Monobaktam Antibiyotikler Onur URAL Selçuk Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, KONYA ß-laktam antibiyotikler, yapılarında dört üyeli ß- laktam halkasının bulunduğu bir antibiyotik grubudur. Bu grup içinde penisilinler, sefalosporinler, monobaktam antibiyotikler ve karbepenemler bulunur [1-3]. ß-laktamlardaki antibakteriyel aktivite ve ß- laktamazlara karşı olan dayanıklılıkda, penisilin ve sefalosporinlerdeki çift halkalı çekirdeğin şart olmadığı, ilk monosiklik ß-laktamın bulunmasıyla anlaşılmıştır [4]. 1981 de Squibb grubundan Sykes ve Takeda grubundan da Imada ve arkadaşları bakteriyel orjinli ilk monobaktamı bulduklarını bildirmişlerdir [4,5]. Toprak bakterilerinden Acinetobacter, Agrobacterium, Chromobacterium, Flexibacter ve Gluconobacter in zayıf aktivite gösteren monosiklik ß-laktamlar sentez edebildiği gösterilmiştir [5,6]. Aztreonam ise tamamen sentetik olup, düşük konsantrasyonlarda yüksek antibakteriyel özelliğe sahiptir [5]. Aztreonam dışında çalışmaları devam eden monosiklik ß-laktamlar şunlardır; - Carumonam (monobaktam) - SQ- 26.324 (monobaktam) - SQ- 83.360 (monokarbam) - Tigemonam (monosulfaktam) Monosiklik ß-laktamların yapısal formülleri Şekil- 1 de gösterilmiştir. Aztreonam aerobik gram negatif bakterilere karşı etkili, sadece parenteral kullanılabilen ve klinik kullanıma sunulan ilk monosiklik ß-laktamdır [4-6]. Bu grup içinde yer alan carumonam, aztreonam gibi bir monobaktamdır. Carumonam ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. C 4 pozisyonundaki karbomoloks-metil grubu ve yan zinciri ile Pseudomonas aeruginosa ya karşı aktivite artmıştır. Aztreonam gibi gram negatif bakterilere karşı yüksek aktiviteye sahiptir ve onların salgıladığı ß-laktamazlara karşı dayanıklıdır [1,5]. SQ- 83.360 N 1 pozisyonundaki hidroksipirodin yan zinciri eklenen, araştırma safhasındaki bir monokarbamdır. Bu yan zincir ile P. aeruginosa ya karşı aktivite, aztreonama göre 3-62 kat artmaktadır [1]. Monosiklik ß-laktamların oral emilimini geliştirmek için, tigemonamda olduğu gibi monosulfaktamların sentezi gerçekleştirilmiştir. Bu antibiyotiğin antibakteriyel spekturumu aztreonama çok benzer [1,5]. Aztreonamın Moleküler Yapısı İlk monobaktam olan aztreonamın moleküler yapısı Şekil 2 de gösterilmiştir. Bu yapıda N 1 pozisyonunda bulunan nitrojene bağlı sulfonik asit grubu, ß-laktam halkasını aktive ederek, bakteri hücre duvar sentezini inhibe eder [3,5,7]. O N SO 3 H O N COOH O N- O -SO 3 H Monobaktam Monokarbam Monosulfaktam Şekil 1. Monosiklik ß-laktamların yapısı 48
Monobaktam Antibiyotikler Ural O. Aminotiazol oxime grubu Gram negatif etki 4-alfa-metil grubu ß-laktamazlara dayanıklılık Karboksi grubu Pseudomonas lara karşı aktiviteyi arttırır 3 4 0 2 1 N SO 3 Sulfonik asit grubu ß-laktam aktivitesi Şekil 2. Aztreonamın moleküler yapısı Aminotiazol oxime grubu gram negatif bakterilere karşı etkinliği sağlarken, karboksil grubu ise P. aeruginosa nın salgıladığı ß-laktamazlara karşı dayanıklılığı arttırmaktadır [1,5]. Son olarak da, 4. pozisyondaki alfa-metil grubu, plazmid kökenli ß-laktamazların hidrolizine karşı dayanıklılığı arttırır [1]. Sentetik olarak elde edilen aztreonama eklenen bu yan zincirler ve gruplar, antibiyotiğin antibakteriyel etki mekanizmasını ve spekturumunu belirler [5]. Etki Mekanizması Diğer ß-laktam antibiyotikler gibi bakterisidal etkilidir ve bu etkiyi