lizis sendromu geli mi tir (28). Flavopiridol ile ba lanm faz II çal man n ilk sonuçlar da benzerdir. Otuz bir hastan n %48 inde cevap elde edilmi olup iki hastada tam cevap görülmü tür (1). Flavopiridolün sitotoksik ilaç tedavisinden sonra minimal residüel hastal temizlemek için kullan m m m daha uygun olaca dü ünülmektedir. Flavopiridol ün rituksimab+ siklofosfamid ve lenidomid ile kombine edildi i çal malar halen sürmektedir. Bendamustin Bendamustin hem alkilleyici (nitrojen mustard türevi), hem de antimetabolit özelli i olan bir ilaçt r. Özellikle Almanya da çal lm ve ABDde KLLde kullan m için 2008 de onay alm t r (Treanda, Cephalon). Tedavi görmemi KLLli hastalarda oldukça etkindir. Alman KLL Çal ma Grubu nun yapt faz II çal mas nda refrakter veya nüks etmi 81 KLLli hastaya 70 mg/m 2 (2 gün) bendamustinle birlikte konvansiyonel dozlarda rituksimab verilmi tir. De erlendirilebilir 23 hastada elde edilen toplam cevap oran %65 ve tam cevap %13 tür. Tedavinin ba lang c ndan 53 ay sonra %31 hasta hala remisyondad r. Lökopeni ve infeksiyonlar s k görülen toksisitelerdir (29). Oblimersen Sodyum Purin analoglar na direncin önemli bir mekanizmas antiapoptotik bir protein olan bcl-2 nin fazla ekspresse edilmesidir. Oblimersen sodyum bcl-2 mrnas n n ilk 6 kodonuna ba lanan, 18 bazl k bir antisense oligodeoksinükleotittir. Randomize faz III çal mada fludarabine dirençli veya nüks etmi 241 hastaya bir kolda FC, di er kolda FC ile birlikte oblimersen sodyum verilmi tir. Oblimersen FCRden 4 gün önce ba lamak üzere 3 mg/kg dozuyla ve 7 gün süre ile IV infüzyon olarak verilmi tir. Yirmi sekiz günde bir olmak üzere maksimum cevaba kadar veya en fazla 6 kür olarak tedavi uygulanm t r. Her iki kolda cevap oranlar ayn d r, ancak oblimersen kolunda tam cevap daha fazlad r (%9 a kar l k %3). Yan etkiler iddetlidir: Bulant, kusma, trombositopeni, nötropeni ve hipotansiyon. Toplam sa kal mlar farkl de ildir. Bu çal mada FC ile al nan sonuçlar n di er çal malarda al nan sonuçlara daha kötü olmas n n sebebi fludarabine 142 35. Ulusal Hematoloji Kongresi

Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi AKTAN M. dirençli hasta say s n n fazla olmas d r (30). Bu sonuçlara dayanarak oblimersen sodyumun refrakter KLLli hastalarda kullan m için FDA ba vurusunda bulunulmu tur. 2. FLUDARAB NE D RENÇL HASTALAR Tek ilaç olarak fludarabin tedavisine ilk kez tedavi alanlar n 1/3 ü (%37si), daha önceden tedavi alm hastalar n ise 2/3 ü (%76 s ) tedaviye cevap vermemektedir. Burada tedaviye cevap vermemekle kastedilen fludarabin ihtiva eden bir ilaç kombinasyonu ile parsiyel veya tam remisyon elde edilememesi veya tedavi alt ndayken hastal n ilerlemesidir. Ayr ca ba lang çta fludarabine cevap veren (tam veya k smi) hastalar n %7 ile %14 ü 6 ay içinde nüks etmektedir. Üstelik bu hastalar infeksiyon aç s ndan ciddi bir risk alt ndad rlar (1) a. Alkilleyici laçlar Fludarabine refrakter veya fludarabinden sonra nüks etmi hastalarda alkilleyicilerle tedavide toplam cevap oran %7 ile %44 aras nda olup tam cevap %6 ile %22 aras ndad r (31). b. Purin Analoglar Fludarabin FC, FM ve FCR kombinasyonlar biçiminde denenmi tir. Elde edilen toplam cevaplar s ras yla %25, %39 ve %58 dir. Tam cevap ise FC ile %3, FCR ile %6 d r. Medyan sa kal m ise s ras yla 9 ay, 12 ay ve 48 ayd r (1,6,10,17) 2-Klorodeoksiadenozin 2-Klorodeoksiadenozin