RA da B Hücresini Hedef Alan Tedaviler Prof. Dr. Sedat Kiraz Hacettepe Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı
B hücre & Tedavi Domer T, Pharmacology & Thereupatic 2010
Sonuç 236 makale Sunulacak olan makaleler
Sonuç 236 makale Sunulacak olan makaleler 39 makale; 1 Almanca 33 full text ulaşılabilen 6 abstrakta ulaşılan Seçici kurul
RKÇ, çift kör RF ve/veya CCP pozitif DAS28>3.2 MTX >10 mg/hf (4 hafta sabit doz) ve DMARDs kullanmış, antitnf 4 hafta öncesi, KS 10mg altında sabit doz, NSAİİ sabit doz 1000mg RTX sonrası 15. günde memory B hüc veya plazmablast>0.1000x10 9 /L, randomizasyon 2. hafta 1000 mg RTX 2. ve 4. hafta 1000 mg RTX Primer sonlanım 28. haftada ACR20 Sekonder sonlanım: 14., 28., 40., 52. haftada EULAR/ACR20, ACR50, ACR70 B hüc, plazmoblast, immünglobulin düzeyi Yan etki
Lenfomalı statin kullanan hastalarda RTX yanıtı azalıyor Lenfomalarda 6 ay kullanım RA da erken KV hastalık ve ateroskleroz Statin kullanımı sık ve RTX tedavisine olumsuz etkisi var mı? Araştıran bir çalışma RA da 6 aydan uzun sürede N:41/74 ; statin alan 17, almayan 24 3 kür RTX tx, 6.-12.-18. ay DAS28, EULAR yanıtı Kimerik anti CD20 monoklonal antikoru Etki mekanizması: Ab bağımlı sitotoksite CD20 + hücre lizisi C3 bağımlı sitotoksisite CD20+ hücre lizisi CD20+ hücre apoptozu
Lenfomalı statin kullanan hastalarda RTX yanıtı azalıyor Lenfomalarda 6 ay kullanım RA da erken KV hastalık ve ateroskleroz Statin kullanımı sık ve RTX tedavisine olumsuz etkisi var mı? Araştıran bir çalışma RA da 6 aydan uzun süre kullanım N:41/74 ; statin alan 17, almayan 24 3 kür RTX tx, 6.-12.-18. ay DAS28, EULAR yanıtı (Shaw, Silverman & Weisman, 2003)
EULAR ve DAS28 yanıt oranları önceki RTX Çalışmalarına benzer B hüc deplesyonu statin alan ve almayanda benzer CRP ve inflamatuvar parametrelerde istatistiksel anlamsız fark
IMAGE çalışması RKÇ, hastalık süresi <2yıl, n:748 MTX+Pl, MTX+500 mg RTX, MTX+1000mg RTX 52. hf ACR 50 RTX grupları>mtx MTX vs MTX+RTX (1000mg) aktivite ve radyolojik progresyon 1. yıl da: Aktivite SDAI: LDA<11, MDA 11-26, HDA>26 CRP, ŞES Radyoloji TGSS
Tartışma Düşük hastalık aktivitesi olanlarda MTX ve MTX+RTX tedavilerinin radyolojik progresyona etkileri benzer RTX + MTX tedavisi yüksek hastalık aktivitesi olan hastalarda radyolojik hasarı daha belirgin azaltıyor RA de radyolojik progresyona B hücre azaltıcı tedavi ile antitnf ve Anti-IL6 tedavilerinin sonuçları benzer
(RTX 2milyar USD) Otuz randomize kontrollü çalışma ve bir açık etiketli uzatma çalışma pazarlama sonrası gözetim ve diğer olgu raporları verileri ile birlikte, incelenmiş Rituksimab monoterapisi alan hastalarda en sık görülen reaksiyonlar (en az% 25 insidans) infüzyon reaksiyonları ve nötropeni RA lı 465 hastadan oluşan bir çalışma da infüzyon reaksiyonu plasebo %17 RTX 2X500mg %23 RTX 2X1000 mg %32 İV KS premedikasyonu infüzyon reaksiyonu sıklığını azaltıyor
