TOKSOPLAZMOZ Dr. Özcan Deveci 1
Toksoplazmoz tüm dünyada görülen bir zoonozdur En önemli bulaş kaynağı son konak kedigillerin dışkı ile çıkardıkları ookistlerdir. 2
İnsan enfeksiyonunda doku kisti içeren çiğ ve az pişmiş etler, ookistle bulaşmış çiğ yenen salatalık, marul vb besinlerdir. Su kaynaklı epidemiler de bildirilmiştir. 3
Toxoplasma gondii Etken Toxoplasma gondii dir. Eritrosit dışında nükleuslu tüm hücreleri tutar Bütün dünyada yaygındır Etken Protozoon olup Apikomplexa alt bölümü, Sporozoa sınıfındandır Farklı 25 suşu olmasına rağmen antijenik olarak benzerdirler 4
Toxoplasma gondii Yapay besiyerinde üremez, deney hayvanı, embriyonlu, yumurta veya doku kültüründe ürer Üç ayrı hayat evresi vardır 5
Trofozoid Evresi Takizoid ve endozoid de denir. Hızlı ürer. İnvazivdir ve akut enfeksiyonda görülür Muz yada hilal biçimindedir Endodyogeni ile 4-6 saatte bir bölünerek çoğalırlar 6
Trofozitler kuruluk, dondurma ve sindirim sıvılarına dayanıksızdır. 7
Doku Kisti Evresi Bradizoid ve kistozoidde denir. Sayıları ~3000 parazit içeren keselerden oluşur Enfeksiyonun 8. günü oluşmaya başlarlar Doku kisti içinde üreme çok yavaş yavaştır En sık kalp kası, iskelet kası ve beyin Dış şartlara dayanıklıdır. Çiğ etle bulaşabilir. 8
Doku kist oluşumu bizzat parazit tarafından başlatılır Mide asidine ve diğer dış koşullara kısmen dayanıksızdır. Bu nedenle çiğ veya az pişmiş etler başlıca bulaş kaynağıdır 9
Ookist Evresi Yalnızca kedigillerde bulur İncebarsak epitel hücrelerde önce ikiye bölünerek aseksüel ürer (şizogoni) Merozoitler den makro ve mikrogamet oluşur Döllenir ve zigot oluşur. Olgunlaşmamış ookist halinde dışkıyla atılır 10
Ookistin Bulaştırıcılığı Uygun nem ve ısıda 7-20 günde enfeksiyöz hale gelir Ookist içinden iki sporokist çıkar ve herbirinde dört sporozoit vardır 18 ay enfektif kalabilirler Ookistleri tüm vertebralılar alabilir Barsak epitelinde ookist açılır ve sporozoitler epitelde üredikten sonra parazitemi yaparlar. 11
12
Epidemiyoloji I Toksoplazmoz zoonozdur. Domuz, koyun, çakal, foklar, ayı, rakun ve kokarca ve kedilerde görülebilir Bu hayvanlar % 20-85 oranında seropozitiftir Sadece kediler dışkılarıyla kist çıkarırlar İlk enfekte olduklarında 15 gün süreyle ookist çıkarırlar ve daha sonra hemen hiç çıkarmazlar 13
Bulaşma Kedilerin karşılaşma oranı değişkendir İnsana bulaştırmada ikinci derecede etkindirler, dışkıda taşıma oranı % 6,5 Diğer canlılar parazitin ara konağıdır Kemirgenler ve diğer karnivorlar kistlere aracılık ederler İnsana çiğ veya az pişmiş etler (daha sık) ve kedi dışkısı bulaşmış gıdalarla bulaşır (Salata, marul gibi) 14
Bulaşma Trofozoid formu daha çok anneden çocuğa fötus döneminde bulaştır Anneden çocuğa bulaştırma için annenin gebelik sırasında ilk kez geçiriyor olması gerekmektedir Kronik dönemde bulaştırma olmaz 15
Bulaşma İnsandan insana bulaş nadirdir. Akut dönemde trofozoidler dışkı, idrar, tükrük, gözyaşı, vajen salgısı, meni ve sütte bulunur Bu çok önemli bir bulaştırma yolu değildir. Pratikte insandan insana kan, doku ve organ nakli ile bulaştırma nadir 16
Türkiyede seropozitiflik Çocuklarda %13.3 Bir çalışmada gebelerin % 0,7 sinde IgM ı, % 43'ünde IgG antikorlar pozitif Normal populasyonda 1,4 ünde IgM ve % 30-45 inde IgG pozitif bulundu Ankara dan % 17, % 38 bildirildi Doğum yapan kadınların %31, otuz yaş üzerinde % 54 Sığırlarda % 30-35 civarında 17
