Basıldığında KONTROLSUZ KOPYA niteliğindedir. ULUSAL MĠKROBĠYOLOJĠ STANDARTLARI (UMS) AKUT SENDROMİK YAKLAŞIM REHBERİ Akut Sarılık/Hepatit Sendromu Hazırlayan Birim Sendromik YaklaĢım Tanı Standartları ÇalıĢma Grubu Onaylayan Birim Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Kategori Sendromik YaklaĢım Bölüm - Standart No SY-05 Sürüm No 1.1 Onay tarihi 01.01.2015 Geçerlilik tarihi 01.01.2018 Sürüm no Tarih Değişiklik
İÇİNDEKİLER KAPSAM VE AMAÇ... 3 KISALTMALAR VE TANIMLAR... 3 GENEL BĠLGĠ... 3 SENDROMĠK YAKLAġIM SÜREÇ AKIġI... 6 1 Sendromun tanımı... 6 2 Olası hastalıklar/etkenler... 6 3 Laboratuvara gönderilecek örnek türü... 7 4 Laboratuvardan istenecek tetkikler... 7 EKLER... 8 Ek-1 Akut sarılık sendromu tanı yaklaģımı akıģ Ģeması... 8 Ek-2 Yenidoğan sarılığında tanı yaklaģımı akıģ Ģeması... 9 Ek-3 Akut sarılık ile seyreden salgın durumunda tanı yaklaģımı akıģ Ģeması... 10 ĠLGĠLĠ DĠĞER UMS BELGELERĠ... 11 KAYNAKLAR... 11 Sayfa 2 / 11 Ulusal Mikrobiyoloji Standartları 01.01.2015 / Sürüm: 1.1 / SY-05 / Sendromik YaklaĢım
Kapsam ve Amaç Akut sarılık/hepatit sendromu; cilt ve skleralarda akut baģlayan sarılık, idrar renginde koyulaģma, ağır hastalık tablosu veya sarılık olmaksızın ani bulantı, kusma, halsizlik, iģtahsızlık, karın ağrısı ve ateģin eģlik ettiği (etmeyebilir) ve normalin en az 2 katı üzerinde ALT yüksekliği ile seyreden ve predispozan faktörlerin olmadığı klinik tablo olarak tanımlanabilir. Enfeksiyöz nedenlerin yol açtığı akut sarılık tabloları, bazıları aģı veya diğer yöntemlerle kontrol edilebilir olmalarına karģın bulaģ yollarının çeģitliliği, kronik hastalığa yol açarak morbiditeyi arttırabilmeleri ya da fulminan seyredebilmeleri nedeniyle önem kazanırlar. Leptospiroz, sarı humma gibi bazı enfeksiyonların da salgın riski veya yüksek ölüm oranları ile birlikte olması akut sarılık sendromunun halk sağlığı tehdidi olarak ele alınmasında belirleyici gerekçelerdir. Akut sarılık sendromu ile hekime gelen vaka bir epideminin ilk vakası (habercisi) olabileceği gibi -seyahat sırasında edinilmiģ- uluslararası ihbarı zorunlu bir hastalık (ör., sarı humma) da olabilir ve zamanında kontrol önlemlerinin alınması etkenin erken tespiti ile mümkündür. Bu nedenlerle bu Belgenin, vakaları ilk görecek hekimlere yol gösterecek bir Rehber olması hedeflenmiģtir. Amacı; hekimin semptomlardan ve epidemiyolojik ipuçlarından yola çıkarak -ülkemizde henüz görülmeyen ancak görülme potansiyeli olan etkenler de dahil- hangi etkenleri öncelikle düşüneceğine ve hangi örnekleri, hangi tanı testleri için, ne zaman göndereceğine dair izleyebileceği bir akış şeması vermektir. Belgenin paralel amaçlarından biri de, laboratuvar sonuçlarının doğruluğu ve güvenilirliği dahil, laboratuvarların tanısal kapasitesinin geliģmesini teģvik etmesidir. Bu Belgede akut sarılık/hepatit sendromuna neden olan enfeksiyon dıģı nedenler kapsam dıģı bırakılmıģtır. Kısaltmalar ve Tanımlar ALT Alanin aminotransferaz CMV Cytomegalovirus EBV Epstein-Barr virüs Genel Bilgi Sarılık (ikter) kandaki bilirubin düzeyinin artması sonucu deri, sklera ve mukozaların sarı renk alması durumudur. Sarılık bir semptom olup çeģitli nedenleri olabilir ve tek bir