T.C. Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Klinik Şefi Op. Dr. Vedat DAYICIOĞLU PREEKLAMPSİ ETİYOLOJİSİNDE PATERNAL ETKİ UZMANLIK TEZİ Dr. BURCU ARTUNÇ İstanbul, 2009 1
ÖNSÖZ Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi ndeki ihtisasım boyunca bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, tez çalışmam süresince deneyim ve bilimsel katkılarıyla bana destek olan, her zaman örnek aldığım kıymetli hocam ve tez danışmanım Sayın Op. Dr. Vedat Dayıcıoğlu na teşekkür eder, sonsuz saygılarımı sunarım. Aynı duygularla Klinik Şeflerimizden Sayın Prof. Dr. Ateş Karateke ye, Sayın Op. Dr. Sadiye Eren e, Sayın Doç. Dr. Aktuğ Ertekin e ve Sayın Op. Dr. Mehmet Uludoğan a teşekkür ederim. Tüp Bebek Merkezi nde tezimi hazırlama sürecinde yardımlarını esirgemeyen Sayın Op. Dr. Kenan Sofuoğlu na ve sekreterimiz Elif Delen Deveci ye teşekkürlerimi sunarım. Ayrıca eğitimime katkısı olan tüm şef yardımcısı ve uzmanlarımıza, birlikte çalıştığım tüm asistan arkadaşlarıma ve tüm klinik personeline teşekkür ederim. Çalışmam süresince öneri ve yardımlarını esirgemeyen, sıkıntılarımı paylaşarak bana güç katan, hedeflediğim yolda beni daima yüreklendiren Sayın Doç. Dr. Mert Kazandı ya sonsuz teşekkür ederim. Ve ailem Hayatımın her aşamasında olduğu gibi bu aşamada da beni hiç yalnız bırakmayan, maddi ve manevi olarak beni her zaman sabırla destekleyen çok kıymetli annem Prof. Dr. Nurcan Artunç ve babam Prof. Dr. Celal Artunç a ve varlığını hiçbir şeye değişmeyeceğim canım kardeşime sonsuz teşekkürler Dr. Burcu ARTUNÇ 2
İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 5 2. GENEL BİLGİLER... 7 3. MATERYAL VE METOD... 32 4. BULGULAR... 34 5. TARTIŞMA VE SONUÇ... 49 6. ÖZET... 55 7. KAYNAKLAR... 57 8. EK.1... 71 3
SİMGELER VE KISALTMALAR DİZİNİ ART ICSI IVF TESE VCAM ICAM IUGR TNF (Assisted Reproductive Technology) Yardımcı üreme teknikleri Intracytoplasmic sperm injection In vitro fertilizasyon Testicular sperm extraction Vascular cell adhesion molecule Intracellular adhesion molecule Intrauterin gelişme kısıtlılığı Tumor necrosis factor 4
1. GİRİŞ VE AMAÇ Gebeliğe bağlı hipertansiyon sadece insanlara özgü bir hastalıktır. Kullanılan diagnostik kriterler ve çalışılan populasyona göre bildirilen insidansı % 2-7 arasında değişmektedir (1, 2). Gelişmiş ülkelerde halen maternal mortalitenin ciddi sebeplerinden (15-20%) biridir (3). Ayrıca hem doğrudan intrauterin fetal gelişme kısıtlılığı yoluyla hem de dolaylı olarak ablasyo plasenta ile birlikteliği ve mortalite ve morbiditeyi azaltmak için sıklıkla gebeliğin sonlandırılması gerekliliğinden dolayı iatrojenik preterm doğum nedeni ile neonatal morbidite ve mortalitenin de esas sebeplerindendir. Her yıl dünyada yaklaşık 50 000 kadın ve 900 000 çocuk bu hastalık nedeni ile hayatını kaybetmektedir (4). Preeklampsi etiyopatogenezinde sıklıkla normal gebelik fizyolojisine cevap veremeyen maternal kardiyovasküler/endotelyal mekanizmalar suçlanmış ve preeklampsinin, maternal endotelinin kompleks jeneralize disfonksiyonu olduğu düşünülmüştü. Bununla birlikte, son yıllarda yapılan çalışmalarda preeklampsi etiyolojisinde paternal etkinin de önemli derecede rol oynadığı ileri sürülmüştür (2). İmmün teoriyle ilgili yapılan epidemiyolojik çalışmalarda sperm maruziyetinin T-helper I, sitokinler, proteolitik enzimler ve serbest radikallerin desidual salınımı ile mutlak bir inflamatuar cevap başlattığı gözlemlenmiştir (5). Sperm hücreleri tarafından ayrıca mukozal alloimmünizasyon oluşturulmaktadır (6). Sperm maruziyeti ve preeklampsi arasındaki ilişki; prekonsepsiyonel dönemde daha kısa süre sperme maruz kalan gebelerde preeklampsi insidansının daha yüksek olması ile de desteklenmiştir (7). Ayrıca, sperm maruziyetini dolayısı ile alloimmünizasyonu engelleyen bariyer kontraseptif yöntemlerini kullanan 5
olgularda preeklampsi insidansı daha fazla bulunmuştur (8). Geçirilmiş sağlıklı bir gebelik preeklampsiye karşı koruyuculuk sağlar iken, bu koruyucu etki eş değişikliği ile yitirilmektedir (9). Sonuç olarak bu gözlemler sperm maruziyetinin preeklampsi gelişmesi açısından koruyucu bir role sahip olduğu hipotezini doğrular görünmektedir. Bu çalışma ile, literatürde bu konuda çok az çalışma bulunan ve daha çok araştırmaya gereksinim olduğu ifade edilen preeklampsi etiyolojisinde paternal etkinin öneminin saptanması amaçlanmıştır. Bu amaçla ICSI gebeliklerinde preeklampsi sıklığı araştırılmıştır. ICSI işleminde kullanılacak spermin cerrahi olarak elde edildiği azoospermi olan erkek partnere sahip olgular, koruyucu partner-spesifik immun toleransın test edilmesi için ideal bir model oluşturmaktadırlar, çünkü azoospermi olan olgularda seminal sıvıda sperm hücresi bulunmamaktadır. Erkek faktöre bağlı infertil çiftlerde, ICSI işleminde kullanılacak spermin TESE ile elde edildiği azoospermi olan erkek partnerli gebelik olguları ve ICSI işleminde kullanılacak spermlerin konvansiyonel yöntemlerle elde edildiği gebelik olguları ile kadın faktörü ve açıklanamayan infertilite olgularındaki ICSI gebelikler arasındaki preeklampsi sıklığını karşılaştırarak paternal faktörün etkisini güncel bilgiler ışığında yorumlamayı amaçladık. 6
2. GENEL BİLGİLER 2.1. TANIMLAR Kan Basıncı ölçümü ve Hipertansiyon tanımı (10): Çan şeklindeki steteskop ile sesler dinlenilmelidir. Civalı tansiyon aletleri kullanılmalıdır. Kan basıncı gebe dinlendikten sonra oturur pozisyonda ölçülmeli ve kan basıncı ölçülen sol kalp seviyesinde olmalıdır. Tansiyon aletinin kılıfı gebenin koluna uygun büyüklükte olmalıdır. Küçük kılıflar kan basıncının fazla, büyük kılıflar ise daha düşük ölçülmesine yol açar. Kol çevresi 33 cm ye kadar olanlarda standart boyut olan 13 x 23 cm lik tansiyon aleti kılıfları uygundur. Ancak kol çevresi 33-41 cm arasında olan kişilerde 15 x 33 cm lik, kol çevresi 41 cm den geniş olanlar için ise 18 x 36 cm lik tansiyon aleti kılıfları kullanılmalıdır. Basınç saniyede 2-3 mm Hg inecek şekilde azaltılmalı ve ölçüm en az 30 saniye sürmelidir. V Korotkoff fazı (seslerin kaybolduğu nokta) diastolik kan basıncı ölçümü için kullanılmalıdır. Ancak bunun mümkün olamadığı hallerde Korotkoff faz IV (seslerin azaldığı nokta) kullanılabilir. Sistolik basınç ölçümü nabız palpasyonu ile birlikte yapılmalıdır. Hipertansiyon tanımı: Herhangi bir ölçümde diastolik kan basıncı 110 mm Hg veya En az dört saat ara ile iki ayrı ölçümde diastolik kan basıncı 90 mm Hg 7
