HBV de Direnç ve Türkiye Sonuçları. Doç. Dr. Murat Sayan Kocaeli Üniv. Araşt. ve Uyg. Hast., Merkez Lab., PCR Birim Sorumlusu Öğr. Üyesi.
1. L-Nucleoside lamivudin (LAM) emtrisitabin (FTC) telbivudin (LdT) klevudin (L-FMAU) 2. Acyclic Phosphonate adefovir (ADV) tenofovir (TDF) 3. Cyclopentane/pentene Ring entekavir (ETV) abakavir/karbovir (ABC) 1992 LAM 2002 ETV TDF 2007 IFN 1999 ADV PegIFN 2006 2008 LdT Kronik HBV tedavisinde kilometre taşları Zoulim et al. J Hepatol. 2008;48: 2-19
Neden KHB tedavisinde ilaç direnci gelişmektedir? Virus Hasta Antiviral Yüksek replikasyon hızı ve sıklığı Tedaviye uyum Antiviral potens RT enziminin hata yapması Immun durum Genetik bariyer Doğal gelişen mutantlar Önceki antiviral Kimyasal yapı Genomdaki insersiyon ve delesyonlar Metabolizma, body mass Kullanım süresi Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2004;9:679 93. Locarnini S, et al. Antivir Ther. 2007;12:H15 23. Ghany M & Liang TJ. Gastroenterology. 2007;132:1574 85. Zoulim F, et al. Antiviral Res. 2004;64:1 15. Locarnini S, et al. J Hepatol. 2003;39:S124 32.
Mutasyon sıklığı: ökaryot/virus kıyaslama Subsitutsiyon/bölge/yıl Mutasyon/genom/ replikasyon siklusu Ökaryot 10-8 10-9 0.01 Bakteriler ve DNA virusları RNA ve ssdna virusları 10-7 10-9 0.003 10-3 10-4 1 Richman D. EASL HBV-HCV resistance monothematic meeting. February 14 16, 2008. Paris, France.
Neden HBV de varyantlar ve/veya türümsüler oluşmaktadır. Hergün 10 11 virion üretilip atılmaktadır. Bir kronik HBV taşıyıcısında, sirkülasyondaki HBV konsantrasyonu: 10 8-10 10 virion/ml Bayesian kestirimine göre HBV genomunda 1/10 000 nükleotidlik (subsitutsiyon/bölge/yıl) değişim olmaktadır. Bu yüksek değişim sıklığı, HBV genomundaki her bir nükleotidin her gün değişebileceği anlamına gelmektedir. Locarnini S. Clinics in Liver Diseases. p439-459
Viral varyantlar arşivlenir. KC Viral quasispecies (türümsüler) Ana populasyon Minör varyantlar Dirençli varyantlar cccdna varyantları cccdna (covalently closed circular DNA) : HBV nin normal replikasyon döngüsü ve üretimi Yeni virus üretiminde kalıp görevi Dirençli varyantların arşivlenmesi Kan dolaşımı Zoulim F & Perillo R. J Hepatol. 2008;48:S2-S19.
HBV DNA (log 10 IU/mL) Antiviral ilaç direncinin ortaya çıkışı Virolojik breakthrough: Dip seviyeye göre HBV DNA nın serumda 1 log 10 artışı 6 5 Virolojik breakthrough, ALT artışı eşlik etmedikçe, 2 kez (~1 ay arayla) doğrulanmalıdır. 4 3 Bazal seviye 1 log 10 2 1 0 Lok AS, et al. Hepatology 2007;46:254 65. Nükleoz(t)id Antiviral drug analoğu Ay/yıl
Genotipik direnç HBV ilaç direnci tanımı pol geni RT domainindeki pozisyonlara göre primer ve kompansatuvar (sekonder) direnç olarak yapılmaktadır. Terminal protein Spacer Pol/RT RNase H 1.aa YMDD M 2 0 4 V 344.aa Doğal tip-metionin YMDD Locarnini S. J Hepatol. 2006;44:422-31. Schildgen et al. Virology Journal 2010; 7:167 rtm204valin-yvdd rtm204izolösin-yidd rtm204serin-ysdd rtm204k-lizin -YKDD-yeni Valin subsitutsiyonu YVDD
Mutant HBV kökenlerini saptama yöntemleri; major (>10%), orta ve minor (<1%) viral populasyonlar Chevaliez S, et al. Gastroenterology. 2012 May; 142(6): 1303 1313.e1.
Zoulim F and Locarnini S. J Hepatol 2012; S112 S122 Hepatology 2009. www.hepatologytextbook.com HBV genom organizasyonunda pol ve S genleri üst üste çakışır (overlap) durumdadır.
