KUDUZ VE TETANOZ PROFİLAKSİSİ

İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlkleri 223 TOPLUMDAN EDİNİLMİŞ ENFEKSİYONLARA PRATİK YAKLAŞIMLAR Sempozyum Dizisi No:61 Şubat 2008; s.223-234 KUDUZ VE TETANOZ PROFİLAKSİSİ Kartal Dr.Lütfi Kırdar Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, İstanbul KUDUZ PROFİLAKSİSİ Kuduz; infekte köpeklerin ve diğer memelilerin salyasıyla bulaşan zoonotik bir viral infeksiyondur. Kuduz virusu (Rabies virus) esas olarak infekte hayvanların ısırmasıyla insanlara bulaşır ve çoğunlukla 20-90 gün içinde merkezi sinir sistemini infekte ederek hemen her zaman ölümcül seyreden ensefalomiyelite yol açar. Mortalitesi çok yüksek olduğu için veya önceden korunma büyük önem taşımaktadır. Kuduz yönünden sürekli risk oluşturan işlerde çalışan kişilerde temas öncesi profilaksi, şüpheli ısırık veya temas durumunda ise temas sonrası proflaksi uygulanmaktadır. Kuduz Virusu (Rabies Virus) Nörotropik bir virus olan kuduz virusu taksonomik olarak Rhabdoviridiae ailesinde Lyssavirus cinsinin bir üyesi olarak yer almaktadır. Segmentsiz, tek sarmallı, negatif polariteli RNA içerir. Viral RNA, virusun ana proteinlerini kodlayan 5 gen içerir. Ultraviyole ve ısıya dayanıksızdır. Hayvanın ısırması ile vücuda giren virus giriş yerindeki nöromuskuler bileşkede asetil kolin reseptörlerine bağlanır. Uzun süre yara yerinde lokal olarak kalarak bağ dokusu ve iskelet kasında çoğaldıktan sonra periferik sinirler boyunca retrograt aksonal transportla seyahat eder. Merkezi sinir sistemine ulaştığında ensefalit oluşur. Daha sonra tekrar periferik sinirler vasıtasıyla sentrifugal olarak gözyaşı bezi, tükürük bezi dahil olmak üzere bir çok dokuya ilerler. Virus nöronların içinde kaldığı için immüniteden saklanır. Tarihçe Milattan önce beşinci yüzyıldan beri bilinen kuduz hastalığının hayvanlardan insanlara geçtiği bilinmesine rağmen kuduz köpeklerin salyasının bulaştırıcı

224 olduğu 19.yüzyılda tanımlanmıştır. 1879 da Galtier kuduz virusunun bulunduğu beyin ve omurilik süspansiyonlarının tavşanlara intraserebral verilmesiyle onlarda da kuduz oluşturulabileceğini göstermiştir. Louis Pasteur, bu çalışmalardan yararlanarak kuduz hayvan salyalarında bulunan virusu tavşan beyinlerine pasajlamış, nörolojik belirtiler gösteren tavşanların omuriliklerini çıkararak hazırladığı süspansiyonu 50 den fazla köpeğe denemiş ve aşıladığı köpeklere kuduz virusu verdiğinde hastalanmadıklarını gözlemiştir. Pasteur bu aşıyı 1885 yılında Joseph Meister adında kuduz köpek tarafından ısırılan bir çocuğa vererek ilk kez insana uygulamış ve çocuğun kurtulmasını sağlamıştır. Bu başarının ardından tüm dünyada bu aşı kullanılmaya başlanmıştır. Epidemiyoloji Pek çok vahşi ve evcil memeli hayvan hastalığın rezervuarı olabilmektedir. Ancak tüm hayvanlar kuduz virüsüne karşı aynı oranda hassas değildirler. Tilki, çakal, kurt, rakun, kokarca ve yarasa kuduz virusunu en fazla yayan hayvanlardır. Vahşi hayvanlarla temas sonrasında evcil hayvanlara geçmekte, başta köpek, kedi, sığır, at, koyun, domuz gibi hayvanlar infekte olmaktadır. İnsanlar sıklıkla kuduz olan evcil hayvanlar tarafından ısırılmakla infekte olur. Kuduz virusunun ana rezervuarı olan hayvan türleri dünyanın değişik bölgelerinde farklılık gösterir. Ülkemizde ve dünyanın pek çok bölgesinde, özellikle gelişmekte olan ülkelerde kuduzun bulaşmasındaki en önemli kaynak köpekler iken ABD de yarasalar, Avrupa da tilkiler en önemli kaynak olarak belirtilmektedir. Küçük kemirgenler (sincap, kobay, hamster, sıçan, fare) ve lagomorfa ailesinden olan tavşanların kuduzla infekte oldukları ve insanlara kuduz bulaştırdıkları şimdiye kadar bildirilmemiştir. İnfeksiyonu bulaştırmada doğrudan sorumlu materyal salya ve tükürüktür. Virusun vücuda girişi hemen daima kuduz hayvanın ısırması ile gerçekleşir. Yaralı cilt ve mukozalardan tırmalama ve yalama ile geçmesi mümkündür. Kornea transplantasyonu ile de insandan insana geçiş bildirilmiştir. Tüm dünyada yılda 10-12 milyon kişi temas sonrası kuduz profilaksisi almaktadır. İngiltere, Japonya, Belçika, Finlandiya, Fransa, Norveç, Portekiz, İspanya, İsviçre ve İsveç'te kuduz eradike edilmiş durumda iken Asya ve Afrikada yıllık 40.000 70.000 insan kuduz olgusu görülmektedir. Hindistan, Bangladeş, Pakistan ve Nepal insidansın en fazla olduğu ülkelerdir. Ülkemizde insan kuduz olgularında azalma görülmüştür. 