Elazığ kasaplarda % 66, veterinerlerde % 53, çiftçilerde %73, kontrol grubunda %59 Diyarbakır da % 62 IgG, % 3 IgM pozitif Türkiye genelinde % 30-70 arasında Yaşla artmaktadır 18
Patogenez ve patoloji Oral yolla alınan ookist veya doku kistlerinin dış duvarları enzimlerin etkisiyle açılır ve infektif olan T. gondii ler intestinal lümende serbest hale geçerler. Hızla çevre hücrelerin içerisine girerek takizoit (trofozoit) forma dönüşür. 19
Patogenez ve Patoloji İlk üreme barsak epitellerinde olur ve buradan kan yoluyla tüm vücuda yayılır. Trofozoidler apikal kompleksleri ile hücrelere girerler ve burada oluşturdukları vakuol ile kendilerini lizozomların etkisinden korurlar. Genellikle girdikleri hücrede çoğalarak o hücrenin ölümüne neden olurlar. 20
T.gondii enfeksiyonu hem hümoral hem hücresel immuniteyi uyarır Etkin bir immun cevap akut enfeksiyon sırasında T.gondi nin periferik kandan ve diğer organlardan temizlenmesini sağlar 21
Patogenez ve Patoloji Hümoral ve hücresel bağışıklık gelişince doku kisti dışında kalan trofozoidler ölürler. Hümoral bağışıklık gelişmesinden sonra antikorla kaplı trofozoidlerin Fc reseptöreleri aracılığıyla hücre içinde lizozomal enzimlerle harap edildikleri bilinmektedir. İmmün yetmezlikli kişilerde ve bazende normal kişilerde nekrotizan ensefalit, pnömoni veya myokarditle gidebilir. 22
Patogenez ve Patoloji Doku kistlerinin rüptürüyle bazen parazitemive kronikleşme olabilir. İmmün yetmezliklerde normal karşılansa bile sağlıklı kişilerde tam olarak açıklanabilmiş değildir. Literatürde az da olsa önceden seropozitif kadınların çocuklarında konjenital toksoplazmoz olguları vardır. 23
İmmun Yanıt Humoral bağışıklıkta çeşitli antijenlere karşı IgG, IgA, IgM ve IgE türü antikorlar vardır. Bu antikorlar hücre dışında bulunan parazitleri komplemanla birlikte öldürürler. Fakat hücre içindekilere etkisizdir. Asıl görevi üstlenen hücresel immünitedir. CD4+ ve CD8+ T lenfositler hem doğrudan sitotoksik etkiyle hemde sitokin sekresyonu yoluyla infekte hücreleri yok eder. 24
Gebelikte toksoplazmozise karşı duyarlılığın artması gebelik sürecince salgılanan steroidlerin immün sistemi baskılamasına bağlanmaktadır. 25
Hücresel Bağışık Cevap CD4+ ve CD8+ hücreleri makrofajlar, doğal öldürücü hücreler ve lenfokinle aktive olmuş hücrelerle birlikte hareket ederler. Sitokinlerden IFN gama, T.gondii ye karşı konak savunmasında en etkin rolü oynar. IL-2 ve IL-12 savunmaya katkı yaparlar. IL- 6 ve IL-10 ise INF gama nın aktivasyonunu yavaşlatır. 26
İmmün Yetmezliklilerde Bağışık Cevap Bazan sağlıklı kişilerde bile CD4+/CD8+ oranında ters dönme ile immünitede geçici baskılanma ortaya çıkabilir. AIDS lilerde ve diğer immün yetmezlikli kişilerde latent enfeksiyonun aktivasyonu sonucunda mevcut doku kistleri rüptürü olur. Lokal veya hematojen yayılımla ensefalit, akciğer veya göz toksoplazmozu gelişir. 27
Klinik Belirtiler ve Bulgular Fırsatçı enfeksiyonların reaktivasyonunu kolaylaştırır. Bir multisistem hastalığıdır. Klinikte Edinsel ve Konjenital olmak üzere farklı klinik tablolarla karşılaşılmaktadır. 28
Klinik Belirtiler ve Bulgular Edinsel Toksoplazmoz: Asemptomatik Enfeksiyon Olguların % 90 ini oluşturur. Olguların öyküsünde toksoplazmoz yoktur. Bunlar muhtemelen yaşamlarının belli bir döneminde geçici ateş, halsizlik, kas ağrıları ve geçici lenfadenopati gibi belirtilerle seyreder. 29
