Hale Aksu Erdost, Sevda Özkardeşler Antikolinerjik ilaçlar, kolinerjik reseptörleri bloke ederek asetilkolin etkisini engelleyen ilaçlardır (Tablo 1). Nondepolarizan nöromusküler bloke edici ajanlar grubu da kolinerjik antagonisttirler. Bu ilaçlar başlıca iskelet kasındaki nikotinik reseptörlere etki ederler. Bu bölümde antikolinerjik ajanların genel özellikleri incelendikten sonra, klinik kullanımda daha sık kullanılan muskarinik reseptör antagonistleri ve ganglion (nikotinik reseptör) antagonistlerinden daha detaylı olarak bahsedilecek, nondepolarizan nöromuskuler bloke edici ajanlara kısaca değinilecektir (Tablo 2). Antikolinerjik ajanlar muskarinik reseptörlerde yer alan bağlanma yeri için asetilkolin ile yarışa girerler (Şekil 1). Bu bağlanma yeri muskarinik reseptör transmembran helikslerinden oluşmuştur. Atropinin yaptığı yarışmalı (kompetitif) antagonizma reseptör tarafında asetilkolin konsantrasyonu artırılarak geri döndürülebilir. [1] 69 Şekil 1. Muskarinik ilaçların asetilkolin ile kompetisyonu
Tablo 1. Antikolinerjik Ajanların Sınıflaması 70 ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR (Solanaceae alkaloidleri ve sentetik türevleri) SENTETİK KOLİNERJİK BLOKE EDİCİ AJANLAR GANGLİON BLOKERLERİ NÖROMUSKÜLER BLOKERLER Atropin Hiyosin Skopolamin Homatopin İpratropyum bromür Butil skopolamin Oksitropiyum bromür Pirenzepin Tripitramin Darifenasin Aminoalkol esterleri Aminoalkol eterleri Aminoalkoller - Klidinyum bromür - Benztropin mezilat - Biperiden - Siklopentolat - Klorfenoksamin - Proksiklidin - Disiklomin - Orfenadrin - Tridihekzetil iyodür - Ökatropin - Trihekzifenidil - Glikopirolat Bromür - Meponzolat bromür - Metantelin bromür - Oksifensiklimin - Propantelin bromür Aminoamitler Değişik yapıdaki bileşikler Papaver alkaloidleri ve sentetik türevleri - İzopropamit iyodür - Difemanil metilsülfat - Papaverin - Tropikamit - Etopropazin - Etaverin - Dimoksilin Trimetafan kamsilat Mekamilamin hidroklorür Heksametonyum Mekamilamin Pentolinium Klorizondamin Nikotin Tübokürarin klorür Atrakuryum besilat Metokurin iyodür Süksinilkolin Sisatrakuryum Pankuronyum Dekametonyum bromür Gallamin trietiiyodür ve diğerleri Antikolinerjik bileşikler seçici etki gösterirler. [2] Seçici etkilerinin nedeni, çok kesin olmamakla beraber, etki yöresine ulaşabilmeleri ile ilgilidir. İlaçlarla oluşturulan antikolinerjik etki, bu bileşiklerin asetilkolin reseptörlerinin özelliklerine bağlıdır (Şekil-2).
Tablo 2. Kinikte sık kullanılan ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR GANGLİON BLOKERLERİ NÖROMUSKÜLER BLOKERLER Atropin Mekamilamin Atrakuryum Skopolamin Nikotin Sisatrakuryum Glikopirolat Trimetefan kamsilat Mivakuryum Hiyosin Pentolinium Pankuronyum Heksametonyum Klorizondamin Roküronyum Doksakuryum ve diğerleri 71 Şekil 2. Antikolinerjik ajanların etki yerleri Yapı-aktivite ilişkileri Antikolinerjik bileşikler, asetilkoline benzerliği olan moleküller olmakla beraber, ondan farklı olarak kolinerjik reseptöre bağlanmayı kolaylaştırıcı gruplar taşırlar (Şekil 3).
