TC. EGE ÜNÜVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ TIBBİ FARMAKOLOJİ ANABİLİM DALI DİŞ HEKİMLİĞİNDE LOKAL ANESTEZİ KULLANIMI SIRASINDA KARŞILAŞILAN İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ BİTİRME TEZİ Stj.Diş Hekimi Aynur Gamze KAVAKLI Danışman Öğretim Üyesi: Prof.Dr.Mehtap ÇINAR KÖKSAL İZMİR-2012
ÖNSÖZ Diş hekimliğinde lokal anestezi kullanımı sırasında karşılaşılan ilaç etkileşimleri konulu mezuniyet tezimi hazırlamamda beni yönlendiren ve çalışmalarımın her aşamasında yardımlarını esirgemeyen sayın hocam Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı öğretim üyesi Prof. Dr. Mehtap Çınar Köksal a teşekkür eder, saygılarımı sunarım. İZMİR-2012 Stj. Diş Hekimi AYNUR GAMZE KAVAKLI
İÇİNDEKİLER: İÇERİK SAYFA ÖNSÖZ GİRİŞ GENEL BİLGİLER 1-LOKAL ANESTEZİKLER... 2-3 1.1-Lokal Anesteziklerin Yapıları... 2-3 1.2-Ester ve Amid Yapılı Lokal Anestezikler... 3-5 1.3-Lokal Anesteziklerin Etki Mekanizması... 5-6 1.4-Lokal Anesteziklerin Etkileri ve Klinikte Kullanımları... 6-8 1.5-Lokal Anesteziklere Bağlı Gelişen Reaksiyonlar... 8-13 1.5.1-.Dogrudan Lokal Anesteziklere Bağlı Gelişen Reaksiyonlar... 8-11 1.5.1.a-Alerjik Reaksiyonlar... 8-9 1.5.1.b-Lokal Toksik Etkiler... 9 1.5.1.c-Sistemik Toksik Etkiler... 9-11 1.5.2-Lokal Anesteziklerin Toksisitesinden Korunma... 11 1.5.3-Lokal Anesteziklere İlave Edilen Maddelere Bağlı Gelişen Reaksiyonlar... 11-12 1.5.4-Lokal Anestezi Uygulamasına Bağlı Gelişen Reaksiyonlar... 12-13 1.5.4.1.Taşiflaksi... 12-13 1.5.4.2.Psikojenik Reaksiyonlar... 13 1.5.4.3.Lokal Etkili Reaksiyonlar... 13 2-İLAÇ ETKİLEŞİMİ NEDİR... 13-24
2.1.Farmakokinetik Etkileşimler... 16-20 2.1.1Absorbsiyon düzeyinde etkileşme... 16-18 2.1.1.a-Mide-barsak ph ının değişmesi... 17 2.1.1.b-Kompleks iyon çifti ve şelat teşkili... 17 2.1.1.c-Mide boşalma hızı... 17-18 2.1.1.d-Mide barsak kanalının salgısını ve motilitesini değiştirme... 18 2.1.1.e-Mide barsak kanalına toksik etki... 18 2.1.2-Plazma proteinlerine bağlanma düzeyinde etkileşme... 18 2.1.3-Biyotransformasyon düzeyinde etkileşme... 19 2.1.3.1- Enzim indüksiyonu oluşumu... 19 2.1.3.2-Enzim inhibisyonu oluşumu... 19 2.1.4-Böbreklerden itrah düzeyinde etkileşme... 20 2.1.4.a-İdrar ph ındaki değişmeler... 20 2.1.4.b-Aktif tübüller salgılanma için yarışma... 20 2.2.Farmakodinamik Etkileşimler... 21-24 2.2.1.Sinerjizma... 21-22 2.2.1.a-Sumasyon... 21 2.2.1.b-Potansiyalizasyon... 21-22 2.2.2.Antagonizma... 22-24 2.2.2.a-Fiziksel ve kimyasal antagonizma... 22 2.2.2.b-Fizyolojik antagonizma... 23 2.2.2.c-Farmakolojik antagonizma... 23-24
3-LOKAL ANESTEZİKLERİN İLAÇLARLA ETKİLEŞİMİ... 24-28 3.1-Articain HCI... 25 3.2-Bupivakain HCI... 25 3.3-Lidokain HCI... 25-26 3.4-Mepivakain HCI... 26 3.5-Prilokain HCI... 27 3.6-Levobupivakain HCI... 27 3.7-Prokain... 28 3.8-Klorprokain... 28 SONUÇ... 29 KAYNAKLAR... 30-31 ÖZGEÇMİŞ... 32
