İLAÇ STABİLİTESİ GENEL KAVRAMLAR

İlaç Stabilitesi Nedir? Spesifik bir kap-kapak sistemi içinde yer alan belli bir formülasyonun; daha önce bildirilmiş olan fiziksel, kimyasal, mikrobiyolojik, toksikolojik spesifikasyonları içinde kalmasıdır. Etkin Madde Yardımcı Maddeler Farmasötik Ürün Stabilitesi Üretim Prosesi Kap-Kapak Sistemi

İLAÇ STABİLİTESİ Bir farmasötik ürünün raf ömrü Etkin madde/farmasötik ürün ambalajı/etiketi üzerinde yer alan son kullanma tarihi Stabilite testlerinin amacı: Sıcaklık, nem, ışık gibi çevresel etkilere maruz kalan etkin madde/bitmiş ürünün zamana bağlı değişiminin izlenmesi ve sonuç olarak: Re-test tarihi, belirlenmesidir. saklama koşulu ve son kullanma tarihi Stres testleri Hızlandırılmış stabilite testleri Uzun süreli stabilite testleri

İLAÇ STABİLİTESİ Kimyasal Stabilite Fiziksel Stabilite Mikrobiyolojik Stabilite Bozunma mekanizmalarının birçoğu ile ilgili olan faktörler: Sıcaklık Çözücü etkisi ph, Asit-Baz katalizi İyonik güç Işık Oksijen

FİZİKSEL STABİLİTE

Fiziksel Stabilite -Amorf İlaçların Kristalizasyonu- Farklı saklama koşullarında bekletilen nifedipin etkin maddesinin çözünme hız grafiklerindeki değişim.

Fiziksel Stabilite Kristal Hal Arası Geçişler Kristal Oluşumu/Büyümesi Süblimasyon/Nem Çekme Dozaj Şeklinden Su Kaybı

Steril Ürün M nin plastik ve cam ambalajdaki stabilitesi

MİKROBİYOLOJİK STABİLİTE

FARMASÖTİK ÜRÜNLERİN MİKROBİYOLOJİK STABİLİTESİ-BAŞLIKLAR Mikrobiyal kontaminasyon riski Mikrobiyal kontaminasyon kaynakları Steril olan ve steril olmayan ürünler Üretimde mikrobiyal kontaminasyondan korunulması

KİMYASAL STABİLİTE

KİMYASAL STABİLİTE Etkin madde dışında formülasyonda yer alan diğer maddelerin parçalanması da stabilite sorunudur. Antioksidanlar, mikrobiyal kontaminasyona karşı koruyucu olarak kullanılan prezervatifler, boya maddeleri

KİMYASAL BOZUNMA REAKSİYONLARI HİDROLİZ OKSİDASYON DİMERİZASYON VE POLİMERİZASYON İZOMERİK DEĞİŞİM FOTOKİMYASAL BOZUNMA PROTEİN KONFORMASYONU KİMYASAL GEÇİMSİZLİKLER

X Ester Tiyoester Amid Asit klorür Asit anhidrit İmid Lakton Laktam -OR -SR -NHR -Cl -OCOR -NHCOR

HİDROLİZ

Çözelti tipi preparatlarda hidrolizin kontrolü Formülasyonun optimize edilmesi İlacın kimyasal yapısının değiştirilmesi

OKSİDASYON Oksidasyon reaksiyonları bir dizi bozunma ürünü veren kompleks reaksiyonlardır. Oksidasyona uğrayan fonksiyonel grup Fenolik OH Oksidasyon Ürünü Karbonil grubu, dimerik ürün Amin Azot oksit Morfin Örnek Etkin Madde Propofol, morfin Tiyoeter Kükürt oksit Prometazin, fenotiyazinler Tiyol Disülfür Kaptopril, 6-merkaptopurin

OKSİDASYON Oto-oksidasyon

OKSİDASYON

Antioksidanlar Fenolik Antioksidanlar Redüktör Ajanlar Şelat Yapıcı Ajanlar Butil hidroksianisol (BHA) Askorbik asit Sitrik asit Butil hidroksitoluen (BHT) Askorbil palmitat Disodyum edetat tetra-butilhidrokinon Monotiyogliserol Fumarik asit Gallik asit Sodyumbisülfit Malik asit Propil gallat Sodyummetabisülfit Fosforik asit -Tokoferol Sodyumsülfit Tartarik asit

