KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİDE TEDAVİ, 2011

Transkript

1 KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİDE TEDAVİ, 2011 Filiz Vural Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Hematoloji Bilim Dalı, İzmir Kronik lenfositik lösemi (KLL), 3-6/10 5 /yıl insidans ile en sık görülen erişkin lösemi tipidir. Çoğunlukla tedavi gerektirmez ya da sitoredüktif tedaviye yanıtlı olmasına karşın bilinen tedavi yöntemleri ile hastalığın kürü söz konusu değildir. Çevresel kanda en az 5x10 9 /L (5000/μL) lenfosit varlığı ve akım sitometre ile B lenfosit klonalitesinde olması KLL tanısı için yeterlidir. Lösemik hücreler, dar stoplazmalı, sıkı kromatin ağdan oluşan koyu çekirdekli küçük olgun lenfositlerdir. Çentikli çekirdekli daha büyük atipik lenfositler; prolenfositler de %55 oranına kadar çevresel kanda bulunabilir. KLL hücreleri B-hücre yüzey antijeni, CD19, CD20 ve CD23 ekspresyonu ve T hücre antijeni CD5 koekspresyonu gösterir (1). Binet sistemi (2) ve Rai sistemi (3) KLL in izleminde kabul gören basit, kolay uygulanabilir ve kullanışlı 2 farklı evreleme sistemidir. Daha sonra pratikte orijinal Rai sınıflaması, prognostik grupları 5 den 3 e düşürülerek basitleştirilmiştir. Tedaviye başlama ölçütleri NCI-WG tarafından hastanın klinik çalışmada ya da rutin izlemde olmasına göre ayrı değerlendirilmiştir (1). Pratik uygulamada yeni tanı erken evre asemptomatik hastalar (Rai 0, Binet A) progresyona kadar tedavisiz izlenir. Birçok çalışmada erken evre KLL hastalarında alkilleyici ajan ile tedavinin yaşam süresini uzatmadığı, hatta bir çalışmada, fatal epitelyal kanser gelişimini arttırdığı gösterilmiştir (4,5). Modifiye Rai sistemine göre intermediate (evre I ve II) ve yüksek risk (evre III ve IV) ya da Binet B ve C hastalar genellikle tedaviden yararlanırken asemptomatik Binet B ve intermediate Rai evresindeki hastalar semptomlar gelişinceye ya da progresyona kadar tedavisiz izlenebilir (1). KLL de tedavi gerektiren aktif hastalık için NCI-WG tarafından belirlenen ölçütler (en az bir tanesinin bulunması gereklidir) (1) 1. Giderek kötüleşen anemi ve/ veya trombositopeni ile seyreden ağır kemik iliği yetmezliği 2. Masif (kot sınırını en az 6 cm geçen) veya ilerleyici veya semptomatik splenomegali 3. Masif (uzun aksı en az 10 cm) veya giderek büyüyen veya semptomatik lenfadenomegali 4. 2 ay içinde %50 den fazla artış gösteren lenfositoz veya lenfosit ikileme zamanının (lenfosit doubling time; LDT) 6 aydan kısa olması. 5. Kortikosteroid ve diğer standart tedavilere yanıt vermeyen otoimmün kaynaklı anemi / trombositopeni varlığı 6. Hastalık ilişkili bulgu ve belirtilerden en az birisinin varlığı; a) Açıklanamayan kilo kaybı; 6 ay içinde vücut ağırlığının %10 dan fazla kilo kaybetmesi, b) 2 haftadan uzun süreli açıklanamayan o F veya 38 o C in üstünde ateş, c) İnfeksiyon olmaksızın 1 aydan uzun süreli gece terlemesi, d) ECOG PS 2 veya üzerinde olması; çalışamaz durumda olması ve günlük aktivitelerini yapamaması. Relaps veya refrakter hastalıkta 2. sıra tedaviye başlama gerekçeleri de 1. sıra tedavi ile benzerdir. Fludarabin tedavisine dirençli ve del(17p) olan hastalar yüksek-risk grubu hastalardır, genellikle yaşam süresi kısadır. Bu hastalarda allojeneik kök hücre nakli bir tedavi seçeneği olmalıdır (1). A. Monoterapi 1. Alkilleyici Ajanlar Klorambusil, KLL tedavisinde bilinen en eski ve en çok kullanılmış olan oral tedavi ajanıdır. 93