Ağır hipertansiyon tanımı: Herhangi bir ölçümde diastolik kan basıncı 120 mm Hg veya En az dört saat ara ile iki ayrı ölçümde diastolik kan basıncı 110 mm Hg Proteinüri ölçümü (11) : 24 saatlik idrarda atılan protein miktarı (Esbah) ile tanı konulur. Ancak pratik olan yöntem tek idrar örneğinde dipstik ile tespit edilen proteinüridir. ++ proteinüri tanı koydurucudur. + veya eser sonuçlarda idrarın spesifik graviditesi ve ph ı dikkate alınmalıdır; spesifik graviditesi <1.03 ve ph <8 ise tanı koydurucu proteinüri olarak değerlendirilmelidir. Proteinüri tanımı: 24 saatlik idrarda 300 mg ın üzerinde proteinüri Tek idrar örneğinde dipstik ile ++ saptanması Tek idrar örneğinin spesifik graviditesi <1.03 ve ph <8 olduğu durumlarda dipstik ile + saptanması 8
2.2. SINIFLAMA VE TANI KRİTERLERİ Gebelikteki hipertansif bozuklukların sınıflaması, hastalığın prognozunun belirlenmesi, yükselmiş kan basıncının ve gebeliğin yönetimi, maternal ve fetal risklerin tespiti açısından önemlidir. Gebelikte oluşan hipertansif patolojileri tanımlamak için literatürde birçok klasifikasyon yapılmıştır (12, 13, 14, 15), ancak etiyoloji ve patofizyolojisi tam olarak bilinmediği için hiçbir sınıflama tatmin edici olmamıştır. Günümüzde, National Institutes of Working Group On Hypertension In Pregnancy tarafından hazılanan klasifikasyon daha anlaşılır olması nedeniyle uluslararası araştırmacılar tarafından kabul edilmiştir (16). Bu klasifikasyona göre gebelikte hipertansif bozukluklar 4 grupta incelenir (Tablo 1). Tablo 1. Gebelikte Hipertansif Bozuklukların Sınıflandırılması (1) Gestasyonel hipertansiyon (2) Preeklampsi - Hafif - Şiddetli (3) Kronik hipertansiyon (4) Kronik hipertansiyon üzerine süperimpoze preeklampsi/eklampsi 9
2.2.1. GESTASYONEL HİPERTANSİYON Önerilen tanı kriterleri (16): 1. İlk kez gebeliğin 20. haftasından sonra tespit edilen kan basıncı yüksekliğidir, ancak proteinüri eşlik etmez. 2. Kan basıncı postpartum 12. haftadan önce normal değerlere döner. 3. Kesin tanısı ancak postpartum konulur. 4. Preeklampsinin diğer klinik belirtileri olabilir. Örneğin; epigastrik rahatsızlık, trombositopeni. 2.2.2 PREEKLAMPSİ Preeklampsi tanısı için önerilen tanı kriterleri (16): 1. Daha önceden normotensif olduğu bilinen bir gebenin en az 4-6 saat ara ile alınan iki kan basıncı ölçümünün 140/90 mm Hg veya üzeri olması ve 2. 24 saatlik idrar spesimeninde üriner protein ekskresyonunun 0.3 gr ve üzeri olmasıdır. 24 saatlik idrar toplanmamış ise en az 4-6 saat ara ile alınan spot idrar örneğinde 30 mg/dl (+1 dipstik) veya üzeri protein bulunmasıdır. 10
2.2.3. EKLAMPSİ Eklampsi, tüm dünyada maternal mortalitenin en önemli nedenlerinden biri olan, acil, hayatı tehdir eden bir durumdur. Preeklamptik hastalarda 20. gebelik haftasından sonraki izlem sürecinde, doğum eylemi sırasında ya da doğumdan sonra diğer nedenlere bağlanamayan konvülziyonların gelişmesidir. Eklamptik konvülziyonlar grand mal tipindedir. 2.2.4. HELLP SENDROMU Bu sendrom şiddetli preeklampsinin bir varyantıdır. Hemoliz, karaciğer enzimlerinde yükselme ve trombosit sayısında azalma ile karakterizedir. Trombositopeni (<100.000/mm³) en sık rastlanılan bulgusudur. Tanı kriterleri (16): 1) Hemoliz a. anormal periferik kan yayması b. artmış bilirubin ( >1.2 mg/dl) c. artmış laktat dehidrogenaz ( >600 IU/L) 2) Artmış karaciğer enzimleri a. SGOT 72 IU/L b. LDH > 600 3) Trombositopeni Trombosit sayısı < 100.000/mm³ 11
2.2.5. KRONİK HİPERTANSİYON Kronik hipertansiyon tanısı için önerilen kriterler (16): 1. Gebelikten önce tespit edilmiş hipertansiyon, 2. Gestasyonel trofoblastik hastalık olmadığı sürece 20. gebelik haftasından önce tespit edilen hipertansiyon, 3. Doğumdan sonra 6 hafta devam eden hipertansiyon. Takipsiz gebelerde kronik hipertansiyon tanısı koymak güçleşebilir, çünkü kan basıncı 2. ve erken 3. trimesterde hem normotensif hem de hipertansif hastalarda düşer. 2.2.6. KRONİK HİPERTANSİYON ÜZERİNE EKLENMİŞ (SUPEREMPOZE) PREEKLAMPSİ Kronik hipertansiyonu olan hastalarda ortaya çıkan preeklampsi olarak tanımlanır. Önerilen tanı kriterleri (16): 1) 20. gebelik haftasından önce proteinürisi olmayan hipertansif hastada 0.3 gr/24 st ve üzeri olmak üzere yeni başlayan proteinüri, 2) 20. gebelik haftasından önce hipertansiyon ve proteinürisi olan kadında, 12
a. Aniden artan proteinüri (üriner enfeksiyon olmadan 4 saat ara ile ölçülen idrar tahlilinde proteinürinin dipstik testi ile +2 veya 24 saatlik idrarda 0.3 gr veya daha fazla artışı) b. Önceden kan basıncı kontrol altına alınmış bir hastada kan basıncında ani artış c. Trombositopeni (< 100.000) d. ALT veya AST düzeylerinin anormal yükselmesi 2.3. PREEKLAMPSİ Preeklampsi, gebeliğin 20. haftasından sonra hipertansiyon ve proteinüri birlikteliği olarak tanımlanır (17). Ancak mevcut durum hipertansiyon ve proteinüriden çok daha öte, vücudun tüm sistemlerini ilgilendiren sistemik ve kompleks bir sendromdur. Anne ve fetus birlikte etkilenir; annede renal, hepatik, serebral ve koagulasyon sistemlerinde bozukluklara, fetusta ise gelişme kısıtlılığı, fetal distres, fetal ölüm ve erken doğuma neden olabilir (2). Hastalık tablosunu gebeliğin kendisi oluşturur. Kişi gebe değilken hasta değildir ve gebelik terminasyonu ile hastalık tablosu düzelir. Hastalığın oluşması için fetus (molar gebeliklerde de oluşabilir) ve uterus (abdominal gebeliklerde de oluşabilir) zorunlu değildir ancak plasenta zorunludur (18). Dolayısıyla preeklampsi, plasenta ve plasenta oluşumuna bağlı olarak gelişen bir gebelik patolojisidir. 13
Preeklampsi tanısı için önerilen tanı kriterleri (16): 3. Daha önceden normotensif olduğu bilinen bir gebenin en az 4-6 saat ara ile alınan iki kan basıncı ölçümünün 140/90 mm Hg veya üzeri olması ve 4. 24 saatlik idrar spesimeninde üriner protein ekskresyonunun 0.3 gr ve üzeri olmasıdır. 24 saatlik idrar toplanmamış ise en az 4-6 saat ara ile alınan spot idrar örneğinde 30 mg/dl (+1 dipstik) veya üzeri protein bulunmasıdır. Kan basıncı ölçümleri ve spot idrar örneklerinin alınması arasındaki süre 7 günden fazla olmamalıdır (16, 19). Preeklampsi tanısını koymak için kullanılan tanı kriterleri sağlıklı nullipar olgu için çoğunlukla uygundur. Ancak bazı olgularda şiddetli gestasyonel hipertansiyon (proteinüri yok) gelişmesi hafif preeklampsiden daha yüksek maternal ve perinatal morbiditelere neden olur (20, 21). Ayrıca, HELLP Sendromu gelişen olguların % 10-15 de (22) ve eklampsi gelişen olguların % 38 de (23) hipertansiyon veya proteinüri olmayabilir. Ödem preeklampsinin erken ancak nonspesifik bir bulgusudur. Preeklampsiye sıklıkla yaygın ödem eşlik eder, ancak tanı için gerekli değildir (16). Ödem % 35 normotensif gebede de görülebilir. Ancak bir haftada 2.25 kg ve üzerinde hızlı kilo artışı preeklampsi açısından uyarıcı bir belirtidir. Preeklampsi multisistemik bir patoloji olduğundan klinik olarak geniş bir spektrumda karşımıza çıkar. Anne ve fetus üzerindeki etkiler göz önüne alındığında preeklampsi hafif ve şiddetli olarak incelenir. Bu terminoloji hastalığın yönetiminde amaçları tanımlamak için kullanışlıdır (Tablo 2). 14