72 Şekil 3. Antikolinerjik ajanların yapısal bileşeni A,B: Sikloalkil, aromatik halka X: H, OH, CONH2 Klinikte sık kullanılan antikolinerjik ajanlar başlıca muskarinik ve nikotinik reseptörler üzerinden etki göstermektedir (Tablo 3). [3] Tablo 3. Muskarinik ve Nikotinik Reseptörler Muskarinik Reseptörler Lokalizasyonu Antagonist M1 Sinir dokusu Pirenzepin Atropin M2 Kalp, düz kas Triptramin Atropin M3 Visseral düz kas, salgı bezleri, vasküler endotel Darifenasin Atropin M4 Oküler Atropin M5 Hipokampus Nikotinik Reseptörler Lokalizasyonu Antagonist Nm Nöromusküler kavşak Tubokürarin Rokuronyum Vekuronyum Nn Ganglionlar Trimetafan Heksametonyum Mekamilamin Pentolinyum Nsss Santral sinir sistemi Antikolinerjik ajanların farmakolojik etkileri[4,5]: - Kalp atım hızını artırır, ancak kan basıncını çok etkilemez - Midriyazis yapar - Gastrointestinal sistem düz kaslarını gevşetir - Vücuttaki sekresyonları azaltır Tükrük ve gözyaşı sekresyonlarını azaltır Bronş sekresyonunu azaltır Sindirim sistemi salgılarını azaltır
- Mesane ve üreter düz kaslarını gevşetir - Bronş düz kasını gevşetir Tablo 4. Muskarinik antikolinerjik ilaçların etkileri Süre Antisialog Kalp hızı Santral sinir sistemi Atropin Kısa Stimülan Glikopirolat Uzun 0 Skopolamin Kısa 0/ Sedasyon 0 : etki yok, : düşük etki, : kuvvetli etki 73 Şekil 4. Atropin fiziksel yapısı ANTİMUSKARİNİK İLAÇLAR (Solanacea alkaloidleri ve sentetik türevleri): Parasempatolitik ilaçların öncüleridir. Bütün solanaceae alkaloidleri bisiklik aminoalkol esterleridir. Solanaceae alkaloidleri antimuskarinik etkilidirler. Doğrudan solunum merkezini uyarırlar. Midriyazise yol açarlar. Antispazmodik olarak kullanımları yaygındır. Antimuskarinik etkili antikolinerjik ajanların etkileri Tablo 4 de gösterilmiştir. Çeşitli dokularda bulunan muskarinik reseptörlerin bu ilaçlarla bloke olma sıraları farklılıklar gösterirler. Tükrük ve ter bezleri en kolay bloke olanlarken, pankreas ekzokrin salgısı, mide asit salınımı ve safra salınımı ise daha dirençli bloke olurlar. [4,5] Atropin Organik ester, aromatik asit, tropik asit ve kompleks organik baz ve tropinin kombinasyonundan oluşan tersiyer bir amindir (Şekil 4). Atropin tabiatta Bellodona atropina, Türkiye de güzelavrat otu veya it üzümü olarak bilinen bitki grubunda bulunmaktadır (Şekil 5). Premedikasyonda, atropin intravenöz veya intramüsküler yolla 0.01-0.02 mg/kg doz aralığında ve erişkinde 0.4-0.6 mg/kg a kadar kullanılabilir. Genellikle intravenöz uygulamadan sonra etkin (efektif) düzeye 1 dakika içinde ulaşır. Etkileri yaklaşık 4 saat sürer. Atriyoventriküler (AV) iletimi hızlandırırlar (AV nodda refraktör periyodu kısaltırlar) ve bu nedenle elektrokardiyografide P-R aralığı kısalır. Ciddi bradikardinin tedavisinde, kardiyak vagal sinirleri tam olarak bloke etmek amacıyla yüksek dozlarda (2 mg a kadar) kullanılabilir. Ancak koroner arter hastalığı olan hastalarda oluşan taşikardiye bağlı miyokard oksijen kullanımının artacağı göz