2 Günümüzde, komorbid hastalıkarı olan yaşlı hastalarda palyasyon amaçlı kullanılan en uygun tedavi seçeneğidir. Düşük toksisite, düşük maliyet, güvenli ve oral alınabilmesi avantaj olmakla birlikte tedavi ile tam yanıt (TY) elde etme olasılığı düşüktür. Uzun süreli pansitopeni, sekonder myelodisplazi ya da lösemi gelişimi başlıca dezavantajıdır (6,7). Bendamustin, nitrojen mustard içeren benzimidazol zincirinden oluşan bendamustin, 2008 de FDA ve 2010 da EMEA tarafından KLL tedavisinde onaylanmıştır. Klorambusil 0.8 mg/kg po günler (n=157) ile bendamustin 100 mg/m 2 IV 1-2. günler (n=162) karşılaştırılan randomize Faz III çalışmasında (8) tüm yanıt (ORR) ve progresyonsuz yaşam (PFS) oranları sırasıyla bendamustin ile % 67 ile 22 ay iken klorambusil ile % 30 ile 8 ay bulunmuştur (p<0.0001). Klorambusile göre daha etkin olmakla birlikte daha myelotoksik olan bendamustinin KLL tedavisindeki monoterapi ve kombinasyon tedavisi olarak henüz araştırma konusudur. 2. Purin analogları Fludarabin, pentostatin ve kladribin içinde KLL tedavisinde en çok araştırılmış olan fludarabindir. Fludarabin monoterapi olarak klorambusil monoterapi ve CHOP (siklofosfamid, doksorubusin, vinkristin, prednison) ve CAP (siklofosfamid, doksorubusin, prednison) gibi kombinasyon tedavileri ile karşılaştırıldığı çalışmalarda daha fazla remisyon ve tam yanıt (TY) oranları (%7-40) elde edilirken tüm yaşam (OS) süresine katkısı olmadığı gözlemlenmiştir (7,9-10). Benzer şekilde kladribin ile klarombusil + prednisonun karşılaştırıldığı çalışmada kladribin ile daha yüksek TY (%47 / %12) saptanırken OS a anlamlı katkısı olmamıştır (11). Pentostatin monoterapi KLL nin tedavisinde fludarabin ve kladribinden daha az etkin gibi görülmektedir (12). 3. Monoklonal Antikorlar Alemtuzumab, B ve T lenfositlerde bulunan CD52 yüzey antijenine karşı hedeflenen insan IgG1 antikorudur. Relaps ve refrakter KLL tedavisinde monoterapi ile ORR: %33-53 ve ortanca yanıtlı kalma süresi: ay ile etkinliği gösterilmiş bir monoklonal antikordur (13-15). Alemtuzumab, del(17p), del(11q) ve p53 mutasyonu olan yüksekrisk genetik belirleyicileri olan KLL hastaların tedavisinde bile yeterli yanıt bildirilmiştir (14-16). Yüksek-risk KLL hastalarının tedavisinde alemtuzumab iyi bir tedavi seçeneği olmuştur. İlk sıra KLL tedavisinde intravenöz alemtuzumab ile klorambusilin etkinlik ve güvenirliğinin karşılaştırıldığı prospektif randomize CAM 307 çalışmasında (17); 297 KLL hastasına 12 haftaya kadar haftada 3 kez IV 30 mg alemtuzumab (n=149) veya 12 ay süreyle 28 gün aralarla 40 mg/ m 2 po klorambusil (n=148) tedavisi uygulanmıştır. Alemtuzumab, ORR, TY, alternatif tedaviye kadar geçen süre karşılaştırıldığında klorambusile göre anlamlı olarak üstün bulunmuştur; sırasıyla %83 / % 55, %24 / %2, 23.3 / ay (p<0.0001). Bu çalışmada alemtuzumab ile progresyon veya ölüm riskinde %42 azalma saptanmıştır. İlk sıra tedavide alemtuzumab etkin yanıt ve tolere edilebilen toksisite ile alternatif bir tedavi seçeneği olabileceği öne sürülmüştür. Alman KLL çalışma grubunun (GCLLSG) faz II prospektif çalışmasında, fludarabine dirençli 103 KLL hastasında alemtuzumabın subkütan uygulamasının da etkin ve güvenli olduğu gösterilmiştir (18). Haftada 3 kez 30 mg alemtuzumab 12 hafta süre ile subkütan uygulanmış ve %34 ORR (% 4 TY, %30 kısmi yanıt) elde edilmiştir. Ortanca PFS ve OS sırasıyla 7.7 ay ve 19.1 ay bulunmuştur. En sık görülen yan etki infeksiyon ve pansitopeni olmuştur. Alemtuzumabın, yüksek-risk genetik belirleyici bulunduran hastalarda (17p del, 11q del, TP53 mutasyonu ve unmutant VH) aynı etkinlikte olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmalar ile alemtumab, KLL tedavisinde yakın zamanda FDA onayı almıştır. Rituximab, anti-cd 20 monoklonal antikoru, diğer lenfomalarda etkin olan