Tablo 2. Şiddetli Preeklampsi Kriterleri (16) - Hasta istirahatte iken en az 6 saat ara ile ölçülen kan basıncının 160/110 mm Hg basıncın üzerinde olması. Pratikte diastolik kan basıncı 110 mm Hg üzerinde ise 6 saat beklemenin anlamı yoktur. - 24 saatlik idrarda 2 gr proteinüri veya semikantitatif assayde > 2+ proteinüri - Oligüri (< 400 ml/gün) - Serebral veya görsel bozukluklar, persistan baş ağrısı, bilinç değişikliği, skotom, görme bulanıklığı - Persistan epigastrik veya sağ üst kadran ağrısı (glisson kapsülünün gerilmesine bağlı) - ALT, AST yüksekliği - Trombositopeni (< 100,000 / mm³) - Serum kreatinin > 1.2 mg/dl - Mikroanjiopatik hemoliz (artmış LDH) - Pulmoner ödem veya siyanoz - İntrauterin gelişme kısıtlılığı Son yıllarda preeklampsi, altta yatan patoloji de dikkate alınarak klinik bulguların ortaya çıkış haftasına göre erken (34 hafta öncesi) ve geç (34 hafta sonrası) gebelik haftalarında ortaya çıkan preeklampsi olarak da sınıflandırılmaktadır (24). Preeklampside mevcut patoloji gebeliğin oluşum aşamasından itibaren vardır, ancak klinik bulgular (hipertansiyon ve proteinüri) gebeliğin ilerleyen haftalarında ortaya çıkar. Altta yatan patoloji ne kadar ağır ise klinik bulguların ortaya çıkış haftası da o kadar erken olur. 32 haftadan önce gebelik terminasyonu yapılmak zorunda kalınan preeklampsi olgularında maternal mortalite 20 kat daha yüksektir (25). 15
Ayrıca bu olgularda perinatal morbidite ve mortalite de doğum haftası ile yakından ilişkilidir ve 28 gestasyonel haftadan önceki doğumlarda oldukça yüksektir (26). Fetal gelişim kısıtlılığı da 34 gestasyonel haftadan önce doğurtulmak zorunda kalınan olgularda oldukça yüksektir (26). Buna karşılık 37 hafta ve üzerindeki gebelik haftalarında doğum yapan preeklampsi olgularında fetal gelişim kısıtlılığı oranı çok düşüktür (27). Bu veriler ve olayın patofizyolojisi dikkate alındığında erken ve geç ortaya çıkan preeklampsi olgularının etyoloji açısından da birbirinden farklı patolojiler olduğu söylenebilir. Erken ve geç ortaya çıkan preeklampsi olgularının özellikleri Tablo 3 de gösterilmiştir. Erken gebelik haftalarında ortaya çıkan preeklampsi tablosu, fetus ve anneyi riske sokan ve plasenta oluşum sorunu sonucu ortaya çıkan bir tablo iken; geç gebelik haftalarında ortaya çıkan preeklampsi tablosu, plasentanın düzgün oluşmasına karşılık annenin gebeliğe verdiği normalden fazla reaksiyon sonucu oluşmaktadır (28, 29). Tablo 3. Erken ve geç klinik bulgu veren preeklampsi olgularının özellikleri Erken Geç Klinik semptomlar < 34 hafta > 34 hafta Sıklık (%) 20 80 Olumsuz sonuçlar Yüksek İhmal edilebilir Fetal gelişim kısıtlılığı Yüksek İhmal edilebilir Aile öyküsü Var? Yok? Plasenta morfolojisi Anormal Normal Etyoloji Plasental Maternal Risk faktörleri Aile hikayesi Diabet Çoğul gebelik BMI Maternal yaş 16
2.3.1. EPİDEMİYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ Preeklampsinin, kullanılan diagnostik kriterler ve çalışılan populasyona göre bildirilen insidansı % 2-7 arasında değişmektedir (2). Bu olguların çoğu (yaklaşık % 75) hafiftir, miada yakın veya intrapartum ortaya çıkar ve anne ve fetus açısından önemli bir risk oluşturmazlar (2). Preeklampsi genel anlamda ilk gebeliklerde ortaya çıkan bir hastalık olarak kabul edilmektedir (2). Preeklampsi riski, prekonsepsiyonel sperm ile karşılaşma süresi kısaldıkça artmaktadır (30). Preeklamptik gebeliğe neden olan bir erkeğin, başka bir kadın ile olan gebeliğinde de preeklampsi riski artmaktadır (30). Özellikle PCOS nedeni ile oluşan infertilite ve tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü preeklampsi riskini arttırmaktadır (31). Kırk yaş üzeri gebeliklerde, donor inseminasyonu veya oosit donasyonu sonucu oluşan gebeliklerde risk artmaktadır (2, 32, 33, 34). Maternal obesite ve artmış vücut-kütle indeksleri belirgin risk faktörüdür (35, 36). Pregestasyonel diabet, kronik hipertansiyon, kronik böbrek hastalıkları, maternal enfeksiyonlar, kalıtsal trombofili, ailede preeklampsi öyküsü ve çoğul gebelikler preeklampsi riskini arttırmaktadır (2, 37, 38). Preeklampsi etiyolojisinde öne sürülen hipotezlerin hiçbirisi tek başına patofizyolojiyi açıklamaya yeterli değildir, daha çok bir noktaya kadar birbirlerini tamamlamaktadırlar. Etiyoloji halen bilinmeyen pek çok nokta içerse de predizpozisyon yaratacak risk faktörleri tanımlanmıştır. Bu risk faktörlerini bilmek klinisyenler için preeklampsi gelişmesi muhtemel hastaları tanımlayabilmek için önemlidir (39). 17
Preeklampsi için risk faktörleri (39): 1) PREKONSEPSIYONEL VE/VEYA KRONİK RİSK FAKTÖRLERİ a. Partner ile ilişkilendirilen risk faktörleri Nulliparite / primipaternite Adolesan gebeliği Limitli sürede sperm maruziyeti Donor inseminasyonu / oosit donasyonu Başka bir kadında preeklampsi oluşturan erkek partner b. Partner ile ilişkilendirilemeyen risk faktörleri Önceki gebeliğinde preeklampsi öyküsü Yaş Gebelikler arası süre Aile öyküsü c. Özgeçmiş Kronik hipertansiyon ve renal hastalık Obezite, insülin rezistansı Düşük doğum ağırlığı Gestasyonel diabet, tip 1 diabet Faktör 5 mutasyonu, protein S eksikliği Antifosfolipit antikorları Hiperhomosisteinemi Orak hücreli anemi veya taşıyıcılığı d. Eksojen faktörler Sigara Stres, işe bağlı psikososyal gerginlik İntrauterin DES maruziyeti 18
2) GEBELİĞE BAĞLI RİSK FAKTÖRLERİ Çoğul gebelik Yapısal konjenital anomaliler Hidrops fetalis Kromozomal anomaliler (trizomi 13- triploidi) Hidatiform mol 2.3.2. ETİYOLOJİ VE PATOFİZYOLOJİ Preeklampsi etyolojisi kesin olarak bilinmemektedir (2). Bununla birlikte, patogenezis konusunda daha aydınlatıcı bilgilere sahibiz. Preeklampsi multisistemik bir hastalıktır ve insanlara özgüdür (2). Yüzeysel sitotrofoblastik invazyon sonucu spiral arter kan akımında azalma, uygun olmayan biçimde endotel hücre aktivasyonu ve abartılı maternal inflamatuar cevap preeklampsi patogenezinde suçlanan ortak mekanizmalardır. Preeklampsi patogenezi Şekil 1 de gösterilmiştir. 19
