ÇOCUKLARDA ANTİTROMBOTİK ve TROMBOLİTİK TEDAVİ Dr. Adalet Meral Güneş
VTE İnsidansında Artış Raffini L 2009
Antikoagulanlar ile İlgili Çalışmalar Çocuklarda kontrollü, prospektif ve randomize çalışmalar, Farmakogenetik ve dinamik çalışmalar az. Erişkin çalışmalarındaki öneriler göz önüne alınır.
Çocuk-Erişkin Arasındaki Farklar 1. Epidemiyoloji 2. İlacın dağılımı, bağlanması ve temizlenmesi 3. Hemostaz fizyolojisin farklı olması 4. Çocuklarda yapılan tanı ve takip için gerekli işlemlerin anestezi ile yapılması 5. Sınırlı damar yolu ve kan alımı 6. İlaçların çocuklar için formülleri olmayışı 7. Diyet..
Klasik Heparin (Unfractioned Heparin - UFH)
UFH 1916: Cephalin 1940: Kullanıma girdi. Ort. 45 polisakkaridden oluşur. Ort. Ağ: 15 000 Dalton
Heparin /Antitrombin III Kompleksi Etki Mekanizması Bussey H 2004
UFH-ATIII ve UFH/Xa >Kompleksi Bussey H 2004
UFH-Pıhtılaşma Faktörlerini İnhibe Etmesi I. Koagulasyon Proteinlerinin inhibisyonu Özellikle; Thrombin ve Fxa
II. TFI etkisini artırır.
UFH Tedavi Etkinliğinin İzlemi En sık kullanıanlar; aptt Anti faktör Xa
aptt Ölçüm Mekanizması Francis L2004
aptt Etkileyen Faktörler Francis L2004
aptt Testi Öncesi Faktörler Sağaltıcı aralığa ulaşmak için her 6saatte bir aptt bakılmalıdır. Diurnal ritm (sabah:min/akşam:mak.) Kan örneği kataterli ekstremiteden alınmaz Tüp içindeki sitrat düzeyi standart olmalı (%3.2-%3.8) Kan örneği tam çizgide tutulmalı Örnek alındıktan 1 saat içinde çalışılmalı Oda ısısında serin bir yerde tutulmalı Örnek iyi santrifüje edilmeli; santrifüj sonrası içindeki trombosit <10.000/mm3 olmalı
Analitik Değişkenler
Biyolojik Değişkenler Konjenital ya da edinsel faktör eksiklikleri olabilir. Tüm bunların farkında olabilmek için UFH başlamadan önce; aptt Anti-Faktör Xa Trombosit sayısı bakılmalıdır.
Heparin Direnci Yüksek doz heparin verilmesine karşın sağaltıcı aptt veya anti-faktör X a düzeyine ulaşılamaması halidir. aptt ve anti Fxa birlikte bakılmalıdır. Anti-faktörXa ya göre heparin dozu ayarlanabilir. AT eksikliği Düşünülmesi gerekenler; Heparin klirensinin yüksek olması Heparin bağlayan faktörlerin yüksekiliği(örneğin; fibrinojen, faktör 8, trom. Fak.4 yüksekliği gibi..)
aptt Testinin Klinik Kullanımı
aptt Testi için Sonuçlar Birçok faktörden etkilenmektedir. Bir çok çalışmada akut trombozun ilk 24-48saati içinde sağaltıcı aralığa ulaşamama oranları yüksek verilmektedir. (%35-47) Heparin etkinliğini izlemede; Anti-Faktör Xa Önce sağaltıcı aralığa ulaşılsa bile izlemde sağaltıcı aralıkta kalanların oranı %24 kadar düşebilmektedir. İlk 24-48 saatte hedef aptt değerine ulaşılamz ise VTE tekrar oranı %24 verilmektedir. Ayrıca yüksek aptt kanama ile sıkı ilişkilidir. (Her 10sn artışta major kanama risk %7 artmaktadır)
Antifaktör Xa Testi I.aşama II.aşama Francis L2004
Anti-Faktör Xa Testinin Avantajları aptt yi etkileyen faktörlerin hiç birinden etkilenmez. Erişkin ve >1yaş olgularda; Anti Faktör Xa:0.35-0.7IU/ml aptt:60-85sn hedef değerlerdir. Oral ati-koagulan kullanılmasından etkilenmez. Donmuş plazma ile çalışılabilir. Sık izlem gerektirmez. aptt ye göre pahalı değildir. Hiperbilirubinemi ve hipertrigliseridemisi olan olgularda yanlış sonuç verir. Bu olgularda aptt testini kullanmak gerekir.