hastalığa iģaret etmez. Hepatit bir anlamda karaciğerin iltihabıdır. Hepatitlerin ayırıcı tanısı pek çok diğer hastalığı göz önüne almayı gerektirir. Bunlar, klasik hepatotropik virüslere (Hepatiti A, B, C, D ve E virüs) ek olarak bir takım virüsleri, viral olmayan enfeksiyöz ajanları, ilaçların indüklediği karaciğer hasarını, iskemik hepatit ( Ģok karaciğer ), Ģiddetli otoimmün kronik aktif hepatit, akut Budd-Chiari sendromu, Wilson hastalığı, gebeliğin akut yağlı karaciğeri ve HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) gibi gebeliğe özgü sendromları içermektedir (bkz. Tablo 1). Ulusal Mikrobiyoloji Standartları Sayfa 3 / 11 Sendromik YaklaĢım / SY-05 / Sürüm: 1.1 / 01.01.2015
Sarılıklı bir hastada en sık rastlanan belirtiler, halsizlik, iģtahsızlık, mide bulantısı, karnın sağ üst kadranında ağrı, cilt ve skleraların sararması ve idrarın koyulaģmasıdır. Kısa süren ateģ olabilir. Hastaların bazıları enfeksiyonu sararmadan halsizlik eklem ağrıları ve hafif ateģ ile gribal enfeksiyon tarzında geçirirler. HAV ve HEV dıģkı ile atılırlar. Bu virüsler ile oluģan hepatitler baģlıca, virüs içeren dıģkıyla kirlenmiģ su ve gıdaların tüketilmesi sonucu bulaģırlar. Tablo 1. Akut hepatitin ayırıcı tanısında hepatit A-E virüslerinin dıģında olası nedenler Enfeksiyöz Epstein-Barr virus Cytomegalovirus Herpes simplex virus Sarı humma Leptospiroz Q ateģi HIV Bruselloz Lyme hastalığı Sifiliz Enfeksiyöz olmayan Ġlaçların indüklediği hepatit Otoimmün kronik aktif hepatit Ġskemik hepatit Akut Budd-Chiari sendromu Wilson hastalığı Gebeliğin akut yağlı karaciğeri HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets) Hepatit B, C ve D virüsleri ise en sık kan yoluyla olmak üzere vücut sıvıları ve cinsel yolla bulaģırlar. Hastalığın, bu virüsleri taģıyan anneden bebeğe geçiģi de mümkündür. A ve E hepatit enfeksiyonları tam Ģifa ile iyileģirken, B, C, D hepatitler ise kronikleģebilirler. Serolojik kanıta dayalı olarak bildirimlerin yapılmaya baģlandığı 2005 yılından günümüze Sağlık Bakanlığına yapılan akut HAV enfeksiyonu bildirimleri incelendiğinde; HAV ile karģılaģmanın küçük yaģlardan, itibaren söz konusu olduğu, anneden geçen antikorlar nedeniyle bebeklerde olgu bildirimlerinin çok az olduğu, bununla birlikte 1-4 yaģ grubundan itibaren bildirimlerin artıģ gösterdiği dikkati çekmektedir. En yüksek olgu sayısı 5-9 yaģ arasındadır ve ikinci sıklıkta 10-14 yaģ gelmekte, bunu sırasıyla 1-4 yaģ ve 15-19 yaģ grubu izlemektedir (Kaynak: Sağlık Bakanlığı Temel Sağlık Hizmetleri İstatistikleri, Alınma tarihi: Nisan 2012). Sağlık Bakanlığının yürüttüğü Türkiye Beslenme ve Sağlık araģtırmaları çalıģmasına göre hepatit A enfeksiyonu için toplumda seropozitiflik oranı >%99 olarak bildirilmektedir. Hepatit A, 2012 yılından itibaren zorunlu aģılama kapsamına alınmıģtır. GeliĢmekte olan ülkelerde hepatit B hala önemli bir sorundur. Türkiye'de hepatit B prevalansı son yıllarda kitlesel aģılama sonucu belirgin bir düģüģ göstermiģtir. Bölgelere göre değiģmekle beraber ülkemizde HBsAg prevalansı %3-6 civarındadır. AĢılama sorunu çözülmüģ geliģmiģ ülkelerde bu oran çok düģüktür. Hepatit C nin aģısı henüz yoktur. Hepatit B ve C hastalarının