Döküntülü form Ateş, makülopapuler raş en sıktır. Döküntüler saçlı deri, el ayası ve ayak tabanı dışında bütün vücuda yayılmıştır. Pnomöni olaya eşlik edebilir. Bazen bu olgular 2-4 hafta sonra davranış bozuklukları, dalgınlık gibi belirtilerle ölümle sonuçlanabilir. Myokardit, perikardit, hepatit, polimyozit olabilir. 30
Lenfadenopatili form Ateş, lokal yada yaygın lenfadenopati var. Lenfadenopati en sık servikal bölgeyi tutar. Nodüller genellikle non-süpüre, hareketli, ağrısızdır. Ateş, kas ağrıları, boğaz ve baş ağrısı başlıca bulgulardır. Tipik lenfositoz vardır. Splenomegali ve hiler LAP olabilir. EMN ve CMV enfeksiyonlarını taklit edebilir. 31
Akut meningoensefalit formu Menenjit yada ensefalit ön plandadır yada mikst tiptedir. Baş ağrısı, bulantı, kusma ve denge bozukluğu, konfüzyon, kafa çiftlerinde tutulum olabilir. BOS da hücre sayısı 30-2000/mm 3 kadardır. Tbc. menenjitten şeker ve klorur düzeyinin normal olmasıyla ayrılır. Mortaliteyle yada kalıcı konvulziyonlarla sonlabilir. 32
Okuler form Kazanılmış toksoplazmozların % 1 ini kapsar. Granulomatoz üveitlerin % 25 ini yapar. Granülomatoz üveitlerin büyük bölümü doğuştan T. gondii enfeksiyonlarına bağlıdır. Tipik lezyon fokal nekrotizan retinittir. Daha az sıklıkla optik atrofiyle birlikte papillit görülür. Genellilikle tek taraflıdır. Konjenital retinitler gençlerde alevlenir. Görme kaybı sekel olarak kalabilir. 33
Konjenital Toksoplazmoz I Enfekte gebeliklerde yaklaşık 1/3 ü bebek enfekte doğar. En az risk l., en fazla risk 3. trimestrdadır. Akut enfeksiyonda gebelik, spontan abortus, prematürelik yada ölüm ile sonlanabilir. Enfekte bebeklerin çoğu doğumda asemptomatiktir. Büyük kısmında önemli bir sekel oluşmaz. Konjenital enfeksiyon gebelikte yada gebelikten hemen önce alınan enfeksiyonlarda görülür. 34
Konjenital Toksoplazmoz II Koryoretinit, şaşılık, hidrosefali, mikrosepali, serebral kalsifikasyonlar, konvülziyonlar, plsikomotor retardasyon, ateş, HSM, sarılık, lenfadenopati ve raş gibi bulgular olabilir. BOS da ksantokromi, mononükleer hücre artışı, protein artışı görülebilir. En sık oküler tutulum olur. Çift taraflı koryoretinit şeklindedir. Bazan geç dönemde de görülebilir. 35
İmmün Yetmezlikli Hastalarda Toksoplazmoz Son yıllarda sayıları arttı. İmmün sistemi baskılayan tedavi alanlar ve AIDS lilerdir. Bu hastalarda daha çok latent enfeksiyonun alevlenmesi söz konusudur. En sık beyin (toksoplazmik ensefalit), göz (korioretinit) ve akciğerler (pnömoni) tutulur. Tablo daha ağır, prognoz daha kötü ve tedavi daha az yüz güldürücüdür. 36
TANI VE AYIRICI TANI Kompleman Fiksasyan Testi (KF):İlk tanı yöntemi (Warren ve Sabin, 1942; Steen ve Kåss, 1951) Sabin-Feldman Dye Test(SFDT):Kompleman bulunan ortamda canlı T.gondii takizoitlerinin antikor aracılığıyla öldürülmesine dayalı bir testtir 37
Duyarlılığı yüksek Dezavantajları: Canlı parazit kullanılır Uygulaması zor Pahalı 38
İndirekt Floresan Antikor Testi (IFAT): Özgül ancak duyarlılığı SFDT den düşüktür. Enzimle İşaretli Immunosorbent Assay (ELISA):1980 sonlarında referans merkezlerindetoxoplasmaspesifik IgG ELISA Toxoplasmaspesifik IgM μ-capture ELISA 39
Western Blot (WB): Duyarlılığı yüksek (Gross ve ark, 1992) Anne ve bebek ab larını ayırmada başarılı IgG Avidite Testi:Enfeksiyonun zamanını belirlemek için Toxoplasma spesifik IgG ab ların matürasyonunu ölçer 40
İmmun yanıtın olgunlaşması ile spesifik IgG ab ların aviditesi artar Yüksek avidite değeri*** (Son 3-4 ayda edinilmiş akut enfeksiyonu dışlar) 41