ile fludarabin yap bak m ndan birbirlerine benzerler, ancak etki mekanizmalar nda farkl l k vard r. Bu sebeple fludarabine dirençli KLL hastalar n 2-KdA e cevap verece i umulmu tur. Ancak yap lan iki çal mada tam cevap hiç elde edilememi tir. Toplam cevap ise %7 ve %32dir (1). Pentostatin Pentostatin siklofosfamid kombinasyonu ile %8 tam cevap, %77 toplam cevap elde edilmi tir. Ancak tedaviye cevap ve toplam sa kal m belirtilmemi tir (1) c. Monoklonal Antikorlar Rituksimab Tek ba na rituksimab n kullan lmas yla ancak k sa süreli cevaplar edilebilmi tir. Yap lan dört çal man n üçünde haftada bir, toplam dört kez 375 mg/m 2 dozu ile kullan lm t r. Toplam cevap %25 ile %52 aras nda, tam cevap ise %0 ile %3 aras nda de i mektedir (32). Ayr ca elde edilen cevaplar k sa sürelidir. Daha yüksek cevaplar FC ve FCR kombinasyonu ile elde edilmi tir. FCRde toplam cevap %58, tam cevap %5 d r. Alman KLL Çal ma Grubunun yapt çal mada FCR ile FC kar la t r lm t r. Çal maya toplam 522 dirençli veya nüks etmi hasta al nm t r. FCR ile toplam cevap %70, FC ile %58 dir. lerlemesiz sa kal m FCR gurubunda 30.6 ay, FC grubunda ise 20.6 ayd r. Bu çal mada ilk tedavi olarak FCR kullan lan hastalar n da FCden daha uzun üre ya ad klar na dayanarak Avrupa Birli i rituksimab n KLLde ilk ilaç olarak kullan lmas n tavsiye etmi tir (33). DCR/FR ve R-CHOP tedavileriyle de cevaplar elde edilmi tir. Ancak k sa sürelidir (1). Alemtuzumab Alemtuzumab fludarabine refrakter tedavisinde onay alm tek ilaçt r. Fludarabine dirençli hastalarda tek ba na alemtuzumab dört ayr çal mada ara t r lm t r (32). Bu çal malarda hasta say s 24 ile 93 aras nda de i mektedir. Alemtuzumab haftada 3 kez 30 mg, toplam 12 doz biçiminde verilmi tir. Elde edilen toplam cevap %31 ile %53 aras nda, tam cevap ise bir çal mada %35, ancak di erlerinde ise %0, %2 ve %6 biçimindedir. P53 pozitif hastalarda cevap oran %40 olarak bulunmu tur. Cevap süresi 5 ile 7 ay aras nda de i mektedir (1). ngiltere de Ulusal Cancer Ara t rma Enstitüsünün yapt bir faz II çal mada 50 fludarabine refrakter KLLli hastada kendi ba na alemtuzumab ile %45 toplam cevap, %16 tam cevap elde edilmi tir (34). Almanya da cilt alt olarak verilen alemtuzumabla yap lan çal maya 109 hasta al nm t r. Elde edilen toplam cevap %34, tam cevap ise 4 tür. lerlemesiz sa kal m 7.7 ay ve toplam sa kal m 19.1 ay bulunmu tur (38). Alemtuzumab ve rituksimab kombinasyonunun denendi i üç çal mada elde edilen sonuçlar birbiriyle tutars zd r. Toplam cevap %8 ile %%63 aras nda de i mektedir. Tam cevap ise %6 ile %30 aras ndad r (1). Alemtuzumab ve fludarabin kombinasyonu, hem tek ba na fludarabine, hem de tek ba na alemtuzumaba dirençli hastalarda daha iyi sonuçlar vermi tir. Alemtuzumab ve fludarabine kombinasyonu (FCam) ile iki çal ma vard r. Birincisinde fludarabine dirençli 6 hastaya, ikincisinde 9 hastaya uygulanm t r. Alt vakal k çal mada 7-10 Ekim 2009, Antalya 143