74 Şekil 5. Belladona Atropina (Güzelavrat otu) önünde tutulmalıdır. Düşük dozlarda santral vagal nükleusu uyararak bradikardi oluşturabileceği unutulmamalıdır. [5,6] Damarlarda muskarinik aktivite baskın olmadığı için, etkisi belirgin değildir. Yüksek dozda histamin deşarjına neden olarak flushing ve hipertermi yapar. Nondepolarizasyon bloğun tersine çevrilmesinde kolinesteraz inhibitörlerinin yan etkilerinin azaltılması amacıyla kullanılabilir. Muskarinik reseptörlere yüksek afinite gösterir. Asetilkolinin bu reseptörlere bağlanmasını kompetitif olarak inhibe eder. Hem santral hem de periferik etkili bir antimuskarinik ilaçtır, ancak göze topikal olarak uygulandığında etkisi günlerce sürebilir. Atropin gözlerde tüm kolinerjik uyarıları bloke eder ve midriyazis yapar. Işık refleksi alınamaz. Siklopleji olur, yani yakın görüş için akodomasyon yapılamaz. Atropinin midriyazis etkisi 24 saat, akomodasyon bozukluğu ise 1 hafta devam edebilir. Glokomu olan hastalarda göz içi basıncı tehlikeli derecede arttırır. Atropin ter ve tükrük bezlerinin salgısını inhibe eder. Sempatik sistem tarafından innerve edilen apokrin ter bezlerinin salgısını etkilemezlerken, ekrin ter bezlerinin salgısını önler. Bronş mukozasında mukus salgılayan bezleri de inhibe eder. Bu nedenle anestezik premedikasyonda kullanılır. Gastrointestinal sistemde, tonüs ve motiliteyi azaltıp, konstipasyon ortaya çıkartır aynı zamanda antispazmotiktir. İleus ve reflü özefajit durumlarında kullanımı kontrendikedir. Fakat safra kanalları ve safra kesesinin tonüs ve motilitesi üzerine inhibitör etkileri belirgin değildir. Genitoüriner sistemde mesanenin çeper kaslarının gevşemesine ve sfinkterlerin kasılmasına neden olarak miksiyon güçlüğü yaratır. Nörojenik mesane (spastik tip) ve stres inkontinans olgularının tedavisinde kullanılır. Prostat hipertrofisinde kullanımı sakıncalıdır. [5] Atropin karaciğerde tropin ve tropik asite metabolize olur. İlacın yaklaşık %90 ı ve metabolitleri 24 saatte böbreklerden idrardan atılır. Hiyosin Tropik asit ve skopinin esteridir. Profilaktik olarak taşıt tutmasında ve spazmda antispazmotik olarak kullanılır. Antisiyalog ve sedatif etki için premedikasyonda kullanılabilir. Oral veya transdermal uygulanabilir. Kardiyovasküler sisteme atropinden daha az etki gösterir. Santral sinir sistemine, göze ve tükürük bezlerine atropine
Şekil 6. Skopolamin fiziksel yapısı 75 göre daha çok etkisi vardır. Safra kanallarına en güçlü etki gösteren antispazmotiktir. [4-7] Skopolamin Quarterner amonyum derivasyonu olan skopolamin (Şekil 6), çoğu muskarinik ve nikotinik reseptöre atropinden daha potent olarak etki eder. Santral antikolinerjik etkileri kan beyin bariyeri penetrasyonu düşük olduğundan azdır. Etkileri intravenöz enjeksiyondan sonra 1 dakika içinde ortaya çıkar ve 3 dakika içinde üst düzeye ulaşır. Genellikle güçlü antisiyalog etkisi için kullanılır. Atropinden 5 kat daha potenttir ve yaklaşık 8 saate kadar etkisi sürer. Vagolitik etkisi atropinden daha düşüktür, yaklaşık 2-3 saat sürer. Oral emilimi düşük olan skopolamin karaciğerde hidroksilasyon ve oksidasyonla metabolize edilir, idrar ve safra ile atılır. [4-7] Homatopin İpratropyum bromür Bronkospazmın