GİRİŞ Lokal anestezik maddeler tıbbın hemen her alanında ama özelikle diş hekimliği, cerrahi, girişimsel radyoloji, dermatoloji ve kadın doğumda çok sık yararlanılan ilaçlardır. A.B.D de diş hekimlerinin lokal anesteziklerle her gün yarım milyon girişim yaptığı, yıllık ise 300 milyondan fazla kartuş kullanıldığı tahmin edilmektedir. Kanada da yapılan araştırmada ise özel kliniklerdeki diş hekimlerinin her biri yılda tahminen 1,800 kartuş lokal anestezik kullanmaktadır (19,20). Lokal anesteziklerin bu kadar sık kullanımı karşısında bu ilaçlara bağlı oluşan reaksiyonların çok az olarak ortaya çıkması bu maddelerin güvenilirliğini ve iyi şekilde tolere edildiğini kanıtlamaktadır (21). Bununla beraber bu reaksiyonlar direkt lokal anestezik maddenin kendisine, bunların dozlarına, içerdiği adrenaline ve koruyucu maddelere ya da psikojenik/vazovagal faktörlere bağlı olarak oluşur (21,22). Dental tedavi kurallarına uyulması ve dikkatli bir şekilde enjeksiyonların yapılması bu reaksiyonları daha da azaltacaktır (23). Bu çalışmanın amacı: 1) Dental tedavi sırasında lokal anestezik uygulanan hastalarda gelişen yan etkilerin ne olduğunu öğrenmek, 2) Bu reaksiyonlar içinde ilaç etkileşimlerinin oranını saptamak, 3) Alınması gereken önlemleri ve hangi hastada hangi lokal anesteziğin kullanılması gerektiğini belirlemektir.
GENEL BİLGİLER 1) LOKAL ANESTEZİKLER Lokal anestezi vücudun belli bir bölümünde sinir uçlarındaki depresyon ve periferik sinirlerdeki iletim baskılanmasına bağlı olarak ortaya çıkan duyu kaybıdır (1). Lokal anestezikler diş hekimliğinde sık kullanılan, sinir lifleriyle uygun konsantrasyonda temas ettiklerinde bu liflerdeki impuls iletimini geri dönecek şekilde bloke eden ilaçlardır (2,3,4). Sadece sinir lifi membranı değil, uyarılabilir tüm hücre membranlarını doza bağımlı olarak etkiler. Bu nedenle lokal anesteziklerin farmakolojik özellikleri bilinirse kinik kullanımları esnasında daha az yan etki ve komplikasyonla karşılaşılır (3,5). 1.1-LOKAL ANESTEZİKLERİN YAPILARI Lokal anestezikler kimyasal yapılarına göre iki gruba ayrılır (6,3). Grupları da aromatik (benzen halkası) yapıdaki lipofilik kısım ile kuarterner amin (sekonder veya tersiyer amin) yapısındaki hidrofilik kısım arasındaki ara bağ belirler. Eğer bu bağ amin ester ise ester (-COO-) grubunu amino amid ise amid (-NHCO-)grubunu oluşturur (2,4,7). Ester yapılı lokal anestezikler plazma esterazları ile hidrolize olurlar daha az stabildirler ve yıkım ürünleri olan paraamino benzoik asit nedeniyle de bu grupta alerjik reaksiyonlar daha fazla görülür, amid tipi lokal anestezikler ise karaciğerde mikrozomal enzimlerle yıkılırlar daha stabildirler ve bu grupta 2
alerjik reaksiyonlar nadir gözlenir bu farklılıklar nedeniyle klinikte daha çok amid tipi lokal anestezikler kullanılır. 