1995-2004 yılları arasında sadece 27 olgu bildirilmiştir. Ancak kuduz riskli temas olgularında bir azalma yoktur ve yıllık yaklaşık 100.000 kişiye kuduz riskli temas sonrası profilaksi verilmektedir. Kuduz riskli temas insidansı 2005 yılında yüz binde 211.36 (152.317 olgu) olarak bildirilmiştir. Kuduz Profilaksisinde Kullanılan Ürünler Kuduz aşıları (aktif immünizasyon) Tüm insan kuduz aşıları ölü virus içerir. Louis Pasteur ün 1885 de ilk kez kullandığı nöral doku aşısı (Nerve Tissue Vaccine-NTV) etkinlik ve güvenliğinin

Kuduz ve Tetanoz Profilaksisi 225 artırılması için pek çok işlemden geçirilmiş, farklı hayvanların beyin dokusunda üretilmiş ve inaktif hale getirilerek kullanılmıştır. NTV aşılarının zayıf antijenik yapılarından dolayı koruyuculuklarının az olması ve istenmeyen nörolojik reaksiyonlar nedeniyle ülkemizde ve dünyanın pek çok gelişmiş ülkesinde artık terk edilmiştir. Koyun ve keçi beyinlerinde (Semple aşılar) ve yavru fare beyinlerinde (Suckling mouse brain-smb) kültüre edilen aşılar halen dünyanın bazı ülkelerinde, Asya ve Afrika da ucuz olması nedeniyle kullanılmaktadır. 1950 yılında embriyo doku aşıları piyasada kullanılmaya başlanmıştır (ördek embriyo aşısı-duck embriyo vaccine-dev). Ancak bu aşı ABD de 1980 lerin başına kadar kullanıldıktan sonra aşılananların belli kısmında zayıf antikor cevabı oluşturduğu ve ciddi yan etkilere yol açtığı için terk edilmiştir. Orijinal DEV artık kullanılmazken bunun saflaştırılmış formu geliştirilmiştir. Günümüzde, birçok farklı hücre kültürü aşıları kullanılmaktadır. İnsan diploid hücre aşısı (Human diploid cell vaccine-hdcv) temel aşı olarak kabul edilmekte ve diğer aşılarla referans aşı olarak karşılaştırılmaktadır. NTV aşılarının istenmeyen etkileri yoktur, koruyuculuğu mükemmeldir fakat HDCV, üretim yönteminden dolayı çok yüksek bir maliyete sahiptir. Klinik kullanımda etkinliği ve güvenliği HDCV ile karşılaştırılabilecek saflaştırılmış doku kültür aşıları bulunmaktadır. Purified Chick Embryo Cell (PCEC), Rabies Vaccine Absorbed (RVA), Purified Vero Cell (PVRV), Fetal Bovine Kidney Cell (FBKC) ve Embryonated Duck Eggs (PDEV) gibi aşıların hepsi lisans almış ve etkinlikleri HDCV ye yakın veya eşdeğer olarak değerlendirilmiş aşılardır. HDCV, Dünya sağlık örgütü(dsö) nün önerdiği standart? 2.5 internasyonel ünite (IU) kuduz virus antijeni içeren 1 ml.lik dozlarda deltoid bölgeye intramuskuler (IM) olarak uygulanır. Çocuklar için uyluğun anterolateral tarafı da uygun olabilir ancak gluteal bölge asla kullanılmamalıdır çünkü bu bölgeye uygulanan aşı daha düşük nötralizan antikor titrelerine yol açmaktadır. Kuduz aşıları nötralizan antikor yapımını uyaran aktif bir immün cevap sağlar. Bu antikor cevabı yaklaşık 7-10 günde gelişir ve sıklıkla 2 yıldan uzun sürer. Kuduz immün globülini (Rabies immün globulin-rig) (pasif immünizasyon) RIG, sadece kısa bir süre (yarılanma ömrü 21 gün) devam eden hızlı, pasif immünite sağlar. Kuduz nötralizan antikor, 150 IU/mL konsantrasyonda standardize edilmiştir. Önerilen doz 20 IU/kg dır. Pediatrik kullanım için 2 ml (300 IU) ve yetişkin kullanımı için 10 ml (1500 IU) lik flakonlar halinde bulunmaktadır. RIG bulunmayan gelişmekte olan ülkelerde pürifiye at kökenli immün globülin (equine rabies immun globulin-erig) etkili bir şekilde kullanılmıştır. 40 IU/kg dozunda kullanılmaktadır. Ayrıca, RIG veya ERIG bulunmayan bazı ülkelerde at kökenli pürifiye olmayan serum hala kullanılabilmektedir. Bu serumun kullanımı anafilaksi dahil daha fazla ciddi yan etkiler ile ilişkilidir. Bu yüzden at kökenli immün globülin uygulanmadan önce test edilmelidir. Ancak negatif test sonucu olsa bile anafilaktik reaksiyonlar için adrenalin/epinephrin hazır bulundurulmalıdır.