bir kısmı kronikleģebilmekte ve siroz, ileri dönemde karaciğer kanserine dönüģebilmektedir. Hepatit D ise hepatit B ile süperinfeksiyon veya koinfeksiyon olarak görülebilir. Hepatit C nin toplumumuzdaki yaygınlığı %1 in altındadır (1). C virüsü hepatiti özellikle hemodiyaliz hastaları ve sık kan nakli yapılan hastalar için ciddi bir tehlike oluģturabilir. Hepatit E de Hepatit A gibi fekal-oral yolla bulaģan bir virüstür. Ülkemizde anti- HEV IgG seroprevalansı %10 un altındadır. Hepatit E ye bağlı fulminan hepatit gebeler dıģında oldukça nadirdir. Zaman zaman bölgesel salgınlar oluģturduğu bilinmektedir (2). Sayfa 4 / 11 Ulusal Mikrobiyoloji Standartları 01.01.2015 / Sürüm: 1.1 / SY-05 / Sendromik YaklaĢım
Daha az sıklıkta farklı virüsler, bakteriyel ve paraziter etkenler de sarılık/hepatit nedeni olabilirler. Nadir görülen sarılık nedenleri içinde; sarı humma, Kırım- Kongo kanamalı ateģi, Batı Nil virüsü, Dengue virüsü, tatarcık humması, enterovirüsler, kabakulak, EBV, CMV, kızamık, varicella virüs, adenovirüs, HIV, rotavirüs ve Parvovirus B19 enfeksiyonu gibi viral enfeksiyonlar; fasiyolaz, askariyaz, Kala-azar gibi parazitler enfeksiyonlar ve leptospiroz, bartonelloz, tularemi, Lyme hastalığı, Q ateģi, sifiliz, bruselloz gibi bakteriyel enfeksiyonlar sayılabilir. Bruselloz ülkemizde önemli bir halk sağlığı sorunudur (3). Karaciğer retiküloendotelyal sistemin en büyük organı olması sebebi ile brusellozda da hedef organlardan birisidir (4). Dolayısı ile sıklıkla hafif orta düzeyde karaciğer enzim yükselmelerine neden olabilmektedir. Bunun dıģında, bruselloz seyrinde granülomatöz hepatit ve akut kolesistit de gözlenebilir (4,5,6). Sarı humma orta Afrika, Orta Amerika ve Güney Amerika da endemiktir. Vakaların %90 ından fazlası Afrika da görülmektedir. Sarı humma 3-7 gün gibi, hepatit A, B ve C virüslerininkinden daha kısa bir inkübasyon periyodu ile karakterizedir. Hastalık Ģiddetli bir hepatitle seyredebilir. Serum aspartat aminotransferaz (AST; iskelet kası ya da miyokard zedelenmesine, muhtemelen her ikisine birden bağlı) karakteristik olarak ALT den daha yüksektir. ġiddetli vakalarda 2000 IU den daha yüksek olabilmektedir. Serum bilirubin düzeyleri sıklıkla 5-10 mg/dl aralığındadır (7). Son 15 gün içinde endemik bölgeye seyahat öyküsü olan ve aģılanmamıģ ya da yeterli immünize olmamıģ kiģilerde sarı humma dan Ģüphelenilmelidir. Sarı hummada ölüm oranı %50 kadar yüksek olabilmektedir (ayrıca bkz. UMS, V-MT-14 Sarı hummanın mikrobiyolojik tanısı). Leptospirozda hastalar ani baģlangıçlı ateģ, üģüme titreme, kas ağrısı ve baģ ağrısı ile baģvururlar. Bu hastalarda sarılık olabilir. Fizik muayenede sıklıkla belirgin konjonktival kızarıklık görülür. Akut viral hepatitlerde sık görülmeyen lökositoz öne çıkabilir ve bunun üriner sistem bulgularından proteinüri, hematüri ve anüriyle birlikte olması leptospiroz Ģüphesini artırır. Hastaların %50 sinde serum kreatin fosfokinaz yükselmiģtir. Lökositozu olan ateģli bir hastada belirgin sarılığın eģlik ettiği renal yetmezlik leptospirozun Ģiddetli bir formu olan Weil sendromu olasılığını akla getirmelidir (7) (ayrıca bkz. UMS, B-MT-23 Leptospirozun mikrobiyolojik tanısı). Q