bakterinin hücre duvar sentezini bozarak gösterir [1,6-8]. Selektif olarak gram negatif bakterilerdeki penisilin bağlayıcı protein (PBP) 3 e yüksek afinite göstererek bağlanır [4,7,9-11]. Buna karşın gram pozitif ve anaerob bakterilerin PBP lerine afinitesi son derece düşüktür ve bu nedenle bunlara karşı aztreonamın etkisi hiç yoktur [1,5,12]. PBP3 e bağlanma sonucu, gram negatif bakterilerdeki septum oluşumu bozulur. Sonuçta uzamış veya filamantöz forma dönüşen bakterilerin hücre duvarı parçalanarak ölümüne neden olur [1,5]. Etki Spektrumu Aztreonam esas olarak Enterobacteriaceae ve P. aeruginosa nın içinde bulunduğu, aerobik gram negatif bakterilere karşı etkili nisbeten dar spektrumlu bir antibiyotikdir [1-3,6,13,14]. Enterobacteriaceae içinde Escherichia coli, Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia türleri, Morganella, Salmonella ve Shigella yı in vitro koşullarda 1 µg/ml den az konsantrasyonlarda %90 oranında inhibe eder [5,9,13]. Bu grup üzerine sefotaksim, seftazidime eş değer fakat sefoperazon, sefoksitin, gentamisin, tobramisin ve piperasilinden daha fazla etkilidir [14]. P. aeruginosa nın aminoglikozidlere dirençli türlerinin büyük çoğunluğu 8-16 µg/ml de inhibe olurlar. Bazı Pseudomonas lar (P. cepacia gibi) aztreonamla inhibe olmaz [5,7,9,15]. Pseudomonas lara karşı sefotaksim, seftizoksimden daha fazla, yaklaşık sefoperazon kadar etkilidir. Bu yönden imipenem ve seftazimden daha az etkilidir [14]. Aztreonam non-enterik bakterilerden N. gonorrhoeae, N. meningitis türlerini (0.03-0.06 µg/ml), ayrıca ß-laktamaz üreten veya üretmeyen, ampisilinkloramfenikol dirençli türleri de dahil Heamophilus influenzae yı da (0.03-0.25 µg/ml) inhibe eder [4,5,15]. Aztreonama dirençli olan mikroorganizmalar ise; Stenotrophomonas maltophilia, Acinetobacter türleri, Achromobacter xylosoxidens, Alcaligenes, Legienolla pneumophilla, Pasteurella multocida, Plesiomonas türleri, Moraxella dır [5,9]. Aztreonama Direnç Gelişimi Diğer ß-laktam antibiyotiklerde olduğu gibi, gram negatif bakteriler aztreonama üç yolla direnç geliştirmektedir; 49
Ural O. Monobaktam Antibiyotikler 1. PBP 3 ün modifikasyonu (tek başına bu mekanizmanın önemi gösterilmemiştir). 2. Dış membranın geçirgenliğinin azalması sonucu gelişen direnci daha çok Pseudomonas türleri gösterir (Bu yolla gelişen direnç sadece aztreonama özgü olmayıp geniş spektrumlu tüm ß-laktamları kapsar). 3. ß-laktamaz enzimi yoluyla görülen direnç, en sık görülen direnç gelişme şeklidir [7]. Aztreonam molekül yapısındaki 4-alfa-metil grubu sayesinde, Enterobacteriaceae ailesindeki bakterilerce salgılanan plazmid ve kromozomal kaynaklı çoğu ß-laktamaza karşı dayanıklıdır [1,5-7]. Ancak son yıllarda tanımlanan bazı ß-laktamazlar aztreonamı yıkarak, ilaca direnç gelişimine yolaçmıştır. Bunlar; - K. oxytoca nın bazı türlerinin salgıladığı, Richmond ve Sykes Klas-IV kromozomal ß-laktamazlar, - Değişik Enterobacteriaceae ve P. aeruginosa mutantlarının salgıladığı, Richmond ve Sykes Klas-I kromozomal ß-laktamazlar, - Değişik Enterobacteriaceae lerin ürettiği plazmid kaynaklı TEM3, TEM5, TEM7 ve SHV2 ile, - En son olarak da başta K. pneumoniae, E. coli, Citrobacter freundii, Serratia marcescens ve Enterobacter cloacae tarafından salgılanan geniş spektrumlu ß-laktamazlar dır [5-7]. Farmakolojik Özellikler Aztreonam gastrointestinal kanaldan absorbe olmaz [7,9,11]. Buna