Mutant HBsAg prevalansı Ülke Oran KHB,n Kaynak ABD %51 93 Nainan et al.,j. Med. Virol. 68: (2002) Kanada %64 28 Osiowy, J. Clin. Micro. 40: (2002) Fransa %56 55 Roque-Afonso et al., Path. Biol. 53: (2005) İspanya %39 272 Avellon et al., J. Med. Virol. 78: (2006) Kore %46.5 101 Song et al., J. Med. Virol. 76: (2005) Türkiye %46 94 Sayan et al., Jap. J. Inf. Dis. 65: (2012)
AASLD 2008
HBV varyantları tanı testlerinden, aşıdan ve HBIg den kaçabilir (1). Tipik HBsAg kaçış mutasyonları (2, 3). Tanı testlerinden kaçış st123a sm133l sp142s ss143l sd144a/e sg145a/r 1.Allain J-P..Biologicals (2011), doi:10.1016/j.biologicals.2011.09.014 2.Sheldon J. J Antimicrob Chemoth 2008; 61: 766 768. 3.Locarnini S. Hepatol Int 2008; 2:147 151 Aşıdan kaçış ss143l st143* sg145a/r sp142s HBIg den kaçış sm133i sp120t sd144e sg145r
Mutant HBsAg yi yakalama çabaları gelişme göstermektedir. Lou SC. J Clin Virol 2011,15(1):59 63
İlaca dirençli HBV suşları bulaşabilir. Lamivudin dirençli akut HBV enfeksiyonları: rtl180m + rtm204v Akut fazda düşük viral replikasyon Tipik akut hepatit tablosu Aşı öyküsü yok Thibault et al. AIDS 2002; 16:31. Japonya da iki olgu LAM dirençli HBV Akut HBV tablosu Hayashi K et al. J Gastrol Hepatol 2009 İtalya da 11 olgu LAM dirençli HBV suşların tümü 2009 dan sonra saptanmış. Coppola N, EASL 2012, p540.
HBV ilaç direnci mutasyonları tedavi naif hastalarda gelişebilir.
ADAPVEMs: antiviral drug associated potential vaccine escape mutants Anti-HBs (-) bireylere bulaş Oral antiviral tedavi alan kronik HBV li birey ADAPVEM li birey Anti-HBs (+) bireylere bulaş Clements J. Bull WHO, 2009.
Kendi rutinimizde ADAPVEM leri mutlaka analiz ediyoruz. Zoulim F and Locarnini S. J Hepatol 2012; S112 S122
2007 2010 yıllarını kapsayan ve toplam 442 hastadan oluşan çalışmada; 7 tip ADAPVEM motifi saptadık. Saptanan ADAPVEM ler lamivudin, telbivudin ve adefovir ile ilişkili. ADAPVEM prevalansı; %10 (46/442) Tedavi grubunda; 24% (44/186) Tedavi naiflerde; 0.7% (2/256)
Yakın zamanda HBV aşıları ADAPVEM lere karşı koruyucu hale gelecek.
Kronik HBV enfeksiyonunda mutasyonlar yaş ile birlikte birikebilir. Sayan M., et al. Jap J Infect Dis 2012;65:495-501.
Sayan M., et al. Jap J Infect Dis 2012;65:495-501.
Sayan M., et al. Jap J Infect Dis 2012;65:495-501.,
Amaç 1. Üyelerine ücretsiz HBV ilaç direnci analizi sağlamak 2. Ulusal düzeyde HBV ilaç direncinin tip ve sıklığını belirlemek 3. Mutasyon paternlerini tanımlamak 4. ADAPVEM lerin sıklığı ve motiflerini tanımlamak 5. Ulusal düzeyde HBV nin genotip ve subgenotiplerini belirlemek 6. Ulusal verilerle kronik hepatit B tedavisinde rasyonel bir yaklaşım sergilemek Klimik VHÇG, Ulusal HBV İlaç Direnci Analizi Projesi
Klimik VHÇG nin ulusal HBV ilaç direnci analiz sonuçları: Özellik Naif grup, n Tedavi grubu,n Hasta 249 150 Cinsiyet (K-E) 106 (%43) -143 (%57) 67 (%45) - 83 (%55) Yaş, ortalama (sınırlar) 38 (1-65) 39 (14-69) HBeAg pozitifliği 48 (%19) 66 (%44) HBV DNA,ort.(sınırlar), (IU/ml) 8.8+E7 (3+E1-7.7+E9) ALT, ort. (sınırlar), (IU/L) 59 (9-518) 69 (12-571) AST, ort. (sınırlar), (IU/L) 43 (10-189) 55 (11-416) Biyopsi durumu 122 (%49) 81 (%54) Biyopsi sonucu, HAI, F; sınırlar HAI; 2-10 F; 0-4 1.5+E7 (2.3+E2-4.3+E8) HAI; 2-14 F; 0-6
