ERİŞKİNDE GÜNCEL DİYABET TEDAVİSİ

Transkript

1 ERİŞKİNDE GÜNCEL DİYABET TEDAVİSİ Dr.Canan ERSOY Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı 22 MART 2017 BURSA

2 Sunum Akışı Dünyada ve ülkemizde diyabetin durumu Diyabette başlıca bozukluklar Antidiyabetik ilaçlar Kılavuzlarda antidiyabetik ilaç yaklaşımları Antidiyabetik ilaç başlarken dikkat edilecek özellikler

3 2015 yılı itibari ile dünyadaki diyabetli hasta sayısı 415 milyon iken bu sayının 2040 yılında 642 milyona ulaşacağı öngörülmektedir % 90 ı tip 2 diyabetiktir Bu artışın başlıca nedenleri Nüfus artışı Yaşlanma Kentleşmenin getirdiği yaşam tarzı değişimi sonucu obezite ve fiziksel inaktivitenin artması International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 7th edition,

4 TURDEP-II: Türkiye de diyabet %13.7 %7.2 %90 Artış TURDEP-I e göre TURDEP-II çalışmasında Türkiye de diyabet sıklığı %90 artmıştır Satman I, et al. Diabetes Care. 2002;25: Satman I, et al. Eur J Epidemiol. 2013;28:

5 Tip 2 diyabette başlıca bozukluklar Karaciğerde glukoz yapımının artışı Kas ve yağ dokusunda insülin direnci Pankreasta insülin sekresyonunda progresif azalma Artmış hepatik glukoz çıkışı Azalmış periferik glukoz kullanımı Karaciğer Adipoz doku Bozulmuş insülin sekresyonu Pankreas Kas

6 Tip 2 diyabette başlıca bozukluklar Diğer hormonal bozukluklar β hücresinden amilin salınımının α hücresinden glukagon salınımının İnkretin hormon salınımındaki bozukluklar

7 Antidiyabetik ilaçlar İnsülin sekresyonunu artıranlar Sülfonilüreler Glinidler İnsülin direncini azaltanlar Biguanidler Tiyazolidinedionlar (Glitazonlar) Alfa-glukozidaz enzim inhibitörleri Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri İnkretin bazlı ilaçlar Dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) enzim inhibitörleri GLP-1 analogları

8 SUR 1 Depolarizasyon SUR 1 Glukoz Uyarısı İle β-hücresinden İnsülin Sekresyonu Sekretagoglar Glukoz GLUT-1,2 Glikoliz Hekzokinaz Glukokinaz G-6-P K + K K + + K + K + K + Kir 6.2 Kir 6.2 K + K + K + K + Kir 6.2 K + K Kir Glukagon Like Peptid camp Piruvat Mitokondri ATP Gastrik İnhibitör Peptid KİNAZLAR Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ SEKRETUAR GRANÜLLER

9 Sülfonilüre ve Glinidlerin Etkileri Sülfonilüreler β-hücresindeki SUR reseptörüne bağlanarak etkilerini gösterirler Glukoz gibi major fizyolojik stimülanlara insülin yanıtını uyarırlar β-hücresinde sentezlenmiş hazır insülin sekresyonunu stimüle ederler İnsülin sentezini uyarmazlar Glinidler β- Hücresindeki SUR reseptörünün farklı bir yerine bağlanırlar Glukoz gibi major fizyolojik stimülanlara insülin yanıtını uyarırlar Hızlı ve kısa etkileri ile postprandial hiperglisemiyi kontrol ederler İnsülin sentezini uyarmazlar

10 İnsülin salgılatıcılar Klinik Kullanım Zayıf ya da normal kilolu, diyabet tanı süresi 7 yıldan daha kısa, hipogliseminin risk oluşturmadığı tip 2 diyabetiklerde uygun tedavi seçeneğidir TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016

11 İnsülin Salgılatıcılar Klinik Kullanım Günlük doz Kullanım şekli Glipizid mg Günde 2 kez, kahvaltıda ve akşam yemeğinde Gliklazid mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Gliklazid modifiye salınımlı formu mg Günde 1 kez, kahvaltıdan önce veya kahvaltıda Glimepirid 1-8 mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Glibenklamid mg Günde 1-2 kez, kahvaltıda (ve gerekirse akşam yemeğinde) Nateglinid mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce Repaglinid mg Günde 3 kez, yemeklerden hemen önce TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016.