Tanı ve Ayırıcı Tanı Klinik tablo karışıktır ve klinikle tanı konamaz. Özel tanıda hastanın immün durumu ve lezyonların yerleşimi önemlidir. Enfeksiyonun akut dönemde tanımlanması ancak parazitin izolasyonu ile olmaktadır. Enfekte materyalin farelere inokülasyonu ile tanı konabilir. Ölmeyenlerde antikor aranır. Histopatolojiyle, doku-vucüt sıvılarında trofozoidler varsa akut hastalık tanısı konur. 42
Tanı ve Ayırıcı Tanı II En iyi boyalar giemsa, direk floresans antikor ve peroksidaz-antiperoksidaz boyalardır. PCR ile DNA ve ELISA ile antijen aranabilir. Antijen spesifik lenfosit testinin geçirilmiş infeksiyonun tanısında kıymetlidir. Sabin-Feldman boya testi modifiye edilerek halen kullanılmaktadır. CF, İFAT, İHAT, İSAGA, RIA ve ELISA en yaygın kullanılan antikor tayin testleridir. 43
Tanı ve Ayırıcı Tanı III Bu testler birbiriyle çelişik sonuç verebilir. Antikorlar farklı antijenlere karşı, farklı dönemlerde oluşur ve farklı süreler kanda kalır. En erken SBFT, İFAT, İSAGA ile saptanan antikorlar oluşur. Bunlar parazitin hücre duvarına karşı oluşan antikorlardır. Solubl antijenlere karşı oluşan antikorlar ise daha geç oluşur. CF ve İHAT ile saptanırlar. 44
45
Antikor Cevabı Önce IgM cinsi anikorlar oluşur. Ancak bunlar bazen bir yıla yakın kanda kalabilirler ve yalancı pozitiflikler olabilir. Parazitin P30, 54kDa ağırlığında proteini gibi bazı yapılar akut dönemde tanımlansa bile hepsi çözülememiştir. Serolojik olarak sağlıklı değerlendirmeler için onbeş gün arayla artan IgM titresinin varlığı önemlidir. 46
Prognoz T. gondii suşunun virulansı ve kişinin immünitesi semptomatik enfeksiyonun oluşmasında önemlidir. Tutulan organın hayatiyeti de önemlidir. Erişkinlerdeki lenfadenopatili form zaman zaman alevlenir. Genelde kendi kendini sınırlar. Oküler form hemen daima nükseder. 47
Prognoz Doğuştan klinik belirti varsa % 80 mental retardasyon, epilepsi, spastisite ve felçler, % 50 görme bozukluğu MSS tutulumu varsa % 5 hidrosefali veya mikrosefali görülür. Subklinik enfeksiyonlarda belirtiler yıllar sonra ortaya çıkar. 48
Tedavi İlaçlar doku kistlerine etkisizdir. İmmün yetmezlik yoksa organ yada sistem lokalizasyonu olmadan yada ağır hastalık tablosu olmadan tedavi gerekmez. Tedavi süresi 2-4 hf. kadardır. İmmün yetmezliklilerde tedavi mutlaka uygulanmalıdır ve belirtiler kaybolduktan 4-6 hf. sonra kesilmelidir. 49
Tedavi Klasik tedavi şeması Primetamin+Sulfadiazin kombinasyonudur. Primetaminle başlanıp Spiramisin veya Klindamisinle devam edilebilir. Primetamin (Daraprim) ilk gün 50 mg, daha sonra 25 mg uygulanır. Rovamisin 50 mg/kg/gün Klindamisin 1200 mg/gün 50
İlaç dozları İmmün yetmezliklilerde doz iki katına çıkarılır. Primetamin alanlara günde 50 mg folinik asit (Leucoverin amp) eklenir. Gebelikte Spiramisin kullanılmalıdır. Okuler ve MSS tutulumunda kortikosteroid kullanılmalıdır. 51
Korunma ve Kontrol Etlerin pişirilerek yenmesi önemlidir. Çiğ süt ve yumurtadan uzak durulmalıdır. Yemek hazırlamada çıplak elle mukozalara dokunulmamalı ve çiğ atıştırılmamalıdır. Ookistlerle bulaşma önlenmesi için yiyeceklerin iyi yıkanması gerekmektedir. Kedilerle direk temastan kaçınılmalıdır. Gebelikte serokonversiyon oluşmuşsa 1. ve 2. trimestrda terapötik abortus, 3. trimestrda ise tıbbi tedavi önerilir. 52
İYİ DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER 53