226 Primer Aşılama (Temas Öncesi Profilaksi) Veteriner hekimler, hayvan bakıcıları, kuduz laboratuarı çalışanları, kuduz olasılığı olan hayvanlarla sık temas eden kişiler, köpek kuduzunun enzootik olduğu ve uygun tıbbi yaklaşımın verilemeyeceği bölgelere seyahat edenler gibi yüksek risk grubundaki kişilere temas öncesi aşılama uygulanmalıdır. Bu uygulama, kuduz riskli temas sonrası tedavi ihtiyacını ortadan kaldırmaz ancak RIG ihtiyacını ortadan kaldırır ve temas sonrası profilaksi gecikirse kısmen koruma sağlayabilir. Temas öncesi aşılama; 0, 7 ve 21. (veya 28.) günlerde deltoid bölgeye IM olarak uygulanır. HDCV nin intradermal preperatları da ülkemizde bulunmamakla beraber uygulanabilmektedir. Araştırma laboratuarlarında kuduz virüsle çalışanlar veya aşı üretiminde çalışanlar gibi yüksek risk grubunda olan kişilerde her altı ayda bir, diğer risk grubunda olan fakat hayvan kuduzunun enzootik olduğu bölgelerdeki kişilerde iki yılda bir kuduz antikorlarına bakılır. Eğer RFFIT (rapid fluorescent focus inhibition test) ile tam nötralizasyon 1/5 serum dilüsyon altında ise, bir doz rapel önerilir. Kuduz insidansının düşük olduğu bölgelerde veteriner, hayvan bakıcısı gibi çalışanların primer temas öncesi aşılamayı tamamladıktan sonra rutin rapel dozuna ihtiyacı yoktur. Temas Sonrası Profilaksi Spesifik kuduz profilaksisi başlamadan önce temasın kuduz şüpheli bir temas olup olmadığı ve niteliği değerlendirilmelidir. Kuduz şüpheli veya kanıtlı bir hayvan tarafından ısırılan kişilere hemen temas sonrası profilaksi başlanmalıdır. Profilaksinin esas bileşenlerini yara tedavisi, RIG ve aşı uygulaması oluşturmaktadır. Daha önceden tam bir aşılama rejimi alan kişiler dışında temas sonrası kuduz profilaksisi her zaman hem kuduz serumu ile pasif antikor hem de aşının uygulamasını içermelidir. CDC (Center for Disease Control and Prevention), bir doz RIG ve 28 gün içinde beş doz HDCV içeren profilaksi rejimini önermektedir. Değerlendirme ve profilaksi endikasyonları Kuduz infeksiyon olasılığı temasın tabiatına ve boyutuna göre değişir. Hangi hayvanlarla, nasıl ve hangi şartlarda temas olduğu önemlidir. Ülkemizde ve bir çok gelişmekte olan ülkede evcil hayvanlar, özellikle köpekler başlıca kuduz vektörüdür. Köpek ve kedi gibi evcil hayvanlarla riskli temas profilaksi gerektirir. Rakun, kokarca, tilki ve çakal gibi yabani hayvanların riskli temaslarında da profilaksi endikasyonu vardır. Ülkemiz için önemli bir vektör olmasa da bir insan ile bir yarasa arasında direkt temas olduğunda temas sonrası profilaksi düşünülmelidir. Fare, sıçan, sincap, kobay, hamster, tavşan ve soğukkanlı hayvan ısırıklarında profilaksi gerekmez. Kuduz sadece ısırık yaraları, ciltteki kesiler ve mukozadan bulaşır. Tüm vahşi ve evcil etobur hayvan ısırıkları, yerleşimine bakılmaksızın kuduz bulaşı için potansiyel bir risk oluşturur. Isırık dışı temaslar nadiren kuduza sebep olsa da kuduz hayvanın salyası veya diğer potansiyel infeksiyöz materyalin (nöral doku gibi) açık yara, mukoza, ciltteki kesik ve sıyrıklar ile kontaminasyonu ve tırmalama da riskli temas oluşturur ve profilaksi endikasyonu vardır. Kuduz hayvanı okşama, kan,

Kuduz ve Tetanoz Profilaksisi 227 idrar ve gayta ile temas, pişmiş et ve sütünü yemek gibi diğer durumlar riskli temas oluşturmaz ve profilaksi endikasyonu yoktur. Kuduzlu hastaya sağlık bakımı verilmesi, potansiyel infeksiyöz vücut sıvıları mukoza veya bütünlüğü bozulmuş deriye temas etmediği sürece profilaksi gerektirmez ve standart infeksiyon kontrol önlemleri temas riskini en aza indirmeye yeter. Isırma olayının şartları ve hayvanın aşılanma durumu da değerlendirilmelidir. Provoke edilmemiş bir saldırının hayvanın kuduz olduğunu gösterme olasılığı yüksektir. Önceden aşılanmış köpek veya kedinin kuduz ile infekte olması olası değildir ve hayvanın gözlenmesi şartı ile profilaksi gerekmez. Sağlıklı evcil hayvan 10 gün gözlenir. Kuduzu düşündüren bulgular ortaya çıkarsa uyutulup beynin kuduz açısından incelenmesi için ilgili laboratuara gönderilir. Eğer hayvan serbest dolaşıyorsa ya 10 gün gözlenir yada hemen uyutulup kuduz incelemesi için gönderilir. Yabani hayvanlarda kuduz belirtileri güvenilir bir şekilde değerlendirilemeyeceği için bu tür hayvanlar da uyutulup beyin kuduz testi için gönderilmelidir. Immunfloresan testi hayvanın kuduz olmadığını gösterirse, profilaksi sonlandırılabilir. Yara tedavisi: Tüm ısırık ve tırmık yaralarının su ve sabunla hemen yıkanması ve povidon-iyodin solüsyonu gibi virusidal ajanlarla irrigasyonu