Yenidoğanda İzlem Bhatt MD 2015
Yenidoğanda İzlem Bhatt MD 2015 Bhatt MD 2015
Sistemik UFH için Önerilen Dozlar Chest 2012
Heparin İlişkili Kanama: Sıklık: %1.5 -%56 Tedavi: İnfüzyonun sonlandırılması (Kısa yarı ömrü) Protamin Sülfat
10 kilo çocuk Heparin İnfüzyon 20 ü/kg dan gidiyor 1 saat önce kanadı Heparin İnfüzyonu durduruldu. 10x20=200 Ü Heparin 0.375 ya da 0.5 mg 100 ünite başına 200/100= 2 0.75 ya da 1 mg protamin sülfat
UFH Yan Etkiler
Heparine Bağlı Trombositopeni >5gün olguların <%3 ünde gelişir. Heparin/platelet faktör 4: Bu komplekse karşı gelişen antikorlar sonucu Trombositopeni gelişir. HIT prokoagulan etki gösterir;thrombin üretimi/trombosit agregasyonu ve trombosit aktivasyonu ciddi tromboza neden olur. Mortalite:%9-22 Amputasyon:%6-18 Gecikmiş HIT (19-40 gün) sonra bile görülebilir. (Rice L 2002) Çocuklarda insidansı çok düşük
Osteoporozis Sadece 1 olguda rapor edilmiş (Murphy MS 1992) 14 aylık erkek olgu: KC naklinden sonra IVC trombozu nedeniyle uzun süreli UFH kullanmış. Çoklu kırıklar tanımlanmış. Tam kanıta dayalı bir rapor değil. Ancak, UFH uzun süreli kullanımı önerilmemektedir.
Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (LMWH)
LMWH Özellikleri UFH nin yapısındaki polisakkaridlerin kısaltılmış formudur. Anti-trombotik etkisini trombinden çok anti-faktör Xa üzerinden gösterir. Kanama riski daha düşük. Stabil farmakokinetiği olduğu için klinik yanıt izlemi daha kolay ve etkinlik takibi için sık girişim gerektirmez. SC Yarı ömrü daha uzundur. Diyet ve diğer ilaçlarla etkileşmeme Heparine bağlı trombositopeni riski Uzun süre tedavide osteoporoz riski Hipersensitivite bildirilmemiş.
LMWH Sıklık 2x1 İstenen antifxa düzeyi: 0.5-0.8IU/ml at 4h. 1x1 Trame MN 2010
İlacın farmakokinetiğinde yaş en önemli etken (Ağ. ve yüzeye göre) Doz ayarlamada Ağırlık ta önemli bir kofaktör Infantlarda özellikle <2yaş yüksek doz gerektirir. (1.5mg/kg/doz 2x1) Daha yüksek doz öneren de var (Bauman 2009, 1.7mg/kg 2x1 ) Neonatal özellikleri; Trombin jenerasyonu düşük Vit. K ya bağlı faktörler düşük Anti-trombin ve protein C düşük Enoxaparin dozunun <5yaş bireye göre doz değişikliği gerektiği tanımlanmıştır. (Ignjatovic V 2010)
Özellikli Hasta Grupları Supratörapötik anti-faktör Xa düzeyi elde edilme riski olan olgular; Konjenital kalp hastalığı olan olgular Renal yetmezlik Obesite de LMWH dozu ile ilgili veri yok. Bu olgularda; sık monitorizasyon önerilir.
Enoxaparin Dozu Hedef sağaltıcı düzeyi anti-fxa: 0.5-1 U/ml.
Hedef sağaltıcı anti-fxa: 0.5-1 U/ml. Profilaktik tedavide hedef anti-fxa 0.1-0.5 U/ml LMWH piki sc enjeksiyondan 2-6 saat sonra görülür. 4-6 saat sonra ölçüm yapılır.
LMWH Yan Etki Kanama : % 4.8-10.8 Tedavi: Eş konsantrasyonda Protamin sülfat Tekrarlayan dozlar gerekebilir.
K vitamini antagonistleri (Warfarin)
Vitamin K bağımlı faktörlerin (II, VII, IX ve X) plazma düzeylerini düşürerek etkili.