AKTAN M. Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi 1 hastada tam cevap, 4 vakada k smi cevap elde edilmi tir. 9 vakal k çal mada ise 6 hastada cevap elde edilebilmi tir (1). CFAR protokolünde fludarabin, siklofosfamid, rituksimab ve alemtuzumab kombine edilmi tir. Toplam cevap %51, tam cevap ise %13 d r (35). Di er bir tedavi OFAR protokolüdür. Bu protokolde oksaliplatin, fludarabin, sitozin arabinozid ve rituksimab birlikte kullan lm t r. Kombinasyonun temelinde fludarabin ve oksaliplatinin in vitro ko ullarda gösterdi i sinerjistik etki bulunmaktad r. Toplam cevap oran %36 d r. Del17p li hastalarda %37, del11q lu hastalarda %33 oran nda cevap elde edilebilmi tir (36). Yüksek Doz Metil Prednizolon Yüksek doz metil prednizolon fludarabine dirençli (özellikle p53 mutasyonu olan hastalarda, 10 hastada 5 inde cevap elde edilmi tir) KLL de etkili olmaktad r. Rituksimab ile yüksek doz metil prednizolon kombinasyonu ile çok iyi cevaplar (toplam cevap %93, tam cevap %36) elde edilmi tir (37). 3. KEM K L /KÖK HÜCRE NAKL imdiye dek kemik ili i/kök hücre nakli (K T) KLL seyrinde geç dönemlerde ve hasta birçok ilaca direnç geli tirdikten sonra uygulanm t r. Ancak klinik çal malarda defalarca nüks etmi ve kemoterapiye dirençli hastalarda nakil sonras nüks ve tedaviye ba l ölüm olas l n n çok yüksek oldu u bulunmu tur. Ayr ca bu hastalarda nakil öncesi sitoredüksiyon çok zordur. Del17p ve el 11q pozitifli inin kötü prognozu gösterdi inin ve FCR gibi kemoterapi protokollerine dirençli olan hastalarda hastal n k sa sürede ilerleyece inin anla lmas ndan sonra bir çok nakil merkezi nakli daha erken dönemde, örne in ilk tedavi sonras nda konsolidasyon olarak yapmaya ba lam t r. Nonmiyeloablatif K T son y llarda KLLde en fazla yap lan nakil biçimidir. a. Otolog KIT Yüksek doz kemoterapi ve ard ndan otolog K T sonuçlar, hasta seçimindeki ve kemik ili inin temizlenme yöntemindeki farkl l klardan dolay oldukça tutars zd r. ngiltere de British MRC taraf ndan yap lan çal mada 65 hastada 5 y ll k hastal ks z sa kal m %52, toplam sa kal m %78 olarak bildirilmi tir. De erlendirilebilir 20 hastan n 16 s nda moleküler remisyon elde edilmi tir. Almanya da yap lan bir çal mada ise 58 hastaya otolog K T uygulanm ve immunoglobulin a r zincirinde mutasyonuz olanlarda daha iyi sonuç verdi i anla lm t r. Bu çal maya giren hastalardan 44 hastayla sadece kemoterapi görmü 44 hasta ile vaka-kontrol çal mas yap lm t r. Her iki grupta da mutasyonsuz vakalar 2/3 oran ndad r ve K T yap lan hastalarda ortanca sa kal m 139 ay, yap lmayanlarda ise 73 ay bulunmu tur. En büyük vaka say s n n oldu u çal ma Dana- Farber çal mas d r. Yüz otuz yedi hastadan %90 mutasyonsuzdur. Haz rl k rejimi olarak siklofosfamid 120 mg/kg, toplam vücut nlamas 1400 cgy uygulanm t r. Kemik ili i temizlenmesi için de Anti-CD20, Anti-CD10 ve Anti-B5 antikorlar kullan lm t r. lk 100 günde mortalite %4, 6. y lda hastal ks z sa kal m %30 ve toplam sa kal m %58 dir. Hastalar n %9 unda 36 ayda MDS geli mi tir (39). Bu iyi görünen sonuçlara ra men otolog K T KLLde rutin olarak kullan lmamaktad r. Çünkü kemik ili inde KLL hücreleri tamamen temizlenememektedir. Daha önce uygulanan kemoterapiler sebebiyle kök hücre mobilizasyonu birçok hastada ba ar l olmamaktad r. Ayr ca MDS ve AML geli me olas l söz konusudur. Ayr ca hiçbir çal mada sa kal m e rilerinde plato elde edilmemi tir. b. Allojeneik K T Allojeneik K T in otolog K T e göre baz teorik avantajlar vard r: Kök hücre elde edilememesi gibi bir sorun yoktur ve graft versus leukemia etkisinden yararlanmak söz konusudur. Haz rl k rejimi olarak busulfan + siklofosfamid kombinasyonunda toplam vücut nlamas na göre daha fazla tedaviye ba l ölüme yol açm t r. Retrospektif EBMT çal mas nda allojeneik K T uygulanan 135 