Özellik Naif grup, n Tedavi grubu, n (viral breakthrough saptanan) Hasta 249 150 HBV genotip D; 248 (%99.6) D; 150 (%100) H; 1(%0.4) HBV subgenotip D1; 220 (%88.8) D3; 17 (%6.8) D2; 10 (%4) D4; 1 (%0.4) D1; 129 (%86) D3; 11 (%7.3) D2; 9 (%6) D4; 1 (%0.6) Oral antiviral türü - LAM; 76 (%50.6) ETV; 55 (%36.6) TDF; 52 (%34.6) ADV; 16 (%10.6) LdT; 11 (%7.3) Tedavi süresi, ortalama (sınırlar), ay - ADV; 28 (3-60) LAM; 27 (2-240) ETV; 24 (1-67) LdT; 22 (9-52) TDF; 10 (1-36)
Özellik Naif grup, n Tedavi grubu, n (viral breakthrough saptanan) Hasta 249 150 HBV pol geni mutasyonları Primer ilaç direnci LAM; 2 (%0.8) ADV; 2 (%0.8) primer direnç: V173L, A181G/P, M204I, I233V, N236T parsiyel direnç: I169V/X, A194S/X, M250R/T kompansatuvar: L91I, N139K, Q149K, V214A, 215H/P/Q/S, N236I, N238D Parsiyel ilaç direnci ETV; 7 (%2.8) TDF; 4 (%1.6) Kompansatuvar ADV; 57 (%22.9) direnç LAM; 37 (%14.8) LdT; 19 (%7,6) primer direnç: V173L, A181S/T/X/V, M204I/V, T184A/I, N236T parsiyel direnç: I169X, V191A/I, A194X, S202G/X, M250V kompansatuvar: L80V, Q149K, L180M, Q215H/P/Q/S, N236Y LAM; 36 (%24) LdT; 30 (%20) ADV; 8 (%5.3) ETV; 7 (%4.6) TDF; 5 (%3.3) ETV; 2 (%1.3) ADV; 19 (%12.6) LAM; 16 (%10.6) LdT; 6 (%4)
Mutasyon Naif grup, n Tedavi grubu, n (viral breakthrough saptanan) Hasta 249 150 HBV S geni ADAPVEM, Patern, ilaç L109I/X, Q101H/R/X/Y, L109N, I110F/L, S114X, T118A, G119I, P120S, P127T, T127L, Q129H, G130K, T131N, S132Y, M133I/L, Y134N/H/L/Y, T140I, S143L/P/T, D144A/E, G145A, F161H/L, W172C/L, S193L, W196L 4 (%1.6) M204I/W196L; LAM+LdT; 1 I169V/X-F161H/L; ETV; 2 A181G/P-W172C/L; ADV+TDF; 1 HBIg kaçağı 17 (%6.8) 16 (%10.6) HBV aşı kaçağı 11 (%4.4) 18 (%12) Y100E/H, Q101L/R, P105A, L109X/R/P, I110L, S114P, T118A, G119R, P120S/T, T123A, P127T, T127L, Q129H, G130R, T131I, M133T, Y134H/N/S, T140I, P142L, S143L/T, D144A/E/G, G145K/R, C147R, E164D, W172*/L, L173F/X, W182*, S193L, V194S, I195M, W196L 41 (%27) M204V/I195M + M204I/W196L + A181V/L173F + V173L/E164D; LAM+LdT; 38 S202G/V194S; ETV; 1 A181T/W172L/*; ADV+TDF; 1+1 HBsAg tanı testi kaçağı Tipik HBsAg kaçağı 12 (%4.8) 9 (%6) 59 (%24) 49 (%32.6) ADAPVEM; antiviral drug - associated potential vaccine - escape mutant (oral antiviral ile ilişkili potansiyel aşı kaçağı mutantı). HBIg; Hepatit B immunoglobulin
Kronik hepatit B tedavisinde Venüs efekti. Oral antivirallerle tedavilerde HBV pol/s genlerinde kompleks paternler oluşmaktadır. İlaca dirençli HBV kökenleri akut enfeksiyonlar yapabilir. Oral antiviral tedavide aşı kaçağı, HBIg kaçağı ve tanısal kaçak HBV varyantları oluşabilir. ADAPVEM ler HBV aşılı bireyleri tehdit edebilir bu nedenle halk sağlığı sorunu olarak algılanmalıdır. Kronik hepatit B nin tedavisinde potent ve genetik bariyeri yüksek oral antiviraller düşünülmelidir.
Klimik VHÇG ulusal HBV ilaç direnci projesine katkılarıyla destekte bulunan tüm kurumlara teşekkür ederiz. Kocaeli Üniversitesi Gilead BMS Abdi İbrahim MSD Novartis Roche Mustafa Nevzat Jansenn