tedavisinde kullanılan atropin derivesidir. İnhaler formu mevcuttur. Bu ajanın kuarterner amonyum yapısı sistemik emilimini engeller. Kronik obstrüktif akciğer hastalığının tedavisinde ipratroprium ile birlikte bir β agonist ile kombinasyonu daha etkindir. Atropine en önemli üstünlüğü mukosiliyer aktiviteyi bozmamasıdır. [5] N-Butilskopolamin Oksitropiyum bromür Pirenzepin: Gastroselektif M1 reseptör blokörüdür. Mide asit salgısını azaltır Tripitramin: Kalpteki M2 reseptörlerinin selektif blokörüdür Darifenasin: Glandlar ve düz kaslardaki M3 reseptörlerinin selektif blokörüdür. SENTETİK KOLİNERJİK BLOKE EDİCİ AJANLAR: Aminoalkol esterleri: Büyük ölçüde antispazmotik, midriyatik ve antiparkinson olarak kullanılmaktadırlar. Bu bileşiklerde antimuskarinik tipteki antikolinerjik aktivite gangliyonik bloke edici etkiyle birlikte görülmektedir. Klidinyum bromür Siklopentolat
76 Disiklomin Ökatropin Glikopirolat Bromür: Quarterner amonyum derivasyonu olup, muskarinik ve nikotinik reseptörlere atropinden daha potent olarak etki eder. Santral antikolinerjik etkileri kan beyin bariyeri penetrasyonu düşük olduğundan azdır. Etkileri intravenöz enjeksiyondan sonra 1 dakika içinde ortaya çıkar ve 3 dakikada üst düzeye ulaşır. Genellikle güçlü antisiyalog etkisi için kullanılır. Antisiyalog etkisi, atropinden 5 kat daha potenttir ve yaklaşık 8 saate kadar etkisi sürer. Bu nedenle anestezi premedikasyonlarında ilk tercih edilmesi gereken antikolinerjiktir. Vagolitik etkisi ise atropinden daha düşüktür ve yaklaşık 2-3 saat sürer. Oral emilimi oldukça düşüktür. Karaciğerde hidroksilasyon ve oksidasyonla metabolize edilir. İdrar ve safra ile atılır. [4-8] Meponzolat bromür Metantelin bromür Oksifensiklimin Propantelin bromür: Gangliyon blokör etkisi en belirgin olanıdır. Enürezis nokturna (ilk tercih imipramin) ve nörojenik mesane tedavisinde kullanılır. Aminoalkol eterleri: Antikolinerjik (spazmolitik, midriyatik) olmaktan çok antiparkinson amaçla kullanılmışlardır. Genelde antihistaminiklerle yapısal benzerlik gösteren bu bileşikler antihistaminik özellikleri nedeniyle de kullanılmaktadırlar. Benztropin mezilat Klorfenoksamin Orfenadrin Aminoalkoller: Parasempatolitik aktiviteye sahip olan bu gruptaki ilaçlar antispazmotik ve antiparkinson amaçlarla kullanılmaktadır. Biperiden Proksiklidin Tridihekzetil iyodür Trihekzifenidil Aminoamidler: Atropin benzeri etkileri olan güçlü bir antikolinerjik bileşiktir. Peptik ülser, hipermotilite ve hiper asitide gibi durumlarda tedaviye yardımcı olmak amacıyla kullanılır. İzopropamit iyodür Tropikamit: Oftalmolojide kullanılan bileşik, güçlü bir antikolinerjiktir. Değişik yapıdaki bileşikler Difemanil metilsülfat: Güçlü bir antikolinerjik bileşiktir. Peptik ülser, hipermotilite ve hiperasitide gibi durumların tedavisinde kullanılır. Bileşiğin ayrıca aşırı terleme tedavisinde de kullanımı vardır. Etopropazin: Parkinsonun semptomatik tedavisinde kullanılır. Papaver alkoliodleri ve sentetik türevleri: Papaverin düz kaslar üzerinde antispazmotik etkiye sahiptir. Nonspesifik etkisi nedeniyle genellikle nonspesifik antagonist olarak tanımlanır. Papaverin Etaverin Dimoksilin