1.2-ESTER VE AMİD YAPILI LOKAL ANESTEZİKLER Lokal anesteziklerin farmakolojik isimler ester grubunda; kokain, prokain, klorprokain ve tetrakain iken amid grubunda; artikain (kartikain), lidokain (lignokain), prilokain (propitokain), mepivakain, bupivakain, ropivakain ve levobupivakain bulunmaktadır (8,7). Ülkemizde bulunan lokal anestezikler (34) Farmakolojik Ticari Konsantrasyon Volüm Artikain Ultracain % 2 (A li ve A siz) 2-5-20 ml Lidokain % 2-10 5 ml Jetokain % 2 (A li ve A siz) 2-10 ml Prilokain Citanest % 2 20 ml Bupivakain Marcaine % 0,5 20 ml Ropivakain Naropin % 0.2-1 10 ml Levobupivakain Chirocaine % 0.25-0.75 10 ml A = Adrenalin - % 0.5=1 ml de 5 mg, %1=1 ml de 10 mg, % 10=1 ml de 100 mg-... Yukarıda belirtilen lokal anesteziklerin piyasada bulunan isimlerinden Aritmal (lidokain) %2 ve %10, Naropin (Ropivakain) %0.2, %0.5 ve % 1, Chirocaine (levobupivakain) ise % 0.25, %0.5 ve %0.75 konsantrasyonlarında bulunmaktadır. Bu nedenle klinik kullanımda lokal anestezik toksisitesi ile karşılaşmamak için bu lokal anestezikleri kullanırken hangi konsantrasyonunun kullanıldığına dikkat edilmelidir. Çünkü %2 lik lokal 3
anesteziğin 1mL sinde 20 mg, % 10 luğun 1 ml sinde ise 100 mg etkin madde bulunur (2). Lokal anestezikler, etki sürelerine göre kısa (kokain, prokain ve klorprokain), orta (artikain, lidokain, mepivakain ve prilokain) ve uzun (tetrakain, bupivakain, ropivakain ve levobupivakain) olarak üç gruba ayrılırlar. Lokal anesteziklerin etki süreleri ve potensleri artıkça toksisiteleri de artar. Lokal anesteziklerin potens ve toksisiteleri prokaine göre sınıflandırılır. Prokainin potensi 1 kabul edilir ve diğerleri de buna göre derecelendirilir. Lokal anesteziklerin potensleri aşağıda gösterilmiştir. Bu tablodan da görüldüğü gibi potensleri prokaine göre fazla olan uzun etkili lokal anesteziklerin toksisiteleri de fazladır (2,4). Lokal anesteziklerin potenslerine göre karşılaştırılması (2) Lokal Anestezik Potens Etki Süresi Prokain 1 Kısa Klorprokain 2-4 Orta Artikain 5 Orta Lidokain 4 Orta Mepivakain 3-4 Orta Prilokain 3-4 Orta Bupivakain 16 Uzun Ropivakain 14-16 Uzun Levobupivakain 16 Uzun Tetrakain 16 Uzun 4
Lokal anesteziklere vazopressör ilavesi sayesinde uygulama yerinden yavaş emilim olacağından kısa ve orta etkili lokal anesteziklerin hem etki süreleri uzar, hem de kan pik konsantrasyonları yavaş yükselir. Uzun etkili lokal anesteziklere ise etki sürelerini uzatmak için değil genellikle kan pik konsantrasyonlarının yavaş yükselmesini sağlamak için ilave edilmektedirler. Vazokonsriktör ilavesi genellikle cerrahlar tarafından da hemostaz amacıyla kullanılmaktadır. Adrenalinli lokal anestezikler, güneş ışığından korunmak için renkli ampullerde ve flakonlarda bulundurulurlar, bir kullanımlıktırlar ve tekrar sterilize edilmezler (2,4). 1.3-Lokal Anesteziklerin Etki Mekanizması Lokal anestezik ajanlar farmakolojik etkilerini sinir membranlarında gösterirler ve ilk etki depolarizasyon hızının azaltırlar. Sinir membranında bu etkinin ortaya çıktığı yer ile ilgili değişik teoriler ortaya atılmıştır (1) (spesifik reseptör teorisi, ekspansiyon, yüzey yüklenmesi vs.). En çok kabul göreni spesifik reseptör teorisidir. Spesifik reseptör teorisine göre lokal anestezikler, sinir aksonunun dışını örten fosfolipid yapıdaki membranı geçerek membranda bulunan voltaj bağımlı Na + kanallarının iç (internal) kısmındaki spesifik reseptörlere bağlanarak bu kanallardan sodyum geçişini engellerler. Buna bağlı olarak da membran stabilizasyonu sağlayıp depolarizasyonu engellerler (1,2). Na + kanalındaki reseptörün lokal anesteziğe affinitesi, kanalın o anda istirahatte, açık veya inaktive olmasıyla yakın ilişkilidir. Lokal anestezikler, aktif ve inaktif durumda istirahat durumuna göre bağlanma 5
