Kronik lenfositik lösemi tedavisi güç olan hastalar

Transkript

1 Kronik lenfositik lösemi tedavisi güç olan hastalar KLL de tanı sırasında ortanca yaş 65 dir. %40 < 60 yaş %12 <50 yaş

2 Kronik lenfositik lösemi tedavisi güç olan hastalar KLL erken dönem tanısı almış hastaların %50 si hastalık ilerlemesi veya hastalık ile ilişkili komplikasyon ile karşılaşacaktır. Tanı sırasında <55 yaş olan KLL li hastalar tanı sırası evreden bağımsız hastalık ile ilişkili ölüm olasılığı mevcuttur.

3 Kronik lenfositik lösemi tedavisinde zorluklar KLL de tanı sırasında klinik seyir bazı biyolojik özelliklerle ön görülür. KLL olgularında tedavi gerekli olması tanı sırasındaki prognostik faktörler ile ilişkisiz kötü seyir ile birliktedir. Tedavi ile remisyon elde edilmesi sağ kalım için en önemli prognostik faktördür.

4 Fludarabine dirençli KLL Saldırgan seyirli KLL olguları: %20 Monoklonal antikor tedavisinden önceleri ortanca sağ kalım ay idi. Alemtuzumab sonrası bu rakam biraz daha iyileşmiştir.

5 Kronik lenfositik lösemi tedavi kararında transplantasyon Transplantasyon kurtarıcı tedaviler arasında yer almaktadır.

6 EBMT verileri: transplant yapılmış KLL olguları Blood 2009, 114:

7 Kötü prognozlu KLL de otolog Tx ile Tedaviye dirençli / ilerlemiş hastalık hali ile KLL kurtarıcı tedavi Rabinowe SN et al Blood 1993; 82: Kemik iliğinin MoAk ile Tmden arındırılması Hazırlama rejimi: TBI /CY Yanıt %83 (5 aylık takip)

8 Kötü seyirli KLL olgularında kurtarıcı tedavide otolog transplantasyon Dreger P et al Br J Cancer. 1998;77: n=18, ortanca yaş 49 (29 61) Hiç tedavi almamış n=4 1-3 tedavi almış n= 14 Tümör yükü azaltıcı ve mobilizasyon tedavisi: Dexa BEAMx 1-2

9 Kötü seyirli KLL de otolog Tx ile kurtarıcı tedavi Dreger P et al Br J Cancer. 1998;77: Tam yanıtlı n=16/18 MoAk ile Tmden arındırılması Hazırlama rejimi: TBI /CY 20 ay Yanıt Tam yanıt: n= 17/18 Moleküler yanıt n=16/18 %92 (4 yıl)

10 KLL de Otolog Tx niyetiyle tedavi MRC çalışması Milligan DW et al Blood 2005; 105: ; n=115, < 60 yaş KLL Remisyon indüksiyonu İlk basamak tedavi: Fludarabin, İkinci basamak tedavi gereken hst n=44 (%38) Tam yanıt: %19 %23

11 KLL de Otolog Tx niyetiyle tedavi MRC çalışması Milligan DW et al Blood 2005; 105: n=115 Yanıt elde edilmiş (%83) hstda Kök hücre toplanması (CY + G-CSF) Yeterli ürün toplanmış hst n=49/88 (%66)

12 KLL de Otolog Tx niyetiyle tedavi MRC çalışması Milligan DW et al Blood 2005; 105: n= 65 Kemik iliği veya çevre kanı kaynaklı kök hücre nakli Hazırlama rejimi: TBI /CY: n= 49, BEAM: n= 11 Tam yanıt: %37 %74

13 KLL de Otolog Tx niyetiyle tedavi MRC çalışması Milligan DW et al Blood 2005; 105: yıllık Genel (%) Otolog grubu (%) Hast.lıksız sağ kalım Genel sağ kalım Minimal rezidüel hastalık (-) n=16/20 otolog Tx konsolidasyon tedavisi görevi yapmış.

14 Otolog Tx / standart tedavi: genel sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım daha iyi Otolog Tx KT Dreger P et al Blood 2004;

15 VH mutasyonu (-) KLL olgularında otolog Tx / KT Otolog Tx Otolog Tx KT KT Genel sağ kalım ve hastalıksız sağ kalım daha iyi

16 VH mutasyonu (-) ve otolog Tx Rittgen M et al Blood, 2003, otolog tx dan faydalanım VH mutasyonu (-) > VH mutasyonu (+)