ateģi de sarılık ile seyredebilen enfeksiyonlardan biridir. Hastalık riketsiyal bir ajan olan Coxiella burnetii ile meydana gelir. Hastalık genellikle ateģ, üģüme titreme ve pnömonitis ile baģlar. Hastaların %85 inde ALT ve AST de hafif yükselme (normalin 2 ile 5 katı) izlenir. Hiperbilirubinemi ve serum alkalen fosfatazda belirgin yükselme söz konusu olabilir. Çiftlik veya vahģi hayvan maruziyeti ile iliģkili epidemiyolojik özellikler ve tek hepatik granülomlar (fibrin halkası granülomlar Ģüphe ettirir fakat patognomonik değildir) klinisyenin Q ateģinden Ģüphe etmesine yol açmalıdır (7) (ayrıca bkz. UMS, B-MT-22 Q ateģinin mikrobiyolojik tanısı). Yeni doğan sarılığı ise tamamen fizyolojik olabileceği gibi pek çok farklı nedene bağlı olarak da geliģebilir. Bulguların varlığı hemen detaylı araģtırma gerektirir. Biliyer atrezi tanısı mümkün olduğunca hızlı bir Ģekilde dıģlanmalıdır. Radyolojik ve histopatolojik değerlendirmelere ek olarak enfeksiyöz etkenlere yönelik testler planlanmalıdır. Yenidoğanda sarılığa neden olan en sık etkenler TORCH grubu etkenlerdir. Anneden de alınan örneklerin tanıya katkısı önemlidir. Ulusal Mikrobiyoloji Standartları Sayfa 5 / 11 Sendromik YaklaĢım / SY-05 / Sürüm: 1.1 / 01.01.2015
Sendromik Yaklaşım Süreç Akışı 1 Sendromun tanımı Akut sarılık/hepatit sendromu; akut baģlayan cilt ve skleralarda sarılık, idrar renginde koyulaģma, ağır hastalık tablosu veya sarılık olmaksızın ani baģlangıçlı bulantı, kusma, halsizlik, iģtahsızlık, karın ağrısı, ateģin eģlik ettiği veya etmediği ve normalin en az 2 katı üzerinde ALT yüksekliği ile seyreden ve predispozan faktörlerin olmadığı klinik tablo olarak tanımlanabilir. 2 Olası hastalıklar/etkenler Hepatitlerin enfeksiyöz etkenleri viral, bakteriyel ve paraziter olarak 3 ana baģlıkta incelenebilir. Olası enfeksiyöz etkenler Tablo 2 de özetlenmiģtir. Tablo 2. Sarılığın enfeksiyöz nedenleri (8 no.lu kaynaktan uyarlanmıģtır). Patojen Yorum Viral HAV, HBV, HCV, HDV, HEV EBV, CMV HIV Kırım-Kongo kanamalı ateģi Sarı humma virüsü Batı Nil Virüsü Dengue Tatarcık ateģi HDV, HBV ile ko-enfeksiyon gerektirir Bacterial Listeria monocytogenes Neisseria spp. Streptococcus pneumoniae Coxiella burnetti (Q ateģi) Rickettsia conori Treponema pallidum Chlamydia spp. Brucella spp. Leptospira spp. Salmonella enterica Mycobacterium tuberculae Parasitic Entamoeba histolytica Falciparum spp. Leishmania spp. Fasciola hepatica/gigantica Ağır sepsis gibi yaygın enfeksiyonlarında görülür. Ağır sepsis gibi yaygın enfeksiyonlarında görülür. Ağır sepsis gibi yaygın enfeksiyonlarında görülür. Granülomatöz hepatite neden olur; ancak sarılık nadirdir. Sekonder sifilizde sarılık görülebilir. Primer sifiliz asemptomatik seyretmiģ veya lezyon atlanmıģ olabilir. Fitz-Hugh Curtis sendromu ile Tifo ve Paratifo A Granülomatöz hepatitin dünyadaki en yaygın sebebi Eğer safra kanalları apse nedeniyle baskıya uğramıģsa Sarılık varlığı Ģiddetli sıtmaya iģaret eder. Granülomatöz hepatite neden olabilir, sarılık nadirdir. Akut hastalıkta anormal karaciğer enzimleri söz konusudur, sarılık yerleģmiģ enfeksiyonun bir özelliği olabilir. Sayfa 6 / 11 Ulusal Mikrobiyoloji Standartları 01.01.2015 / Sürüm: 1.1 / SY-05 / Sendromik YaklaĢım