12 İnsülin Salgılatıcı İlaçların Yan Etkileri Hipoglisemi Kilo artışı Alerji Deri döküntüleri Alkol kullanımı sırasında flushing Hepatotoksisite Hematolojik toksisite (agranülositoz, kemik iliği aplazisi)

13 İnsülin Salgılatıcı İlaçların Kontrendikasyonları Tip 1 diyabet Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği Renal yetmezlik Gebelik, laktasyon Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma, laktik asidoz) Sulfonilüre alerjisi Sekonder diyabet (pankreas hastalıkları) Ağır hipoglisemiye yatkınlık

14 İnsülin Salgılatıcılar Renal yetmezlikte kullanım Gliklazid/ Glipizid GFR <15 ml/dk ise tercihen kullanılmamalıdır. GFR ml/dk aralığında doz %50 oranında azaltılmalıdır. Glimepirid GFR <30 ml/dk ise kullanılmamalıdır. Glibenklamid GFR <30 ml/dk ise kontrendike, GFR ml/dk aralığında doz %50 oranında azaltılmalıdır. Nateglinid Repaglinid GFR <15 ml/dk ise kontrendike, GFR ml/dk aralığında doz, tercihen %50 oranında azaltılmalıdır. GFR <15 ml/dk ise tercihen kullanılmamalı (çalışmalara göre doz ayarlamasına gerek yoktur). TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016.

16 Metforminin Glukoz Metabolizmasına Etkileri Hepatik glukoz üretimi Glikoneojenez Glikojen Glikojenoliz Glukoz Kan glukozu İskelet Kasına Glukoz girişi Glukoz Glikoliz Barsaklardan Glukoz emilimi

17 Metformin Klinik Kullanım Obez ya da kilolu tip 2 diyabetikler Hipoglisemi yapmaması ve kilo kaybı etkisinin olması avantaj sağlar. TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016

18 Metforminin Yan Etkileri Ağızda metalik tat İştahta azalma Bulantı, kusma, diyare Alerjik deri döküntüleri Vitamin B12 emilim bozukluğu Laktik asidoz

19 Metforminin Kontrendikasyonları Tip 1 diyabet Renal fonksiyon bozukluğu (serum kreatinin >1.4 mg/dl veya GFR <30 ml/dk ise kullanılmamalı, GFR ml/dk ise doz azaltılmalıdır) Karaciğer yetersizliği Gebelik, laktasyon Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma, laktik asidoz) Kronik alkolizm Ağır hipoksi, dehidratasyon KV kollaps, akut miyokard infarktüsü Tedaviye dirençli (sınıf 3-4) konjestif kalp yetersizliği Kronik pulmoner hastalık (kronik obstrüktif akciğer hastalığı) Periferik damar hastalığı

20 Pioglitazonun Etki Mekanizması (Peroxisome Proliferator - Activated Receptors)

21 Pioglitazonun Etkileri

22 Pioglitazon Klinik Kullanım Obez ya da kilolu tip 2 diyabetiklerde Hipoglisemi yapabilir TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016

23 Pioglitazonun Yan Etkileri Sıvı retansiyonu Ödem Anemi Konjestif kalp yetersizliği Kilo artışı LDL kolesterol artışı Transaminazlarda yükselme Graves oftalmopatisi olanlarda oftalmopatiyi alevlendirebilir Postmenopozal kadınlarda kırık riskinde artışa ve ileri yaştaki erkeklerde kemik kütlesinde azalmaya yol açtıkları bildirilmiştir

24 Pioglitazonun Kontrendikasyonları Tip 1 diyabet Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği Renal yetmezlik (GFR <30 ml/dk ise sıvı retansiyonuna neden olabileceği için kullanılmamalı) Gebelik, laktasyon Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma, laktik asidoz) New York Kalp Cemiyeti nin kriterlerine göre sınıf I-IV te olan konjestif kalp yetersizliği Maküla ödemi riski ya da varlığı

25 İnsülin direncini azaltanlar Günlük doz Kullanım şekli Metformin mg Günde 1-3 kez, yemekte veya tok karnına (günde bir kez 500 mg dan başlanıp doz tedricen artırılır) Pioglitazon mg Günde 1 kez yemekten bağımsız TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016