Şekil 1: Preeklampsi patogenezi İmmün maladaptasyon Genetik predispozisyon Trofoblast defekti Plasentasyon sorunu Plasentasyon sorunu Lökosit aktivasyon u Kompleman aktivasyonu Lipid peroksidayonu Sitokinler Apoptosis Yaygın maternal endotel disfonksiyonu preeklampsi 20
Özellikle 1980 li yılların sonlarında, maternal jeneralize endotelyal disfonksiyonunun preeklampsi patogenezindeki oluşum basamaklarını tetikleyen faktörlerden biri olduğu düşünüldü (40). Bunu izleyen çalışmalarda, uygun olmayan endotelyal hücre aktivasyonunun; intravasküler lökositler, kompleman ve koagulasyon sistemleri ile birlikte jeneralize intravasküler inflamatuar reaksiyonun bir parçası olduğu gösterildi (41). Redman ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ilginç olarak; normal bir gebelik sürecinde de belirgin bir inflamatuar cevabın olduğu ve hatta preeklampsi ile komplike olmuş gebelikler ile normal gebelik arasındaki inflamatuar cevaptaki farkın, gebe olan ve gebe olmayan hastalara göre daha az dikkat çekici olduğunu ortaya koymuştur (41). Son dönemde yayınlanan literatürler göz önüne alındığında preeklampsinin erken dönem patogenezi ve etiyolojisiyle ilgili hipotezler şöyledir: 2.3.2.1. Plasental iskemi hipotezi ( the placental ischemia hypothesis ): Normal plasenta gelişiminde,ekstravillöz trofoblastlar maternal spiral arterlerin kas tabakasını istila ederler (42). Spiral arterlerin bu şekilde yeniden yapılanması düşük dirençli, yüksek kapasiteli uteroplasental damarlar haline dönüşmelerine olanak sağlar. Böylece gebelik öncesi boyutlarından yaklaşık 4-6 kat daha geniş boyuta ulaşan spiral arterler gelişen fetus ve plasenta için yeterli kan akımı sağlar (43). Trofoblastların spiral arterleri invazyonu çeşitli sitokinler, adezyon molekülleri, ekstrasellüler matriks proteinleri ve metalloproteinazların etkileri ile gerçekleşir (44). 21
Preeklampsi olgularında ise spiral arterlerin ortalama çapı, fizyolojik değişiklikler ile sağlanan çapın yarısından daha küçüktür (45). Preeklampside spiral arter duvarında yetersiz trofoblastik invazyon, damar çevresinde interstisyel dokuda çok hücreli damara invaze olamamış trofoblastlarda artış, kalın duvarlı spiral arterler ve lümen içinde de tromboz ve aterom plakları gözlenir (46). Yetersiz trofoblastik invazyonun nedeni bilinmemektedir. İnterstisyel trofoblastların invaziv karakter kazanmadan erken olgunlaşması yetersiz invazyona yol açabilir (47). Trofoblastların invaziv karakter kazanması integrinler, VE-cadherin, matriks metalloproteinazlar gibi adezyon moleküllerinin üretiminin artması ile ilişkilidir (48, 49). Ayrıca çeşitli sitokinler de trofoblastların invaziv karakter kazanmasında rol alır. Örneğin TGF-β ve TNF-α, trofoblast invazyonunu engeller (50, 51). Yetersiz trofoblastik invazyon sonucu spiral arterlerde gerekli dilatasyonun oluşmaması, intervillöz mesafeye maternal kanın daha yüksek basınç ve hızla girmesine neden olur. Preeklampsi olgularında Doppler ultrasonografi ile maternal kanın intervillöz mesafeye hızlı fıskiye (jet-like spurts) tarzında girdiği (52) ve histopatolojik incelemelerde intervillöz mesafede göllenme, fibrin birikimi ve trombuslar oluştuğu saptanmıştır (53). Normal gebeliklerde intervillöz mesafedeki maternal kan akımı değişkenlik gösterir, dalgalıdır (54). Preeklamptik olgularda ise spiral arterlerin özelliğinden ötürü dalgalı kan akımı daha da abartılıdır (54). İntervillöz mesafedeki abartılı dalgalı akım da iskemi-reperfüzyon tipi doku hasarına yol açar (54). 22
Sonuç olarak, spiral arter yapılanmasındaki problemler nedeni ile intervillöz mesafede ortaya çıkan hipoksi ve iskemi-reperfüzyon tipi hasar, plasentada oksidatif stres ve serbest radikallerin ortaya çıkmasına, sitokin ve büyüme faktörlerinin salınımında bozukluğa ve lökosit ve makrofaj aktivasyonuna yol açarak preeklampsi tablosunun oluşmasına neden olabilir (11, 54, 55, 56). Preeklampsinin bir plasenta oluşum sorunu olduğu ve plasental yatakta özellikle de spiral arterlerde yapılanma problemi olduğu açıktır. Ancak spiral arterlerin uteroplasental damarlara dönüşümündeki problem, bir başka deyişle yetersiz trofoblastik invazyon maternal sendromun olaya katılmadığı izole fetal gelişim kısıtlılığı olgularında da gözlenmiştir (57). Oxford Üniversitesindeki araştırmacılarının son çalışmalarına göre, yetersiz plasentasyon preeklampsinin nedeni olarak değil; ayrı bir hastalık olarak değerlendirilmeli ve preeklampsi etiyolojisinde sadece güçlü bir predizpozan faktör olarak düşünülmelidir (41). 2.3.2.2. Oksidatif stres: Yapılan pek çok çalışmada preeklampside plasenta kaynaklı oksidatif streste artışın olduğu ve maternal dolaşımda da oksidatif stres ürünlerinin yükseldiğini, buna karşılık antioksidan aktivitenin ise azaldığını ortaya koymaktadır (58, 59, 60, 61). Plasenta kaynaklı oksidatif stresin artışının nedeni, spiral arter yapılanmasındaki problemler sonucu ortaya çıkan hipoksi ve iskemi-reperfüzyon tipi hasardır (54). Oksidatif stres sonucu ortaya çıkan serbest radikaller lipid peroksidasyonuna, protein ve DNA da hasara neden olur (62). Serbest radikaller trofoblastlarda apoptosiste artışa yol açar ve preeklamptik gebelerin plasentalarında da apoptosiste artış olduğu gösterilmiştir (63, 64). 23
Serbest radikaller sistemik dolaşıma katılarak bütün vücutta damar endotelinde lipid peroksidasyonuna ve yaygın oksidatif hasara yol açarlar (62). Yaygın endotel hasarı da preeklampsi tablosunun oluşmasına neden olur. 2.3.2.3. VLDL ye karşı Toksisite önleyici aktivite hipotezi ( the very low-density lipoprotein _VLDL_ versus toxicity preventing activity _TxPA_ hypothesis ): Preeklampsinin klinik bulguları ortaya çıkmadan henüz 15-20 hafta önce dolaşımda bulunan serbest yağ asitleri artmıştır. Serbest yağ asitlerinin endotelyal hücre fizyolojisi üzerinde olumsuz etkileri vardır. Ayrıca plasma albumini hücre membranında izoelektrik dengeyi 4.8 ile 5.6 arasında tutmaktadır. Her ne kadar fazla serbest yağ asidi plasma albuminine bağlanırsa, izoelektrik noktası da o kadar düşük olacaktır. Plasma albuminin önemli bir özelliği izoelektrik nokta 5.6 seviyesinde iken toksisite-önleyici etki göstermesi ve bu anlamda hücre zarını korumasıdır. Bu hipoteze göre, preeklamptik hastaların dolaşımında bulunan daha fazla miktardaki serbest yağ asitleri albumine bağlanarak izoelektrik noktasını koruyucu olan 5.6 dan 4.8 seviyesine kaydırır ve normotensif hastalara göre daha az miktarda toksisite-önleyici aktiviteye sahip olur. Bunun sonucunda endotelyal hücrelerde trigliserit birikimi meydana gelir ve endotelyal hücre hasarı oluşur (1, 65, 66). 24