17 Otolog Tx sonrası tespit edilebilir hastalık halinde prognoz kötü Esteve J et al. Blood, 2002, 99,

18 Nüks/ dirençli KLL de otolog Tx deneyimi Yazar HR Kök hücre Ölüm oranı Tam yanıt Genel sağ kalım 2.kanser Rabinowe TBI/ CY Kİ * 8 %83 Khouri TBI/ CY Kİ * 9 %55 Dreger TBI/ CY Kİ ÇK* 0 %92 Pavletic TBI/ CY Kİ ÇK 6 %68/ 3yıl Sutton TBI/ CY ÇK 0 %100 Schey TBI/ CY ÇK 0 %100 Gribben TBI/ CY Kİ* 16.7** %93 %58/ 6yıl %12/ 8yıl

19 Kronik lenfositik lösemide kurtarıcı tedavi olarak otolog kök hücre transplantasyonu Çalışmaların olumsuz tarafları var. Genellikle önceden edinilmiş verilere dayalı sonuçlar halinde bildirilmiş. Az sayıda hasta ile yapılmış. İleriye dönük karşılaştırmalı yürütülmüş çalışma çok az. OTOLOG KÖK HÜCRE NAKLİ KLL DE UYGULANABİLİR BİR TEDAVİDİR

20 KLL de otolog transplantasyon Küratif değil, Erken dönemde tümör yükü fazla değilken otolog Tx başarısı daha iyi. 1.Tam yanıt ya da kısmi yanıt halinde konsolidasyon tedavisi gibi sunulabilir. Genç hastalarda sağ kalımı uzatabilir.

21 OTOLOG TRANSPLANTASYON SONRASI KOMPLİKASYONLAR Uzun vadede nüks dışı ölüm oranı artıyor ; İkincil kanser gelişme sıklığı fazla ortanca 35.ayda ( ay) Fırsatçı infeksiyon sıklığı diğer otolog Tx hastalarına göre daha fazla. Tedaviye bağlı erken ölüm oranı düşük (%1).

22 KLL de konvansiyonel allogeneik KHN IBMTR verileri Michallet M et al Ann Intern Med 1996; 124: Tedaviye dirençli 54 KLL olgusu Hazırlama rejimi: TBI/CY veya BU/CY Kök hücre: Kardeş /kemik iliği Nakil ile ilişkili ölüm %44 (10 yıl) 3yıllık sağ kalım 10 yıllık genel sağ kalım 10 yıllık olaysız sağ kalım %46 %41 %37 Konvansiyonel KİT uzun süreli sağ kalım sağlıyor!

23 KLL de allogeneik kök hücre nakli Doney et al Bone Marrow Transplant 2002; 29: KLL, %50 tedaviye dirençli Kök hücre: kardeş ve kemik iliği çoğunlukta Nakil ile ilişkili ölüm 5.yıl sağ kalım %40 %32 BU/CY: 7/7 ölmüş GVL <3.ayda gözlenmiş. TBI/CY: 5.yıl sağ kalım %56

24 KLL de akraba dışı vericiden nakil Pavletic et al. J Clin Oncol 2005; 23: KLL, %55 tedaviye dirençli Kök hücre: kemik iliği Hazırlama rejimi: TBI/CY, Nakil ile ilişkili ölüm Hastalıksız sağ kalım Genel sağ kalım %38 %30 %33 Kardeş verici olmayan olgularda akraba dışı verici kullanılabilir.

25 Azaltılmış dozda hazırlama rejimi ile nakil N=30 KLL, Schetelig et al. J Clin Oncol 2005; 23: Kök hücre: ÇK Hazırlama rejimi: Flu/Bu/ATG Nakil ile ilişkili ölüm Tam yanıt 3.yıl sağ kalım %15 %40 %72 Yanıt 2.yıla kadar gelişebiliyor. Ölüm oranı standart allo-kitden az

26 Hazırlama rejiminde ritüksimab Khouri et al Br J Haematol 2007; 137: n=17 dirençli KLL olguları Flu /CY GVHH - DLI 100.g IS kesilir GVHH + Ritüksimab ile sağ kalım daha iyi ritüksimab

27 Hazırlama rejiminde ritüksimab Khouri et al Br J Haematol 2007; 137: dirençli /nüks KLL HR: FCR Ritüksimab kolunda GVHH daha az gelişmiş, sağ kalım daha iyi Genel sağ kalım ZAP 70 (+) %48 %56 DLI, ZAP 70 ile ilişkisiz sağ kalımı artırıyor İlerleme: KT direnç ve 90.g T kimerizmi ile

28 Dirençli KLL de nakil başarısı Sorror et al J Clin Oncol 2008; N=64, dirençli KLL Hazırlama rejimi: düşük doz TBI /FLU Nakil ile ilişkili ölüm 2 yılda ilerleme /nüks Sağ kalım Hastalıksız sağ kalım %22 %26 %60 %52 Akraba dışı vericiden nakil sonrası ölüm oranı daha yüksek ancak tam yanıt oranı da yüksek ve nüks oranı düşük