karşın İM uygulamadan bir saat sonra, İV uygulamadan 30 dakika sonra serum tepe (peak) düzeyine ulaşır [1,8,9]. Bu nedenle sadece parenteral uygulanmaktadır [4]. Vücut doku ve sıvılarına oldukça iyi dağılır. Bu sayede yağ dokusu, kemik, safra kesesi, karaciğer, akciğer, böbrek, kalp, prostat ve böbrek dokusunda tedavi edici düzeylere ulaşır [6,7,11]. Aynı zamanda tükrük, bronşial sekresyon, balgam, safra, perikard, periton, plevra ve sinoviyal sıvılarda bulunur [6,7]. Santral sinir sistemine geçişi de oldukça iyidir [7]. Aztreonam %45-60 oranında serum proteinlerine bağlanır. Ancak renal fonksiyon bozukluğu ve düşük serum proteinleri olan hastalarda bağlanma oranı %22-49 a düşer. Normalde serum yarı ömrü parenteral uygulamadan sonra 1.3-2.2 (ortalama 1.6) saattir [4,6]. Vücuttan değişmeden glomerüler filtrasyon ve tubüler sekresyon yoluyla olmak üzere böbrekler aracılığı ile atılır. Serum ve idrarda aktif metabolitine rastlanmaz. Böbrek yetmezliği halinde aztreonamın serum düzeyleri yükselir ve serumdaki yarı ömrü uzar [5-8]. Dozu kreatinin klirensine göre ayarlanmalıdır [6]. Karaciğer yetmezliğinde ise serum yarı ömrü hafif uzar [1,6]. Verilen dozun 2/3 ü değişmeden ve %1-7 si açık halka metaboliti olarak idrarla, %1 i yine değişmeden dışkı ile atılır. Dozun %26 sı da inaktif metaboliti olarak yarısı idrar yarısı da dışkı ile atılır [1,6,7]. Hemodializ ile vücutdan uzaklaştırılabilir. Periton dializi ile serumdan temizlenmesi oldukça düşüktür [7]. Klinik Kullanımı Aztreonam aerobik gram negatif mikroorganizmaların neden olduğu infeksiyonlarda kullanılan bir antibiyotikdir [1,5,7]. Ayrıca gram negatif bakterilerin neden olduğu nozokomiyal infeksiyonların tedavisinde de önemli bir alternatifdir [16,17]. Kullanım dozu 8-12 saatte bir 1-2 g ile çoğu Enterobacteriaceae nın neden olduğu infeksiyonları tedavi edebilir. Sistemik Pseudomonas infeksiyonlarında 8 saatte bir 2 g önerilmektedir [1,5,7]. Kullanıldığı klinik tablolar şunlardır; Üriner sistem infeksiyonları Alt solunum yolu infeksiyonları Sepsis Deri ve yumuşak doku infeksiyonları (postoperatif yara, ülser, yanık) İntraabdominal infeksiyonlar (peritonit gibi) Jinekolojik infeksiyonlardır (endometrit, pelvik selülit) [1,5,6]. Üriner sistem infeksiyonları: Aztreonam değişik gram negatif bakterilerin neden olduğu (E. coli, P. aeruginosa gibi) sistit ve üst üriner sistem infeksiyonlarında kullanılmaktadır [5]. Aminopenisilinlere, 1. ve 2. kuşak sefalosporinlere ve aminoglikozidlere dirençli, gram negatif bakterilerin neden olduğu üriner sistem infeksiyonlarında aztreonam etkili olmaktadır [5,16-18]. Alt solunum yolları infeksiyonları: Bronşit, pnömoni ve akciğer absesinin tedavisinde etkilidir. Bu infeksiyonlarda sıklıkla aerobik gram negatif bakterilerle, gram pozitif bakteriler birlikte bulunur [5,16]. Özellikle aspirasyona bağlı pnömoninin ampirik tedavisinde, aztreonam + klindamisin kombine verilebilir [5]. Kistik fibrozisli hastalarda gelişen, çoğunlukla Pseudomonas türlerine bağlı tekrarlayan alt solunum yolu infeksiyonlarında aztreonam seftazidim kadar etkili bulunmuştur [7,18,19]. 50