GANGLİYON BLOKERLERİ: Kan basıncını düşürürler. Mide, barsak ve mesane atonisi, midriazis, siklopleji, terlemenin durmasını sağlarlar. Kısa etki süreli bileşik, genellikle nörocerrahi prosedürlerinde, aşırı kanama nedeniyle operasyon bölgesinin görünemez hale geldiği durumlarda kontrollü hipotansiyon amacıyla kullanılır. Bileşik doğrudan vazodilatasyon oluşturur. Postüral ve egzersiz sonrası gelişen hipotansiyon yaparlar. Ereksiyon (parasempatik) ve ejekülasyon (sempatik) güçlüğü, taşikardi, gözde kolinerjik kontrol kaybına bağlı siklopleji ve midriyazis ve paralitik ileus görülebilen yan etkilerindendir. [4,8] Trimetafan kamsilat: En kısa etkili gangliyon blokeridir. Kullanım yeri hipertansif kriz tedavisidir. Mekamilamin hidroklorür Heksametonyum Mekamilamin Pentolinium Klorizondamin Nikotin: Karaciğerde parçalanır ve metaboliti kotinindir. Düşük dozlarda tromboksan A2 düzeyini yükselterek trombüs agregasyonunu kolaylaştırır. Lipoliz ortaya çıkartarak serbest yağ asidi düzeyinin artmasına neden olur. Nöromusküler kavşakta önce stimülasyon, yüksek dozda ise felç oluşturur. Santral sinir sisteminde psikomotor stimülasyon ortaya çıkartır. Kognitif fonksiyonları stimüle eder. İştahta azalmaya neden olur. Bulantı-kusma oluşturur. Analjezik etkisi vardır. Antidiüretik hormon, adrenokortikotrop hormon, kortizon gibi stres hormonlarının düzeyini yükseltir. [9] NÖROMUSKÜLER BLOKERLER Nöromusküler blokerler nikotinik ve muskarinik reseptörleri etkilerler. Bu etkileşim hemodinamik değişiklikler gibi çeşitli yan etkilere neden olur. Gallaminin hastalarda sinüs taşikardisini provoke ettiği ve bazı hastalarda kardiyak ritim değişikliğine neden olduğunun klinik çalışmalar ile gösterilmesi üzerine nöromusküler ajanların antimuskarinik etkileri dikkat çekmiştir. [10,11] Benzer etkilerin çoğu nondepolarizan nöromusküler blokerler için de bulunmuştur. Sonuç olarak günümüzde nöromusküler blokerlerde antimuskarinik aktivite varlığı bu ajanların farmakolojik spektrumunun bir bileşenidir.[3] Atrakuryum besilat Metokurin iyodür Süksinilkolin Sisatrakuryum Pankuronyum Dekametonyum bromür Gallamin trietiiyodür: Nöromüsküler iletimi engellemek suretiyle iskelet kasında gevşemeye yol açar. Süksinilkolinin etki süresini uzatmak amacıyla kullanılır. 77 Antikolinerjik Ajanların Yan etkileri Asetil kolin reseptörlerinin inhibisyonu sonucu mukozal membranların kuruması, diyaforez, konstipasyon, üriner retansiyon, baş dönmesi ve konfüzyon gibi istenmeyen yan etkiler ortaya çıkabilir. [12,13] Ayrıca literatürde atropine karşı olmuş anafilaksi olgusu da bulunmaktadır. [14] Bu etkilerden bazılarına karşı zamanla tolerans gelişebilir. Antikolinerjik ajanın bir anda kesilmesi de yan etkiye neden olabilir. Küçük dozlarda bile atropinin tetiklediği santral antikolinerjik sendrom olguları bulunmakta-
