Akciğer Kanseri Taramasında Elektronik Burun Giriş Akciğer kanseri dünya genelinde kanser ölümlerinin her iki cinste de başlıca nedenidir. Akciğer kanseri tanı aldıktan sonra en gelişmiş tedavi yöntemleriyle bile hastaların %86 sında 5 yıl içerisinde ölümle sonuçlanan bir kanser türüdür. Erken tanı ile Evre 1 de tanı konulanlarda 5 yıllık survival %70 iken, Evre 3 de tanı alanlarda bu değer %20 ye kadar düşmektedir. Bu nedenle akciğer kanserinde erken teşhise yönelik tarama testi çalışmaları bir çok araştırmaya konu olmuş, bu alanda yapılan çalışmalarda; PCR bazlı balgam analizi, Tomografi, Floresan Bronkoskopi gibi bir takım tetkikler ile beraber Elektronik Burun da yer almıştır. Tarama testi olarak balgam sitolojisi ve akciğer radyografisinin kullanılmasına dair yapılmış çalışmalarda bu yöntemlerin taramada kullanılması ile survival süresinin uzadığı gösterilmiş olsa da her iki yöntemle de akciğer kanserine bağlı mortalitede azalma sağlandığı sonucuna ulaşılamamıştır. Bu nedenle her iki yöntemin de akciğer kanseri taramasında kullanılması uygun görülmemektedir. Bunun dışında düşük doz akciğer tomografisi, bir takım kan belirteçleri, bronkoskopik tetkiklerin de akciğer kanseri taramasındaki etkinlikleri çeşitli araştırmalara konu olmuş, bu yöntemler arasında bronkoskopinin akciğere kanseri taramasında yüksek sensitivite ve spesifiteye sahip olduğu, ancak invaziv bir yöntem olması dolayısıyla tarama için uygun olmadığı sonucuna ulaşılmıştır.
Akciğer Kanseri Teşhisinde Kullanılan Nefes Testleri Ekshalasyon havasında yer alan bileşikler şu şekilde sınıflanabilir; 1.İnorganik bileşikler(karbondiyoksit, oksijen gibi) 2. Ekshale edilen hava kondensatında ölçülen uçucu olmayan bileşikler( izoprostanlar, sitokinler, lökotrienler ve hidrojen peroksit gibi) 3. Uçucu organik bileşikler (VOC-Volatile Organic Compounds) (izoprene, aseton, etanol, metanol, diğer alkol ve alkanler gibi). 1.Ekshalasyon Havasındaki Uçucu Organik Bileşiklerin(VOC) Analizi İnsan nefesindeki Uçucu Organik Bileşikler(VOC) ilk kez Pauling ve ark. tarafından 1971 yılında tanımlanmıştır. Günümüze kadar yapılmış çalışmalar göstermiştir ki ekshalasyon havası çoğu pikomolar konsantrasyonda olmak üzere binlerce farklı VOC içermektedir. Yapılan analizlere göre insanlarda ekshalasyon havasında yaklaşık 3000 adet VOC bulunmakta, bunların 20-30 tanesi (ki bunlar izoprene, alkanlar, metilalkanlar ve benzen türleridir) dışındakiler her bireyde farklılık göstermektedir. Exhale edilen organik bileşiklerin iki ana kaynağı bulunmaktadır; 1. İnhale edilen veya cilt yoluyla abzorbe edilen eksojen bileşikler, 2. Farklı biyokimyasal prosesler ile endojen olarak üretilen bileşikler. VOC lar hangi organ kaynaklı olursa olsun kan yoluyla akciğerlere taşınmakta, orada da sitokrom p450 enzimleri aracılığıyla katabolize edilerek ekshalasyon havasında yer almaktadırlar. Bu nedenle ekshalasyon havasındaki VOC ların
kaynağı alveollerdir. VOC ların üretiminde, temizlenmesinde meydana gelen değişiklikler ile alciğerlerdeki gaz alışveriş mekanizması değişiklikleri ekshalasyon havasındaki VOC konsantrasyonlarında değişikliğe yol açmaktadır. Günümüze dek yapılan bir takım çalışmalarda farklı bir takım organların hastalıklarındaki ekshale VOC profilindeki değişiklikler incelenmiştir. Akciğer kanseri olan ve olmayan hastaların ayırımında da ekshale havadaki VOC patern değişikliğini inceleyen çalışmalar yapılmış olup bu çalışmalar ve elde edilen sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenilmeye çalışılmıştır.
Bu çalışmalarda elde edilen sonuçlar arası farklılıkların temel nedenleri; Analiz edilen VOC ların farklı olması, Standardize bir yöntem kullanılmamış olması, İstatistiksel yöntem farklılıkları ve Kontrol gruplarının seçim kriterlerindeki farklılıklardır.