2.3.2.4. Hiperdinamik hastalık modeli ( the hyperdynamic disease model ): Bu hipoteze göre, gebeliğin erken dönemlerinde, preeklamptik hastalarda artmış kardiyak output ile birlikte kompensatuar vazodilatasyon mevcuttur. Dilate olmuş sistemik terminal arterioller ve renal afferent arterioller kapiller yatağa sistemik basıncı ve artan akım hızlarını yansıtarak sonuçta endotelyal hücre hasarı yaratabilirler (1, 67). 2.3.2.5. İmmunolojik maladaptasyon hipotezi ( the immune maladaptation hypothesis ): Son yıllarda yapılan epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler ile preeklampsi patogenezinde maternal-fetal (paternal) maladaptasyon hipotezi popüler hale gelmiştir (2, 68). Preeklampsi ile immün sistem arasındaki ilişkiyi ortaya koyan epidemiyolojik bulgular şunlardır: Preeklampsi primiparlarda daha sıktır (2). Semen ile uzun süreli temas preeklampsi riskini azaltır (2, 7). Gamet donasyonlarında risk artar (30, 34). 25
Preeklampsi riski, ilk gebeliklerde ve prekonsepsiyonel ilişki süresi kısaldıkça artmaktadır (69, 70, 71). Multipar olgularda ise eş değiştirildiğinde ise risk ilk gebelik düzeylerine yükselmektedir (1, 69, 70, 71). Preeklampsi sıklığı, prekonsepsiyonel ilişki süresi 4 aydan kısa, 5-8 ay, 9-12 ay ve 12 aydan uzun olan olgularda sırası ile % 40, % 25, % 15 ve % 5 olarak bildirilmiştir (70). Bu bulgular gebelik öncesi paternal sperm ile kısa süreli temasın preeklampsi riskini arttırdığını göstermektedir. Sperm maruziyeti mukozal alloimmünizasyona neden olur. Adolesan gebeliklerde preeklampsinin daha sık görülmesinin nedeni limitli sürede sperm maruziyeti ile açıklanabilir (6, 7). Komplet azospermi olgularında cerrahi olarak elde edilen spermler ile oluşturulan ART gebeliklerinde preeklampsi riski standart yöntemlerle oluşturulan ART gebeliklerine göre 3 kat daha fazla saptanmıştır (72). Söz konusu partner-spesifik mukozal immün toleransın gelişebilmesi için uygun sitokinler ile (TGFβ1 gibi) desteklenmiş, aralıklı ve uzun süreli antijenik stimulus (sperm hücresi) gereklidir (73). Tek eşlilik ve fekundabilite hızının %20 olması evrimsel açıdan insan türü için bu anlamda koruyucu görünmektedir (71). Preeklampside immün sistemin aktivasyonu söz konusudur. Nötrofil, monosit, makrofaj, NK hücreler, CD4+ ve CD8+ T hücreler aktive olmuştur (11, 30). Gebelikte günde birkaç gram apoptotik trofoblastik hücre maternal dolaşıma bırakılmaktadır (74). Preeklampside ise plasentada ortaya çıkan hipoksi, inflamasyon veya oksidatif stres trofoblastlarda apoptosis yerine nekroz veya apo-nekroza yol açar (74). Maternal dolaşıma bırakılan nekrotik trofoblastlar makrofaj veya dendritik hücreler tarafından fagosite edilir ve bu hücreler TNF-α, IL-2 gibi sitokinler salgılarlar (75). Ayrıca, nekrotik trofoblastlar endotel hücrelerini uyararak ICAM-1 ekspresyonunu ve monositlerin endotele adezyonlarını artırırlar (76). Nötrofil, monosit ve lenfositlerin de hiperaktivasyonuna yol açarak 26
sistemik endotel disfonksiyonuna ve sonuç olarak preeklampsi tablosunun oluşmasına neden olabilir (30). Normal gebeliklerde T-helper 1 (Th1 / pro-inflamatuar T-helper) ve T-helper 2 (Th2 / süpresör T-helper) lenfosit dengesi Th2 lehinedir (77). Bu denge sitotoksik Th1 sitokinlerinin olumsuz etkilerini baskılayarak, fetal allografta yönelik maternal immün toleransın oluşmasına olanak sağlar. Preeklampside ise Th1 hücrelerin aktivasyonu Th2 lerden fazladır (30). Dolayısıyla Th1 / Th2 dengesi Th1 lehine değişir ve Th1 lenfositlerin salgıladıkları sitokin seviyeleri preeklamptik olguların plazmalarında yüksektir (77, 78). Th1 lenfositlerin salgıladıkları sitokinler de plasenta oluşumu ve endotel fonksiyonları açısından olumsuzluklara neden olarak preeklampsi tablosunun ortaya çıkmasına neden olabilir (64). Desidual lökositler ve spiral arterlerde göç durumunda olan sitotrofoblastik hücre grupları arasındaki doğru etkileşim normal trofoblast invazyonu ve gelişimi için esastır. Ancak değiştirilmiş, uygun olmayan immün yanıt sonucunda artmış desidual Th1 sitokinlerinin salınımı, proteolitik enzimler ve serbest radikallerin etkisi ile endovasküler sitotrofoblastik hücrelerin spiral arterlere invazyonu yetersiz gelişir (1). 2.3.2.6. Primipaternite, paternal faktör: Preeklampsi genel olarak nullipar kadınların hastalığı olarak bilinir (2, 40). Normal bir gebelik geçirmiş olanlarda sonraki gebeliklerinde preeklampsi riskinde anlamlı düşüş gözlenir, hatta gebelik kaybı bu perspektifte bir miktar koruyucu etkiye sahiptir (79). Ancak eş değişikliği ile multipar olgulardaki koruyucu etki yitirilmektedir (1). 27
Multigravid olgularda eş değişikliği ile ağır preeklampsi olgularındaki ilişki saptanarak primipaternite kavramı ilk kez 1993 yılında Robillard tarafından gündeme getirilmiştir (80, 81). Söz konusu çalışmada eş değişikliği olan multipar olgularda preeklampsi insidansı % 61.7 iken kontrol grubunda % 16.6 olarak tespit edilmiştir (p<0.0001). Bu nedenle preeklampsinin primigravidite ile değil primipaternite ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. Daha sonra Tubbergen ve ark. (82) benzer çalışmayı 392 multipar preeklamptik ve kontrol grubunda 182 normotensif multipar olgu üzerinde incelemiş ve preeklamptik grupta eş değişikliği olan olgular % 25 iken kontrol grubunda % 3.4 olarak bulunmuştur. Trupin ve ark. (83) tarafından yapılan başka bir prospektif epidemiyolojik çalışmada ise 5068 nullipar ve aralarında 573 partner değişikliği olan 5800 multipar gebe izlenilmiş ve preeklampsi insidansı nullipar (% 3.2) ve partner değişikliği olan multipar (% 3) hastalarda benzer ve partner değişikliği olmayan multipar hastalardan (% 1.9) daha yüksek bulunmuştur. Li ve Wi tarafından 1989-1991 yılları arasında iki doğum yapmış 140,147 üzerinde yapılan bir epidemiyolojik kohort tipi araştırmada ise eş değişikliğinin etkisi önceki gebelikteki preeklampsi öyküsü ile de ilintili bulunmuştur (84). İlk gebeliklerinde preeklampsi öyküsü olmayan olgularda eş değişikliği bir sonraki gebeliklerinde % 30 preeklampsi risk artışı ile sonuçlanmıştır (% 95 CI 1.1-1.6). İlk gebeliklerinde preeklampsi öyküsü olan olgularda ise eş değişikliği bir sonraki gebeliklerinde % 30 preeklampsi risk azalışı ile sonuçlanmıştır (% 95 CI 0.4-1.2) (84). Prekonsepsiyonel ilişki süresi kısaldıkça, dolayısıyla sperm maruziyeti azaldıkça preeklampsi riski artmaktadır (69). Prekonsepsiyonel sperm maruziyeti ve prekonsepsiyonel ilişki süresinin önemini ilk kez Marti normotensif gebelerin prekonsepsiyonel dönemde preeklamptik olgulara göre ortalama üç kat daha fazla zaman aralığında paternal antijenik stimulus (sperm hücresi) ile karşılaştıkları gözlemine dayanarak vurgulamıştır (7). Klonoff ve ark. tarafından 110 preeklamptik primipar ve 115 normotensif primipar gebe üzerinde prekonsepsiyonel dönemde 28