27 Fırçamsı kenar Akarbozun etki mekanizması İntestinal alfa-glukozidazı kompetitif olarak inhibe ederek, polisakkaridlerin enzimatik degradasyonunu azaltarak, karbonhidratların sindirimini yavaşlatır ve absorpsiyonunu geciktirirler. Mikrovillus Akarboz Sakkaridler Glukozidaz

28 Akarboz Klinik Kullanım Hipoglisemi yapmaz Kilo aldırmaz Günlük doz Kullanım şekli Akarboz mg Günde 3 kez, yemeklerde ilk lokma ile birlikte TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016

29 Akarbozun Yan Etkileri Şişkinlik, hazımsızlık, diyare Karaciğer enzimlerinde reversibl artış Nadiren demir eksikliği anemisi

30 Akarbozun Kontrendikasyonları Tip 1 diyabet Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği Renal yetmezlik (GFR<25 ml/dk) Gebelik, laktasyon Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma, laktik asidoz) İnflamatuvar barsak hastalığı Kronik ülserasyon Malabsorpsiyon Barsak obstrüksiyonu

32 Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri etki mekanizması Renal proksimal tubuluslarda SGLT-2 inhibisyonuna yol açarak böbrekten glukoz reabsorpsiyonunu azaltır ve idrar yolu ile glukoz ekskresyonunu artırırlar Bowman kapsülü Dapagliflozin Glukoz Proksimal tubulus Canagliflozin % 90 glukoz geri emilimi Empagliflozin % 10 glukoz geri emilimi Glukoz çıkışı yok Glukoz çıkışı var

33 Hipoglisemi yapmaz Kiloyu azaltır Kan basıncını azaltır SGLT-2 inhibitörleri Klinik Kullanım Günlük doz Kullanım şekli Dapagliflozin 5-10 mg Günün herhangi bir saatinde 1 kez, yemekten bağımsız TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016

34 Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri Yan Etkileri Genitoüriner infeksiyonlar Poliüri Sıvı kaybı Hipotansiyon Baş dönmesi LDL kolesterol yüksekliği Serum kreatinin yüksekliği (başlangıçta geçici olarak)

35 Sodyum glukoz ko-transporter 2 inhibitörleri Kontrendikasyonları Tip 1 diyabet Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği Renal yetmezlik (GFR<60 ml/dk) Gebelik, laktasyon Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma, laktik asidoz) Genitoüriner enfeksiyon Dehidratasyon

37 Glukoz homeostazı ve inkretin hormonlar Gastrointestinal epitelde bulunan enteroendokrin hücreler glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) de dahil olmak üzere 20 den fazla peptid salgılarlar GLP-1 glukoz bağımlı insülin sekresyonunu uyarır

38 GLP-1 in dokular üzerine etkileri Kas Glikojen sentezi Glukoz oksidasyonu Beyin İştah Doygunluk Enerji harcanması Kalp Kan basıncı Nabız Miyokard kontraktilitesi Böbrek Natriürez GLP-1 Gastrointestinal trakt Gastrik boşalma Asit sekresyonu Adipoz doku Lipoliz Glukoz alımı Pankreas İnsülin sekresyonu Glukagon sekresyonu Lund A et al, European J Int Medicine. 2014, 25:

39 DPP-4, GLP-1 gibi birçok biyoaktif peptidi yıkan enzimdir DPP-4 GLP analoğu His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Ala NH 2 Vilsboll et al, J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88:220

40 DPP-4 inhibitörleri DPP-4 inhibitörleri GLP-1 yıkımını engeller GLP-1 düzeyinin artışı doz bağımlı olarak hipoglisemi olmaksızın insülin salgılanmasını arttırır Beta hücre proliferasyonu artar, apopitoz azalır ve beta hücre rezervinin restorasyonu sağlanır.