kuduzun önlenmesinde önemlidir. Tetanoz profilaksisi ve endikasyonu varsa bakteriyel infeksiyonu önlemek için antibiotik profilaksisi de uygulanmalıdır. Geniş yaralara dikiş uygulama kararı kozmetik faktörler ve bakteriyel infeksiyon potansiyeli dikkate alınarak verilmelidir. Aşı uygulaması: Temastan sonra mümkün olduğunca hemen ilk doz aşı uygulanmalıdır. Kuduzda inkübasyon süresi çok değişken olduğundan, temas sonrası geçen süreye bakılmaksızın aşılamaya başlanır. İlave dozlar ilk aşıdan 3, 7, 14 ve 28 gün sonra olmak üzere toplam 5 doz şeklinde deltoid bölgeden IM olarak uygulanır. On günlük gözlem süresi içinde şüpheli temasa neden olan hayvanın kuduz olmadığı kanıtlanırsa, aşı uygulamasına son verilir. Kuduz immün globülin (RIG) uygulaması: Önceden aşılanmamış kişiye aşının antikor cevabı oluşuncaya kadar hemen antikor sağlamak için sadece bir kez tek doz olarak RIG uygulanır. Aşılama başladığı zaman RIG uygulanmazsa aşının ilk dozundan 7 gün sonraya kadar uygulanabilir ancak 7.günden sonra hücre kültür aşısına antikor cevabının meydana geldiği kabul edildiğinden RIG endike değildir. Önerilen insan RIG dozu 20 IU/kg.dır. RIG kısmen aktif antikor yapımını baskılayabileceğinden önerilen dozun üzerinde uygulanmamalıdır. Anatomik olarak uygunsa RIG in tüm dozu yaraya veya etrafına injekte edilmelidir. Tamamı verilemediğinde kalan miktar, aşı uygulanan yerden uzak bir yere IM uygulanmalıdır. Aşı ile aynı enjektörde veya aynı anatomik bölgeye uygulanmamalıdır. Temas Öncesi Profilaksi Uygulananlarda Temas Sonrası Yaklaşım Daha önce tam doz aşılanmış veya temas öncesi tam doz profilaksi uygulanmış kişilerde, temas sonrası kuduz immün globülin kullanımına gerek yoktur. İlk gün ve 3. günde olmak üzere iki doz aşılama yeterlidir.

228 İmmün Yetmezlikli Hastalarda Kuduz Profilaksisi Kortikosteroidler, diğer immunsupresif ajanlar, antimalaryal ilaçlar ve immunsupresif hastalıklar aşılama sonrası aktif immunite gelişmesi ile etkileşebilir. Immunsuprese bir kişiye temas sonrası profilaksi uygulanacaksa kabul edilebilir antikor cevabı oluştuğundan emin olmak için serumda antikor bakılması önemlidir. İmmün yetmezlikli hastalarda veya immünsupresif ilaç kullananlarda, elli yaşın üstünde olan ve obez hastalarda aşı yanıtı güvenli olmadığından 90. günde 6. doz aşı uygulaması gerekmektedir. Aşılamaya Bağlı Yan Etkiler HDCV, RVA ve PCEC ile aşılananların %30-74 ünde lokal reaksiyonlar (enjeksiyon bölgesinde ağrı, eritem, şişme veya kaşıntı), %5-40 ında sistemik reaksiyonlar (başağrısı, bulantı-kusma, karın ağrısı, kas ağrıları, baş dönmesi vb) rapor edilmiştir. HDCV rapel doz alanların yaklaşık %6 sında uygulamadan 2-21 gün sonra immün kompleks benzeri reaksiyon (jeneralize ürtiker, artralji, artrit, bulantıkusma, ateş, halsizlik) oluşmuştur. Bu reaksiyonlar HDCV deki betapropiolactone ile muamele edilmiş insan albumini varlığı ve bu alerjene IgE antikor gelişmesi ile ilişkilidir. Bazı gelişmekte olan ülkelerde kullanılan ve hayvanların beyinlerinden yapılan inaktive NTV aşıları nöroparalitik reaksiyonlara sebep olabilirler. Lokal veya hafif yan etkiler nedeniyle profilaksi kesilmemelidir. Bunlar antiinflamatuar ve antipiretiklerle giderilebilir. Önceden kuduz aşısına ciddi hipersensitivite öyküsü olan kişiye aşılanması gerekiyorsa antihistaminikler verilebilir. Aşılama sırasında epinefrin hazırda bulundurulmalıdır. Ciddi sistemik, anafilaktik veya nöroparalitik reaksiyonlar nadir görülmesine rağmen aşılamayı kesme kararı vermeden önce hastanın kuduza yakalanma riski çok iyi tartılmalıdır. RIG uygulamasını takiben lokal ağrı ve hafif ateş görülebilir. Pürifiye olmayan at kökenli serum anafilaksi dahil daha fazla ciddi yan etkilere sahiptir. Enjeksiyon yerinde lokal reaksiyon, jeneralize ürtiker, eritematöz döküntüler, eklem ağrısı, ateş ve atopik hastalarda astım krizi görülebilir. Aşılama İçin Kontraendikasyonlar Gebelik, temas sonrası profilaksiye kontraendikasyon oluşturmaz. Kuduz aşısına ciddi hipersensitivite öyküsü olan kişiler dikkatle aşılanmalıdır. TETANOZ PROFİLAKSİSİ Tetanoz; kirli veya ezilmiş, nekroze dokuların olduğu ve/veya cam, metal parçası, diken gibi yabancı cisim içeren (tetanojen) bir yaralanmadan 2-60 gün (ortalama 15 gün) sonra yutma güçlüğü, trismus, opustotonus (tüfek tetiği) postürü ve özellikle dış uyaranlarla artan ağrılı tonik-klonik kasılmalar ile karakterize bir hastalıktır. Clostridium tetani nin ürettiği tetanospazmin isimli güçlü bir nörotoksin tüm bu klinik semptom ve bulgulara sebep olur.