hastada 3 y ll k sa kal m %54 tür, ancak ilk 100 günde tedaviye ba l mortalite (TBM) %40 olarak bulunmu tur. IBMTR 242 hastada 3 y ll k toplam sa kal m %45, ilk 100 günde TBM %30 olarak bildirmi tir. Otuz hastal k Kanada çal mas nda da 5 y ll k sa kal m %48 dir. Akraba d vericiden nakil yap lan 38 hastada 5 y ll k toplam sa kal m %33, ilk yüz günde TBM %38 bulunmu tur. Allojeneik nakil otologa göre 3 y lda daha iyi hastal ks z sa kal m sa lam t r (%57 ye %24). Ancak TBM bu iyi sonuçlar gölgelemektedir. GVL etkisini korumak ve erken ölümleri azaltmak için nonmiyeloablatif K T yap lmaktad r. 144 35. Ulusal Hematoloji Kongresi

Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi AKTAN M. Nonmiyeloloablatif Kök Hücre Nakli Haz rl k rejimi olarak fludarabin, busulfan ve antilenfositer globulinin uyguland 30 vakal k Alman çal mas nda %54 2-4 derecede akut GVHD, %75 hastada ise kronik GVHD geli mi tir. Hastalar n yar s akraba d vericiden ilik alm t r. ki y ll k sa kal m %72, TBM ise %15 tir. EBMT çal mas nda 77 hastada 2 y ll k toplam sa kal m %72, TBM ise %18 dir. On dokuz hastaya relaps veya mikst kimerizm sebebiyle donör lökosit infüzyonu yap lm ve %37 sinde düzelme sa lanm t r. Bu çal mada hastalar n bir k sm na T hücre deplesyonu yap lm t r. Nonmiyeloablatif K T yap lan 73 hasta ile miyeloablatif K T yap lan 82 hastan n retrospektif olarak kar la t rmas nda TBMnin anlaml olarak farkl oldu u, ancak olays z ve toplam sa kal m n farkl olmad anla lm t r. Haz rl k rejimi olarak fludarabin, melfalan ve alemtuzumab n kullan ld 41 vakal k ngiliz çal mas nda 2 y ll k toplam sa kal m %51 ve TBM de %26 olarak bulunmu tur. Nonmiyeloablatif K T mutasyonsuz ve di er yüksek risk faktörleri olan hastalarda da daha iyi sonuçlar vermi tir. Sonuç olarak nonmiyeloablatif K T KLLde daha iyi neticeler vermektedir (39). SONUÇ KLL nin birinci basamak tedavisinde elde edilen olumlu geli melere ra men hastalar n bir k sm tedaviye cevap vermemekte, büyük bir k sm nda ise bir süre sonra hastal k tekrarlamaktad r. Tekrarlayan hastalarda tedaviye cevap oranlar dü mektedir. Fludarabine dirençli hastalarda ise durum çok daha kötüdür ve medyan sa kal mlar dirençli akut lösemili hastalar nkine benzetilebilir. Tedavi stratejisinin belirlenmesinde kullan lacak klinik çal malardan sonuç ç karmak ise son derece güçtür. Bu çal malarda daha önceden ald klar tedavilere göre hastalar stratifiye edilence her bir gruptaki hasta say s istitistiksel anlam ç kartmak aç s ndan güvenilirliklerini kaybetmektedir. Bu tip hastalarla ilgili faz III çal malar çok az say dad r. Ayr ca baz çal malarda KLL nin yan s ra di er kronik lenfoproliferatif hastal klar olan hastalar n da çal malara dahil edilmesi, çok say da çal ma görülmesine ra men sonuç ç kar lacak çal malar n say s azalmaktad r. Üstelik ayni tedavi protokolü bir çok çal mada birinci basamak tedavi olarak da uygulanm t r laçla ilgili bütün çal malarda oldu u gibi sonuçlar n yorumlanmas nda ara t rmac lar ilaçlar n kulland klar firmalar k racak ifadeler kullanamamakta ve umut verici yorumlarda bulunmaktad rlar. Bu da sonuç ç karmada objektiviteden uzakla t rmaya yol açmakta ve hasta için en uygun tedaviyi bulmayan çal an hematolo u güç durumda b rakmaktad r. Nüks etmi veya refrakter KLL li hastalarda kullan lan çe itli kemoterapötik ilaç kombinasyonlar içinde ço u kere rituksimab