3 Laboratuvara gönderilecek örnek türü Kan/serum, dıģkı, safra ve nazal sekresyonlar Kan kültürü için kan örneği Karaciğer biyopsi / otopsi örneği (sarı humma ya da diğer bazı etkenlerden Ģüphelenildiğinde) Seçilecek inceleme örnekleri, özellikleri, alınması ve gönderilmesi ile ilgili bilgi için bkz. BulaĢıcı Hastalıkların Laboratuvar Tanısı için Saha Rehberi ġüpheli vakaya ait örnekler kesinlikle biyolojik materyal taģıma kurallarına uygun bir Ģekilde paketlenmeli ve taşınmalıdır (9) (ayrıca bkz. UMS GEN- OY-01 Enfeksiyöz Maddelerin TaĢınması Rehberi). 4 Laboratuvardan istenecek tetkikler Birinci basamak testler Anti-HAV IgM, HbsAg, Anti-Hbc IgM Kan kültürü, Brucella tüp aglütinasyonu EBV VCA IgM, CMV IgM T. gondii serolojisi P. falciparum/vivax kalın damla ince yayma Sifiliz serolojisi İkinci basamak testler Anti-HEV, Anti-HDV Q ateģi serolojisi Leptospiroz MAT testi Visseral leyiģmanyaz serolojisi P. falciparum/vivax ELISA/ E. granulosus/multilocularis serolojisi F. hepatica serolojisi DıĢkıda Ascaris lumbricoides ve diğer nadir nedenlere yönelik serolojik testler Ulusal Mikrobiyoloji Standartları Sayfa 7 / 11 Sendromik YaklaĢım / SY-05 / Sürüm: 1.1 / 01.01.2015
Ekler Ek-1 Akut sarılık sendromu tanı yaklaģımı akıģ Ģeması Klinik özellik/ Sendrom Ilımlı hastalık (ya da ilave öyküsü olmayan) Akut Sarılık / Hepatit Sendromu Ģüpheli vaka Epidemiyolojik ilişki / Hasta grubu Hayvan teması/çiğ süt ve süt ürünleri tüketimi Seyahat* Fulminan seyir* LAP ve ateģ mevcut* Mesleksel / Toprak ve su maruziyeti* Bakteriyel sepsis Diğer nedenler Gönderilecek örnek Serum Serum / Kan Serum Serum/Kan Kan Serum /Kan Olası etken(ler) HAV HBV Bruselloz, HAV P. falciparum P. vivax HEV Leptospiroz Sarı humma Dengue Kırım-Kongo EBV, CMV, T.gondii Birinci basamak testler Tamamlayıcı testler / olası etkenler Anti-HAV IgM HBsAg Anti-HBc IgM Hastaya göre diğer testleri göz önünde bulundur HCV, HEV, CMV, EBV, HDV a Kültür STA Q ateģi seroloji; E.granulosus / E.multilocularis seroloji Kalın damla, ince yayma, Anti-HEV IgM P. falciparum P. vivax ELISA/, Leptospira MAT Virüs / virüs seroloji Kan kültürü Anti HCV HCV Anti-HEV IgM Anti-HDV VCA IgM CMV-IgM T.gondii seroloji Visseral leyiģmanyaz (Kala-azar) seroloji HEV, Leptospira MAT testi, Kan kültürü F. hepatica seroloji/safra tubajı, A.lumbricoides dıģkı Lyme, Sifiliz, Bartonella, Chlamidya, Tularemi, Sarı humma, Kırım Kongo, Tatarcık ateģi, Batı Nil Virüsü, Dengue, Enterovirüs, Kızamık, Kabakulak, Varicella, Adenovirüs, Rotavirüs, Parvovirüs, HIV vb. STA, standart tüp aglütinasyonu (Wright); MAT, mikroskopik aglütinasyon testi; VCA, viral capsid antigen a HBsAg pozitif olgularda göz önünde bulundurulmalıdır. * bu vakalarda her zaman Anti-HAV IgM, HBsAg ve Anti-HBc IgM de bakılmalıdır. Sayfa 8 / 11 Ulusal Mikrobiyoloji Standartları 01.01.2015 / Sürüm: 1.1 / SY-05 / Sendromik YaklaĢım