Kuduz ve Tetanoz Profilaksisi 229 Clostridium tetani Anaerobik, sporlu, gram-pozitif basil olan C.tetani, ısıya ve oksijen varlığına duyarlıdır. Isıya ve sıradan antiseptiklere çok dirençli olan sporları ise toprakta ve bir çok hayvanın (at, koyun, sığır, köpek, kedi, fare, kobay, tavuk gibi) bağırsak ve dışkılarında yaygın olarak bulunur. Gübreli toprak fazla miktarda spor içerebilir. Cilt yüzeyinde her hangi bir çizik, sporların konakçıya inoküle olmasına sebep olabilir. Anaerobik koşulların varlığında, sporlar vejetatif forma geçerek hücre dışı boşluğa tetanolizin ve tetanospazmin olmak üzere iki ekzotoksin salgılar. Tetanoz toksini olarak bilinen tetanospazmin, bilinen en potent toksinlerden biridir. Periferik motor uçlar, santral sinir sistemi ve sempatik sinir sistemi içinde birkaç yerde etki eder. İnhibitör impulsları bloke ederek nörotransmiter salınımı ile etkileştiğinde tetanozun tipik klinik bulguları ortaya çıkar. Çok küçük miktarda toksin hastalık oluşabilmesi için yeterlidir fakat tetanoz immünitesi oluşturamaz. Tarihçe Klinik olarak tetanoz hastalığı beşinci yüzyıldan beri tanınmasına rağmen, ilk olarak 1884 de Nicolaier anaerobik toprak bakterilerinden bir striknin benzeri toksin izole etmiştir. 1897 de Nocard pasif olarak transfer edilen antitoksinin koruyucu etkisini göstermiş ve I. Dünya Savaşı sırasında insanlarda pasif immünizasyon kullanılmaya başlanmıştır. Bu sayede ABD de 1940 lara kadar mortalitede belirgin bir azalma olmuştur. İlk olarak 1924 de Descombey tarafından tetanoz toksoidi geliştirilmesi ile aktif immünizasyon uygulanmaya başlanmıştır. Tetanoz toksoidinin rutin çocukluk çağı immünizasyonuna girdiği 1940 ların sonlarından itibaren günümüze kadar hem rapor edilmiş olgu insidansı hem de mortalitesi sabit bir şekilde azalmıştır. Olgu-mortalite oranı 1947 de %91 iken 5 kat azalarak 1998-2000 de %18 e inmiştir. Bu azalmada hem çocuklara uygulanan aşılamanın yaygınlaşması hem de gelişmiş yara bakımı ve temas sonrası profilakside tetanoz toksoidi ve tetanoz immün globülini kullanılması rol oynamaktadır. Epidemiyoloji Günümüzde global tetanoz insidansının yıllık bir milyon olgu (18/100.000) olduğu düşünülmektedir. Dünyanın farklı bölgelerinde tetanoz görülme sıklığı ve tetanoza bağlı mortalite oranları değişiklik göstermektedir. Nüfus yoğunluğunun fazla olduğu, toprağın organik maddelerden zengin olduğu, sıcak ve nemli iklimlerde daha sıktır. Türkiye de 1980 de 0,11/100.000 olan insidansın 2003 de 0,02/100.000 e gerilediği ve mortalite oranının da 0,47/1.000.000 dan 0,08/1.000.000 a azaldığı görülmektedir. Türkiye de tetanoza karşı aşılama 1960 ların ortalarında başlamış olmasına rağmen tetanoz aşılamasını da kapsayan sistematik bir aşılama programı 1985 deki bir kampanya ile ciddi olarak uygulanmaya başlamıştır. Rapor edilmiş hemen hemen tüm olgular ya asla aşılanmamış yada primer aşılanmayı tamamlamış fakat takip eden 10 yıl içinde rapel almamış olgulardır. Altmış yaşın üstündeki yetişkinler, tetanoz için en yüksek riske sahip olmayı sürdürmektedir. Bu yaş grubunda hem immün fonksiyonlardaki değişiklikler hem

230 de ilk immünizasyonun üzerinden uzun bir süre geçmesi nedeniyle tetanoz immünitesi zayıflamıştır. Ne var ki, ABD de son yıllarda rapor edilmiş tetanoz olgularının insidansındaki azalma ile birlikte, yaş dağılımı daha genç bir yaş grubuna kaymıştır. ABD de 1998-2000 süresince bildirilen 129 olgunun 94 (%73) ünde akut travma tetanoza öncülük etmiştir. Bunların %50 sini delici yaralanmalar, %33 ünü kesikler, %9 unu sıyrıklar oluşturmuştur. Delici yaralanmaları; çivi batması, dikenli tel, kıymık, hayvan ve böcek ısırmaları ve dövmeler oluşturmaktadır. Türkiye deki yetişkin tetanoz olgularının çoğunluğu minör travmaları takiben gelişmekte ve önceden uygun