Kontrol gruplarının nasıl seçildiği bu çalışmaların değerlendirilmesinde oldukça önem arz eden bir husustur. Örneğin sigara içenlerde veya KOAH ı olanlarda ekshale edilen havanın VOC içeriği sağlıklı kontrollere kıyasla farklı özellikler göstermektedir. Bu nedenle de alınan kontrol gruplarında bu özellikleri taşıyan olguların bulunması sonuçları etkileyebileceği öne sürülmüştür. Sigara içenlerde sigaranın içerdiği farklı VOC lara bağlı olarak kişilerin ekshalasyon havasındaki VOC paterninin değişmesi beklenmektedir. Ancak yapılmış çalışmalar göstermiştir ki sigara içimi VOC nefes testlerinin tanısal değerini etkilememektedir. Ayrıca TNM evrelemesi esas alındığında Evre ı hastalar ile ileri evre hastalar arasında sonuç farklılığı meydana gelmemektedir. 2.Ekshalasyon Havasında Monoksitlerin Analizi Akciğer kanseri hastalarında sadece VOC lar değil diğer gazlar da çalışılmıştır; Liu CY ve ark. tarafından yapılarak 1998 yılında yayınlanan çalışmada ekshale edilen havadaki FeNO seviyesinde akciğer kanseri hastaları ile kontrol olgular arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunmuştur. Koizumi ve ark. tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan ve Wewel ve ark. tarafından yapılarak 2001 yılında yayınlanan çalışmalarda da akciğer kanserinin kemoterapi veya radyoterapi ile tedavisi sonrasında ekshalasyon havasındaki FeNO miktarında azalma olduğu sonucuna ulaşılmıştır. Bu çalışmalarda elde edilen sonuçlara karşın FeNO seviyesinin sağlıklı insanlarda oldukça geniş bir spektrumda yer alması ve sigara içiminden
etkilenmesi dolayısıyla akciğer kanseri olanların olmayanlardan ayırt edilmesinde kullanımı uygun görülmemektedir. Hem oksijenaz antioksidan bir enzim olup hem in katabolize olarak karbonmonokside dönüşümünde rol oynamaktadır. Hem oksijenaz-1 farklı tümör dokularında yüksek miktarda sentezlenmekte ve tümöral hücre çoğalma ve büyümesinde antiapopitotik ve antioksidatif etkileriyle önemli rol oynamaktadır. Hem oksijenaz aktivitesinde tümöral aktivite esnasında meydana gelen artışın ekshalasyon havasındaki CO seviyesi ile belirlenebileceği öngörülmüş olsa da CO seviyesinin sigara içmeye bağlı olarak da artış göstermesi dolayısıyla bu ölçümün uygun olmayacağı sonucuna ulaşılmıştır. 3. Ekshalasyon Havası Kondensatının (Yoğuşuğunun) Analizi Akciğer Kanseri Taraması ve Elektronik Burun 1982 yılında Persaud ve ark tarafından multisensör gaz analizatörleri keşfedilmiş, bu tarihten sonra da çeşitli araştırmacılar insan nefesinin örneklenmesi ve içeriğindeki uçucu gazların analiz edilebilmesi için elektronik bir takım cihazların geliştirilmesi yönünde çalışmalar yapmışlardır. Yapay koku alma cihazları gıda sektöründe kullanılmak üzere geliştirilmiş fakat daha sonra Tıp alanı dahil farklı alanlarda da kullanılmaya başlanmıştır. Elektronik burun adıyla anılan bu cihazlar solunumla dışarıya verilen hava içerisindeki uçucu organik gazları tanıyabilme özelliği taşımaktadırlar.
Elektronik Burun analizinin akciğer kanseri taramasında kullanılmasında öne sürülen bir takım avantajları şu şekilde özetlenebilir; 1. Non- invaziv bir yöntemdir. 2. İleri evredeki hastalar da dahil olmak üzere herkese kolaylıkla uygulanabilmektedir. 3. Kısa aralıklarla tekrar edilebilme özelliği taşımaktadır. Elektronik Burun yöntemiyle exhale edilen havanın analizi avantajlarının yanısıra analiz edilmesi gereken bir çok bileşik içermesi dolayısıyla oldukça komplike bir işlem olması dezavantajı taşımaktadır. Elektronik burun sistemleri başlıca beş kısımdan oluşmaktadır; 1. Koku Taşıyıcı Sistem; Uçucu aromatik molekülleri koku kaynağından elektronik sensörlerin olduğu bölüme taşıyan sistem. 2. Sensörlerin Bulunduğu Çember; Bu kısım koku moleküllerinin absorbsiyonunda etkilenim olmaması açısından ısı ve nem ayarlaması yapılmış olan bölümdür. 3. Elektronik Dönüştürücü; Bu kısımda kimyasal sinyal elektronik sinyale dönüştürülür. 4. Dijital Dönüştürücü; Bu kısımda elektrik sinyali dijital sinyale dönüştürülür. 5. Bilgisayar Mikropressörü; Bu kısımda da dijital sinyaller okunarak istatistik yapılabilir özellikteki verilere dönüştürülür. Elektronik burun ile ilgili günümüze dek yapılan çalışmalarda astım, KOAH, uyku apne sendromu gibi bir çok hastalığın tanısında bu sistemlerin kullanılabileceği sonucuna ulaşılmıştır.