yerine daha fazla affinite gösterirler ve ayrıca frekansın artması bu etkiyi artırır (2,4,7). Lokal anesteziklerin etki başlangıcına; pka (en önemli faktördür ve lokal anesteziğin pka sı ne kadar fizyolojik ph (4) ya yakınsa etkisi o kadar çabuk başlar), yüksek doz /konsantrasyon, lokal anesteziğin ve ortamın ph sı, bikarbonat veya CO2 ilavesi, solüsyonun ısısı, hyalüronidaz ilavesi ve kısa etkili lokal anestezikler ile uzun etkililerin kombinasyonu etkilidirler. Enfekte bir bölgeye lokal anestezik enjekte edildiğinde etki oluşmaz, çünkü bu bölgede doku ph sı düşük olduğundan diffüze olabilen miktar azalacağından etki de azalır (1,2,4,7). 1.4-Lokal Anesteziklerin Etkileri ve Klinikte Kullanımları Lokal anesteziklerin özellikle derinlik ve süreleri birçok faktöre bağlı olarak değişkenlik gösterir. Bunlardan bazıları: a) İlaç uygulamalarına karşı oluşan tepkilerde bireysel reaksiyonların çeşitliliği b) İlaç uygulamasındaki titizlik/hatasızlık c) İlacın depolandığı dokuların durumu (vaskularite, ph) d) Anatomik varyasyonlar e) Uygulanan enjeksiyon çeşidi (infiltrasyon vs.)(9) Lokal anesteziklerin lokal anestezik etkilerinin yanısıra; analjezik, antiaritmik, antibakteriyel/antifungal, antitrombotik, antikonvülzif, 6
nöroprotektif, antiinflamatuar, DNA aşılarında DNA taşınması, anti tümör ilaçlardan sisplatinin kullanımında hem etkinliğini artırma, hem de nefrotoksik ve hemotoksik etkilerini azaltma gibi etkileri de vardır. Ancak klinikte bu etkilerinden en çok istifade edilenleri; lokal anestezik, antiaritmik, analjezik etkileridir (4). Lokal anestezikler anestezi pratiğinde; topikal anestezi, infiltrasyon anestezisi, intravenöz rejyonel anestezi, santral blok (spinal anestezi, epidural anestezi, kombine spinal epidural anestezi), periferik sinir blokları (pleksus blokları, sinir blokları), sempatik blok ve entübasyonda sempatoadrenal yanıtın baskılanması amacıyla uygulanır (1). Lokal anestezikler gerek mukozaya gerekse cilde topikal olarak uygulanabilirler (4). Topikal uygulama yolu deriden %2.5 lidokain ve %2.5 prilokain karışımı krem olarak değişik amaçlarla (damar girişimlerinde ve greftlemede ciltde analjezi vs.) kullanılmaktadır (2). Periferik sinir bloklarında; lokal anesteziğin periferik sinirlerin etrafına (perinöral) verilmesiyle uygulanan yerin distalinde geçici olarak anestezi/analjezi oluşturulmasıdır. Sempatik blok; lokal anesteziklerin sempatik ganglionlara (örneğin; pterigopalatin, servikotorasik, lumbal sempatik, çöliak ve hipogastrik pleksus) uygulanmasıyla elde edilir (2,4). Lokal anestezikler analjezik olarak da akut ve kronik ağrıda kullanılmaktadır. Bunlardan bazıları; nöropatik ağrı, yanık ağrısı, adipozis dolorosa, kanser ağrısı ve postoperatif ağrıdır. Bu amaçla kronik ağrıda en 7