Rituximab tedavisinin ortalama 5.ayında viral enfeksiyon tanımlanmış En sık viral enfeksiyonlar HBV(%39.1) Çin de yapılan bir çalışmada Diffüz Büyük B hücreli lenfoma nedeniyle rituksimab alan 50 hastada, 60% virüsün reaktivasyonu, % 45 ağır hepatit ve % 25 ölüm HBV reaktivasyonu tedavi durdurulması endikasyonu Latent hepatit C virüslü hastalarda rituksimab kullanımına karşı da yeterli kanıt yoktur. CMV(%23.4) VZV (%9.4)
Rituximab mono/kombine KT tedavileri takibinde HBV aktivasyonu raporlanmış. HBV reaktivasyonu prevalansı %20-55 HBs Ag negatif vakalarda prevalans oranı %3 olarak raporlanmış. Tedavi öncesi tarama öneriliyor
Tarama testleri neleri içermelidir? Hepatit B virüs enfeksiyonu için; Birinci aşama testler: HBsAg, anti-hbc, anti-hbs HBsAg (+) ve/veya anti-hbc (+) ise ikinci aşama testler yapılır: HBV DNA, HBeAg, anti-hbe Yorum; HBsAg (+) / HBV DNA > 2000 IU : Aktif kronik HBV enf. HBsAg (+) / HBV DNA < 2000 IU : İnaktif HBV taşıyıcılığı HBsAg (-) / anti-hbc (+) / HBV DNA (+) : Occult HBV enf. HBsAg (-) / anti-hbc (+) / HBV DNA (-) / anti-hbs (+/-) : İyileşmiş enf. (serokonversiyon) Hepatit C virüs enf. İçin ; Birinci aşama test : Anti-HCV Anti-HCV (+) ise HCV RNA bakılır. Yorum; Anti-HCV (-) : HCV ile karşılaşılmamış Anti-HCV (+) / HCV RNA (+) : Aktif HCV enf. Anti-HCV (+) / HCV RNA (-) : HCV ile enfekte olunmuş ancak kronikleşmemiş.
HBs antigen+, anti-hbc+ ve HBV-DNA+ HBV reaktivasyonu sık. HBV reaktivasyonu önlemek için nükleozid analogları (Lamivudin veya entekavir) tavsiye edilmektedir HBV-DNA 20000 IU / ml aşıyor ise Entekavir kullanımı ve HBV-DNA 20000 IU / ml 'nin altına düşerse, lamivudin kullanımı öneriliyor???
HBsAg negatif, Anti-HBc-pozitif ve anti- HBs-negatif Anti-HBs negative ve HBsAg negative Window period; Anti HBc IgM + Anti-HBc ve HBV-DNA + (occult HBV enfeksiyonu) RTX kullanımında aktivasyon olabilir HBV reaktivasyonu önlemek için yakın izlem /nükleozid analogları (Lamivudin veya entekavir) Yakın izlem; KCFT, HBV DNA, AntiHBs Ag düzeyi
HBsAg negatif, AntiHBs pozitif, AntiHBc negatif hastalar: Sadece AntiHBs pozitif hastalarda dahi rituksimab tedavisini takiben HBV reaktivasyonu bildiren az sayıda rapor var ve bu hastalarda dikkatli bir gözlem gerekir Aşı öyküsü HBV infeksiyonuna bağlı ise tedavi
Rituksimab Bazlı Kemoterapilerde HCV Reaktivasyonu ve Hepatik Alevlenme görülebiliyor R-CHOP Neden? R-CHOP tedavisinin hepatik hücrelerde HCV ekspresyonunu indüklemesi, İmmun kontrolün değişmesi ve yeniden düzenlenmesi Tedavi sonrasıda hücre aracılı immun reaktivasyonun oluşması Aktivasyon genellikle asemptomatik, %10 hepatik yetmezlik
HCV Öneriler: AntiTNF ilaçlar güvenilir kabul ediliyor. RA da RTX kullanımı ve HCV infeksiyonu ile ilgili öneriler yeteri kadar net değil GENEL: Kronik HCV enfeksiyonlu hastalarda biyolojik ajanların uzun süreli kullanımlarının güvenirliliği tam olarak bilinmediğinden Biyolojik tedavi başlamadan önce bütün hastalar HCV yönünden taranmalı ve takip süresince kontrol edilmelidir.