İZOMERİZASYON Etkin maddenin aynı kimyasal formüle sahip izomerini verecek şekilde bozunmasıdır. İzomerler aynı kimyasal bileşime sahip olmakla birlikte farklı konfigürasyona sahiptirler ve bu nedenle fizikokimyasal özellikleri de farklıdır. Birçok reseptör ve enzimler stereo-seçicidir ve stereospesifiktir, bunun sonucunda da izomerler farklı farmakolojik ve toksikolojik özellik gösterirler. L-askorbik asit antiskorbütik aktiviteye sahipken, sentetik D-askorbik asit değildir. Ama, antioksidan aktivitesi vardır.

İZOMERİZASYON İzomerler, stereoizomerler ve yapısal izomerler olarak iki ana gruba ayrılabilirler. n-propanol (propan-1-ol) izopropanol (propan-2-ol)

FOTOKİMYASAL BOZUNMA Yüksek enerji aralığı (UV) 290-320 nm ilaçların foto parçalanmasına neden olur. Fotokimyasal reaksiyonun ana nedeni: Gelen ışığın dalga boyu ilacın absorplayabileceği dalga boyu sınırları içindedir. İlaç molekülü radyasyonu absorplayarak parçalanır. Fotosensitizasyon

Fotokimyasal reaksiyonların birçoğu formülasyonun tipi ve kullanılan yardımcı maddelerden etkilenir.

ICH Kılavuzu-Fotostabilite Testi Fotostabilite testi stres testinin bir parçası olmalıdır.

FOTOKİMYASAL BOZUNMA İlaç ve ilaç ürünlerinin fotostabilitesinin çalışılmasında farklı radyasyon kaynakları kullanılabilir. Ürünün pratikte maruz kalacağı spektral dağılım içinde bir kaynak kullanılmalıdır. Güneşten dünyaya ulaşan radyasyon enerjisi; UVB 290-320 nm UVA 320-400 nm Görünür Işık 400-700 nm Fotostabilite testinde ürünün maruz kalacağı en kötü radyasyon koşulları kullanılır. ICH Kılavuzu testlerde kullanılacak ışık kaynağı olarak iki opsiyon sunmaktadır.

Piroksikam bozunması iki farklı yolla gerçekleşir; hidroliz ve fotokimyasal yol.

KİMYASAL GEÇİMSİZLİKLER Bir ilacın bozunması formülasyonda yer alan diğer bir ilaç ya da yardımcı maddeler nedeni ile gerçekleşebilir.

İlaç stabilitesinde rol oynayan üç ana kategori Kimyasal Stabilite Fiziksel Stabilite Mikrobiyal Stabilite Kovalan bağların parçalanması/oluşması, etkide azalma İlaç çözünürlüğünde ya da ürünün görünüşünde farklılığa yol açan değişimler Mikrobiyal kontaminasyon Ester hidrolizi Amid hidrolizi Laktam hidrolizi Oksidasyon Amorf ilaçların kristalizasyonu Kristal şekilde değişimler Kristal suyun kaybedilmesi Sulu göz damlalarında Parenteral çözeltilerde

İLAÇ STABİLİTESİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Sıvı dozaj şekilleri: ph Sıcaklık İyonik güç Çözücü etkisi Oksijen Işık Surfaktanlar

PH-HIZ PROFİLLERİNİN ÇİZİLMESİ: reaksiyon hızını etkileyen bütün faktörler sabit, ph değiştirilir. ph 0-14 arası her ph da reaksiyon hız sabiti hesaplanır. ph-hız profillerine göre reaksiyon hızının en düşük olduğu nokta veya aralıkta ilaç tamponlandığı takdirde stabilite artmış olur.