dozda KLL tedavisinde monoterapi olarak etkinliği gösterilememiştir. Daha yüksek dozlarda ve diğer kemoteropatik ajanlar ve ya monoklonal antikorlar ile kombinasyon tedavisinde etkin olabileceği bildirilmektedir (19). B. Kombinasyon Tedavisi Purin anologu olan fludarabin, bir çok değişik kombinasyon tedavisinde en sık kullanılan ajandır. Fludarabin ve siklofosfamid (FC) rejiminin fludarabin (F) monoterapisine göre daha etkin olduğunu gösteren 3 farklı faz III çalışma verdır (20-22). FC tedavisi ile TY, PFS ve OR oranları daha yüksek iken tüm yaşam açısından anlamlı fark saptanmamıştır. FC ile hematolojik toksisitede artış olmasına karşın infeksiyon gelişiminde artış bulunmamıştır. LRF CLL çalışmasında (20) 777 KLL hastası gelişigüzel FC (n=196), F (n=194) ile 6 küre kadar ve klorambusil (n=387) ile XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi

3 küre kadar tedavi edilmişlerdir. ORR ve TY oranları sırasıyla FC, F ve klorambusil kolunda %94 / %80 / %72 ve %38 / %15 / %7 bulunmuştur (p<0.0001). 5 yılda PFS FC kolunda en iyi iken (sırasıyla %36 / %10 / %10) OS açısından gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmamıştır. Nötropeni FC kolunda daha yüksek fakat hemolitik anemi diğer kollara göre daha düşük saptanmıştır. Yaşam kalitesi açısından gruplar arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır. FC ile kladribin + siklofosfamidin (CC) karşılaştırıldığı randomize faz III çalışmada (23); etkinlik, yan etki ve yaşam süresi açısından anlamlı fark bulunmamıştır. Her iki kombinasyonunun da yüksek-risk sitogenetik grubunda pozitif etkinliği saptanmamıştır. Etkinlik ve yaşam süresini iyileştirme amaçlı FC e 3. kemotörapatik ajan olarak mitoksantran (M) eklenen FMC faz II çalışmalarında (24,25); TY %64 oranına ulaşırken bunun %26 da minimal residü hastalık (MRD) negatif TY saptanmıştır. FMC del17p gibi yüksek-risk genetik grubunda TY elde etmede başarısız bulunmuştur. Bununla birlikte FMC, kabul edilebilir toksisite oranı ile hem daha önce tedavi almamış hem de relaps-refrakter KLL tedavisinde etkin bir kombinasyon olabileceği ileri sürülmektedir. C. Kemoimmünoterapi Bugüne kadar en çok çalışma yapılan kombinasyon fludarabin-siklofosfamid-rituximab (FCR) tedavisidir. İlk defa Schulz ve ark. Faz II çalışma ile 31 KLL hastasında %32 si TY olmak üzere %87 ORR gösterdiler (26). Benzer sonuçlar bildiren birçok çalışma sonrası son yıllarda 2 tane prospektif randomize Faz III çalışmada FCR ile FC karşılaştırıldı (27,28). Önceden tedavi almış 552 hastada, ortanca 25 ay izlemde yanıt oranı, TY, yanıtlı kalma süresi, PFS ve yeni tedaviye ya da ölüme kadar geçen süre FCR kolunda FC ye göre anlamlı olarak yüksek bulunmuştur (27). İkinci çalışmada, tedavi almamış KLL hastalarında randomizasyondan 3 yıl sonra PFS, FCR (n=408) kolunda %65, FC (n=409) kolunda %45, 3 yıllık OS; sırasıyla %87 ve %83 (p=0.012) saptanmıştır (28). Her iki çalışmada da FCR kolunda yan etki fazla görülmekle birlikte yaşam kalitesinde anlamlı farklılık olmadığı bildirilmiştir. Kemoterapiye Rituximab eklemek sadece yanıt oranında değil PFS ve OS da anlamlı olarak arttırdığı, bu nedenle uygun hastalarda ilk sıra tedavi olarak FCR uygun tedavi seçeneği olabileceği bildirilmiştir. Birçok KLL çalışma grupları tarafından planlanmış farklı kemoterapi kombinasyonları ile birlikte rituximab ya da diğer Ga101 gibi monoklonal antikorlarla çalışmalar devam etmektedir. Fischer K ve ark. (29) tarafından henüz baskıda olan faz II çalışmada relaps-refrakter 78 KLL hastasına 28 gün aralarla 1 ve 2.gün bendamustin 70 mg/m 2 ve1.gün rituximab ilk kürde 375 mg/m 2 2.kürden itibaren 