vard r. Ülkemizde bu ilaca eri imin son zamanlardaki zorlu u göz önüne al nd nda ciddi bir s k nt söz konududur. Purin analogu olarak fludarabinin yerine deoksikoformisin veya 2-klorodeoksiadenozin ilave edildi i çal malarda elde edile neticeler fludarabinden daha iyi de ildir Fludarabine dirençli hastalarda ise di er purin analoglar çok kötü sonuçlar vermi tir. En iyi neticelerin al nd ileri sürelen kombinasyonlar içinde mitoksantronlu olanlar vard r. Ancak mitoksantron ilavesi miyelotoksisiteyi çok artt rmaktad r. Ayr ca yüksek doz metil prednizolon ve rituksimab kombinasyonlar ile elde edilen sonuçlar da çok iyidir. Ancak uzun süreli etkilerinin beklenmemesi gerekir. Alemtuzumabl prokollerde ise ilac yapt - a r immun supresyon elde edilen nisbeten iyi cevap oranlar n gölgemektedir. KLL de yeni denenen ilaçlarla ilgili ciddi bir umut söz konusudur. Özellikle tümör alevlenmesine ve tümör lizis sendromuna yol açan lenalidomid ve flavopridol bu hastalarda uygun doz ve emalar bulundu unda ve de özellikle konsolidasyon tedavisi biçiminde kullan ld nda olumlu sonuçlar verece i izlenimi uyand rmaktad r. K T ise allojeneik olarak uyguland nda TBM aç s ndan çok olumsuzdur. Nonmiyeloablatif K T ise ko ullar n uygun oldu unda en iyi sa ka mlar elde edildi i tedavi yöntemlerinden biridir. Bu tip hastalar mümkünse klinik çal malara katmak gerekir. Ancak bu da ülkemizin bugünkü artlar nda pek mümkün görülmemektedir. Faz III çal malara ilerideki y llarda daha fazla hasta katma olas l söz konusu olacakt r. Nüks etmi veya dirençli KLL li bu durumdan en çok yararlanacak kanserli hastalar içindedir. Her eye ra men zaman KLL li hastalar n lehine çal maktad r. Önümüzdeki bir kaç dekad içinde bu hastal kta da kür görme umudu vard r. 7-10 Ekim 2009, Antalya 145

AKTAN M. Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi Kaynaklar 1. Chronic Lymphocytic Leukemia. Editörler Susan O Brien, John G. Gribben. Informa Healthcare USA, Inc. New York, 2008. 2. Eichhorst B, Hallek M. Revision of the guidelines for diagnosis and therapy of chronic lymphocytic leukemia (CLL). Best Pract Res Clin Haematol 2007; 20: 469-477. 3. Cheson BD, Bennett JM, Grever M, et al. National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood 1996: 87; 4990-4997. 4. Johnson S, Smith AG, Loffler H et al. Multicentre prospective randomized trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicine, and prednisone (CAP) for treatment of advanced-stage chronic lymphocytic leukemia. The French Cooperative Group on CLL. Lancet 1996: 347; 1432-1438. 5. Zinzani PL, Bendandi M, Magagnoli M, et al. Long-term follow-up after fludarabine treatment in pretreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Haematologica 2000: 85; 1135-1139. 6. O Brien SM, Kantarjian HM, Cortes J, et al. Results of the fludarabine and cyclophosphamide combination regimen in chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2001: 19; 1414-1420. 7. Robertson LE, O Brien S, Kantarjian H, et al. Fludarabine plus doxorubicin in previously treated chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1995: 9; 943-945. 8. Rummel MJ, Kafer G, Pfreundschuh M, et al. Fludarabine and epirubicin in the treatment of chronic lymphocytic leukemia: a German multicenter phase II study. Ann Oncol 1999: 10; 183-188. 