Monobaktam Antibiyotikler Ural O. Sepsis: Aztreonam E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter spp, P. aeruginosa, P. mirabilis, S. marcescens, Citrobacter ve H. influenzae nın neden olduğu bakteriyemilerde etkilidir [1,5,6]. Deri ve yumşak doku infeksiyonları: Cilt infeksiyonları intraabdominal perforasyon sonucu gelişen infeksiyonlar, postoperatif yara, ülserler ve yanıklarda aztreonam etkilidir [5,6]. Bu infeksiyonlarda gram pozitif ve anaerob mikroorganizmalar da etken olduğundan aztreonam, bu mikroorganizmalara etkili antibiyotiklerle kombine edilmelidir [5]. İntraabdominal ve jinekolojik infeksiyonlar: Endometrit ve pelvik selülit gibi jinekolojik infeksiyonlarla [5,20] P. aeruginosa, Klebsiella veya E. coli nin neden olduğu intraabdominal infeksiyonların tedavisinde aztreonam + klindamisin kullanılabilir [1,5]. Ayrıca nötropenik hastalardaki febril granülositopeninin ampirik tedavisinde aztreonam + vankomisin kombine verilebilir [5,21,22]. Aztreonamın kombine edilebildiği diğer antibiyotikler klindamisin, metranidazol, penisilin ve eritromisindir [3,6,10,18,21]. Polimikrobiyal infeksiyonların tedavisinde, tedavi rejimlerine aminoglikozidlerin toksitesi nedeniyle yerine aztreonamın verilebilmesi önemli bir kullanım alanıdır [18,23]. Yan Etkileri Çoğu ß-laktam antibiyotik gibi aztreonam da emniyetli bir ilaçtır [1]. Bu antibiyotiği kullanan hastaların yaklaşık %7 sinde yan etki görülebilir [1,5,7]. Yan etkilere bağlı hastaların sadece %2 sinde tedaviyi kesmek gerekebilir [5]. Rapor edilen bazı yan etkiler şunlardır; %1 olguda hafif geçici rash (eozinofili olabilir, olmayabilir) [1,4]. Penisilin veya sefalosporin allerjisi öyküsü olan hastalarda, aztreonama bağlı allerji %1 den az görülür. İnsan ve hayvan deneyleriyle penisilin G nin major ve minör determinantlarına karşı IgE sınıfı antikorların gösterildiği çalışmalarda, aztreonamla çapraz reaksiyonların ihmal edilebilir olduğu görülmüştür [4-6]. Aztreonam kullanımı sırasında hematolojik bozukluklar nadirdir. Serum transaminazlarında geçici yükselme olabilir, fakat enzim yüksekliği iki katından fazla olmaz ve karaciğer disfonksiyonu görülmez. İlaç kesilince hızla düzelir [5]. İV aztreonam uygulanan olgularda nadiren flebit, trombofilebit oluşabilir. İM olarak son derece iyi tolere edilir [4]. İnsanlarda nefrotoksisitesi görülmemiştir [5,24]. Fakat kreatinin klirensine göre dozu ayarlanmalıdır [7]. Dışkının aerobik gram negatif florasında azalmaya neden olur, fakat anaerobik florayı etkilemez. Sıklıkla dışkıda enterokok kolonizasyonuna neden olur [1,5,9]. Nadiren bulantı, kusma ve ishal görülebilir [7,14]. Psödomemranöz enterokolit tablosu çok nadirdir [7]. Aztreonama dirençli mikroorganizmalarla kolonizasyon veya süperinfeksiyon sık görülmez [5]. Sonuç Aztreonam duyarlı mikroorganizmaların neden olduğu infeksiyonlarda tek başına kullanılmaktadır [5]. P. aeruginosa veya Enterobacteriaceae lerin de katıldığı, polimikrobiyal infeksiyonlardan şüphe edildiği zaman gram pozitif ve anaeroblara da etkili bir veya daha fazla ajanla aztreonam kombine edilebilir [5,10,18,21]. Aztreonam etkili ve emniyetli bir antibiyotikdir. İmmün yetmezlikli febril nötropenik hastalarda kaynağı bilinmeyen infeksiyonların tedavisinde, aztreonam gram pozitifleri inhibe eden vankomisin gibi ilaçlarla kombine verilebilir [5,6,18]. Yan etkisi çok azdır. Dozu 8-12 saatte bir 1-2 gramdır [5]. KAYNAKLAR 1. Sander CC, Thomson KS, Sanders WE. Other ß-lactam antibiotics. In: Gorbach SL, Bartlett JG, Blacklow NR (eds]. Infectious Diseases. First edition, Philadelphia: WB Saunders, 1992:182-8. 