kontraseptif öykülerinin incelendiği bir çalışmada, sperm maruziyetini engelleyen bariyer kontraseptif yöntemleri kullanan olgularda preeklampsi riskinin 2.4 kat arttığı bulunmuştur (8). Preeklampsi sıklığında artış ve sperm maruziyeti arasındaki ilişkiye yönelik ilk prospektif çalışma Robillard ve ark. tarafından yapılmıştır (81). Preeklampsi sıklığı, prekonsepsiyonel ilişki süresi 4 aydan kısa, 5-8 ay, 9-12 ay ve 12 aydan uzun olan olgularda sırası ile %40, %25, %15 ve %5 olarak bildirilmiştir (81). Primigravid ve multigravid grup için de prekonsepsiyonel ilişki süresi ve dolayısıyla sperm maruziyeti ile preeklampsi arasında ters orantılı bir ilişki olduğu vurgulanmaktadır. 2.3.2.7. Genetik hipotez ( the genetic hypothesis ): Preeklampsi ile genetik faktörler arasında ilişkili olabileceği düşüncesi, preeklampsi olgularının, annesi, kızı ve kızkardeşlerinde preeklampsi riskinin arttığı gözlemine dayanır (85, 86, 87). Monozigotik ikizlerde, ikizlerin her ikisinde de preeklampsi gelişme oranı dizigotik ikizlere kıyasla daha yüksektir (89). Anneye ait genler dışında, fetusa ait (paternal) genlerin de etkili olduğunu gösteren kanıtlar mevcuttur. Preeklampsi riski, fetal kromozom anomalileri (90), mol hidatiform (91) ve preeklamptik annelerden doğan babaların çocuklarında da (92) artmaktadır. Preeklampsi oluşumunda genetik faktörlerin etkili olduğu genel anlamda kabul görmekle birlikte, genetik geçiş paterni tartışmalıdır. Preeklampsi-eklampsi gelişimi inkomplet penetrasyonlu tek bir resesif veya dominant gen ile gerçekleşiyor olabilir (88). Penetrans ise fetal genotipe bağlı olabilir (88). Bunun yanısıra preeklampsi oluşumunu 29
kolaylaştıran genetik alt yapının iki yada daha fazla maternal gen, çevresel faktörler ve fetal (paternal) genler arasındaki karmaşık ilişki sonucu ortaya çıktığını savunan araştırmacılar da vardır (43). Kan basıncının düzenlenmesi, plasentasyon, spiral damarların yeniden yapılanması, oksidatif stres ve endotel hücre fonksiyonlarında rol alan pek çok gen preeklampsi oluşumundan sorumlu genler olarak düşünülebilir (29, 87). 2.3.2.8. Sistemik Endotel Disfonksiyonu: Preeklampside gözlenen maternal klinik semptomların nedeni sistemik endotel disfonksiyonudur (2, 93). Damar duvarını döşeyen endotel yalnızca mekanik bir bariyer değildir. Pek çok fonksiyonu vardır. Endotel hücreleri prostoglandin, nitrik oksit ve endotelin salınımı ile damar duvarının tonusunu, damar yüzeyinin antitrombotik özelliğini, lökosit ve trombositlerin adezyonunun düzenlenmesini ve permeabilitesini sağlarlar, ayrıca pekçok büyüme faktörü ve sitokin salınımı fonksiyonları da vardır (94). Preeklamptik gebelerin serumlarında fibronektin, faktör VIII antijen, trombomodulin, vasküler hücre adezyon molekülü (VCAM) gibi endotel hasar belirteçleri artmıştır (95, 96). Preeklamptik olgularda anjiotensin II ye karşı vasküler duyarlılıkta ve endotelin üretiminde artış, prostosiklin üretiminde ise azalış saptanmıştır (97, 98). Endotel hücre hasarı preeklampsi tablosunda saptanan klinik bulguları açıklayabilir. Endotel bağımlı vasküler tonus kontrolünün kaybedilmesi ve vazokonstriksiyon hipertansiyona; glomerüler vasküler permeabilitenin artması proteinüriye; kapiller permeabilitenin artması üçüncü boşluğa sıvı kaybı, hemokonsantrasyon ve ödeme; koagulasyon mekanizmasının bozulması ise yaygın damar içi pıhtılaşmaya (DIC) neden olur. Ayrıca, vazokonstriksiyon ve iskemi karaciğer hasarına yol açar. 30
Preeklamptik olguların böbrek biyopsilerinde karakteristik glomerüler endotelyozis olarak tanımlanan böbrek glomerül endotelinde yaygın ödem ve şişme saptanır (99). Sonuç olarak, preeklampsi yaygın, jeneralize endotel hasarı sonucu ortaya çıkan sistemik bir hastalıktır. Endotel vücudun her yerinde bulunur ve dolayısıyla da preeklampsi multisistemik bir klinik tablo sergiler. Preeklampsi etiyolojisinde, bu öne sürülen hipotezlerin hiçbirisi tek başına patofizyolojiyi açıklamaya yeterli değildir, daha çok bir noktaya kadar birbirlerini tamamlamaktadırlar. Etiyopatogenetik faktörler birarada yorumlandığında; preeklampside iki temel patoloji sözkonusudur (100): Yetersiz trofoblastik invazyon ve plasentasyon sorunu Yaygın endotel disfonksiyonu. 31
3. GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Ocak 2001 ile Mart 2008 yılları arasında Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tüp Bebek Merkezine başvurmuş ve Yardımcı Üreme Teknikleri ile gebe kalan ve telefon yoluyla kendilerine ulaşılabilen 508 hasta dahil edilmiştir. Çalışma öncesinde hastane etik kuruluna başvurulurak ilaç dışı klinik araştırma izni alınmıştır. Çalışmaya toplam 301 erkek faktör nedeni ile infertil hasta vaka grubu olarak ve 207 diğer nedenler ile (tubal, endometriozis, ovulatuar, uterin faktör) infertil hasta kontrol grubu olarak dahil edildi. Erkek faktör nedenli infertil olgular da TESE ile sperm elde edilenler ve standart yöntemler ile sperm elde edilenler olmak üzere 2 alt grupta incelendi. Primer infertil ve bilinen medikal hastalığı olmayan olgular çalışmaya dahil edildi. 40 yaşından büyük, sekonder infertil, kronik hipertansiyon, renal hastalık, Tip 1 Diabetes Mellitus hastaları çalışma dışı bırakıldı. Tüp Bebek Merkezinden hastalar ile ilgili konsepsiyon sırasındaki yaş, infertilite nedeni gibi medikal kayıtlar toplanıldı. Hastalara telefon ile ulaşılarak antenatal ve maternal komplikasyonlar ve perinatal sonuçlar sorgulandı: doğum haftası, bebek doğum ağırlıkları, yeni doğan yoğun bakım ünitesi ihtiyacı olup olmadığı; preeklampsi, plasenta previa, abruptio plasenta, intrauterin gelişim kısıtlılığı, erken membran rüptürü, erken doğum eylemi, oligohidramnios, gestasyonel diabetes, doğum şekli, postpartum maternal komplikasyon varlığı sorgulandı. Preeklampsi olgularında başağrısı, görme bozukluğu, üst karın ağrısı, konvulziyon varlığı gibi klinik semptomlar sorgulandı. 32