STABİLİTE TESTLERİ Stabilite testlerinin amacı: Aktif madde ya da bitmiş ürünün kalitesinin 1. Sıcaklık, nem, ışık gibi çevresel faktörler etkisi ile değişip değişmediğine dair kanıt sağlanması, 2. Etkin maddenin tekrar (re-) test süresinin saptanması 3. Bitmiş ürünün raf ömrünün ve tavsiye edilen saklama koşullarının belirlenmesidir. Re-test süresi: Belirtilen koşullar altında saklandığı takdirde etkin maddenin spesifikasyonlar içinde kaldığı zaman süreci. Bu sürecin bitiminde spesifikasyonlar üretim için uygunsa hemen kullanılır. Biyoteknolojik/biyolojik materyaller ve belirli antibiyotikler için tekrar test süresi yerine raf ömrü belirlenmesi daha yerindedir. Aktif maddenin stabilitesine ait bilgiler, sistematik stabilite değerlendirmelerinin ayrılmaz bir parçasıdır.

ICH Q1A(R2): Stability testing of new drug substance and product (2003) the purpose of stability testing is to provide evidence on how the quality of a drug substance or drug product varies with time under the influence of a variety of environmental factors such as temperature, humidity and light, and to establish a retest period for the drug substance or a shelf-life for the drug product and recommended storage conditions Stabilite testinin amacı, bir etkin madde ya da ürünün kalitesinde zaman içinde sıcaklık, nem ve ışık gibi bir dizi çevresel faktör etkisi ile meydana gelen değişime dair kanıt sağlamak, etkin madde retest periyodunu belirlemek veya ürünün raf ömrü ve tavsiye edilen saklama koşullarını belirlemektir

STABİLİTE TESTLERİ-YENİ İLAÇ ETKİN MADDELERİ VE ÜRÜNLER ICH Q1 A (R2) Kılavuzu (Ağustos 2003) yeni ilaç etkin maddeleri ve bu etkin maddeler ile hazırlanacak ürünler için gerekli stabilite veri setinin ne olduğunu belirler. Test koşulları: Avrupa, Japonya ve ABD iklimsel koşullarının etkileri analiz edilerek tanımlanmıştır. Ortalama kinetik sıcaklık' (mean kinetic temperature- MKT) veya 'kinematik sıcaklık denilen bir kavramdan yola çıkılarak dört iklim kuşağı belirlenmiştir (ICH). Kılavuz 4 iklim kuşağından I ve II yi kapsar.

MAVİ: KUŞAK 1 YEŞİL: KUŞAK 2 TURUNCU: KUŞAK 3 KIRMIZI: KUŞAK 4 Stabilite testlerinde kullanılan saklama koşulları, bu kuşaklarda deneyimlenen en kötü oda sıcaklığı ve nem koşullarını simüle eder.

IV A (örn.: Etiyopya, Madagaskar, Katar) IV B (örn.: Gana, Mozambik, Zimbabwe, Brezilya, Peru) SICAK, NEMLİ SICAK, ÇOK NEMLİ

STABİLİTE TESTLERİ-YENİ İLAÇ ETKİN MADDELERİ VE ÜRÜNLER STRES TESTLERİ Etkin madde ile gerçekleştirilen stres testleri ürün geliştirme stratejisinin bir parçasıdır. Stres testleri ile Olası parçalanma ürünleri, Buna bağlı olarak etkin madde parçalanmasının hangi yollarla gerçekleştiği, Molekülün intrinsik stabilitesi, Kullanılan analitik prosedürlerin güvenliğinin iyileştirilmesi ve validasyonu Tanımlanır.

STABİLİTE TESTLERİ-YENİ İLAÇ ETKİN MADDELERİ VE ÜRÜNLER STRES TESTLERİ Test koşulları etkin maddenin tipi ve ürüne bağlı olarak değişkenlik gösterebilir. Genel olarak hızlandırılmış stabilite koşullarından daha zorlu koşullar kullanılır. Hızlandırılmış stabilite testleri için kullanılan sıcaklık değerlerinden daha yüksek sıcaklıklarda ve 10 o C lik artışlarla (örn. 50, 60 o C, v.b.) sıcaklığın etkin madde üzerindeki etkisi, %75 veya daha yüksek relatif nem etkisi, Gerekli durumlarda maddenin oksidasyon ve fotolizi araştırılır. Test aynı zamanda, etkin madde çözelti ya da süspansiyonunun hidrolize hassaslığını geniş bir ph aralığında değerlendirmelidir. Fotostabilite testi stres testinin içinde mutlaka yer almalıdır.