Warfarinin Etki Mekanizması Vitamin K VII IX X II Warfarin
Warfarin Özellikleri R ve S enantiomerlerden oluşur. S parçasının antikoagulan etkisi daha fazladır. Yarı ömrü uzundur. >35-40saat PO Hemen ve tümü absorbe edilir. Zirve plazma konsantrasyonuna: 2-6sa. ulaşır. Plazma proteinlerine öz.le albumine bağlanır. Atılımı hepatik sitokrom P450 sistemi üzerinden olur. İdrardan çok eser miktarda atalır.
n:319 Prospektif Hedef INR: 2.0-3.0 <1yaş ve 1-6yaş «kg göre doz ayarlanması gerekiyor ve uzun dönemde etkin INR oluşur. Buna karşın hedef INR ye erişen olgu sayısı az» Operasyon ve ilaçlar Warfarin dozunu etkiler. %78 olgu 7 gun içinde hedef INR ye erişebiliyor. 5 yıllık izlem sırasında ölçümlerin sadece %49-61 i hedef INR aralığında saptanabiliyor. Yaş-Doz arasında ters ilişki var. İdame dozu; <1yaş 0.33mg/kg/gün 1-6yaş 0.15mg/kg/gün 6-13yaş 0.13mg/kg/gün 13-18yaş 0.09mg/kg/gün Yaş en önemli faktör
Vit. K çok zengin diyet: Yeşil çay, ıspanak, şalgam yaprağı Vit. K orta-yüksek zengin diyet: Brokoli, Brüksel lahanası, lahana, marul, kanola yağı Vit. K orta zengin diyet: Karaciğer, kuşkonmaz, salatalık, karnıbaharın yaprağı Meta-analizde diyet etkin bulunmamıştır. Herhangi bir öneri yoktur.
Warfarin ve Farmakogenetik Warfarin inaktif metabolitine p 450 enzim sistemindeki CYP2C9 enzimi tarafından dönüştürülür. CYP2C9 gen polimorfizmleri; CYP2C9*2 CYP2C9*3 Enzim kapasitesini %30-80 azaltırlar Warfarin duzeyi artar /atılım gecikir. Kanama riski artar. VKORC1=Vit.K epoksid redüktaz kompleksi subunit 1 VKORC1 etkisi: Vit. K2 ya bağlı enzimlerin aktivasyonunu sağlayan bir enzimdir. Normalde warfarin tarafından inhibe edilir. -1639G>A Warfarin hipersensitivitesi yapar.
Warfarin Etkisi ve İlaçlar Artıranlar Acetominophen Aspirin Fenitoin Antibiyotikler Allopurinol Cimetidinİzoniazid Sulfonamid Tiroid hormonları. Azaltanlar Predinisolon Karbamazepin Digoksin Barbitüratlar Vit. K içeren tüm vitaminler. TPHD Tromboz Kitapçığı Mayıs 2004
2011 3. ve 4.günlerde; %61 olguda INR yüksek Doz ayarlaması; %15
Nowakk-Göttl U 2010
Çocuklarda Warfarin-Farmakogenetik Çalışmalar Çocuklarda veri kısıtlı. Bu nedenle doz ayarlaması için öneri yok.
Warfarin Düzeyini Etkileyen En Önemli faktör: Yaş Yaş p=0.28 p=0.61 Yaş <0.001 Warfarin Phenprocoumon p=0.63 p=0.69 Yaş <0.0006
Tedavinin ilk 2-4. gününde INR sonucuna göre doz ayarlanması Başlangıç dozu:0.2mg/kg Fontan op. veya bazal INR 1.2 ise doz 0.1mg/kg Verilir.
Warfarin in INR sonucuna göre idamesi
Warfarin ve Operasyon INR<1.5 ise tedavi gerektirmez. Op. 72 saat önce kesilmelidir. Tromboz riski yüksek ise UFH veya LMWH heparin operasyondan 24 saat önce başlanır ve op.günü verilmez. Op. Dan 24 saat sonra tekrar LMWH veya UFH başlanır.
Warfarin Yan Etkiler Kanama Kanama bulgusu yok (İNR>8) K Vitamini Kanama var. TDP, Protrombin kompleksi ya da FVIIa Trakeal kalsifikasyon, saç kaybı 1 yıl üstü kullanımında osteoporoz