İstatistiksel Değerlendirme: yapılmıştır. Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama,standart sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında bağımsız t testi, nitel verilerin karşılaştırmalarında ki-kare ve Fisher gerçeklik testi ve göreceli orantı (Odds Ratio) kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde değerlendirilmiştir. 33
4. BULGULAR Çalışma Ocak 2001 ile Mart 2008 tarihleri arasında Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tüp Bebek Merkezinde, konsepsiyon sırasındaki yaşları 22 ile 40 arasında değişmekte olan, kronik hipertansiyon, renal hastalık, Tip 1 diabetes hastası olmayan toplam 508 primer infertil olgu üzerinde yapılmıştır. Olguların tümüne ICSI yöntemi uygulanmıştır. Çalışmaya dahil edilen 508 hasta infertilite etiyolojisine göre erkek faktörüne bağlı olan 301 olgu ve erkek faktörünün dışında kalan açıklanamayan infertilite olguları, tubal faktör, ovulatuar faktör, uterin faktör nedenli toplam 207 olgu olmak üzere iki grup altında incelenmiştir. Daha sonra erkek faktörüne bağlı olan grup kendi aralarında, azoospermi nedeni ile infertil olan ve ICSI işleminde kullanılacak olan spermin TESE gibi cerrahi yöntemler kullanılarak elde edildiği (n=56) ve azoospermi harici nedenler ile erkek faktörüne bağlı infertil olup ICSI işleminde kullanılacak spermlerin konvansiyonel yöntemler ile elde edildiği (n=245) olgular olarak iki alt gruba ayrılarak incelenmiştir. Erkek faktörüne bağlı infertil olan gruptaki 301 gebe olgunun % 23.6 sı (71) biyokimyasal gebelik, % 18.6 sı (56) 1. trimester abortus, % 0.6 sı 2. trimester abortus ile sonuçlanmış ve 172 olgu 24 hafta ve ilerisine ulaşmıştır. Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı olan gruptaki 207 gebe olgunun % 27.5 i (57) biyokimyasal gebelik, % 22.5 i (46) 1. trimester abortus, % 1.0 i 2. trimester abortus ile sonuçlanmış ve 101 olgu 24 hafta ve ilerisine ulaşmıştır (Şekil 2-3). Biyokimyasal gebelik, 1. ve 2. trimester abortus oranlarında iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (sırasıyla p=0,314, p=0,317, p=0,710) (Tablo 4). 34
Biyokimyasal Gebelik 1.Trimester Abortus 2.Trimester Abortus Ektopik Gebelik OR Grup I* Grup II** (%95 CI) Yok 230 76,4% 150 72,5% χ²:1,01 0,81 Var 71 23,6% 57 27,5% p=0,314 0,54-1,21 Yok 245 81,4% 161 77,8% χ²:1 0,80 Var 56 18,6% 46 22,2% p=0,317 0,51-1,23 Yok 299 99,4% 206 99,5% χ²:0,138 1,38 Var 2 0,6% 1 0,5% p=0,710 0,25-7,6 Yok 301 100,0% 205 99,0% χ²:2,92 0,13 Var 0 0,0% 2 1,0% p=0,088 0,06-2,85 Tablo 4. Viabilite sınırına ulaşmayan gebeliklerin gruplara göre dağılımı * Grup I. Erkek faktörüne bağlı infertil olan grup (n=301). ** Grup II. Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı olan infertil grup (n=207). Grup I 24 haftaya ulaşan olgular 56% ektopik gebelik 0% biyokimyasal gebelik 24% 1.trimestr abortus 19% 2. trimestr abortus 1% biyokimyasal gebelik 1.trimestr abortus 2. trimestr abortus ektopik gebelik 24 haftaya ulaşan olgular Şekil 2. Grup I olgularının dağılımı *Grup I. Erkek faktörüne bağlı infertil olan grup (n=301). 35
Grup II 24 haftaya ulaşan olgular 49% ektopik gebelik 1% biyokimyasal gebelik 28% 1.trimestr abortus 22% 2. trimestr abortus 0% biyokimyasal gebelik 1.trimestr abortus 2. trimestr abortus ektopik gebelik 24 haftaya ulaşan olgular Şekil 3. Grup II olgularının dağılımı **Grup II. Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı olan infertil grup (n=207). Erkek faktörüne bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olgularının ortalama yaş değeri 30.22±5.06 iken, kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olgularının ortalama yaş değeri 31,58±4,36 idi. Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grupta yaş ortalamaları, erkek faktörüne bağlı infertil olan gruptan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,001). Her iki grubun doğumda gestasyonel hafta ortalamaları, bebek doğum kiloları ortalamaları, yenidoğan yoğun bakım merkezinde kalış süresi ortalamalarında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,390, p=0,349, p=0,322). (Tablo 5). 36
Grup I* Grup II** t p Yaş 30,22±5,06 31,58±4,36-3,24 0,001 Ort. Gebelik haftası 36,47±2,87 36,78±3,13-0,86 0,390 Doğum Kilosu 2888±573,63 2957,9±621,54-0,94 0,349 Yoğun Bakımda Kalış Süresi 10,37±8,81 7,64±7 1,00 0,322 Tablo 5. 24.gestasyonel haftayı geçen olguların maternal yaş ve yenidoğan sonuçlarının istatiktiksel olarak karşılaştırılmaları *Grup I: Erkek faktörüne bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olguları (n=170). **Grup II: Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olguları (n=100). Grup I* Grup II** Tekiz Doğum 120 70,6% 73 73,0% İkiz Doğum 41 24,1% 21 21,0% χ²:0,37 Üçüz Doğum 9 5,3% 6 6,0% p=0,829 Tablo 6. 24.gestasyonel haftayı geçen olguların gruplara gore çoğul gebelik yönünden karşılaştırılmaları *Grup I: Erkek faktörüne bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olguları (n=170). **Grup II: Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olguları (n=100). 37
Erkek faktörüne bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olgularının (n=170), % 70,6 sı (120) tekil gebelik, % 24,1 i (41) ikiz gebelik ve % 5,3 ü (9) üçüz gebeliktir. Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olgularının (n=100) ise % 73 ü (73) tekil gebelik, % 21,0 i (21) ikiz gebelik ve % 6,0 sı (6) üçüz gebeliktir. Gruplar arasında çoğul gebelik yönünden istatistiksel olarak anlamlı fark yoktur (p=0,829).. Preeklampsi Plesenta Previa Dekolman EDT EMR GDM Oligo Gün Aşımı IUGR Grup I* Grup II** OR (%95 CI Yok 148 86,0% 91 90,1% χ²:0,958 1,5 Var 24 14,0% 10 9,9% p=0,328 0,67-3,22 Yok 170 98,8% 100 99,0% χ²:0,017 1,17 Var 2 1,2% 1 1,0% p=0,895 0,10-13,14 Yok 172 100,0% 99 98,0% χ²:3,43 0,11 Var 0 0,0% 2 2,0% p=0,064 0,05-2,42 Yok 127 73,8% 80 79,2% χ²:1 1,34 Var 45 26,2% 21 20,8% p=0,317 0,75-2,43 Yok 140 81,4% 91 90,1% χ²:3,7 2,08 Var 32 18,6% 10 9,9% p=0,054 0,98-4,44 Yok 163 94,8% 93 92,1% χ²:0,788 0,50 Var 9 5,2% 8 7,9% p=0,375 0,18-1,35 Yok 159 92,4% 93 92,1% χ²:0,012 0,95 Var 13 7,6% 8 7,9% p=0,914 0,38-2,37 Yok 171 99,4% 100 99,0% χ²:0,146 0,58 Var 1 0,6% 1 1,0% p=0,702 0,03-9,45 Yok 158 91,9% 96 95,0% χ²:0,999 1,7 Var 14 8,1% 5 5,0% p=0,317 0,59-4,87 Tablo 7. Olguların antenatal komplikasyonlar yönünden karşılaştırılması. *Grup I: Erkek faktörüne bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olguları (n=172). **Grup II: Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grupta viabilite sınırını geçen gebelik olguları (n=101). 38