EMA- ICH Q1 A (R2) YENİ ETKİN MADDE VE ÜRÜNLER İÇİN STABİLİTE TESTLERİ

Yeni Etkin Madde En az üç üretim partisinden (üretim en az pilot üretim seviyesinde olmalı) Etkin maddenin saklama ve dağıtımında kullanılacak ambalajında yapılmalı Uzun süreli testler numune alma sıklığı etkin maddenin stabilite profilini çıkaracak şekilde yapılandırılmalıdır. Yeniden test süresi 12 ay olan etkin maddeler için ilk yıl her üç ayda bir, ikinci yıl 6 ayda bir, daha sonra yılda bir kez şeklindedir. Hızlandırılmış koşullarda en az üç zaman aralığı, örn. 0, 3 ve 6. aylar seçilmelidir. Minimum çalışma süresi 6 aydır. Uzun süreli testlerin minimum süresi 12 aydır.

Yeni Etkin Madde

Bitmiş Ürün Fotostabilite testi en az bir üretim partisinde yapılmış olmalıdır. Stabilite çalışmalarının verileri en az üç üretim partisinden elde edilmelidir. Bu üretim serilerinin formülasyonu aynı olmalı ve ambalaj pazara sunulacak ambalaj olmalıdır. Üretim partisinin en az iki tanesi en az pilot ölçekte olmalıdır. Uzun süreli stabilite testlerinin sıklığı: ürünün stabilite profilini çıkaracak şekilde yapılandırılmalıdır. Raf ömrü en az 12 ay olan ürünlerde ilk yıl üç ayda bir, ikinci yıl altı ayda bir ve belirlenen raf ömrü süresince daha sonrasında yılda birdir.

Bitmiş Ürün Hızlandırılmış koşullarda başlangıç ve bitiş noktalarını kapsayan en az üç zaman noktası seçilmelidir. 6 aylık çalışma tavsiye edilir, örn. 0, 3 ve 6. aylarda numune alınır. Uzun süreli testler minimum 12 aylık süreyi kapsamalı ve raf ömrünü kapsayacak süre boyunca devam ettirilmelidir.

Bitmiş Ürün

FARMASÖTİK ÜRÜNLERDE STABİLİTE KİNETİĞİ Farmasötik ürünlerde kimyasal ya da fiziksel değişikliklerin oluşma hızının araştırılması: Meydana gelen değişikliklerin mekanizmasının anlaşılmasında Belli bir zaman sonunda oluşan değişikliğin derecesinin tahmin edilmesinde bilgi sağlar. Reaksiyon derecesi Reaksiyon Hızı k: reaksiyon hız sabiti, reaksiyon hız değişmezi Birinci Derece Reaksiyonlar k= (2,303/t) log [a/(a-x)] Birinci Derece Kinetiğinde Yarılanma Ömrü Birinci Derece Kinetiğinde Raf Ömrü

Zamana karşı konsantrasyon grafik haline getirildiğinde üssel eğri, zamana karşı konsantrasyonun logaritması grafik haline getirildiğinde doğru elde edilir.

İzotermal Stabilite Testleri Stres Testleri Uzun süreli stabilite testleri Hızlandırılmış Stabilite Testleri Arrhenius eşitliği k= Ae- Ea/RT

Her sıcaklık için k, Ea 25 o C deki k ve raf ömrü???

DEĞİŞKEN SICAKLIKTA YAPILAN TESTLER (nonizotermal stabilite testleri) Ürün yüksek ve düşük sıcaklıklarda bekletilir. Genellikle sıvı ürünlerin tekrarlanan dondurma-çözme testleri şeklindedir. Sıcaklık değişiklikleri süspansiyonlarda partikül büyümesi, emülsiyonlarda faz ayrımı ve çözeltilerde etkin madde çökmesini tetikler. Bu tarz çalışmalar aynı zamanda ürünün dağıtımı sırasındaki sıcaklık değişimlerinin etkisinin değerlendirilmesini sağlar.