RA da RTX + bdmard kombinasyon tedavisinin güvenirliliğinin değerlendirilmesi Çalışmaya alınma kriterleri: Çalışma öncesi en az 6 aydır aktif hastalık ( 6 hassas ve şiş eklem) + en az 1 bdmard a (12 haftalık tedavi sonrası) yetersiz yanıt
Açık etiketli prospektif, 48 haftalık bir çalışma RTX 500 mg 0. ve 15. günlerde ( 100 mg MPZ premedikasyonu ile) ± bdmard ± nonbdmard 24.- 40. haftalarda DAS28 2,6 olan hastalarda 2. RTX kürü
Güvenirlik değerlendirme Değerlendirme: Yan etki (AE) Ciddi yan etki (SAE) İnfeksiyon Ciddi Enfeksiyon olayı (SIE) Etkinlik değerlendirme: ACR 20/50/70 cevabı DAS-28-SED remisyon ve düşük hastalık aktivitesi EULAR cevabı HAQ skoru
Sonuçlar
Sonuçlar2
RTX tedavisine yanıtsız RA hastalarında Abatacept ve tocilizumab tedavilerinin etkinlik ve güvenirliliğinin değerlendirilmesi. Klinik yanıtın IL-6 ve B hücre düzeyi ile ilişkisi
Tek merkez, prospektif, gözlemsel 2007-2011 yılları arasında RTX (En az 2 doz 1000mg iv, 15 gün ara ile) yanıtsız ya da toksite geliştiren hastalar, sıralı olarak çalışmaya alınmış. Tocilizumab 8mg/kg/ay Abatacept <60 kg: 500 mg; 60 kg 100kg: 750 mg; >100 kg: 1000 mg 1, 15, 29 günlerde sonra 28 günde bir Hastalar tedavi öncesi ve takipte IL-6 düzeyi, B hücre düzeyi ve sinoviyal biyopsi ile değerlendirilmiş
Tartışma B hücre azalmasına rağmen aktif hastalar Anti-IL-6 tedavisi RTX rağmen aktif hastalarda ABA göre daha etkili IL-6 nın sinoviyumda ekspresyonunun ve serum düzeyinin yüksekliği ile ilişkili Düşük B hücre varlığında T-B hücre kostimulasyonunu engellemenin yararı sınırlı
Prospektif, gözlemsel gerçek hasta çalışması AntiTNF yanıtsız ya da tolere edemeyen hastalar RTX veya 2. AntiTNF Primer sonlanım DAS28 değişimi RTX n:604, 2.AntiTNF n:507 Sonuç toplam n:728 RTX/AntiTNF(405/ 323)
HÜR-BİO RTX Verileri (10.04.2014) 155 hasta
TNFi sonrası N=79 DMARD sonrası N=76 Yaş 52 (10) 57 (12) Kadın cinsiyet (%) 86 84 Hastalık süresi (yıl) 14 (7) 12 (10) RF pozitifliği 45/66 (68.1) 49/60 (81.7) CCP pozitifliği n (%) 31/38 (81.5) 29/37 (78.4) Mabtera öncesi DMARD sayısı -DMARD yok n (%) -1 n (%) -2 n (%) -3 n (%) -4 n (%) Mabtera ile birlikte DMARD sayısı -DMARD yok n (%) -1 n (%) -2 n (%) -3 n (%) -4 n (%) 0 (0) 11 (17) 11 (17) 24 (37) 18 (28) 1 (1) 27 (39) 34 (49) 7 (10) 0 (0) 1 (2) 10 (20) 21 (42) 16 (32) 1 (2) 1 (2) 17 (34) 28 (56) 4 (8) 0 (0)
Mabtera öncesi TNF sayısı 1 TNFi sonrası mabtera 45 2 ve daha fazla biyolojik sonrası 34
RTX öncesi TNFi sonrası N=79 DMARD sonrası N=76 Şiş eklem sayısı n=49 5.2 (2.8) 3.8 (3.0) Hassas eklem sayısı =49 10.3 (4.5) 7.6 (3.9) VAS global (n=31) 70 (22) 55 (17) DAS-28 (n=54) 5.77 (0.67) 5.23 (0.87) HAQ (n=53) 1.52 (0.72) 1.05 (0.61) ESH n=119 43 (24) 43 (23) CRP n=114 4.0 (4.2) 3.6 (3.8)
Son vizit TNFi sonrası N=79 DMARD sonrası N=76 Şiş eklem sayısı n=100 2.3 (3.9) 0.9 (1.3) Hassas eklem sayısı =100 4.6 (5.4) 3.2 (3.4) VAS global (n=103) 44 (23) 39 (22) DAS-28 (n=87) 3.70 (1.60) 3.54 (1.02) HAQ (n=96) 0.90 (0.64) 0.88 (0.66) ESH n=105 23 (18) 25 (19) CRP n=103 1.3 (1.7) 1.7 (2.8)
TEŞEKKÜRLER