2. Fernandes PB, Bonner DP, Sykes RB. Aztreonam: A new concept in ß-lactam antibiotics. Comprehensive therapy 1983;9:21-6. 3. Sykes RB, Bonner DP. Aztreonam: The first monobactam. Am J Med 1985;78:2-9. 4. Baykal M, Akalın HE. Aztreonam. Editör: Akalın HE. Antibiyotikler, 1. baskı, Ankara: Özyurt matbaası, 1989: 73-8. 5. Nell HC. Aztreonam activity, pharmocology, and clinical uses. Am J Med 1990;88:30-4. 6. Chambers HF, Neu HC. Other ß-lactam antibiotics. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. Fourth edition, New York: Curhchill Livingstone, 1995:264-72. 7. Akova M. Monobaktamlar. Editör: Akalın HE. Klinik uygulamada antibiyotikler ve diğer antimikrobik ilaçlar, 1. baskı, Ankara: Feryal Matbaası, 1994:123-31. 8. Mandell GL, Sande MA. Penicillins, cephalosporins, and other ß-lactam antibiotics. In: Gilman AG, Rall TW, Nies AS, Taylor P (eds). The pharmocological basis of therapeutics. Eighth edition, New York: Mc Graw-Hill 1991:1065-97. 51
Ural O. Monobaktam Antibiyotikler 9. Topçu AW. Diğer ß-laktamlar (monobaktamlar ve karbapenemler). Editörler: Topçu AW, Söyletir G, Doğanay M. İnfeksiyon Hastalıkları. 1. baskı, Ankara: Alemdar ofset, 1996:141-3. 10. Çalangu S. ß-laktam antibiyotikler. Editör: Yalman A. Antibiyotik kullanımı ve antibiyotiklerin istenmeyen yan etkileri. 1. baskı, İstanbul: Logos yayıncılık, 1993:33-4. 11. Kurt H. Karbapenemler ve monobaktamlar. Editörler: Meço O, Wilke A, Balık İ, Kurt H. Antimikrobiyal kemoterapi. 1. baskı, Ankara: Feryal matbaası, 1992:80-6. 12. Spencer RC. The role of aztreonam in the treatment or gram negative infection. Ankem Dergisi 1987;1:503-4. 13. Tuncer İ, Cenik AG, Özkalp B. Enterobacteriaceae lerde aztreonamın in vitro antibakteriyel etkisi. Ankem Dergisi 1989;3:573-963. 14. Kayaalp SO. Tıbbi farmakoloji. 6. baskı, Ankara: Feryal matbaası, 1991. 15. Altay G. İnfeksiyon hastalıklarında antimikrobiyal tedavi. 2. baskı, Ankara: Öncü limited, 1995. 16. Scheld WM, Mandell GL. Nosocomial pneumonia: Pathogenesis and recent advances in diagnosis and therapy. Review of infectious diseases, 1991;13:743-51. 17. Özkuyumcu C, Durupınar B, Dikmen N. Aztreonam ve sulbaktam/ampisilinin gram negatif bakterilere in vitro aktiviteleri. Mikrobiyoloji Bülteni 1989;23:77-9. 18. Bosso JA, Black PG. The use of aztreonam in pediatric patients: A review. Pharmacotherapy 1991;11:20-5. 19. Salh B, Bilton D, Dodd M, Abbot J, Webb K. A comparison of aztreonam and ceftazidime in the treatment of respiratory infections in adults with cystic fibrosis. Scand J Infect Dis 1992;24:215-8. 20. Avşar F, Avşar FM, Yavuz H, Ketene T. Jinekolojik ameliyatlarda aztreonam ile profilaksi. Ankem Dergisi 1989;3:641-5. 21. Jones PG, Rolston KVI, Fainnstein V, Elting L, Walters AS, Bodey GP. Aztreonam therapy in neutropenic patients with cancer. Am J Med 1986;81:243-8. 22. Rolston KVI, Bodey GP, Elting L. Aztreonam in the prevention and treatment of infection in neutropenic cancer patients. Am J Med 1990;88:24-9. 23. Beam T. The role of aztreonam in treating infections in the elderly. Infections Medicine 1989;6:58-64. 24. Whelton A. Treatment of gram negative infections in the patients with renal impairment: New alternative to aminoglycosides. The Journal of Clinical Pharmacology 1988;28:866-78. Yazışma Adresi: Doç. Dr. Onur URAL Mahmuriye Mah. Ferit Paşa Cad. 197/1 42010-KONYA Makalenin Geliş Tarihi: 21.10.1997 Kabul Tarihi: 18.11.1997 52