29 Dirençli KLL de azaltılmış dozda hazırlama rejimi ile allogeneik nakil başarısı 5.yılda sağ kalım: genel sağ kalım %50, hstsız sağ kalım %39 <5cm LAM ve eşlik eden hastalık yok: genel sağ kalım: %71 > 5 cm LAM: ilerleme habercisi

30 Dirençli KLL de nakil başarısı Nüks oranında düşüklük Graft versus lösemi etkisi ile ilişkili GVL GVHH ile birlikte sıklıkla gözleniyor. MRH (-) liği GVHH veya immunomodülasyon ile elde ediliyor

31 Allogeneik kök hücre kötü riski tedavi edebiliyor Moreno et al. J Clin Oncol 2005; 23: VH mutasyonu (-) n=20 Otolog Tx VH mutasyonu (-) n=14 Allo-Tx 5.Yıl nüks oranı %66 P değeri %

32 Hazırlama rejimleri ve allogeneik nakil başarısı Dreger P et al Leukemia. 2005;19: Allogeneik nakil yapılmış KLL olguları EBMT verileri Miyeloablatif N=82 Azaltılmış doz N= 73 Nakil ile ilişkili ölüm azaltılmış dozda HR kolunda daha az Olaysız sağ kalım ve genel sağ kalım farklı değil

33 KLL de transplantasyon Gribben et al Blood 2005; 106:

34 KLL de allogeneik nakil EBMT uzlaşı koşulları Dreger P et al Leukemia 2007; 21: Pürin analoguna yanıtsız ve erken nüks (<12 ay) 2-17p delesyonu/p53 anormalliği 3-Yoğun tedaviden 24 ay sonra nüks

35 Kronik lenfositik lösemi tedavi kararında zorluklar 17p- (-) olgular İlk basamak tedaviye yanıtın < 2yıl sürdüğü olgular İlk basamak tedaviye yanıtsız olgular KT 17p- (+) olgular Allogeneik kök hücre nakli Klinik çalışma veya Tam /kısmi yanıt sağlayıcı tedavi

36 CLL X2- Faz II çalışma yaş Çok yüksek riskli KLL Kurtarıcı tedavi x3 TY/KY KT x3 Allo-kit (RIC)

37

38 it did have an effect on time to engraftment among the patients who underwent autologous SCT. the 137 patients who underwent autologous SCT, 8 patients received prior alkylator therapy only, 29 patients received fludarabine only, and 59 patients received sequential alkylator agent and fludarabine. The median time to neutrophil engraftment for these patients was 17 days (range, days), with one

39 Blood, 15 December 2005, Vol. 106, No. 13, pp Prepublished online as a Blood First Edition Paper on August 30, 2005; DOI /blood This Article Abstract Full Text (PDF) All Versions of this Article: v1 106/13/4389 most recent e-letter:

40 Progression-free survival was significantly longer for patients who underwent autologous SCT compared with those who underwent allogeneic SCT (P =.04)

41 Kronik lenfositik lösemide otolog transplantasyon deneyimi Tümör hücresinden arındırma Ex vivo In vivo

42 Kötü seyirli KLL olgularında kurtarıcı tedavide otolog Transplantasyon Dreger P et al Br J Cancer. 1998;77: n=18, ortanca yaş 49 (29 61) Hiç tedavi almamış n=4 1-3 tedavi almış n= 14 Tümör yükü azaltıcı ve mobilizasyon tedavisi: Dexa BEAMx 1-2 Yanıt %92 (4 yıl)

43 n= 137 Otolog Tx - ilerlemesiz sağ kalım Gribben JG et al Blood 2005, 106: : nüks KLL olguları, >1994: 1.TR/KR da KLL olguları Tedavi En az hastalık hali Kemik iliğinin MoAk ile Tmden arındırılması HR: TBI /CY

44 Otolog Tx sonrası ikincil kanser riski yüksek Otolog Tx KT

45 KLL de otolog Tx sonrası sağ kalımda plato net değil; küratif değil

46 Standart KT / Otolog Tx : ex vivo Tm hücresinden arındırma TBI/CY Karşılaştırmalı çalışma değil Riske göre eşleştirilmiş KLL olguları çalışmaya alınmış Otolog Tx grubu: hasta sayısı daha az, Tx kararı standart değil, Standart tedavi grubu yaşı daha ileri Prognoztik göstergeler farklı

47 Michallet M et al. Bone Marrow Transplant. 1991; 7: About 40% of patients with CLL are less than 60 years old patients who survithe median survival is about 3 years for patients with Rai stage 3 or 4 disease ve can have long term disease control

48 Probability of survival among 54 patients after HLA-identical sibling bone marrow transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Michallet M et al. Ann Intern Med 1996;124: by American College of Physicians