Ek-2 Yenidoğan sarılığında tanı yaklaģımı akıģ Ģeması Klinik özellik/ Sendrom Yenidoğan Sarılığı Ģüpheli vaka Gönderilecek örnek Serum Kan İdrar Dışkı BOS Nazal sekresyon Boğaz sürüntüsü Cilt lezyonları Birinci basamak testler CMV IgM, Rubella IgM, Toxo IgM Kan kültürü, CMV, HSV CMV, CMV kültür Ġdrar kültürü Kültür, CMV, Enterovirüs, HSV tip-2 (annede sifiliz öyküsü varsa) T.pallidum, Karanlık alan mikroskopi HSV tip-2 HSV tip-2 Tamamlayıcı testler / olası etkenler (annede sifiliz öyküsü varsa) T.pallidum IgM Enterovirüs, T.gondii, VZV Rubella Enterovirüs, Parechovirüs (annede sifiliz öyküsü varsa) T.pallidum, IgM Parechovirüs Enterovirus VZV T.pallidum Ulusal Mikrobiyoloji Standartları Sayfa 9 / 11 Sendromik YaklaĢım / SY-05 / Sürüm: 1.1 / 01.01.2015
Ek-3 Akut sarılık ile seyreden salgın durumunda tanı yaklaģımı akıģ Ģeması Klinik özellik/ Sendrom Akut Sarılık/Hepatit Sendromu Salgın durumunda Ģüpheli vaka Akut baģlayan sarılık ve ciddi hastalık tablosu olan hasta (bilinen bir predispozan faktör yokluğunda) (bilinen bir predispozan faktör yokluğunda) Olası hastalık / etken(ler) Sarı humma Hepatit A veya E Leptospiroz ve diğer spiroket enfeksiyonları (Lyme, sifiliz vb.) Gönderilecek örnek karaciğer biyopsi / otopsi örneği Serum Kan kültürü, (idrar) Laboratuvar incelemesi IgM, IgG ELISA, Viral kültür, Antijen saptama testleri, Leptospira kültür, MAT Diğer spiroket enfeksiyonlarının tanısına yönelik testler Sayfa 10 / 11 Ulusal Mikrobiyoloji Standartları 01.01.2015 / Sürüm: 1.1 / SY-05 / Sendromik YaklaĢım
Ġlgili diğer UMS belgeleri Bu belgede (Akut Sarılık/Hepatit Sendromu) geçen hastalıklar veya konularla ilgili ilave bilgi için aģağıda listelenen UMS belgelerine de baģvurunuz: UMS, B-MT-19 UMS, B-MT-22 UMS, B-MT-23 UMS, P-MT-04 UMS, P-MT-06 UMS, V-MT-11 UMS, V-MT-12 UMS, V-MT-14 Brusellozun mikrobiyolojik tanısı Q ateģinin mikrobiyolojik tanısı Leptospirozun mikrobiyolojik tanısı Kala azarın mikrobiyolojik tanısı Sıtmanın mikrobiyolojik tanısı Viral hemorajik ateģ sendromunda mikrobiyolojik tanı Kırım-Kongo kanamalı ateģinin mikrobiyolojik tanısı Sarı Hummanın mikrobiyolojik tanısı UMS, GEN-OY-01 Enfeksiyöz maddelerin taģınması rehberi Kaynaklar 1 Coskun O, Erdem H, Besirbellioglu BA, et al. Distribution of hepatitis C virus infection in the male Turkish population. Int J Infect Dis 2006;10:481 2 Çakaloğlu Y. E Hepatiti. Ankem Derg 2003;17:220 3 Erdem H, Akova M. Leading infectious diseases problems in Turkey. Clin Microbiol Infect 2012;18:1056-1067 4 Albayrak A, Albayrak F. Hepatic granulomas associated with brucellosis: Hepatic granulomas and brucellosis. Hepat Mon 2011;11:1-2 5 Al-Otaibi FE. Acute acalculus cholecystitis and hepatitis caused by Brucella melitensis. J Infect Dev Ctries 2010;4:464-467 6 Erdem I, Cicekler N, Mert D, et al. A case report of acute hepatitis due to brucellosis. Int J Infect Dis 2005;9:349-350 7 Curry MP, Chopra S. Acute Viral Hepatitis. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed., Churchill Livingstone, Chapter 111; 2005. 8 Day J. Practice point: Jaundice in a returned traveler from Nepal. Chapter 51. In: Cohen J, Opal SM, Powderly WG, et al, eds. Infectious diseases. 3rd ed., Elsevier Ltd, 2010, p. 1085. 9 Enfeksiyöz madde ile enfeksiyöz tanı ve klinik örneği taģıma yönetmeliği. Sağlık Bakanlığı, Ankara. Resmi Gazete 25.09.2010 27710. Ulusal Mikrobiyoloji Standartları Sayfa 11 / 11 Sendromik YaklaĢım / SY-05 / Sürüm: 1.1 / 01.01.2015