41 DPP-4 inhibitörleri Gerich J, Diab Res Clin Pract. 2010, 90: 131

42 DPP-4 inhibitörleri Günlük doz Kullanım şekli Sitagliptin mg 1 kez/gün, kahvaltıda veya kahvaltıdan önce Vildagliptin mg 1-2 kez/gün, yemeklerden bağımsız Saksagliptin mg 1 kez/gün, yemeklerden bağımsız Linagliptin 5 mg 1 kez/gün, yemeklerden bağımsız TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016

43 DPP-4 inhibitörleri Klinik Kullanım Glukoz-bağımlı etki gösterdikleri için hipoglisemiye yol açmazlar Vücut ağırlığı üzerine etkileri nötraldir TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016

44 DPP-4 inhibitörleri Yan etkiler Başağrısı Nazofarenjit Üst solunum yolu enfeksiyonu Gastrointestinal yan etki Akut pankreatit Allerjik reaksiyon Anjioödem Eksfoliatif dermatit Lenfopeni Öksürük Periferik ödem AST, ALT yüksekliği Miyalji, kas güçsüzlüğü, eklem ağrısı Dicker D, Diabetes Care. 2011, 34: 5276 Chaicha-Brom T, et al, Endocr Pract. 2013, 19: 377

45 DPP-4 inhibitörleri Kontrendikasyonlar Tip 1 diyabet Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği Renal yetmezlik Gebelik, laktasyon Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma, laktik asidoz) Akut pankreatit öyküsü

46 DPP-4 inhibitörleri Renal yetmezlikte kullanım Sitagliptin GFR <30 ml/dk ise tercihen kullanılmamalı, GFR ml/dk aralığında ise doz %50 oranında azaltılmalıdır Vildagliptin Saksagliptin GFR <15 ml/dk ise tercihen kullanılmamalıdır GFR <15 ml/dk ise kontrendike, GFR ml/dk aralığında ise doz %50 oranında azaltılmalıdır Linagliptin GFR<15 ml/dk ise tercihen kullanılmamalıdır TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016

47 GLP-1 Analogları Lund A et al, European J Int Medicine. 2014, 25:

48 GLP-1 Analogları Klinik Kullanım Obez hastalarda tercih edilir Kilo kaybı sağlar Eksenatid tokluk, liraglutid açlık glisemisinde daha etkin TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, Lund A et al, European J Int Medicine. 2014, 25:

49 GLP-1 Analogları Klinik Kullanım Günlük doz Kullanım şekli Eksenatid 5-10 mcg Günde 2 kez, sabah ve akşam yemekten 0-60 dk önce, s.c. injeksiyon Liraglutid mg Günde 1 kez, yemekten bağımsız, s.c. injeksiyon TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016.

50 Gastrointestinal yan etki (%10-40) Bulantı Kusma İshal Antikor gelişimi Akut pankreatit? GLP-1 Analogları Yan etkiler TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, Lund A et al, European J Int Medicine. 2014, 25:

51 GLP-1 Analogları Kontrendikasyonlar Tip 1 diyabet Kronik KC hastalığı, KC yetmezliği Renal yetmezlik Gebelik, laktasyon Büyük cerrahi girişim, travma, ciddi enfeksiyon, sepsis Akut metabolik dekompansasyon (Ketoasidoz, hiperosmolar koma, laktik asidoz) Akut pankreatit öyküsü Pankreas Ca, tiroid medüller Ca

52 GLP-1 Analogları Renal yetmezlikte kullanım Eksenatid GFR <30 ml/dk ise kontrendike, GFR ml/dk aralığında doz %50 oranında azaltılmalıdır Liraglutid GFR <50 ml/dk ise kontrendikedir TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016.

53 MONOTERAPİDE KULLANILAN ANTİDİYABETİK İLAÇLARA YANIT APG de azalma A1C de azalma Yaşam tarzı değişimi mg/dl % Sulfonilüreler mg/dl % Glinidler 30 mg/dl % Metformin 50 mg/dl %1.5 Pioglitazon mg/dl % Alfa glukozidaz inhibitörleri mg/dl % SGLT-2 inhibitörleri mg/dl % DPP-4 inhibitörleri mg/dl % Eksenatid/Liraglutid mg/dl % İnsülinler mg/dl % TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016.