sık kullanılan lokal anestezik lidokaindir (2). Lokal anestezi kontrendikasyonları, kesin ve rölatif olarak iki başlıkta toplanabilir. Kesin olanlar; lokal anestezi uygulamasının hasta tarafından red edilmesi, hastanın koopere olmaması, dekompanze kalp yetmezliği, kullanılacak lokal anesteziğe karsı hastada allerjinin bilinmesi, enjeksiyon yerinde enfeksiyon veya sepsisdir. Rölatif olanlar; pıhtılaşma bozukluğu, ileri derecede karaciğer yetersizliği, ağır böbrek yetmezliği, ağır kardiyovasküler yetmezlik ve plazma kolinesteraz (ester yapılılar için) yetersizliğidir (2,4). 1.5-Lokal Anesteziklere Bağlı Gelisen Reaksiyonlar A. Doğrudan lokal anesteziklere, B. Lokal anesteziklere ilave edilen adjuvanlara, C. Lokal anesteziklerin yıkım ürünlerine, D. Lokal anestezi uygulamalarına, bağlı olabilir. (5,7) 1.5.1- Doğrudan Lokal Anesteziklere Bağlı Gelisen Reaksiyonlar etkilerdir Bunlar; 1. Allerjik reaksiyonlar, 2. Lokal toksik, 3. Sistemik toksik 1.5.1.a- Allerjik Reaksiyonlar Allerjik reaksiyonlar, hafif cilt reaksiyonlarından anaflaktik şoka kadar 8
gelişebilir. Amid grubundaki lokal anesteziklere karşı nadir olmakla beraber, ester grubundaki lokal anesteziklere karşı daha sık görülebilmektedir. Lokal anesteziklere karsı oluşan allerjik etki dozdan bağımsızdır. Tedavide hastadaki semptomlara göre; O2, antihistaminik, steroid adrenalin ve sıvı infüzyonu uygulanır (5,7,9). 1.5.1.b- Lokal Toksik Etkiler: Klinikte kullanılan konsantrasyonlarının üzerindeki konsantrasyonlarda (örneğin: periferik bloklarda %10 konsantrasyonda) kullanımları halinde lokal irreversibl sinir toksisitesi gözlenebilir. Bu nedenle lokal anestezik konsantrasyonuna dikkat edilmelidir. 1.5.1.c- Sistemik Toksik Etkiler: Lokal anestezik toksisitesi; gerçek veya nispi yüksek doz uygulamasına bağlı olup, ilacın yüksek kan düzeyinin oluşturduğu semptomlar dizisidir. Bu semptomlar özellikle santral sinir sistemi (SSS) ve kardiyovasküler sistemde (KVS) gözlenir. Lokal anesteziğin yüksek kan pik konsantrasyonunda SSS de ve kardiyovasküler sistemde önce stimülasyon sonra da depresyon fazları birbirini takip eder. Ancak bazen lokal anesteziğin kan pik konsantrasyonunun ani yükselmesine bağlı olarak stimülasyon fazı gözlenmeden depresyon fazı gözlenebilir. Stimülasyon ve depresyon döneminde gerek SSS gerekse KVS de görülebilecek etkiler aşağıda belirtilmektedir (2,4). 9
Lokal anesteziklerin sistemik toksik etkileri (2) Santral Sinir Sistemi Stimülasyon Dil ve dudakta hissizlik Metalik tat Kulak çınlaması Konuşma bozukluğu Depresyon Hiperventilasyon Depresyon Solunum depresyonu Bilinç kaybı Nistagmus Eksitasyon (tonik, klonik) Oryantasyon bozukluğu Konvülziyon Kardiyovasküler Sistem Stimülasyon Taşikardi Hipertansiyon Depresyon Bradikardi Hipotansiyon Miyokard depresyonu Kardiyak arrest Sistemik lokal anestezik toksisitesini bir çok faktör etkileyebilir. Bunların başında en önemlisi yüksek doz uygulamasıdır. Ancak hastaya uygulanacak doz belirlenirken mutlak hastanın vücut ağırlığı (mg/kg) başına verilecek 10