immünizasyon uygulanmamış olması esas risk faktörünü oluşturmaktadır. Tetanoz Toksoidi (Aktif İmmünizasyon) ve Primer Aşılama Tetanoz toksoidi formaldehitle muamele edilmiş tetanoz toksininden oluşur. Mevcut iki tip toksoid bulunmaktadır; adsorbe (presipite alüminyum tuzu) toksoid ve sıvı toksoid. Serokonversiyon oranları eşit olmasına rağmen, sıvı toksoide göre antitoksin cevabı daha yüksek titrelere ulaştığı ve daha uzun sürdüğü için adsorbe toksoid tercih edilir. Tetanoz toksoidinin, pediatrik DT veya yetişkin Td şeklinde difteri ile kombine edilmiş preparatları ve pediatrik DTaP veya yetişkin Tdap şeklinde hem difteri toksoidi hem de asellüler boğmaca aşısı ile kombine edilmiş preparatları bulunmaktadır. Pediatrik formüller (DT ve DTaP), yetişkin Td ile aynı miktarda tetanoz toksoidi fakat 3-4 katı fazla difteri toksoidi içerir. Yedi yaşından küçük çocuklara DTaP veya pediatrik DT yapılmalıdır. Yedi yaşın üstündeki çocuklara ve yetişkinlere, primer aşı serisini tamamlamamış olsalar bile yetişkin formu (Td) yapılmalıdır. Tetanoz toksoidi, difteri toksoidi ile kombine olarak verilmelidir çünkü her iki antijen için de periodik rapel gerekmektedir. DTaP (difteri, tetanoz toksoidi, asellüler boğmaca aşısı) 6 haftalıktan 6 yaşa kadar olan çocuklar için önerilen aşıdır. Olağan aşılama şeması; 2, 4, 6 ve 15-18. aylarda 4 dozluk bir primer seri şeklindedir. Birinci, ikinci ve üçüncü DTaP dozları minimum 4 haftalık aralıkla yapılmalı, dördüncü doz üçüncü dozu izleyen 6-12 ay sonra uygulanmalıdır. Eğer bir çocukta boğmaca aşısına karşı geçerli bir kontraendikasyon varsa aşı serisini tamamlamak için pediatrik DT kullanılmalıdır. İlk DTaP veya DT dozu uygulandığında çocuk 12 aydan küçükse toplam dört, 12 aylık veya daha büyükse toplam üç doz (üçüncü doz ikinciden 6-12 ay sonra) olmak üzere primer DT serisi tamamlanır. Dördüncü doz 4 yaştan önce uygulanırsa 4-6. yaşda bir rapel dozu önerilirken 4. yaş veya sonrasında uygulanırsa beşinci doza gerek yoktur. Td, 7 yaş ve üstündeki çocuklar ve yetişkinler için önerilen aşıdır. Primer seri, kişinin önceden aşı dozları alıp almamasına ve bu dozları aldığı yaşa bağlı olarak üç veya dört dozdur. Yedi yaştan önce bir veya daha fazla DTP, DTaP veya DT alan çocuklar için önerilen primer doz sayısı dört, 7 yaş ve üstündeki aşısız kişiler (önceden aşılandığını dokümente edemeyen kişiler dahil) için 3 dozdur. İlk 2 doz en az 4 hafta ara ile ve üçüncü doz ikinciden 6-12 ay sonra verilmelidir. On yaş üstündeki adolesanlar ve yetişkinler için 3 dozluk primer seride Td dozlarından birinin yerini Tdap alabilir.

Kuduz ve Tetanoz Profilaksisi 231 Tamamlanmış bir tetanoz toksoid serisinin hemen hemen %100 klinik başarısı vardır. Yedi yaş ve üstündeki kişilerde uygun aralıklı 3 doz tetanoz toksoid primer serisinden ve 7 yaşın altındaki çocuklarda 4 dozdan sonra tüm alıcılarda 0.01 IU/ml.lik minimal koruyucu seviyeden çok daha fazla antitoksin seviyeleri elde edilir. Ancak, antitoksin seviyeleri zamanla azalır. Bazı kişiler yaşam boyu korunabilirken, çoğu kişinin antitoksin seviyeleri son dozdan 10 yıl sonra minimal koruyucu seviyeye yaklaşır. Sonuçta, koruyucu antitoksin titrelerini idame ettirebilmek için her 10 yılda bir ilave Td rapel dozlarına gerek vardır. Son DTaP, DTP veya DT dozundan beri en az 5 yıl zaman geçmişse 11-12.yaşlarda ilk rapel dozu Tdap olarak verilebilir. Eğer yara tedavisinin bir parçası olarak hemen bir doz verilmişse sonraki rapele 10 yıldan önce gerek yoktur. Daha sık rapeller endike değildir ve lokal yan etkilerin insidansında ve ciddiyetinde artış rapor edilmiştir. CDC nin 2006 daki son önerilerinde çocukluk DTP/DTaP aşılamasını tamamlamış ve henüz Td veya Tdap almamış 10 yaş üstündeki adolesanlara ve son Td dozunu almalarının üstünden 10 yıldan uzun bir