9. Rummel MJ, Stilgen Bauer S, Gamm H, et al. Fludarabine versus fludarabine plus epirubicin in the treatment of chronic lymphocytic leukemia - final results of a German randomized phase III study. Blood 2005: 106; 600a. 10. Tsimberidou AM, Keating MJ, Kantarjian H, et al. Fludarabine and mitoxantrone for patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2004: 100; 2583-2591. 11. Bosch F, Ferrer A, Lopez-Guillermo A, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002; 119: 976-984. 12. Schmitt B, Franke A, Burkhard O, et al. Fludarabine, mitoxantrone and cyclophosphamide combination therapy in relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL) with or without G-CSF: results of the first interim ana[n]lysis of a phase III study of the German CLL Study Group (GCLLSG). Blood 2002: 100; 364b. 13. Mauro FR, Foa R, Meloni G, et al. Fludarabine, ara-c, novantrone and dexamethasone (FAND) in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients. Haematologica 2002: 87; 926-933. 14. Shultz H, Klein SK, Rehwald U, et al. Phase 2 study of a combined immunochemotherapy using rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002: 100; 3315-3120. 15. Wierda W, O Brien S, Wen S, et al. Chemoimmuntherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab for relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005; 23: 4070-4078. 16. Robak T, Smolewski P, Cebula B, et al. Rituximab plus cladribine with or without cyclophosphamide in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Europ J Haematol 2007; 79: 107-113. 17. Drapkin R, Di Bella NJ, Cuasay LC, et al. Phase II multicenter trial of pentostatin and rituximab in patients with previously treated and untreated chronic lymphocytic leukemia. Blood :100;803a. 18. Lamanna N, Kalaycio M, Maslak P, et al. Pentostatin, cyclophospamide, and rituximab is an active, well-tolerated regimen for patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006: 24; 1575-1581. 19. Elter T, Borchmann P, Schulz H, et al. Fludarabine in combination with alemtuzumab is effective and feasible in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymphocytic leukemia: results of a phase II trial. J Clin Oncol 2005: 23; 7024-7031. 20. Wierda WG, O Brien S, Faderl S, et al. Combined cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab (CFAR), an active regimen for heavily treated patients CLL. Blood 2006: 108: 14a. 21. O Brien SM, Gribben JG, Thomas DA, et al. Alemtuzumab for minimal residual disease in CLL. Blood 2003: 102; 109a. 22. Coiffier B, Lepretre S, Pedersen LM, et al. Safety and efficacy of ofatuzumab, a fully human monoclonal anti-cd20 antibody, in patients with relapsed or refractory B-cell chronic lymhocytic leukemia: a pahse 1-2 study. Blood 2008: 111; 1094-1100. 23. Byrd JC, O Brien S, Flinn IW, et al. Phase I study of lumiliximab with detailed pharmacokinetic and pharmacodynamic measurements in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. Clin Cancer Res 2007: 13; 4448-4455. 24. Byrd JC, Castro J, O Brien S, et al. Comparison of results from a phase 1/2 study lumiliximab (anti- CD23) in combination with FCR for patients with relapsed CLL with published FCR results. Blood 2006: 108; 32 (abstr). 25. Kay NE, Shanafelt TD, Call TG, Wu W, Laplant BR. N9986: a phase II trial of thalidomide in patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2009 Apr;50(4):588-92. 26. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, ate al. Clinical efficacy of lenalidomide in patients with refractory or relapsed chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2006; 24: 5343. 146 35. Ulusal Hematoloji Kongresi