Erkek faktörüne bağlı infertil olan grup ile kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grup arasında preeklampsi varlığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,328). Ancak erkek faktörüne bağlı infertil olan grupta preeklampsi görülme olasılığının, kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan gruptan 1,5 (0,67-3,22) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir. (Tablo 7) Her iki grup arasında plasenta previa, dekolman, erken doğum tehditi, erken membrane rüptürü, gestasyonel diabetes, oligohidramnios, günaşımı ve intrauterin gelişme kısıtlılığı varlığı istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,895, p=0,064, p=0,317, p=0,054, p=0,375, p=0,914, p=0,702, p=0,314). Ancak erkek faktörüne bağlı infertil olan grupta IUGR görülme olasılığının, kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan gruptan 1,7 (0,59-4,87) kat daha fazla olduğu gözlenmiştir (Tablo 7). Erkek faktöre bağlı infertil olan olguları seminal sıvıda sperm hücresinin bulunup bulunmamasına göre 2 ayrı alt grupta incelediğimizde ise, TESE ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör (n=56) grubunda 21 (%37,5) biyokimyasal gebelik varlığı konvansiyonel yöntemler ile sperm elde edilen erkek faktör (n=244) grubundan 49 (%20,1) istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,005). TESE ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör grubunda biyokimyasal gebelik görülme riski konvansiyonel yöntemler ile sperm elde edilen erkek faktör grubundan 2,4 (1,3-4,5) kat yüksek bulunmuştur (Tablo 8). 39
Biyokimyasal Gebelik 1.Trimester Abortus 2.Trimester Abortus Yok Var Yok Var Yok Var Grup 1a* 35 21 46 10 55 Grup 1b** Grup II*** 62,5 % 195 79,9% 150 72,5% 37,5 % 49 20,1% 57 27,5% 82,1 % 198 81,1% 161 77,8% 17,9 % 46 18,9% 46 22,2% 98,2 % 241 98,8% 205 99,0% 1 1,8% 3 1,2% 2 1,0% Grup Ia/Ib 2,4 (1,3-4, 5) p= 0,005 0,9 (0,4-2) p=0,86 3 1,5 (0,2-14 ) p=0,74 3 Grup Ia/2 1,6 (0,8-3) p=0,186 0,7 (0,4-1,6) p=0,582 1,8 (0,2-20) p=0,513 Grup 1b/2 0,6 (0,4-1,2 ) p=0,07 0,8 (0,5-1,3 ) p=0,412 1,3 (0,2-7) p=0,998 Tablo 8. Viabilite sınırına ulaşmayan gebeliklerin gruplara göre dağılımı * Grup Ia: TESE ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör olgular (n=56). ** Grup Ib: konvansiyonel yöntemler ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör olgular (n=244). ***Grup II: Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grup (n=207). TESE ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör grubunda 21 (%37,5) ve kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grupta (n=207) 57 (%27,5) biyokimyasal gebelik varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,186). Ancak TESE ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör grubunda biyokimyasal gebelik görülme riski Kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan gruptan 1,6 (0,8-3) yüksek bulunmuştur (Tablo 8). 40
Konvansiyonel yöntemler ile sperm elde edilebilen erkek faktör grubunda 49 (%20,1) ve kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grupta 57 (%27,5) biyokimyasal gebelik varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,07) (Tablo 8). TESE ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör grubu ile kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grup arasındaki odss ratio oranının 1,6 (0,8-3); Konvansiyonel yöntemler ile sperm elde edilebilen erkek faktör grubu ile kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan grup arasındaki odss ratio 0,6 (0,4-1,2) oranından yüksek olduğu dikkati çekmiştir (Tablo 8). Grup 1a* Grup 1b* t p n=24 n=148 Yaş 30,88±6,11 30,11±4,77 0,88 0,381 Ort. Gebelik haftası 36,32±3,15 36,49±2,84-0,27 0,785 Doğum Kilosu 2839,79±583,24 2895,92±573,68-0,44 0,658 Yoğun Bakımda Kalış Süresi 14,33±16,29 9,88±7,9 0,82 0,419 Tablo 9. 24.gestasyonel haftayı geçen erkek faktörüne bağlı infertil olguların maternal yaş ve yenidoğan sonuçlarının istatiktiksel olarak karşılaştırılmaları. *Grup Ia: azoospermi olguları (TESE yapılan olgular) (n=24). **Grup Ib: azoospermi harici tanılar ile erkek faktörüne bağlı infertil olan olgular (konvansiyonel yöntemler ile sperm eldesi mevcut) (n=148) 41
Azoospermi nedeni ile TESE yapılarak sperm elde edilen grubun maternal yaş ortalaması 30,88±6,11, doğumda ortalama gestasyonel haftaları 36,32±3,15 hafta, yenidoğan doğum kilosu ortalaması 2839,79±583,24 gr ve yenidoğan yoğun bakım ünitesinde ortalama kalış süresi 14,33±16,29 gün idi. Konvansiyonel yöntemler ile sperm elde edilen, azoospermi olmayan ancak erkek faktörüne bağlı infertil olgu grubunda maternal yaş ortalaması 30,11±4,77, doğumda ortalama gestasyonel haftaları 36,49±2,84 hafta, yenidoğan doğum kilosu ortalaması 2895,92±573,68 gr ve yenidoğan yoğun bakım ünitesinde ortalama kalış süresi 9,88±7,9 gün idi. Her iki grup arasında yaş ortalamaları, doğumda gestasyonel hafta ortalamaları, yenidoğan doğum kilosu ortalamaları, yenidoğan yoğun bakım ünitesinde kalış süresi ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (sırası ile p=0,381, p=0,785, p=0,658, p=0,419) (Tablo 9). TESE ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör olgular (n=24) grubunda 3 (%12,5) ve konvansiyonel yöntemler ile sperm elde edilen erkek faktör olgular (n=148) grubunda 21 (%14,2) preeklampsi varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,825). TESE ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör olgular grubunda preeklampsi görülme riski konvansiyonel yöntemler ile sperm elde edilen erkek faktör grubundan 0,8 (0,2-3,1) farklı bulunmuştur (Tablo 10). TESE ile elde edilen sperm ile ICSI uygulanan erkek faktör olgular grubunda 3 (%12,5) ve kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan (n=101) grupta 10 (%9,9) preeklampsi varlığı arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,713). TESE grubunda preeklampsi görülme riski kadın faktörü veya açıklanamayan etiyolojiye bağlı infertil olan gruptan 1,3 (0,3-5,1) yüksek bulunmuştur (Tablo 10). 42