dır. [15] Santral Antikolinerjik Sendromda atropin santral kolinerjik reseptörleri işgal ederek veya asetilkolin salıverilmesini azaltarak ajitasyon, konfüzyon, amnezi, hallüsinasyon, deliryum ve koma gibi santral belirtilere ek olarak ağız ve ciltte kuruluk, taşikardi, hipertermi, görmede bozukluk ve idrar yapma zorluğu gibi periferik bulgular ile kendini gösterir. Özellikle geriatrik grup hastada bu yan etki daha çok ortay çıkmaktadır. Hastaların hepsine tedavi amacıyla neostigmin önerilmezken, ağır olgularda kullanılmaktadır. [16] 78 Kaynaklar 1. Rose David D. Review of anticholinergic drugs: Their use and safe ommittance in preoperative medications. Journal of the American Association of Nurse Anesthetists 1984; August: 401-4. 2. Mırakhur RK, Clarke RSJ, Dundee JW, McDonald JR. Anticholinergic drugs in anaesthesia. Anaesthesia 1978; 33: 133-8. 3. Hülya Cabadak. Muskarinik Asetilkolin Reseptörlerinin Dağılımı ve [İlişkili Sinyal İleti Yolları. Türk Biyokimya Dergisi [Turkish Journal of Biochemistry Turk J Biochem] 2006; 31 (3) ; 141 150. 4. Atabey Bilgin B, Tulunay M.. In: Tulunay M, Cuhruk H editors. Klinik Anestezi 4th ed. Ankara: Güneş Kitapevi; 2008.p.237-241. 5. Moss J, Renz CL. The autonomic nervous system. In: Miller RD editor. Anesthesia 5th ed. New York: Churchill Livingstone Press; 2000.p.523-77. 6. Kharkevich DA, Shorr VA. Antimuscarinic and ganglion blocking activity of neuromuscular blocking agents. In: Kharkevich D.A. editor. Handbook of Experimental Pharmacology Berlin: Springer Verlag, 1986.p.191 224 7. Gwinnutt CL, Johnson T, Morgan R, McCluskey A, Soar J. Anaesthesia In: Gwinnutt Cl editor. Lecture Notes Clinical Anesthesia 2nd ed. Oxford: Blackwell Publishing,2004.p.15-71. 8. Thomas R. E. Barnes. Antimuscarinic/Anticholinergic Agent. In: Stolerman Ian P editor. Encyclopedia of Psychopharmacology Berlin: Springer-Verlag Heidelberg 2010.p.91-193. 9. Nair Priya V. Anticholinesterases and anticholinergic drugs. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain 2004; 4 (5):164-8. 10. Doughty AG, Wylie WD. An Assessment of Flaxedil (Galiamine Triethiodide, B.P.) Proc R Soc Med. 1951; 44: 375 88. 11. Unna KR, Pelikan EW, MacFarlane DW, Sadove MS. Evaluation of curarizing drugs in man. IV. Tri-(diethylaminoethoxy)- 1,2,3,benzene (Flaxedil). J Pharmacol Exp Ther. 1950; 100: 201-9. 12. Shinoura H, Tsujimoto G, Teranishi Y. Antagonistic effects of antimuscarinic drugs on α1 adrenoceptors. Naunyn- Schmiedeberg s Arch Pharmacol 2002; 366:368-371. 13. Skues MA, Richards MJ, Jarvis AP, Prys-Roberts C. Preinduction Atropine or Glycopyrrolate and Hernodynamic Changes Associated with Induction and Maintenance of Anesthesia with Propofol and Alfentanil. Anesth Analg 1989;69:38-90. 14. Choi J, Kim H, Jeon YS, Hong DM. Anaphylaxis following atropine administration during general anesthesia: a case report. Korean J Anesthesiol. 2015; 68(5): 496-500. 15. Cao X, Cui Y, White PF, Tang J, Ma H.Central anticholinergic syndrome vs. idiosyncratic reaction triggered by a small IV dose of atropine.acta Anaesthesiol Scand. 2015; 16:1-4. 16. Kesici S, Türkmen A, Altan A, Gündüz U, Sarı K. Geriatrik bir hastada, postoperatif dönemde karşılaşılan Santral Antikolinerjik sendrom. Okmeydanı Tıp Dergisi 2011;27(2):101-4.