Refrakter/Nüks Etmiş Kronik Lenfositik Lösemi Tedavisi AKTAN M. 27. Ferrajoli A, Lee BN, Schlette EJ, et al. Lenalidomide induces complete and partial remissions in patients with relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2008; 111(11): 5291-5297. 28. Byrd JC, Lin TS, Dalton JT, et al. Flavopiridol administered using a pharmacologically derived schedule is associated with marked clinical efficacy in refractory, genetically high-risk chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007: 109; 399-404. 29. Fischer K, Stilgenbauer S, Schweighofer C, et al. Bendamustine in combination wih rituximab (BR) for patients with relapsed chronic lymphocytic leukemia (CLL): a multicenter phase II trial of the German CLL Study Group (GCLLSG). ASH 2007, abstr. 3106. 30. O Brien S, Moore JO, Boyd TE, et al.randomized phase III trial of fludarabine plus cyclophospamide with or without oblimersen sodium (Bcl-2 antisense) in patients with relapsed or refractory chnic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007: 25; 1114-1120. 31. Keating MJ, O Brien S, Lerner S, et al. Long-term follow-up of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) receiving fludarabine regimens as initial therapy. Blood 1998: 92; 1165-1171. 32. Tsimberidou AM, Keating MJ. Treatment of fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia. Cancer 2009: 115(13): 2824-36. 33. Rituximab, Fludarabine, and Cyclophosphamide (R-FC) Prolongs Progression-Free Survival in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Compared with FC Alone: Final Results from the International Randomized Phase III REACH Trial. Blood 2008, Abstr.15742. 34. Hayala SA, Moreton P, Jones RA, et al. Final report of the UKCLL02 trial: a phase II study of subcutaneous Alemtuzumab and fludarabine in patients with fludarabine refractory CLL (on behalf of the NCRI CLL Trials Sub-Group). Blood 2006: 108; 14a-15a. 35. Wierda WG, O Brien S, Faderl S, et al. Combined cyclophosphamide, fludarabine, Alemtuzumab, and rituximab (CFAR) an active regimen for heavily treated patients with CLL (Abstract). Blood 2006, 108: 14a. Abstract 31. 36. Tsimberidou AM, Wierda WG, Plunkett W, et al. Phase I-II st dy of oxaliplatin, fludaabine, cytarabine, and rituximab combination therapy in patients with Richter s syndrome or fludarabinerefractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2008: 26; 196-203. 37. Castro JE, Sandoval-Sus JD, Bole J, Rassenti L, Kipps TJ. Rituximab in combination with high-doe methylprednisolone in the treatment of flurabine refractory high-risk chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 2008: 22; 2048-2053. 38. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D. et al. Subcutaneous Alemtuzumab in Fludarabine- Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Clinical Results and Prognostic Marker Analyses From the CLL2H Study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2009 (Epub). 39. Hematology Basic Principles and Practice. Ed. By. R. Hoffman. Churchill Livingstone, New York, 2009, pp 1341-1343. 7-10 Ekim 2009, Antalya 147