500 mg/m 2 (BR) tedavisi toplam 6 kür uygulanmıştır. Tüm hastalarda %59 ORR, %9 TY elde edilirken fludarabine yanıtlı olanlarda %60.5, fludarabin refrakterlerde %45.5 ORR gözlemlenmiştir. Genetik subgrupta tedaviye yanıt oranı del(11q):%92.3, trisomi12:%100, del(17p):%12.7 ve unmutant IgHV:%58.7. Ortanca 24 ay izlemde medyan olaysız sağ kalım 14.7 ay bildirilmiştir. Grade ¾ nötropeni, trombositopeni ve anemi, ciddi infeksiyon oranı sırasıyla %23.1, %28.2, %16.6 ve %12.8 olmakla birlikte BR tedavisi fludarabin refrakter hastalarda bile etkin ve güvenli bulunmuştur. Günümüzde, Bendamustin ile kombine olan farklı kemoteropatikler ve monoklonal antikorlarla birçok çok merkezli çalışmalar vardır; gelecekte bu çalışmaların sonucu tedaviye ışık tutacaktır. D. Otolog / Allojeneik kök hücre nakli Otolog kök hücre naklinin FCR gibi etkin tedavi seçenekleri varken KLL tedavisindeki yeri soru işaretidir. Kemoimmünoterapiden önce yapılan çalışmalar otolog kök hücre naklinin etkin olabileceğini göstermiştir fakat karşılaştırmalı çalışmalar yoktur (30). Allojeneik kök hücre nakli tümör yükünün yoğun olduğu, semptomatik ve yüksek risk grubu KLL hastalarında MRD-negatif etkinlik sağlayabilen bir tedavi seçeneği olarak seçilmiş genç hastalarda akılda tutulmalıdır (31). E. Yeni tedavi ajanları Lenolidomid, flavopridol, ofatumumab, Ga101 (afutuzumab), lumiliximab, pentostatin, oblimersen, obatoclax, ABT-263 gibi bir kısmı yeni geliştirilmiş, bir kısmı daha önceden başka lenfoproliferatif hastalıklarda etkinliği gösterilmiş ajanlarla KLL hastalarında çalışmalar devam etmektedir. 95

4 Kaynaklar 1. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111: Binet JL, Auquier A, Dighiero G, et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48: Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, et al. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46: Dighiero G, Maloum K, Desablens B, et al. Chlorambucil in indolent chronic lymphocytic leukemia. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 1998;338: Shustik C, Mick R, Silver R, et al. Treatment of early chronic lymphocytic leukemia: intermittent chlorambucil versus observation. Hematol Oncol 1988;6: Hallek M. Therapy of chronic lymphocytic leukemia. Best Prac Res Clin Haematol 2010;23: Eichhorst BF, Busch R, Stilgenbauer S, et al. German CLL Study Group (GCLLSG). First-line therapy with fludarabine compared with chlorambucil does not result in a major benefit for elderly patients with advanced chronic lymphocytic leukemia. Blood 2009;114: Knauf WU, Lissichkov T, Aldaoud A, et al. Phase III randomized study of bendamustine compared with chlorambucil in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2009;27: Rai KR, Peterson BL, Appelbaum FR, et al. Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2000;343: Leporrier M, Chevret S, Cazin B, et al. French Cooperative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia. Randomized comparison of fludarabine, CAP, and ChOP in 938 previously untreated stage B and C chronic lymphocytic leukemia patients. Blood 2001;98: Robak T, Bloński JZ, Kasznicki M, et al. Cladribine with prednisone versus chlorambucil with prednisone as first-line therapy in chronic lymphocytic leukemia: report of a prospective, randomized, multicenter trial. Blood 2000;96: Dillman RO, Mick R, McIntyre OR. Pentostatin in chronic lymphocytic leukemia: a phase II trial of Cancer and Leukemia group B. J Clin Oncol 1989;7: Osterborg A, Dyer MJ, Bunjes D, et al. Phase II multicenter study of human CD52 antibody in previously treated chronic lymphocytic leukemia. European