Elektronik Burun testinin akciğer kanseri tanısındaki değerini inceleyen çalışmaların bazılarının sonuçları yukarıdaki tabloda özetlenilmeye çalışılmıştır. Bunun dışında yapılmış diğer çalışmalar ve sonuçları şunlardır; Rosella Blatt ve ark. tarafından yapılarak 2007 yılında yayınlanan çalışmaya 58 kontrol olgu ile 43 adet de farklı evrelerde akciğer kanseri hastası alınmıştır. Elektronik burun analizinin akciğer kanseri tanısında %92.6 doğruluğa, %95.3 sensitivite ve %90.5 spesifiteye sahip olduğu sonucuna ulaşılmıştır.
Vanessa H. Tran ve ark. tarafından yapılarak 2010 yılında yayınlanan çalışmada 16 sı akciğer kanserli olmak üzere 89 kişi incelemeye alınmış, akciğer kanseri olanlar ile kontrolleri arasında analiz sonuçlarının istatistiksel olarak anlamlı fark gösterdiği sonucuna ulaşılmıştır. Dragonieri ve ark. tarafından yapılarak 2011 yılında yayınlanan çalışmada 13 Malign plevral mezotelyoması olan, 13 uzun dönem asbest maruziyetli, ve 13 asbest maruziyeti olmayan sağlıklı olgu değerlendirmeye alınmıştır. Çalışmada MPM si olan olguların elektronik burun ile uzun dönem asbest maruziyeti olanlardan %80.8 doğruluk, %92.3 sensitivite ve %85.7 spesifite ile ayır edilebildiği, sağlıklı olgulardan da %84.6 doğruluk ile ayırt edilebildiği sonuçlarına ulaşılmıştır. Elektronik burun testleri VOC ları da içeren kokulu moleküllerin kimyasal buhar sensörleri aracılığıyla analizini yapmaktadırlar. Machado ve ark. tarafından yapılarak 2005 yılında, Di Natale C ve ark. tarafından yapılarak 2003 yılında ve Dragonieri S ve ark. tarafından yapılarak 2009 yılında yayınlanan çalışmalarda akciğer kanseri vakalarının sağlıklı olgulardan Elektronik burun testleri ile ayırt edilebileceği sonucuna ulaşılmıştır; Di Natale ve ark. tarafından yapılarak 2003 yılında yayınlanan çalışmada elektronik burun analizi ile akciğer kanseri olguları %90 doğruluk ile ayırt edilebilmiştir. Machado ve ark. tarafından yapılarak 2005 yılında yayınlanan çalışmada da akciğer kanseri vakaları ile sigara içmeyen sağlıklılar ve farklı akciğer hastalıklarına sahip kişilerden oluşan kontroller arasında elektronik burun analizi ile farklı sonuçlar elde edildiği sonucuna
ulaşılmıştır. Ayrıca yine bu çalışmada akciğer kanseri vakalarının analiz sonuçlarının hastalık evresinden etkilenmediği, sigara içimi ve eşlik eden astım veya KOAH gibi akciğer hastalıklarının da analiz sonuçlarını değiştirmediği görülmüştür. Bu çalışmaya göre elektronik burun analizi akciğer kanseri tanısında %71.4 sensitivite ve %91.9 spesifiteye sahiptir. Ancak bu çalışmaların önemli kısıtlaması tek merkezli olmaları ve çok az sayıda hastayı çalışmaya dahil etmiş olmalarıdır. Yapılan çalışmalarda akciğer kanseri hastaları ile kontrollerin elektronik burun testi ile ayırt edilebileceği sonucuna ulaşılmış olsa da yazarlar tarafından kanserli olgularda da histolojik tipin analiz sonuçlarını etkileyeceği vurgulanmıştır. Bu konu ile ilgili Gendron ve ark. tarafından yapılarak 2007 yılında yayınlanmış çalışmada da benzer sonuca ulaşılmış ve hücre kültürü analizinde farklı histolojik tiplere ait hücre serilerinin elektronik burun analizlerinin birbirlerinden farklı olduğu gösterilmiştir. Elektronik Burun testlerinin akciğer kanseri taramasında kullanılmasının olası avantajları şunlardır; Yüksek tanısal sensitivitesinin olması, Uygulanım kolaylığı ve Dedektörlerin taşınabilir olması. Bu testlerin kullanılmasının bir takım dezavantajları da vardır; Ekshalasyon havasında herhangi bir bileşenin konsantrasyonunun çok yüksek olması durumunda tanısal sensitivitenin düşmesi, Ekshalasyon havasında su buharı bulunması durumunda tanısal sensitivitenin düşmesi, Uygun kalibrasyonun yapılamaması,
Sensörlerin kayması, Bazı sensörlerin kullanım ömrünün rölatif olarak kısa olması, Kantitatif veri elde edilememesi ve Her spesifik uygulama için uygun bir metod geliştirme gereksiniminin bulunması. Ekshalasyon havası analizlerinin akciğer kanseri taramasında kullanılabilmesi için bu analiz sonuçlarına çevrenin, beslenme ve eşlik eden hastalık gibi bir takım faktörlerin etkisinin incelendiği geniş çaplı çalışmaların yapılması gerekmektedir