54 Başlangıç ilaç monoterapisi Etkinlik (HbA1c) Hipoglisemi Kilo Yan etkiler Maliyetler İkili ilaç Kombinasyonları Etkinlik(HbA1c) Hipoglisemi Kilo Yan etkiler Maliyetler Üçlü ilaç kombinasyonları Sülfonilüre Yüksek Orta risk Artış Hipoglisemi Düşük Sülfonilüre + TZD veya DPP-4-İ veya SGLT2-İ veya GLP-1- RA veya insülin Sağlıklı beslenme, kilo kontrolü, artmış fiziksel aktivite Tiazolidine dion Yüksek Düşük risk Artış Ödem, KY,fraktür Düşük Tiazolidine dion + SU veya DPP-4-İ veya SGLT2-İ veya GLP-1- RA veya insülin Metformin Yüksek Düşük risk Nötral/azalma Gİ/laktik asidoz Düşük 3 ay sonra kişiselleştirilmiş HbA1c hedefine ulaşılması gerekiyorsa ikili ilaç kombinasyonuna geçin (herhangi bir spesifik tercih belirtilmemiştir) DPP-4 inhibitörü Orta Düşük risk Nötral Nadir Yüksek DPP-4 inhibitörü + SU veya SGLT2-İ veya TZD veya insülin SGLT2 inhibitörü Orta Düşük risk Azalma GU, dehidrat, fraktür. Yüksek SGLT2 inhibitörü + SU veya TZD veya DPP-4 İ veya GLP-1-RA veya insülin GLP-1-Ragonisti Yüksek Düşük risk Azalma Gİ Yüksek GLP-1 reseptör agonisti + SU veya TZD veya SGLT2-İ veya insülin İnsülin (gn. bazal) En yüksek Yüksek risk Artış Hipoglisemi Değişken 3 ay sonra kişiselleştirilmiş HbA1c hedefine ulaşılması gerekiyorsa üçlü ilaç kombinasyonuna geçin (herhangi bir spesifik tercih belirtilmemiştir) İnsülin (genellikle bazal) + TZD veya DPP-4-İ veya SGLT2-İ veya GLP-1- RA Daha kompleks insülin stratejileri 3-6 ay sonra bazal insülin içeren kombinasyon tedavisi ile HbA1c hedefine erişilemezse genellikle 1-2 insülin dışı ajan ile kombinasyon halindeki daha kompleks bir insülin stratejisine geçin. Bazal İnsülin + öğün öncesi insülin veya GLP-1-RA ADA, STANDARDS OF MEDICAL CARE IN DIABETES-2017, Diab Care. 2017, 40(Suppl 1).

55 TEMD, DM ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu, 2016.

56 TEDAVİNİN YOĞUNLAŞTIRILMASI Tip 2 diyabette insülin tedavisi Konvansiyonel tedavi Tek doz uzun etkili analog ve antidiyabetik ilaç kombinasyonu (BAZAL) Günde 2 doz karışım insan insülin Günde 2 doz karışım analog Tek doz uzun etkili analog ve ana öğünlerden birine preprandiyal hızlı etkili analog kombinasyonu (BAZAL-PLUS) Yoğun insülin tedavisi Günde 3 doz karışım analog Preprandiyal 3 doz kısa etkili insan insülini ya da hızlı etkili analog ve bazal NPH ya da uzun etkili analog kombinasyonu (BAZAL-BOLUS)

57 Diyabet tedavisinde insülinler Preprandiyal Bazal Karışım Hızlı etkili Lispro Aspart Glulisin Kısa etkili Regüler insan insülini Orta etkili Nötral Protamin Hagedorn (NPH) Orta etkili Nötral Protamin Uzun etkili Glarjin Detemir Hagedorn (NPH) Uzun etkili Ultra uzun etkili Glarjin U300 Glarjin Degludec* Orta etkili + kısa etkili insan insülinleri Orta etkili + çok kısa etkili analog insülinler NPL+Lispro etkili NPA+Aspart insan Karışım Orta etkili + kısa insülinleri Orta etkili + çok kısa etkili analog Ultra uzun etkili + çok insülinler kısa etkili analog insülinler Degludec+Aspart

58 Glisemik kontrolde hedefler Normal İdeal Kabul edilebilir Açlık PG (mg/dl) < st PG (mg/dl) 120 < 140 < 180 HbA1c (%) %43 %37 %19 %16 %14 %12 Katarakt Kalp yetmezliği Miyokard infarktüsü İnme Mikrovasküler hastalık Alt ekstremite amputasyonu veya ölümcül periferik vasküler hastalık HbA1c deki her % 1 lik düşüş

59 Antidiyabetik ilaçların seçiminde hasta ile ilgili hangi özellikleri dikkate almalıyız? Diyabetin tipi Diyabetin süresi BKİ ve/ veya insülin direnci Hastanın yaşı Yandaş hastalıkları Açlık ve postprandiyal glisemi düzeyleri Tedavi her hasta için bireyselleştirilmelidir

60