zaman geçmiş yetişkinlere rapel olarak bir doz Tdap önerilmektedir. Ülkemizde 2008 yılı başından itibaren çocuklarda DaBT-IPA-Hib beşli aşısı (Difteri, aselüler Boğmaca, Tetanoz, İnaktif Polio, Hemophilus influenzae tip B aşısı) uygulanmaya başlamıştır. Bu beşli aşı 2, 4 ve 6. ayların bitiminde birer doz, 18-24. aylar arasında bir kez rapel olmak üzere 4 dozluk bir seri şeklindedir. İlköğretimin 1. ve 8. sınıflarında Td rapelleri uygulanmaktadır. Ayrıca, kadınlara gebelikleri sırasında 2 doz ve erkeklere askerlikleri sırasında bir doz aşılama yapılmaktadır. Önerilen şemanın kesilmesi veya ardarda dozların gecikmesi sonuçta seri tamamlandığı zaman aşıya cevabı azaltmaz. Dozlar arasındaki aşılan zamana bakılmaksızın bir seriye yeniden başlamaya ihtiyaç yoktur. Tetanoz İmmün Globülini (Tıg) (Pasif İmmünizasyon) TIG, önceden tetanoz aşılanma öyküsü bulunmayan kişilerde tetanoza yatkın yaralanma durumunda endike olan bir hiperimmün globülindir. Bunun nedeni, erken toksoid dozlarının immüniteyi indüklememesi fakat sadece immün sistemi başlatmasıdır. Bu, henüz immün bir cevap oluşmasa bile koruyucu antitoksin seviyeleri kazanılmasını garantiler. TIG, direkt olarak bağlanmamış tetanoz toksinini uzaklaştırarak geçici immünite sağlar. İnsan kökenli TIG tercih edilecek üründür. Standart doz intramüsküler 250 İÜ.dir. Bazı otoriteler yaralanmanın üstünden 24 saatten uzun bir süre geçmişse 500 İÜ. kadar yüksek dozlar önermektedir. Uygulanırken, kombine tetanoz-difteri toksoidleri ile aynı anda fakat farklı enjektör ve farklı bir bölgeden uygulanmalıdır. Lokal reaksiyonlar nadirdir ve bilinen kontraendikasyonu yoktur. Tetanoz tedavisinde geniş dozlarda (3000-6000 Ü) kullanılabilir. Travma Sonrası Profilaksi Tetanoz, esas olarak kontamine yaralardan (belli veya belirsiz) bulaş ile meydana gelir. Elektif cerrahi, yanık, derin delici yaralar, ezici yaralar, otitis media, dental infeksiyon, hayvan ısırıkları, düşük ve gebeliği takiben gelişebilir. Her hangi bir yara tetanoz sporlarıyla inoküle olabilmesine rağmen bazı yaralanma tipleri tetanoz ile daha sık ilişkilidir (Tablo 1).

232 Tablo 1. Tetanoz yatkınlığı olan yaralanmalar. 6 saatten uzun süre geçmesi Geniş doku hasarı olan (major yanıklar gibi) veya 1 cm.den derin yaralar Yıldız biçiminde, düzgün olmayan, şekilsiz, bir kısmı kopmuş yaralar Ateşli silah, ezilme, yanık, donma ile meydana gelen yaralar Delici yaralanmalar (steril olmayan injeksiyonlar dahil) Piyojenik infeksiyon bulgularının varlığı Nekrotik doku varlığı Kontaminantların (toprak, pislik, dışkı,...) varlığı Sinir denervasyonu ve/veya iskemik doku varlığı Yabancı cisim içeren yaralar Parçalı kırıklar Tetanozdan korunmak için öncelikle tüm yaralara derhal cerrahi tedavi uygulanmalı, titiz aseptik teknik kullanılarak tüm nekrotik doku ve yabancı cisimler uzaklaştırılmalı, hastaların tetanoz immünitesi değerlendirilerek önerilere göre aşılanmalıdır (Tablo 2). Bu öneriler; yaranın niteliğine, özellikle tetanoza duyarlılığına, ve hastanın önceki immünizasyon durumuna dayanmaktadır. Bu tetanoz profilaksisi, kesinlikle hayat kurtarıcıdır. Yara tedavisinde tetanoza karşı antibiyotik profilaksisi ise ne pratik ne de yararlıdır; uygun immünizasyon daha önemli rol oynar. Tablo 2. Rutin yara tedavisinde tetanoz profilaksi önerileri. Aşılanma öyküsü Temiz ve küçük yaralar Tüm diğer yaralar# Tdap veya Td& TIG Tdap veya Td& TIG Bilinmiyor veya <3 doz Evet Hayır Evet Evet?3 doz 5 yıl içinde Hayır Hayır Hayır Hayır 5-10 yıl içinde Hayır Hayır Evet Hayır > 10 yıl Evet Hayır Evet Hayır #Tablo 1 de belirtilen yaralar &7 yaşından küçük çocuklar için DTaP veya DTP tercih edilir. 10 yaşından büyük adolesanlar ve yetişkinler için eğer önceden hiç Tdap almadıysa Tdap, önceden Tdap aldıysa veya Tdap yoksa Td tercih edilir.