Study Group of Campath-1H Treatment in Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol 1997;15: Keating MJ, Flinn I, Jain V, et al. Therapeutic role of alemtuzumab (Campath-1H) in patients who have failed fludarabine: results of a large international study. Blood 2002;99: Rai KR, Freter CE, Mercier RJ, et al. Alemtuzumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia patients who also had received fludarabine. J Clin Oncol 2002;20: Lozanski G, Heerema NA, Flinn IW, et al. Alemtuzumab is an effective therapy for chronic lymphocytic leukemia with p53 mutations and deletions. Blood 2004;103: Hillmen P, Skotnicki AB, Robak T, et al. Alemtuzumab compared with chlorambucil as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2007;25: Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D, et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2009;27: Huhn D, von Schilling C, Wilhelm M, et al. German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. Rituximab therapy of patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood 2001;98: Catovsky D, Richards S, Matutes E, et al. UK National Cancer Research Institute (NCRI) Haematological Oncology Clinical Studies Group; NCRI Chronic Lymphocytic Leukaemia Working Group. Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised controlled trial Lancet 2007;370: Flinn IW, Neuberg DS, Grever MR, et al. Phase III trial of fludarabine plus cyclophosphamide compared with fludarabine for patients with previously untreated chronic lymphocytic leukemia: US Intergroup Trial E2997. J Clin Oncol. 2007;25: Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, et al. German CLL Study Group. Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2006;107: Robak T, Jamroziak K, Gora-Tybor J, et al. Comparison of cladribine plus cyclophosphamide with fludarabine plus cyclophosphamide as first-line therapy for chronic lymphocytic leukemia: a phase III randomized study by the Polish Adult Leukemia Group (PALG-CLL3 Study). J Clin Oncol 2010;28: Bosch F, Ferrer A, Villamor N, et al. Fludarabine, cyclophosphamide, and mitoxantrone as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia: high response rate and disease eradication. Clin Cancer Res 2008;14: Bosch F, Ferrer A, López-Guillermo A, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and mitoxantrone in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2002;119: XXXVII. Ulusal Hematoloji Kongresi

5 26. Schulz H, Klein SK, Rehwald U, Reiser M, et al. Phase 2 study of a combined immunochemotherapy using rituximab and fludarabine in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2002;100: Robak T, Dmoszynska A, Solal-Céligny P, et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28: Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376: Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine Combined With Rituximab in Patients With Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2011 Aug 15. [baskıda] 30. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, et al. Thérapie Cellulaire (SFGM-TC) and Groupe Français d étude de la Leucémie Lymphoïde Chronique (GFLLC). Autologous stem cell transplantation as a first-line treatment strategy for chronic lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized, controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC. Blood 2011;117: Dreger P, Döhner H, Ritgen M, et al. Allogeneic stem cell transplantation provides durable disease control in poor-risk chronic lymphocytic leukemia: longterm clinical and MRD results of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood 2010;116: