2

1 T.C ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DİABETES MELLİTUS UN OLUŞUMUNDAKİ PATOFİZYOLOJİK OLAYLAR VE BU HASTALIĞIN TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI Hazırlayan Barış Yılmaz Danışman Prof. Dr. İlhan Demirhan Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2011 KAYSERİ

2

3 T.C ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ DİABETES MELLİTUS UN OLUŞUMUNDAKİ PATOFİZYOLOJİK OLAYLAR VE BU HASTALIĞIN TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI Hazırlayan Barış Yılmaz Danışman Prof. Dr. İlhan Demirhan Biyokimya Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2011 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kurallar ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Barış YILMAZ

ii DİABETES MELLİTUS UN OLUŞUMUNDAKİ PATOFİZYOLOJİK OLAYLAR VE BU HASTALIĞIN TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve BİYOKİMYA Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan BarışYILMAZ Danışman Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN ONAY : Biyokimya Anabilim Dalı Başkanı Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN İmza Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın... tarih ve.. sayılı kararı ile onaylanmıştır. / / Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iii TEŞEKKÜR Bu tezin hazırlanmasında bana destek olan ve hiçbir zaman yardımlarını esirgemeyen danışmanım Prof. Dr. İlhan DEMİRHAN a, destelerini hep arkamda hissettigim Aileme, ve çevirilerimde bana yardımcı olan Merve ÇOPUR vehatice ÖZCAN a teşekkür ederim. Barış YILMAZ

iv DİABETES MELLİTUS UN OLUŞUMUNDAKİ PATOFİZYOLOJİK OLAYLAR VE BU HASTALIĞIN TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI ÖZET Diyabet çağımızın hastalıklarından biri haline gelmiştir. Diabetes mellitus insülin eksikliği, yokluğu veya insülin direnci sonucunda meydana gelen karbohidrat, lipid ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açan ve kendisine özgü akut ve kronik komplikasyonlar ile seyreden bir hastalıktır. Diabetes mellitus tedavisinde amaç iyi metabolik kontrol sağlanmasıdır. Tip 1 diabetes mellitus bulunan vakalar ile gebelik diabeti bulunan vakalarda, insülin tedavisi birinci seçenektir. Diabetik hasta populasyonunun %90 ını tip 2 diabetli vakalar oluşturmaktadır ve bu grup hastada ilk tercih oral antidiabetikler olmaktadır. Oral antidiabetik ilaçlar: 1) Sülfonilüreler: Sülfonilüreler pankreas beta hücresinde SUR reseptörlerine bağlanarak insülin sekresyonunu artırırlar. 2) Biguanid grubu: Temelde karaciğerden glukoz yapımını azaltıcı etkisi vardır. Bunun yanında iskelet kası ve yağ dokularda insülin direncini azaltır. 3) Alfa glukozidaz inhibitörleri: Karbohidratların monosakkaritlere parçalanması aşamasında enzim inhibitörü olarak fonksiyon görür. 4) Glinid Grubu: Beta hücrelerinde SUR dışında bölgelere bağlanırlar, özellikle postprandial hipergliseminin tedavisinde endikedirler. 5) Thiazolidinedionlar: Temelde yağ ve kas hücrelerinde insülin direncini azaltırlar. Farmakogenetik tedavinin bir örneğini oluştururlar ve PPARg (Peroxisome proliferator active edici resptör gama) reseptör agonisti olarak etki gösterirler. Anahtar Kelimeler: Diabetes Mellitus, İnsülün, Hiperglisemi

v PATHOPHYSIOLOGICAL EVENTS THE FORMATION OF DIABETES MELLITUS AND THE DRUGS USED IN THE TREATMENT OF THIS DISEASE AND THEIR MECHANISMS OF THE EFFECTS ABSTRACT Diabetes mellitus has become one of our time diseases. Diabetes mellitus, resulting from the absence of insulin deficiency or insulin resistance and causing carbohydrate lipid and protein metabolism disorders, is a specific disease associated with acute and chronic complications. The aim of the treatment of diabetes mellitus is to provide good metabolic control. In the cases of type 1 diabetes mellitus and gestational diabetes mellitus, insulin therapy is the first option. 90% of the population of diabetic patients are type 2 diabetes and the first choice for treatment of patients in this group is oral antidiabetic drugs. Oral antidiabetic drugs: 1) Sulfonylureas: Sulfonylureas increase the secretion of insulin binding to SURreceptors in pancreatic beta-cell 2) Biguanide group: It mainly has the effect of reducing liver glucose production. In addition, decreases insulin resistance in skeletal muscle and fat tissues. 3) Alpha-glucosidase inhibitors: It have function as enzyme inhibitors during degradation to monosaccharides of carbohydrates 4) Glinid Group: Drugs of this group are connected to regions other than SUR in beta cells, especially this drugs are indicated in the treatment of postprandial hyperglycemia 5) Thiazolidinedionlar: Basically, thiazolidinedionlar reduce insulin resistance in fat and muscle cells. Thiazolidinedionlar create an instance of pharmacogenetic treatment and act as a PPARg (peroxisome-proliferator-activated receptors gamma Killer) agonist receptor. Key Words: Diabetes Mellitus, Insulin, Hyperglycemia

vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...i KABUL ONAY...ii TEŞEKKÜR...iii ÖZET...iv ABSTRACT...v İÇİNDEKİLER...vi KISALTMALAR...viii TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ...ix 1.GİRİŞ VE AMAÇ...1 2.GENEL BİLGİLER...2 2.1.Diyabetus mellitus nedir?...2 2.2. Diyabetes Mellitus Nedenleri...3 2.3. Diabetes Mellitus Klinik Belirtiler...3 2.4. Diabetes Mellitus un Komplikasyonları...3 2.5. Tip I Diyabetes Mellitusun Genel Özellikleri...4 2.6. Tip II Diyabetes Mellitusun Genel Özellikleri...5 2.6.1. Patofizyolojisi...6 2.7. Gestasyonel diyabetes mellitus (GDM)...7 2.7.1. Gestasyonel Diyabet Patofizyolojisi:...7 2.8. Pre-diyabet: Bozulmuş Glukoz Tolerans ve Bozulmuş Açlık Şekeri...8 2.9. Tedavideki Hedef Kan Şeker Düzeyleri...9 2.10. İnsülinin Fonksiyonları...9 2.11. DİABETES MELLİTUS TEDAVİSİ...9 2.11.1 Tedavi Prensipleri...9 2.12. TİP I DİABETİN TEDAVİSİNDE YAKLAŞIM...10

vii 2.12.1. İNSÜLİN TİPLERİ...10 2.12.1.1. Kısa etkili regüler insülin...11 2.12.1.2. Kısa etkili analog insülinler...12 2.12.1.3. Orta süre etkili insülin preperatları...12 2.12.1.4. Uzun etkili insülinler...12 2.12.1.5. Karışım insülinler...12 2.13.Tip 2 DM li hastaların tedavisinde dikkat edilmesi gerekenler...13 2.13.1. Tip 2 Diabetes Mellitus Tedavisinde Oral Antidiabetik İlaçlar...13 2.13.1.1 İnsülin Salgılatıcı İlaçlar...13 2.13.1.1.1. Sülfonilüreler...14 2.13.1.1.2. Glinidler (meglitinidler/hızlı etkili insülin sekretegogları)...15 2.13.1.2. İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçlar...15 2.13.1.2.1. Biguanidler (Metformin)...15 2.13.1.2.2. Tiazolidindionlar (Glitazonlar)...17 2.13.1.3. Alfa-glukozidaz inhibitörleri...17 2.13.1.4. İnkretin mimetik ilaçlar...18 2.14. Gestasyonel diabetes mellitus tedavisi...19 2.14.1. İlaç tedavisi...20 2.14.2. İnsülin tedavisi...20 2.14.3. GDM Tedavisinde Oral Antidiyabetikler...21 2.15. Bozulmuş Açlık Glikozu ve/veya Glikoz Toleransının Tedavisi...21 2.15.1. İlaç Tedavisi...22 3.TARTIŞMA VE SONUÇ...23 3.1. İNSÜLİNLE İLGİLİ GELİŞMELER (29)...23 4. KAYNAKLAR...28 ÖZGEÇMİŞ...31

viii KISALTMALAR DM IDDM NIDDM GDM OGTT DNA RDS OAD SÜ PPAR-γ ALT GİP GLP DPP BAG BGT VKİ T2DM : Diabetes Mellitus : İnsüline Bagımlı Diabetes Mellitus : İnsüline Bagımlı Olmayan Diabetes Mellitus : Gestasyonel Diabetes Mellitus : Oral glukoz tolerans testi : Deoksiribonükleik asit : Respiratuvar Distres Sendromu : Oral Antidiyabetik Ajanlar : Sülfonilüre : Peroksizom Proliferator-Aktive Reseptör-γ : Alanin aminotransferaz : Gastrik-İnhibitör Polipeptid : Glukagon Like Peptide ( Glukagon benzeri peptid) : Dipeptidil Peptidaz : Bozulmuş Açlık Glikozu : Bozulmuş Glikoz Toleransı : Vücut Kitle İndeksi :Tip 2 Diabetes Mellitus

ix TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1. Tip I diabetes mellitus: İnsülin eksikliği... 5 Şekil 2.Tip II Diabetes mellitus... 6 Şekil 3:diabetes mellitus teşhisi... 9 Şekil 4. Oral Antidiyabetik Ajanlar... 14 Tablo 1: İnsülin tipleri ve etki profilleri... 11 Tablo 2. Sülfonilürelerin kontrendike olduğu durumlar... 15 Tablo 3: Metforminin kontrendike olduğu durumlar... 16

1 1.GİRİŞ VE AMAÇ Diabet Epidemiyolojisi Diyabet ve diyabetin ortak olduğu hastalıklar tüm dünyada çok hızlı bir artış göstermektedir. Günümüzde diyabetin dünya çapında prevelansı tüm yaşlar için %2,8 olarak tahmin edilmekte ve 2030 da % 4,4 e ulaşması beklenmektedir. Bu hızlı artışı önleyebilmek, morbiditeyi azaltabilmek için hastalığa yol açan risk faktörlerini belirlemek ve tedavi etmek için yoğun çaba sarf edilmektedir (1). Ülkemizde 1999 tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diabet Epidemiyoloji Projesinde (TURDEP) % 7,2 oranında diyabet saptanmıştır. Tüm diyabetlilerin %80 den fazlası Tip 2 diyabet olup ülkemizde Tip 2 diyabet sıklığı % 2,5-6 civarındadır. Dünyada endüstrileşmekte olan tüm ülkelerde Tip 2 diyabet sıklığı gitgide artmaktadır Tip 1 diyabet doğumdan sonraki ilk 6 ayda son derece nadir görülür. İnsidansı dokuzuncu aydan sonra giderek artar ve 12-24 yaşlarında en yüksek düzeye erişir. Bu tepe değerden sonra yaş ilerledikçe insidans azalır. 30 yaş üzerinde yeni olgu çok azdır. Tip 2 diyabette ise yaş ilerledikçe insidans artmaktadır. Kadınlarda Tip 2 diyabet prevelansı 65 yaşına kadar erkeklerden daha yüksek bulunur, 65 yaş üzerinde fark ortadan kalkar. Ülkemizde yapılan diyabet taramalarında Tip 2 diyabetli hastalarda bilinen diyabetliler/bilinmeyen diyabetliler oranının 1/3 dolayında olduğu görülmüştür. Taramalar ile Tip 2 diyabet preklinik dönemde saptanırsa hastalığın komplikasyonları ve erken ölüm riski büyük ölçüde azaltılabilir (2).

2 2.GENEL BİLGİLER 2.1.Diyabetus mellitus nedir? Normal koşullarda vücudumuz, enerji kaynağı olarak karbonhidrat adını verdiğimiz şeker içeren besinleri, Yagları ve Proteinleri kullanır. Bu besinler sindirim sisteminden sonra vücudumuzun laboratuvarı sayılan karaciğere uğrar ve burada glikoza dönüşür. Glikoz, hücrelerin içine insülin hormonu yardımıyla girer ve burada enerjiye dönüştürülür. Şeker metabolizmasında en önemli role sahip olan insülin hormonu, kan şekeri düzeyine göre pankreastan salgılanır. İnsülinin etki gösterebilmesi için hücrelerin üzerinde bulunan ve reseptör adı verilen bölgelere bağlanması gerekir. Pankreastan yeterli miktarda insülin salgılanamaması ya da salgılanan insülinin çeşitli nedenlerle etkisiz olması sonucu, glikozun hücre içine alınamamasına ve enerji olarak kullanılamamasına yol açar. Buna bağlı olarak glikozun hücre içine giremeyip kanda yüksek kalması olarak tanımlanabilir (3). WHO Klinik sınıflama 1. Tip I insüline bağımlı olan diyabet (IDDM) 2. Tip II insüline bağımlı olmayan diyabet (NIDDM) 3. Malnutrisyon diyabeti 4. Gebelik diyabeti (Gestsyonel diyabet) 5. Diğer tip diyabetler (Pankreatit, Cushing sendromu veya akromegali seyrinde ortaya çıkan veya atrojenik nedenlere bağlı, genetik bazı sendromlarla veya insülin reseptör anomalileri ile ortaya çıkan diyabet) (4).

3 2.2. Diyabetes Mellitus Nedenleri Yaş ve cins: Diabet sıklığı yaşlanmakla artmaktadır. Kadınlarda daha sık oldugu saptanmaktadır. Uzakdoğu ve özellikle Polonya da erkeklerde daha sık olduğu gözlenmiştir (4). Kalıtım: Ailesinde diabet tarif edenlerde diabetin daha sık olduğu gözlenmiştir. Diabetteki kalıtımın çok genli ve multifaktörel olduğu çağdaş görüştür (4). Şişmanlık: Diabet şişmanlarda daha sıktır. Diabetik nüfusun hemen % 85 i şişmandır (4). Gebelik: Gebelik, diabetojen bir faktör olup, sık hamilelik ve doğum, diabete yatkın kişileri diabete götürür. Ayrıca gebelikte de diabet oluşur. Buna gestasyonel diabet denir. Gebelikte glikoza tolerans bozulur (GIGT). Tip II ve Tip I diabet gebelikte oluşur (4). 2.3. Diabetes Mellitus Klinik Belirtiler Olağandışı susama (polidipsi) Aşırı açlık (polyphagia) Sık idrara çıkma (poliüri), Olağandışı kilo kaybı (zayıflama), Aşırı yorgunluk veya enerji eksikliği, Bulanık görme Sık ya da tekrarlayan enfeksiyonlar, Yaraların yavaş iyileşmesi Ayaklarda veya ellerde karıncalanma ve / veya uyuşukluk (5) 2.4. Diabetes Mellitus un Komplikasyonları Akut (metabolik) komplikasyonlar: -Diabetik ketoasidoz

4 -Hiperosmolor non-ketotik koma -Laktik asidoz koması -Hipoglisemi koması B) Kronik (dejeneratif) komplikasyonlar: 1) Makrovasküler komplikasyonlar: -Kardiyovasküler hastalıklar -Serebrovasküler hastalıklar -Periferik damar hastalığı 2) Mikrovasküler komplikasyonlar: -Diabetik nefropati -Diabetik retinopati -Diabetik nöropati (2) 2.5. Tip I Diyabetes Mellitusun Genel Özellikleri Tip 1 diyabet, iyileştirilebilen bir hastalık değildir; bir kez oluşunca yaşam boyu sürer. İnsülin hormonlarının eksikliği sonucu ortaya çıkan Tip 1 diyabet, sıklıkla çocukluk ve gençlik yaşlarında ortaya çıktığı için Juvenil diyabet adını da alır. Tip 1 diyabet, pankreasta bulunan ve insülin üreten beta hücrelerinin otoimmün bir süreç sonunda zedelenmesi ile meydana gelmektedir. Hastalar, mutlak veya göreceli bir insülin yetersizliği olduğundan ömür boyu insülin hormonunu dışardan ( enjeksiyon yoluyla) almak zorundandırlar. Bu nedenle Tip 1 diyabet, İnsüline Bağımlı Diyabet (Insulin Dependent Diabetes Mellitus=IDDM) olarak da isimlendirilmektedir (şekil 1). Genel olarak toplumdaki diyabet vakalarının %10'unu Tip 1 diyabet vakaları oluştumaktadır. Çocukluk çağında Tip 1 diyabet sıklığı ülkeler (bölgeler) arasında farklılık göstermekte ve her yıl 15 yaş altındaki 100.000 çocuktan 1-42'sinde diyabet gelişmektedir. Tip 1 diyabet genel olarak kuzey ülkelerinde daha sık görülmektedir (6).

5 Şekil 1. Tip I diabetes mellitus: İnsülin eksikliği (7) 2.6. Tip II Diyabetes Mellitusun Genel Özellikleri Tip II Diyabetes Mellitus (NIDDM), uzun süreli insülin direnci üzerine eklenen ilerleyici beta hücre yetmezliği sonucunda gelişir. İnsülin direnci sendromu; santral obezite, hipertansiyon, dislipidemi, hiperinsülinemi, plazminojen aktivatör inhibitör faktör 1 (PA-1) artışını içeren ve büyük damarlarda hastalık gelişme riskini artıran bir metabolik anormallik grubu ile birlikte bulunur. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) toplumunun %20-25'inde insülin direnci vardır. Bu kişilerin çoğunda NIDDM gelişmez ancak kalp krizi ve inme riskleri artmıştır. NIDDM tanısı, açlık kan şekerinin 125 mg/dl nin üzerinde ya da herhangi bir zamanda ölçülen kan şekerinin 200 mg/dl ve üzerinde bulunması ile kesinleşir. Yeterince kontrol altına alınmamış hipergliseminin mikrovasküler komplikasyonlardan sorumlu olduğu kanıtlanmıştır. NIDDM olan hastanın ideal tedavisi, insülin rezistans sendromunun her bir bileşeninin tam olarak tedavisini içermelidir (8).

6 2.6.1. Patofizyolojisi NIDDM'de hiperglisemi iki bozukluğa bağlı olarak gelişir: 1- Karaciğer ve kas dokusunda oluşan insülin direnci 2- Pankreasta insülin üretiminin gittikçe azalması. İnsülin direnci, halen bilinmeyen genetik defektlerle birlikte, çevresel etmenlerin etkisi ile gelişir. Çevresel etmenlerden en önemlileri obezite ve fiziksel aktivite eksikliğidir (8). NIDDM'in doğal seyri sırasında, erken dönemde insülin direnci ve normal glukoz toleransı olan kişi, aşırı miktarda insülin salgılayarak uyum sağlamaya çalışır. Pankreastan, kas ve karaciğer dokusunun insülin direncini yenecek düzeyde insülin salgılanamadığı zaman ise hiperglisemi gelişir. NIDDM olan hastalarda, hem kas dokusu hem de karaciğer insüline dirençlidir (şekil 2). Normal bir öğünle alınan glukozun büyük çoğunluğu (%70'e yakın bölümü) kas dokusu tarafından kullanılır. Kas dokusunda insülin direnci, tokluk hiperglisemisi ve bozulmuş glukoz toleransına neden olur (8). Şekil 2.Tip II Diabetes mellitus (16)

7 2.7. Gestasyonel diyabetes mellitus (GDM) Gebelik sırasında fark edilen diyabettir. GDM, genellikle ilerleyen gebelik haftalarında görüldüğü için gebeliğin ilk trimesterinde görülen diyabet, overt diyabet olarak kabul edilir. Gebeliğin en sık görülen medikal komplikasyonu olan diyabetes mellitus tüm gebelerin yaklaşık % 2-3 ünde görülür. Bunun % 90 ını GDM, % 10unu pregestasyonel diyabet oluşturur (9). Pregestasyonel diyabetin de % 8 ini tip 2 diyabet, % 2sini tip 1 diyabet oluşturur (10). GDM, plasental hormonların annedeki glikoz metabolizması üzerine etkileri sonucu genellikle 24 uncu haftadan sonra ortaya çıkar.bu hastalığın tanısını ve tedavisini atlamak gebelikte gereksiz bir morbidite ve mortalite artışına neden olur.(örn; makrozomi, omuz distozisi, neonatal komplikasyonlar) (11) Perinatal morbidite, annenin glisemik kontrol düzeyi ile koreledir (12). İyi glisemik kontrol ile malformasyon oranı ve perinatal mortalite oranı azalır (13,14). Gestasyonel diyabetin standart tedavisi diyabetik diyet ve egzersiz olup bazı durumlarda normoglisemiyi sağlamaya yönelik daha ileri tedaviler gerekebilir.(11) 2.7.1. Gestasyonel Diyabet Patofizyolojisi: Diyabetik gebelerde perinatal mortalite ve morbiditenin artışında direkt rol oynayan etken maternal hiperglisemidir. Maternal hiperglisemi, kolaylaştırılmış difüzyonla glikozun fetusa gecişinden dolayı fetal hiperglisemiye yol acar. Fetal hiperglisemi, fetal hiperinsülinemiye yol açar. Fetal hiperinsülinemi ise aşırı fetal büyüme ve makrozominin yanı sıra fetal akciğerde alveol tip 2 hücrelerinden sürfaktan yapımını azaltarak, akciğer maturasyonunda gecikme ve RDS ( respiratuvar distres sendromu ) görülmesinde artışa neden olur. İlk trimesterde maternal hiperglisemi ve diğer metabolik bozukluklar anormal organogenezise yol açabilirler (11). Hiperglisemi diyabetin en önemli komplikasyonu olan nöropati ve anjiopatinin oluşumunu hızlandırarak ateroskleroz gelişimine yol açar (11). Hiperglisemi sonucunda nonenzimatik yoldan proteinler glikolize olur ve sonuçta glikolize hemoglobin (HbA1c) ortaya çıkar. Hemoglobinin oksijen taşıma fonksiyonu bozulur ve kapiller doku hipoksisi gelişir (11).

8 HbA1c: Kan glikoz yoğunlukları normali aşarsa, glikoz proteinlere kovalan bağ ile bağlanır. Glikoz hemoglobinde beta zincirindeki valine bağlanır. Bu glikoz burada eritrosit yaşamı boyunca tutulur. Yani HbA1c eritrosit omrune bağlı olarak yaklaşık 2-3 ay onceki plazma glikoz değerleri hakkında bilgi verir (11). 2.8. Pre-diyabet: Bozulmuş Glukoz Tolerans ve Bozulmuş Açlık Şekeri Eğer bir kişinin kan şekeri düzeyi normalden yüksek olmasına karşın diyabet tanısı koymaya yeterli yükseklikte değilse bu durumda kişi pre-diabetik (gizli şeker hastası) olarak tanımlanır (15). Diyabet Önleme Programına katılan pre-diyabetiklerin %11 inde diyabet gelişmiştir. Bazı çalışmalar pre-diyabetik çoğu kişide 10 yıl içinde Tip 2 diyabet geliştiğini saptamıştır. Yani Pre-diyabet Tip 2 diyabete adaylık durumudur. Pre-diyabetli bireylerde kardiyovasküler hastalık riski kan şekeri normal olan bireylere kıyasla 1.5 kat daha fazladır. Diyabetli bireylerde ise 2-4 kat fazladır. Pre-diyabetli bireyler yaşam tarzı değişiklikleri sayesinde prediyabetli olmayı önleyebilir ve geçiktirebilir. pre-diyabeti belirlemek için açlık kan şekeri veya oral glikoz tolerans testi (OGTT) kullanabilirler. Her iki test içinde bir gece boyu süren açlık gereklidir. Açlık kan şekeri için kahvaltı yapmadan önce kan şekeri ölçülür. OGTT de ise açlık ve glikozdan zengin içeçek içildikten sonra 2. saatte tekrar şeker ölçümü yapılır (14). Normalde açlık kan şekeri 100 mg/dl nin altındadır. Eğer kişide pre-diyabet varsa açlık kan şekeri 100-125 mg/dl arasındadır. Eğer kan şekeri 126 mg/dl veya daha yüksekse birey diyabetlidir (şekil 3) (15).

9 2.9. Tedavideki Hedef Kan Şeker Düzeyleri Şekil 3:diabetes mellitus teşhisi (16) 2.10. İnsülinin Fonksiyonları İnsülin 1921 yılında Banting ve Best tarafından keşfedilmiş ve kısa bir süre sonra DM tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. 1. Kandaki glukozun hücre içine girmesini sağlayarak kan şekerini düşürür. 2. Lipolizisi, glikojenolizisi ve glukoneogenezisi inhibe eder. Sonuçta a. Glikojen ve yağ depolanmasını artırır. b. Proteinlerin yıkılmasını önler (2). 2.11. DİABETES MELLİTUS TEDAVİSİ Hastalarda eğer diabet diyetle tedavi edilecek düzeyde ise diyet uygulanır.eğer diyetle tedavide sonuç alınamıyorsa diabetin çeşidine göre ilaç veya insülin tedavisine başlanır. 2.11.1 Tedavi Prensipleri o Diyet- o Egzersiz o İnsülin uygulaması

10 o İlaç uygulaması o Hasta ve ailenin eğitimi 2.12. TİP I DİABETİN TEDAVİSİNDE YAKLAŞIM Tip 1 diyabet, iyileştirilebilen bir hastalık değildir; bir kez oluşunca yaşam boyu sürer. Ancak vücutta üretilemeyen insülinin deri altına enjeksiyon yoluyla vücuda verilmesi, beslenmenin düzenlenmesi ve düzenli egzersiz ile tedavi edilebilir (1).Tip I diabetin tedasinde kullanılacak terapötik ajan insülindir. Tedavide pankreastan insülin salgılanmasını sağlayan oral antidiabetiklerin yeri yoktur. Burada başlıca silahımız insülin olduğuna göre onu tanımak hastalarımızda en doğru biçimde uygulamamızı sağlayacaktır (17). 2.12.1. İNSÜLİN TİPLERİ İnsan insülini hayvan insülinlerinden daha çabuk emilir, etkisi daha kısa sürede başlar, erken pik yapar ve etkisi daha kısa sürer. Rekombinant DNA teknolojisiyle E.coli veya maya hücresinde üretilen biyosentetik insan insülini en az immünojenisiteye sahip olan üründür. İnsülini dogru kullanmak için her tipinin farmakokinetigini bilmek gereklidir (Tablo 1) (17).

11 Tablo 1: İnsülin tipleri ve etki profilleri (18) 2.12.1.1. Kısa etkili regüler insülin Regüler insülin, kısa etkili insülinin prototipidir. Etkisinin başlaması 30-60 dakika, zirve etkisi 2-4 saat, etki süresi 5-8 saattir (Tablo 1). Etki başlangıç süresi göz önünde bulundurularak yemekten 30 dakika önce yapılması gereklidir. İntravenöz kullanılabilen tek insülin tipidir. Diyabetik ketoasidoz - hiperglisemik koma tedavisi ve cerrahi

12 girişimler sırasında intravenöz infüzyonla uygulanır. Kısa etkili analog insülinlere kıyasla fiyat avantajı bulunmaktadır (18). 2.12.1.2. Kısa etkili analog insülinler Genetik olarak modifiye edilmiş insülin tipleridir. Bu modifikasyon daha hızlı absorpsiyona neden olarak daha kısa sürede insülinin etkisinin başlamasını ve etkinin daha kısa sürmesini sağlamaktadır. Regüler insüline göre avantajları fizyolojik insülin sekresyonunu daha iyi taklit etmeleri ve daha az hipoglisemiye neden olmalarıdır, dezavantajı ise pahalı olmalarıdır (18). 2.12.1.3. Orta süre etkili insülin preperatları Etkileri enjeksiyondan 2 saat sonra başlar ve 18-24 saat kadar sürer. Sık kullanılan modifiye insülinler bu gruptakilerdir. İnsülini nötralize etmeye yetecek kadar protamin içeren olağan ve olağan protamin çinko insüline göre çok daha az çinko ile hazırlanan insülin preparatlarıdır lente insülinleri ise iki türün karışımından ibarettir. %70 oranında ultralente ve %30 oranında amorf semilente insülin içerir (19). 2.12.1.4. Uzun etkili insülinler Ülkemizde bulunmamakla birlikte dünyada kullanılan tipi ultralentedir. Uzun etkisi nedeniyle gün boyunca bazal insülin düzeyini sağlamak amacıyla kullanılır (sığır türünde günde tek doz, insan türünde iki doz). İnsan ultralente geç piki nedeniyle erken öğleden sonra görülen hipoglisemilerini önlemek ve akşam yemeği öncesi verildiğinde sabaha kadar yetecek insülini sağlamak amacıyla NPH insülin yerine kullanılabilir. Kristalize insülin ile karışımları bekletilmeden kullanılmalıdır (17). 2.12.1.5. Karışım insülinler Piyasada farklı insülin tipleri ile önceden hazırlanmış karışım insülin preparatları bulunmaktadır. Bu karışımlar hasta uyumunu kolaylaştırır ve günlük enjeksiyon sayısını azaltırlar. Karışım insülinler hastalar tarafından enjektörde karıştırılarak da hazırlanabilir. Regüler insülin veya NPH insülin karışımlarında ilk olarak Regüler

13 insülinin enjektöre çekilmesi ve karışımın hemen enjeksiyon öncesi hazırlanması önerilmektedir. İnsülin Detemir ve Glarjinin aynı enjektörde diğer insülinlerle karıştırılması önerilmemektedir (18) 2.13.Tip 2 DM li hastaların tedavisinde dikkat edilmesi gerekenler 1 )Eğitim 2) Diet 3) Egzersiz 4) Oral antidiabetik kullanımı 5) İnsülin (2) 2.13.1. Tip 2 Diabetes Mellitus Tedavisinde Oral Antidiabetik İlaçlar Tip 2 Diabetes Mellitus (T2DM) nüfusun artışına, toplumların yaşlanmasına, obezitenin ve sedanter hayat tarzının artmasına paralel olarak prevalansı hızla artan, uygun şekilde tedavi edilmediğinde ise morbidite ve mortalite artışına neden olan bir hastalıktır. Erken tanı ve yeterli tedavi ile hastaların hayat kalitesi yükseltilebilir, var olan komplikasyonların gelişmesi yavaşlatılabilir, hatta bazı hastalarda önlenmesi mümkün olabilir. Diyabet tedavisinin temelini eğitim, plazma glukozunun normale çekilmesi, mikro ve makrovasküler komplikasyonların ve kardiyovasküler risk faktörlerinin kontrol altına alınması oluşturmaktadır. Diyabetin tipi ya da ön planda etkili olan mekanizma her ne olursa olsun, hastanın eğitimi, diyet ve egzersiz tedavinin değişmez öğeleridir. Bu tedavilere her hastada tanı anından itibaren başlanmalıdır. Medikal tedaviler ise önerilen tedavi hedeflerine ulaşmak üzere hastaların hiperglisemi dereceleri, ek hastalıkları, alışkanlıkları göz önünde bulundurularak düzenlenir (20). 2.13.1.1 İnsülin Salgılatıcı İlaçlar Bu grupta pankreas β-hücrelerinden insülin salınımını arttıran sulfonilüreler ile glinidler bulunmaktadır (20).

14 2.13.1.1.1. Sülfonilüreler Uzun yıllar boyunca T2DM tedavisinde kullanılmış en eski grup OAD ajanlardır. β hücreleri üzerindeki özel reseptörlerine (ATP-bağımlı potasyum kanalları) bağlanarak pankreastan insülin salgılanmasını arttırarak etki gösteririler (şekil 4). Tüm sülfonilüreler (SÜ) etkilerini gösterebilmek için insülin salgılama kapasitesi olan bir pankreasa ihtiyaç duyduklarından T1DM tedavisinde kullanılmazlar (20). Şekil 4. Oral Antidiyabetik Ajanlar (16) Açlık plazma glukozunda 40-60 mg/dl, A1c de ise %1-2 düşme sağlarlar. Özellikle birinci kuşak SÜ lerle uzamış hipoglisemi riski vardır ve bu nedenle artık kullanılmamaktadırlar (ör. klorpropamid). Yeni jenerasyon SÜ ler ise daha güçlüdürler ve yan etkileri daha azdır. En belirgin yan etkileri hipoglisemidir. Diğer sık görülen yan etki ise ortalama 2-5 kg civarında kilo alımıdır. SÜ ler proteinlere bağlandıklarından diğer ilaçlar ile etkileşim gösterebilirler. Nadiren cilt döküntüsü, lökopeni ve trombositopeniye neden olurlar. SÜ ler genellikle karaciğerde metabolize olup, idrar ile atılmaktadır. Bu nedenle SÜ tedavisi ağır karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kontrendikedir (Tablo 2). Zamanla SÜ grubu ilaçların antihiperglisemik etkileri azalmaktadır. Tip 2 DM tedavisinde SÜ ler monoterapi veya diğer tüm oral antidiyabetikler (kısa etkili insülin sekretegogları Glinidler dışında) ve insülin ile kombine olarak kullanılabilir (20).

15 Tablo 2. Sülfonilürelerin kontrendike olduğu durumlar (20) Tip 1 Diabetes mellitus Sekonder diyabet (pankreas hastalıkları vb. nedenler) Hiperglisemik acil durumlar (Diyabetik ketoasidoz, Nonketotik hiperozmolar korna) Gebelik Travma, stres, cerrahi müdahale Ağır Enfeksiyon Sülfonilüre alerjisi Ağır hipoglisemiye yatkınlık Karaciğer ve böbrek yetmezliği 2.13.1.1.2. Glinidler (meglitinidler/hızlı etkili insülin sekretegogları) Pankreas β hücrelerinde SÜ ler ile benzer biçimde, ATP-bağımlı potasyum kanalları üzerinden fakat farklı reseptörler aracılığıyla insülin sekresyonunun 1. fazını arttırarak etkilerler. Bu nedenle etkileri hemen başlar ancak etki süreleri kısadır. Özellikle tokluk plazma glukozu üzerine etkileri belirgindir. Bu özelliklerinden dolayı öğünlerden hemen önce günde 3 defa alınmalıdır. En önemli yan etkileri hipoglisemidir, fakat bu etki SÜ lerde olduğu kadar belirgin değildir. Kilo aldırıcı etkileri ise SÜ ler ile benzerdir. Özellikle hipoglisemiden korkulan yaşlı hastalarda tercih edilmektedirler (20). 2.13.1.2. İnsülin duyarlılaştırıcı ilaçlar Bu grupta insülin direncini azaltan biguanidler ve tiazolidindionlar bulunmaktadır. Biguanidler ağırlıklı olarak karaciğerde, tiazolidindionlar ise daha çok yağ dokusunda insülin duyarlılığını arttırıcı etki gösterirler (20). 2.13.1.2.1. Biguanidler (Metformin) Metformin, hem karaciğerin hem de periferik dokuların insüline duyarlılığını arttırır. Karaciğerde hem glukoneogenezi hem de glukojenolizi baskılar. Kaslarda ise insülin

16 reseptör tirozin kinaz aktivitesini, GLUT 4 sayısını ve glukojen sentezini arttırarak etkili olmaktadır (20). Daha belirgin olarak açlık, kısmen de tokluk kan şekerini düşürür. Metformin açlık plazma glukozunda yaklaşık 50 mg/dl, azalma sağlar. En uygun doz günde 2 gramdır. İnsülin salınımını etkilemediğinden hipoglisemi nadiren görülmektedir. Diğer antidiyabetik ajanların aksine kilo alımına neden olmaz, hatta hafif düzeyde kilo kaybına neden olur veya kilonun sabit kalmasını sağlar. En önemli yan etkileri bulantı, kusma, gaz, karın ağrısı, diyare gibi gastrointestinal şikâyetlerdir. Bu etkiler düşük dozda başlanıp yavaş doz artışlarıyla genellikle 15 gün sonra kaybolmaktadır. Metformin ayrıca ağızda metalik tat hissine ve uzun süreli kullanımda vitamin B12 eksikliğine neden olabilir. Biguanidlerin laktik asidoza neden olabileceği bilinmektedir fakat metformine bağlı laktik asidoz insidansı 100.000 hastada 1 den azdır. Yine de laktik asidozu kolaylaştırabilecek durumlar varlığında kullanılması önerilmez. Metformin ile tedaviye başlanmadan önce kontrendike olduğu diğer durumlar da göz önüne bulundurulmalıdır (Tablo 4) (20). Tablo 3: Metforminin kontrendike olduğu durumlar (19) Renal fonksiyon bozukluğukadınlarda serum kreatinin >1.4 mg/dl, erkeklerde >1.5) Hepatik fonksiyon bozukluğu Laktik asidoz öyküsü Kronik alkolizm Kardiyovasküler kollaps, akut miyokard enfarktüsü Ketonemi ve ketonüri Konjestif kalp yetersizliği Kronik pulmoner hastalık (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) Periferik damar hastalığı Major cerrahi girişim Gebelik ve emzirme dönemi İleri yaş (bazı araştırıcılara göre >80 yaş)

17 2.13.1.2.2. Tiazolidindionlar (Glitazonlar) PPAR-γ ( Peroksizom Proliferator-Aktive Reseptör-γ) agonistleridir. PPAR aktivasyonu ile insüline cevap veren genlerin transkripsiyonunu düzenlerler. Bu gruptaki ilaçlar özellikle iskelet kasında olmak üzere periferik dokuların insülin duyarlılığını arttırarak etkili olurlar. Açlık plazma glukozunu 25-55 mg/dl, düzeyinde düşürürler. Glitazonlar sıvı retansiyonuna ve ödeme neden olabilirler, bu nedenle kalp yetmezliği hastalarında kullanılmaları, özellikle de insülinle birlikte kullanılmaları önerilmemektedir. Diğer yan etkiler arasında anemi, kilo alımı, hepatotoksisitedir. Glitazonlar, ALT nin normalin üst sınırının 2.5 katından yüksek olduğu vakalarda, New York Kalp Cemiyeti nin kriterlerine göre evre I-IV konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda, kronik ağır böbrek yetersizliğinde, gebelikte, T1DM de, makula ödemi riski bulunan kişilerde kullanılmamalıdır. Yapılan bir meta analizde rosiglitazonun miyokard enfarktüsü riskini 1.43 kat, kardiyovasküler ölüm riskini ise 1.64 kat arttırdığı görülmüştür. Bu meta analizi takip eden prospektif bir çalışmada ise (Record) rosiglitazonun istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte, kardiyovasküler olay riskini arttırdığı gösterilmiştir. Bu nedenle koroner arter hastalığı olan diyabetiklerde rosiglitazon kullanılmamalıdır. Ayrıca bu ilaçların postmenopozal kadınlarda ve ileri yaştaki erkeklerde özellikle el ve ayakta kırık riskini arttırdığı da bildirilmiştir. Güncel kılavuzların bazılarında T2DM hastalarında rosiglitazonun kardiyovasküler dezavantajı ve LDL kolesterol yükseltici etkileri nedeniyle, güvenliği göz önünde bulundurularak, kullanılmaması gerektiği belirtilmektedir (20). 2.13.1.3. Alfa-glukozidaz inhibitörleri İnce barsakta α-glukozidaz enzimlerini inhibe ederek karbonhidrat emilimlerini geciktirirler. Akarboz, miglitol ve vogliboz bu grupta yer alan ilaçlardır. Türkiye de yalnızca akarboz bulunmaktadır. Her ana yemeğin başında içilerek veya çiğnenerek alınırlar. Ancak sadece tokluk kan şekerinin yüksek olduğu bilinen öğünlerde kullanılması da mümkündür. Açlık plazma glukozunda 20-30 mg/dl, A1C de % 0,5-0.7 azalma yaparlar. Tokluk hiperglisemi tedavisinde etkilidirler. Yüzde 20 oranında gaz, şişkinlik, abdominal ağrı ve diyare gibi gastrointestinal yan etkilere neden olurlar. Gaz ve diyare yan etkilerini azaltmak için tedaviye düşük dozda başlayıp yavaş doz arttırılması önerilir. İnflamatuvar barsak hastalığı, kronik ülser, malabsorbsiyon,

18 parsiyel barsak obstrüksiyonu, siroz, gebelik ve laktasyon durumlarında kullanılmamalıdırlar (20). 2.13.1.4. İnkretin mimetik ilaçlar Enteral beslenmenin intravenöz (IV) beslenmeye göre daha fazla insülin sekresyonuna yol açtığının gözlenmesinden sonra inkretin konsepti ortaya çıkmıştır. İlk izole edilen inkretin mide asidini inhibe ettiği için gastrik-inhibitör polipeptid (GİP) olarak adlandırılmıştır. Daha sonra ise aslında GİP molekülünün insülotropik ve kan şekeri regülasyonu etkisinin daha potent ve gastrik inhibitör etkisinin daha zayıf olduğu anlaşılmıştır. Bu keşif sonrası molekülün ismi glikoz-bağımlı insülotropik polipeptid olarak değiştirilmiştir (21). İlerleyen çalışmalar ile gastrointestinal sistem (GİS) den birden fazla inkretin salgılandığı saptanmıştır. İntestinal bölgeden salgılanan en önemli inkretin ise glukagon benzeri peptid-1 (glukagon-like peptide GLP-1) dir. GIP ve GLP- 1 in plazma yarı ömürleri sırası ile 7 ve 4 dakikadır. Her iki inkretin dipeptidil peptidaz- 4 enzimi ile dakikalar içerisinde yıkılmaktadır. GIP ve GLP-1 glikoza bağımlı akut insülotropik etkilerini pankreasın hücrelerinin yüzey reseptörlerine bağlanıp camp artışı ile göstermektedir. Uzun dönemde ise hücrelerinin gen ekspresyonlarını Artırıp insülin sentezinde artış, hücre kitlesinde artışla birlikte daha uzun ömürlü olmalarını sağlamaktadır. İnkretin hormonlarının fizyolojik özellikleri ve farkları Tablo 3 de özetlenmiştir (20). T2DM nin patofizyolojisindeki unsurlardan biri de inkretin hormonların düzeyi ve/veya etkisinin azalmasıdır. İnkretin mimetik ilaçlar, inkretin hormonları taklid ederek ya da inkretinlerin degredasyonunu inhibe ederek etki gösterirler. Bu yeni grup ajanlar içinde GLP-1 analogları ve dipeptidil peptidaz ÜIV (DPP-IV) inhibitörleri yer almaktadır. Endojen GLP-1 in yarılanma ömrü DPP-IV enziminin neden olduğu yıkım nedeniyle oldukça kısadır (1-2 dk). Eksenatid ve Liraglutid, DPP-IV etkisine dirençli, uzun etkili GLP-1 analoglarıdır. GLP-1 analogları enjeksiyon yoluyla uygulanan ajanlardır. GLP-1 analoglarının başlıca yan etkileri bulantı, kusma ve diyaredir. Glukoz-bağımlı etki gösterdikleri için hipoglisemiye sebep olmazlar. Kilo kaybettirici etkileri de bulunmaktadır ( ör. eksenatid ile ortalama 2-4 kg kilo kaybı ). Hayvan çalışmalarında eksenatid in β hücre rejenerasyonunu arttırdığı gösterilmiştir. Bu diyabet seyrinde gelişen β hücre kaybının önlenebilmesi açısından umut vericidir. DPP-4 inhibitörleri oral ajanlardır. T2DM nin tedavisinde ülkemizde

19 özellikle metformin, SÜ ve tiazolidindionlar ile tedaviye iyi yanıt vermeyen hastalarda 2. veya 3. kombinasyon ajanı olarak tedavide yer alırlar. Bazı ülkelerde 1. basamakta monoterapi olarak da kullanılırlar. Bu grup ajanlardan sitagliptin 100mg/gün dozunda günde tek sefer, vildagliptin 50-100 mg günde 1-2 kez, saksagliptin 2.5-5 mg günde tek sefer olarak kullanılmaktadır. Ülkemizde bu grup ilaçlardan yalnızca sitagliptin bulunmaktadır. Genel olarak iyi tolere edilen ajanlardır. Hipoglisemi yaratıcı etkileri bulunmamaktadır. Kilo üzerine etkisizdirler. Böbrek yetmezliği olanlarda doz azaltılması gereklidir (22). 2.14. Gestasyonel diabetes mellitus tedavisi Gebelik icin normal olan sınırlarda tutabilmektir. Çünkü fetal riskler göz önüne alındığında maternal kan şekeri eşik değeri bilinmemektedir. Tedavide seçilecek yaklaşımlar diyet, egzersiz ve ilaç tedavisidir. GDM, plasental hormonların annedeki glikoz metabolizması üzerine etkileri sonucu genellikle 24 üncü haftadan sonra ortaya çıkar. Bu hastalığın tanısını ve tedavisini atlamak gebelikte gereksiz bir morbidite ve mortalite artışına neden olur (11). Diyet Tedavisi: Diyet ilk ve en önemli basamaktır. Bu tedavinin amacı kan glikozunu kontrol altında tutarken, açlık ketozuna sebep olmadan anne ve bebeğe gerekli besinleri sağlayabilmektir. Diyet; % 50-55 kompleks karbonhidrat, % 20-30 özellikle doymamış ( poliansature ) yağ ( % 10 doymuş yağ asitleri ), % 20-30 protein ve yüksek oranda fibril içerecek şekilde planlanır. Basit şekerler, kolesterol ve doymuş yağlardan kaçınılmalıdır. Total kalorinin % 24 u kahvaltıda, % 30 u öğlen yemeğinde, % 33 ü akşam yemeğinde ve % 13 ü de öğünler arasında verilmek üzere planlanır. Diyet ile maternal glikoz seviyelerinde 15-20 mg/dl lik bi düşüş beklenir. Diyet tedavisi esas olarak insuline karşı periferik cevabı güçlendirmek içindir. Obezite doğrudan insülin direncine neden olmakta ve GDM olgularının yaklaşık % 60-80 inin obez olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda az miktarda kilo kaybının bile olumlu etkisi vardır. Diyet tedavisinin insülin hassasiyetini artırıcı etkisinin görülebilmesi için ortalama iki haftaya ihtiyaç vardır. Tüm gebelik boyunca diyabetik annelerin kilo alımı 7.5-10 kg ile sınırlı kalırsa perinatal mortalite düşüktür. Gebeye verilecek total kalori aşağıdaki şekilde hesaplanır: Boy 2( m )x 27 = İdeal kilo

20 İdeal kilo x 35 = Gunluk total ideal kalori Hastaların 3 ana oğun, 3 ara oğun şeklinde diyetleri ayarlanır. Egzersiz: Tüm gebelere tavsiye edilmelidir. Egzersiz ile maternal glikoz seviyesi düşer, hepatik glikoz yapımı ve klirensi düzenlenir. Özellikle üst vücut kaslarını çalıştıran egzersizler önerilir. Yapılan bir çalışmada egzersiz ve diyet tedavisinde, yalnız diyet tedavisine göre daha düşük glikoz konsantrasyonları izlenmiştir. Egzersizin glikoz seviyesine etkisi 4 hafta sonra ortaya çıkar (11). 2.14.1. İlaç tedavisi İnsülin plasentayı geçmez ve fetusu etkilemez. İnsülinin kimlere ne sıklıkta ve hangi dozda verileceği tartışma konusudur. İnsülin tedavisinin etkinliğindeki hedefler fetal makrozominin ve neonatal komplikasyonların engellenmesidir. Önceleri açlık plazma glikozu 105 mg/dl üzerinde olduğunda insülin tedavisi başlanırken, yapılan çalışmalar açlık glikoz değerinin 95 mg/dl üzerinde olduğu olgularda da insülin sekresyonunun az olduğunu ve daha sık fetal makrozomiyle karşılaşıldığını göstermiş ve insülin başlama eşik değeri 95 mg/dl olarak kabul edilmiştir. İnsülin, iyi bir glisemik kontrol sağlamasının yanında makrozomi ile ilişkili olduğu bildirilen maternal kandaki lösin, serin, alanin gibi aminoasitlerin yükselmesini de önler. GDM li hastalarda fetal ve neonatal komplikasyonların hangi glikoz düzeyinden sonra arttığı henüz tam olarak belirlenememiştir. GDM li hastalarda insülin tedavi protokolu preprandiyalden çok postprandiyal kan şekeri profiline gore yapılırsa glikoz düzeyleri daha iyi kontrol edilir ve neonatal hipoglisemi, makrozomi ve sezeryan ile doğum riski azalır (11). 2.14.2. İnsülin tedavisi Başlangıc dozu genellikle 0,7 Ü/kg/gün olarak hesaplanır. Haftalık plazma glikoz ölçümlerine göre doz arttırılabilir. İnsülin, günde birkaç kez olmak üzere subkutan olarak uygulanır. Günde kaç kez yapılması gerektiği, başlanan tedavi protokolüne göre elde edilen kan şekeri değerleri göz önüne alınarak belirlenir (11).

21 2.14.3. GDM Tedavisinde Oral Antidiyabetikler GDM tedavisinde oral hipoglisemik ajanların rolü sınırlıdır. Kullanılmalarına potansiyel teratojenik etkilerinden dolayı yıllardır karşı çıkılmıştır. Uzun yıllardır yapılan çalışmalar sonucunda 2 nci kuşak sulfonilüre grubu oral antidiyabetiklerden (OAD) glyburide in plasentadan geçmediği gösterilmiştir. GDM li kadınlar üzerinde 1 inci kuşak sulfonilüre grubu oral antidiyabetiklerden chlorpropamide, tolbutamide gibi çeşitli OAD ajanlarla yapılan çalışmalar sonucunda gebeliği boyunca bu ilaçları kullanan annelerin bebeklerinin büyük bir kısmında doğum sonrası uzun süren hipoglisemi atakları saptanmıştır. Kord-serum chlorpropamide konsantrasyonları anne serumundaki ile benzer bulunmuştur, ayrıca yenidoğanlarda ilaçların yarı ömrü yaklaşık 25 saat, annelerinde ise bu süre yaklaşık 37 saat olarak bulunmuştur. Bu çalışma ile bu grup ilaçların, gebelikte, yenidoğanda uzun süren hipoglisemiye neden olduklarından dolayı kullanılmamaları gerektiği sonucu çıkarılmıştır (11). 2.15. Bozulmuş Açlık Glikozu ve/veya Glikoz Toleransının Tedavisi Bozulmuş açlık glikozu (BAG) ve bozulmuş glikoz toleransı (BGT) diyabet habercisidir. Diyabete geçiş yıllar sonra olabilir. Prediyabetik olan kişilerin %70 den fazlasında sonuçta diyabet geliştiği bildirilmiştir (23-24). Bozulmuş glikoz toleransı bulunanlarda yaşam tarzı değişikliğinin diyabet progresyonu üzerine olumlu etkisini gösteren en önemli çalışmalar Da Qing (25) calışması, Finnish Diabetes Prevention Study (23) ve Diabetes Prevention Program dır. Da Qing calışmasında 577 BGT li birey kontrol, diyet, egzersiz ve diyet+egzersiz grubuna randomize edilmiştir. Vücut kitle indeksi (VKı) >25 kg/m2 olanlarda hedef VK < 23 kg/m2 olarak belirlenmiş ve ayda 0,5 1,0 kg kilo kaybı sağlayacak diyet verilmiştir. VKİ < 25 kg/m2 olan katılımcılara da 25-30 kkal/kg lik diyet önerilmiştir. Egzersiz grubundakiler boş zamanlarında yaptıkları egzersizi artırmaları konusunda teşvik edilmiş, günlük aktivite düzeyi ve süresi belirlenmiştir. 6 yıl sonunda yalnız diyet uygulanan grupta diyabet gelişme riski kontrol grubuna kıyasla %31, egzersiz grubunda %46, diyet+egzersiz grubunda %42 lik azalma göstermiştir (1).

22 2.15.1. İlaç Tedavisi Çeşitli çalışmalarda bazı ilaçlarla diyabetin geciktirilebileceği veya önlenebileceği gösterilmiş olmakla birlikte, tedavinin önerilmesinden önce göz önünde bulundurulması gereken konular vardır. Etkin olduğu gösterilen ilk ilaç metformin olmakla birlikte etkinliği yaşam tarzı modifikasyonun hemen yarısı kadardır (%31 e karşılık %58) (26). Ancak alt grup analizlerinde; gençlerde ve obez kişilerde yararının büyük olduğu gözlenmiştir. Nispeten ucuz ve yan etkisi az (%5 10, bulantı ve gastrointestinal intolerans) bir ilaç olması bakımından avantajlıdır. Son zamanlarda 31 calışmanın dahil edildiği (4570 katılımcı,8267-hasta yılı takip) bir meta-analizde metformin in diyabet gelişimini plaseboya kıyasla %40 azalttığı saptanmıştır. Ayrıca plasebo veya tedavi yapılmamasına kıyasla VKİ %5,3, açlık glikozu %14,4, hesaplanmış insülin direnci %22,6 azaltıgı saptanmıştır. Metformin kadar etkili diğer bir ilaç acarbose dur. Ancak hastaların çoğu gastrointestinal yan etkileri nedeniyle tolere edemez ve daha pahalı bir ilaçtır (1). Sonuç olarak bu çalışmaların ışıgında BGT ve veya BAG un ilaç tedavisinde şimdilik metformin kullanımı makul görünmektedir. Özellikle vücut kitle indeksi >35 kg/m2 olanlar ile yaşı <60 olanlarda yararı oldukça artmaktadır ve bu nedenle de metformin tedavisinin bu kişilerle sınırlandırılması tavsiye edilmektedir. Buna ilave olarak DPP çalışmasında HbA1C %6 olan kişilerde diyabet gelişme hızının ikiye katlanması bu kişilerin metforminden tedavisinden yararlanabileceğini düşündürmüştür. Diyabetiklerde yapılan PERISCOPE çalışmasının sonuçları göz önüne alındığında thiazolidinedione grubu içinde pioglitazone daha yararlı görünmektedir (1). Thiazolidinedione grubundan insülin direnci tedavisinde denenen ve olumlu sonuç alınan diğer bir ilaç troglitazone dur. TRIPOD (Troglitazone In Prevention Of diabetes) çalışmasında gebelik diyabeti hikayesi olan 286 İspanyol kadın troglitazone ve plaseboya randomize edilmiş, ortalama 3 yıllık tedavi sonrasında plasebo grubunda yeni diyabet gelişimi %12,1 iken 400mg troglitazone tedavisi uygulanan kadınlarda yıllık insidans %5,4 (RR de %55 lik azalma) bulunmuştur (27). Altı aylık bir ilaçsız dönem sonrasında troglitazone verilen gruptaki kadınlara bu kez pioglitazone (45mg/gün) verilmiş ve 3 yıllık tedavi sonrasında diyabet insidansı daha da düşük, %4,6 bulunmştur. Ancak kontrol grubu olmadığı ve öncesinde troglitazone kullanıldığı için sonucun etkilenmiş olabileceşi kanısına varılmıştır (28).

23 3.TARTIŞMA VE SONUÇ 3.1. İNSÜLİNLE İLGİLİ GELİŞMELER (29) İmplante edilebilir insülin pompaları Araştırmacılar, kan şekeri seviyesini ölçebilen ve gerekli olan insülin miktarını ulaştırabilen, implanta edilebilir bir insülin pompası geliştirmek için sıkı çalışıyorlar. (29). Bilim adamları, devamlı insülin üreten ve onu kan dolaşımına bırakan yerleştirilebilir kapsülde ilerleme kaydediyorlar. Bu, süresiz insülin üretmeyi sürdürmek için vücuttan besin ödünç alan insülin salgı hücreleri içermektedir. Illinois üniversitesinin biyomedikal mühendis ulusal bilim kurumundan gelen fon yardımıyla bu kapsülü geliştirdi. Amerikan vakum derneğinin son toplantısında, ulaştığı sonuçları bildirdi, ki bunlar biyomedikal mühendisliği kasım 2001 Transaksiyon konusunda da yayımlanmıştı.(29). Kapsülün geliştiricileri diğer yerleştirilebilir aygıtlara engel olan dirimsel uyumluluk problemlerinin de üstesinden geldiler. Mikro çip teknolojisini kullanarak, vücudun bağışıklık sistemi tarafından zarar verilmeyecek ve tahrip edilmeyecek bir kapsül oluşturmayı başardılar (29). Uzun dönem kullanımını test etmek ve ideal doz seviyesini belirlemek, ürünün gelişimindeki bir sonraki adımlardır (29). İnsülin inhaler Günlük insülin enjeksiyonlarına hala ihtiyaç duyulmasına rağmen, sprey haline getirilmiş insülin şuanda klinik denemelerinde ve FDA onayıyla hızlı bir yol katedebilir.

24 Bu spreyler el feneri büyüklüğündeler ve hızlı etkili insülin kullanıyorlar. Püskürtmeli insülin ağzın içine doğru püskürtülür ve ağzı, boğazı ve dili kaplar. Bu insülin hemen kana karışır (29). İnsülin Hapı Etkili bir insülin hapının gelişimine olanak sağlayabilecek yeni bir polimerin keşfi Amerikan kimyasal derneğinin son toplantısında bildirildi. Bu polimer hap kaplaması olarak kullanıldığında, sindirim sistemi tarafından tahrip edilmeden insülinin kana girmesine izin verir. Bugüne kadar sadece hayvanlar üzerinde test edildi. Bazı uzmanlar hap formundaki insulinin başarıyı kanıtlayıp kanıtlamayacağını sorguluyorlar, çünkü dozaj çok kritik ve sıkça değişkendir (29). Yeni insülinler Şeker hastalıkları insülinle tedavi edilmesi gereken insanlar için daha basit diyet ve daha iyi glukoz kontrolu avantajı sağlamak için dizayn edilen insulinin üç yeni formülasyonu kullanılır hale geldi. Bütün bunlar, rekombinant DNA teknolojisinden üretilmiş insana özgü insülin analoglarıdır. Bunlar : Glargine NPH insulininden biraz daha az bir yoğunlukla sürekli faaliyet gösteren temel bir insülindir. Lispro yada aspart gibi çok hızlı etkili bir insülinle kullanılabilir ve belirli bir miktar insülin verilmelidir. Bu şimdiye kadar sadece günde iki kere ultralente enjeksiyonuyla yada insülin pompasının belirli bir oranıyla mümkün oldu. Bu yaklaşım, bir kişinin kendi alışkanlıklarına göre bireyselleştirilmiş daha normal yemek modelleri sağlamaya çalışıyor (29). Aspart Yemekten 15 dk önce enjekte edilebilen çok hızlı etkili bir insülindir. Onun hızlı etkisi yemek zamanında ve yenilen yiyecek miktarında daha çok arınma sağlıyor (29).

25 A 75/25 lispro karışımı Elde edilebilen analog karışımlarından ilkidir; Lillynin hızlı etkili lisprosundan ve NPL adıyla bilinen insana özgü insülin analog romanı içerir. Yemekleren sonra daha iyi kontrole ihtiyacı olan ve insülin kalemi kullanmak isteyenler için dizayn edilmiştir (29). Acısız glukoz testleri Gıda ve ilaç dairesi (FDA) Amira medikalin yeni Atlast kan glukoz sistemini onayladı ve şuan tüketicilerin kullanımına hazır. Bu sistem hastalara, kan örnekleri almak için parmaklara batırma ağrısı olmadan kan şekerlerini kontrol etme olanağı sağlamaktadır. Bu sistem hepsi bir arada hem delme cihazı hem de kan glukozu ölçüsü içeren ilk sistemdir. Bu sistem, daha az sinir uçları olan önkol, kalça yada üst kol bölgelerinden kan örnekleri elde etmek için sadece tek kullanımlık test kullanır,böylece parmak ucundan alınan örnek kadar acı vermez. Kesintisiz izleme cihazı Gıda ve ilaç dairesi (FDA), şeker hastalığını kontrol etmek için daha fazla bilgi sağlayan kol saatine benzer bir aleti uygun buldu. Bu alet, glukozu kontrol etmek için parmak ucu kan testleri için bir yenileme olarak değil de doğru sonuçları elde etmek için tasarlanmıştır. Glikosaat biyografi yazarı küçük elektrik akımları göndererek sıvıyı deriye aktarıyor. Bu saat ararda 12 saat takılabilir ve bu saat uyurken bile her saat 3 ölçüm üretebilir. Eğer kan glukoz seviyesinin tehlikeli derecede düşük olduğu sezilirse ya da bir ölçüm atlanmışsa alarm çalacaktır (29). Bu alet, 18 yaş ve üzerinin glukoz seviyesinin eğilimlerini ve izlerini algılamak için sadece reçeteyle elde edilebilir. Cygnus şirketi tarafından üretilmiştir (29). Yeni tedavi Adacık hücre nakli Yeni bir adacık hücre nakli teknolojisi 1.derecede şeker hastası olan insanlara umut vaat etmektedir. Edmonton teknolojisi adı verilen nakiller, tedaviden sonra 14 aya kadar

26 insülin serbest olan 7 hastada sonuçlandırıldı. Eğer insülin de daha fazla hastada başarılı olabilirse, klinik deneyler şuan 10 tane ulusal diabet merkezlerinde. Edmonton teknolojisi iki ya da daha fazla pankreas bağışçısından adacık hücreleri kullanıyor. Bu hücreler diabet aracılığıyla bir kişiye naklediliyor ve sonra yeni hücrelerin uyumsuzluğunu önlemek için özel ilaç tedavisi uygulanıyor. Bu nakille ilgili tek zorluk ise, bir kişinin gereken insülini alması serbest olmasına rağmen, yeni dokunun uyumsuzluğunu önlemek için yapılan ilaç tedavileri bir ömür boyu göz önünde bulundurulmalıdır. Bu tedavilerin yan etkileri olmaktadır (29). GEN TEDAVİSİ Yakın zamanlarda oluşturulan iki adet rapor, diyabetin farklı yönleri için gen tedavisi konusundaki araştırmaları açıklamaktadır. Bu raporlar, insan genomunun çözümlenmesinden kaynaklanan ve hiç şüphesiz ki devam eden ve heyecan verici araştırmaların en ön saflarında yer almaktadır (29). Bilim adamları, insülini düzenlediği görülen SHIP2 adında bir gen tespit ettiler. Bu tür bulgular, bireylerin insülin düzenlemelerini geliştirmeyi hedefleyen tip 2 diyabet tedavisi için SHIP2 genini potansiyel gen tedavisi hedefi haline getiriyor (29). Gözdeki kan damarlarının aşırı büyümesini engelleyen(bloke eden) bir protein, diyabet retinopati için olası gen tedavisi olabileceği düşüncesiyle üzerinde çalışılmaktadır. Yakın tarihlerde yapılan bir araştırma, pigment epitelyum kaynaklı faktör ya da PEDF diye adlandırılan bir proteinle yapılan tedavinin retinopati bir hayvan modelinde çok fazla yeni kan damarlarının oluşumunu engellediğini gösterdi (29). Bilim adamları, yokluğu ya da yanlış işleyişinin özel koşullarla bağdaştırıldığı bazı belirli genleri tespit ettikleri için, gen tedavisi için tüm hastalıkların yanı sıra diyabet için de daha fazla olanak sunmaktadır (29).