Kuduz ve Tetanoz Profilaksisi 233 İmmünizasyonu değerlendirmede hastanın primer aşılamayı tamamlayıp tamamlamadığı belirlenmelidir. Önceden aşılanma öyküsü bilinmeyen veya önceki dozlarının öyküsü belirsiz olan hastalar hiç tetanoz toksoid dozu almamış gibi düşünülmelidir. Bu kişilerin temiz ve küçük olmayan yaralarının temizliği ve debridmanı sırasında tetanoz toksoidi kadar tetanoz immün globülini (TIG) ne de ihtiyacı vardır. Bu grup hastaların temiz ve küçük yaralanmalarında ise sadece tetanoz toksoidi ile aktif immünizasyon yeterli olup pasif immünizasyona gerek yoktur. Yetersiz aşılanma öyküsü bulunan hastaların yara tedavilerinin bir parçası olarak uygulanan aktif immünizasyonun yara tedavisinden sonra devamı ve primer aşılamanın tamamlanması sağlanmalıdır. Primer tetanoz aşılamasını tamamlamış kişilerin her 10 yılda bir rapel dozuna ihtiyacı vardır. Bu kişilerin kontamine olmayan ve küçük kabul edilen yaralanmalarında son dozun üzerinden 10 yıldan uzun bir süre geçmişse bir rapel dozu yapılması uygundur. Ancak aşılanmış kişilerin küçük bir yüzdesinde antitoksin seviyeleri 10 yıl geçmeden minimal koruyucu seviyenin altına düşebildiği için tetanoz yatkınlığı olan bir yara karşısında yeterli koruyucu antitoksin seviyesinden emin olmak için 10 yıl yerine son dozdan beri 5 yıldan fazla zaman geçmişse bir rapel önerilir. En az 3 dozluk primer aşılamayı tamamlamış ve 5 yıldan kısa bir süre içersinde son dozunu veya rapelini almış kişilerin yaralanmasında hiçbir şekilde aktif veya pasif immünizasyona gerek yoktur. İmmün Yetmezlikli Hastalarda Tetanoz Profilaksisi Hümoral immun yetmezliği olan bazı hastalar toksoid enjeksiyonuna yeterli cevap vermeyebilir. Böyle hastaların tetanoz riski yüksek yaralanmaları karşısında son rapel zamanına bakılmaksızın aktif immünizasyona ilave olarak pasif immünizasyon da uygulanmalıdır. Lösemi veya lenfomalı hastalar, kemik iliği veya kök hücre transplantasyonu yapılan hastalar yeniden aşılanmaya gereksinim duyar. Transplantasyon sonrası 12. ve 24. aylarda olmak üzere 2 doz aşı yeterlidir. Aşılamaya Bağlı Yan Etkiler En sık görülen yan etkiler, ateş ve lokal reaksiyonlar (eritem, endurasyon, injeksiyon bölgesinde ağrı) olup sıklıkla kendi kendini sınırlar ve tedaviye gereksinim duymaz. Arthus benzeri abartılı lokal reaksiyonlar difteri veya tetanoz içeren bir aşıyı takiben zaman zaman rapor edilmiştir. Bu reaksiyonlar sıklıkla omuzdan el bileğine kadar yaygın ağrılı bir şişme şeklinde kendini gösterir. Genellikle enjeksiyondan 2-8 saat sonra başlar ve en sık yetişkinlerde, özellikle sık aralıklarla difteri veya tetanoz toksoid dozları alanlarda görülür. Bu ciddi reaksiyonları yaşayan kişilerde sıklıkla çok yüksek serum antitoksin seviyeleri vardır; bunlara 10 yıldan daha erken rutin veya acil Td rapel dozları verilmemelidir. Sistemik semptomlar sık değildir. Jeneralize ürtiker, anafilaksi veya nörolojik komplikasyonlar gibi ciddi sistemik reaksiyonlar, az sayıda periferik nöropati ve Guillain-Barré Sendromu (GBS) yan etki olarak rapor edilmiştir.

234 Aşılama İçin Kontraendikasyonlar Aşı için tek kontraendikasyon, önceden tetanoz toksoid dozunu takiben ortaya çıkan nörolojik veya ciddi hipersensitivite (akut solunum distresi veya kollaps) reaksiyonlarıdır. Böyle bir kontraendikasyon varsa, temiz ve küçük olmayan bir yaralanma olduğunda tetanoz immün globülini (TIG) ile pasif immünizasyon düşünülmelidir. Orta veya ciddi akut bir hastalık rutin aşılamayı ertelemek için bir nedendir, fakat hafif bir hastalık ertelemeyi gerektirmez. KAYNAKLAR 1. Aydın K, Köksal İ, Volkan S, ve ark. Tetanoz olgularının immünizasyon, tedavi ve prognozlarının değerlendirilmesi. Flora 1996; 1: 66-9. 2. Bleck TP. Clostridium tetani (Tetanus). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2005: 2817-22. 3. CDC. Human Rabies Prevention United States, 1999. Recommendation of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1999; 48: RR-1. 4. CDC. Preventing Tetanus, Diphteria, and Pertussis Among Adolescents: Use of Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccines. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 2006; 55: RR-3. 5. CDC. Preventing Tetanus, Diphteria, and Pertussis Among Adults: Use of Tetanus Toxoid, Reduced Diphtheria Toxoid and Acellular Pertussis Vaccine. Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) and Recommendation of ACIP, supported by the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee (HICPAC), for Use of Tdap Among Health-Care Personnel. MMWR 2006; 55: RR-17. 6. CDC. Recommended Adult Immunization Schedule - United States, October 2007 September 2008. MMWR 2007; 56: 41. 7. CDC. Tetanus. In: Atkinson W, Hamborsky J, McIntyre L, Wolfe S, eds. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases. 10th ed. Washington DC: Public Health Foundation, 2007: 71-80. (http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/downloads/tetanus.pdf) 8. Nesanır N. Türkiye'de Henüz Çözülemeyen Bir Sorun: Kuduz Riskli Temas Olguları. STED 2006; 15(12): 202-6. 9. Orenstein WA, Wharton M, Bart KJ, Hinman AR. Immunization. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Elsevier Churchill Livingstone, 2005: 3557-89. 10. Öztürk A, Göahmetoğlu F, Erdem F, Alkan SM. Tetanus antitoxin levels among adults over 40 years of age in Central Anatolia, Turkey. Clin Microbiol Infect 2003; 9: 33-8. 11. Serap Gençer, Serdar Özer. Tetanoz Profilaksisi. In: Doğan R, Taştepe İ, Liman T (eds). Travma. I.baskı. Ankara: MN Medikal & Nobel, 2006; 911-5. 12. T.C. Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü Çalışma Yıllığı 2003. (http://www.saglik.gov.tr/extras/istatistikler/temel2003/tablo43-şekil65.htm) 13. T.C. Sağlık Bakanlığı, Temel Sağlık Hizmetleri Genel Müdürlüğü. Kuduz Korunma ve Kontrol Yönergesi. Ankara 2001.