lokal anestezik miktarı bilinmelidir. Kullanılan lokal anesteziğin uygulanacak yola (infitrasyon, intravenöz, mukoza, epidural vs) ve hastanın vücut ağırlığına göre dozu (mg/kg) belirlenmelidir. Lokal anestezi uygulamalarında enjeksiyon yeri de önemlidir, çünkü lokal anesteziğin i.v. veya mukozaya uygulamalarında kan pik konsantrasyonlarıhızla yükselir (1,2,4). 1.5.2- Lokal Anestezik Toksisitesinden Korunma Lokal anestezi uygulamalarında farklı yan etki ve komplikasyonlar gözlenebileceğinden uygulama yerinde; hastaya O2 verme olanağının bulunması, damar yolu açmak ve suni solunum ile kardiyopulmoner resusitasyon yapabilmek için lazım olabilecek gereç ve ilaçların bulundurulması gereklidir. Lokal anestezik uygulamadan önce; hastanın fiziksel durumunun ve sistemik hastalıklarının değerlendirilmesi, hasta için doğru lokal anestezik ve vazokonstriktör dozlarının seçimi yapılmalıdır (2). 1.5.3- Lokal Anesteziklere İlave Edilen Maddelere Bağlı Gelişen Reaksiyonlar Lokal anesteziklere ilave edilen antioksidan, antimikrobiyal ve vazopressörlere bağlı da reaksiyonlar gelişebilir. Lokal anesteziklere ilave edilen ve antioksidan olarak kullanılan sodyum bisülfite karşı allerji, antimikrobiyal olarak kullanılan %1 metil parabene karşı da allerji ve lokal doku hasarı gelişebilir. Lokal anesteziklere genellikle vazopressör olarak adrenalin ilave edilir ve buna bağlı da birtakım yan etkiler gözlenebilir. Yan 11
etkilerde genel bulgular; soğuk terleme, huzursuzluk, kulak çınlaması, tremor, midriazisdir. KVS bulguları ise; önce taşikardi, hipertansiyon, ritm bozuklukları, sonra da dekompanzasyon bulguları olarak; bilinç kaybı, taşiaritmi, ventriküler fibrilasyon, dispne, akciğer ödemi, akut kalp yetmezliği veya kardiyak arrest gelişebilir. Tedavide; hastanın solunum ve kardiyovasküler sistemleri kontrol altında tutulmalıdır. Taşikardi ve hipertansiyonda sempatolitik, β reseptör antagonistleri ve vazodilatatör ilaçlar, kardiyak arrestde ise kardiyopulmoner resusitasyon uygulanmalıdır (4,7). Adrenalinli lokal anestezik kullanımının kontrendike olduğu durumlar; nöropati, taşikardi, koroner yetmezlik, dar açılı glokom, kalp yetmezliği, ritm bozuklukları, hipertansiyon, tirotoksikoz ve Reynaud sendromudur (2,4). 1.5.4- Lokal Anestezi Uygulamasına Bağlı Gelişen Reaksiyonlar 1. Taşiflaksi 2. Psikolojik ve 3. Lokal etkili reaksiyonlar olabilir (2,4,7). 1.5.4.1- Taşiflaksi Aynı yere uzun süre lokal anestezik tekrarlanarak sürekli uygulanmasına bağlı gelişebilir. Tekrarlanan lokal anestezik enjeksiyonlar, enjeksiyon yerinde dokunun tamponlama kapasitesini azaltarak doku ph nın düşmesine neden olur. Buna bağlı olarak da sinir membranında lokal 12
anesteziğin iyonize formu artar ve lokal anestezik membrandan içeri geçemediği için etkisi azalır. Taşiflaksi olasılığı direkt olarak lokal anesteziğin ph'ı ile ilgilidir ve lokal anesteziğin ph ı fizyolojik ph'ya ne kadar yakınsa taşiflaksi o kadar sık gözlenir. Taşiflaksi gelişiminde ilacın konsantrasyonu ya artırılmalı veya başka bir lokal anesteziğe geçilmelidir (4). 1.5.4.2- Psikojenik reaksiyonlar En sık gözlenen psikojenik reaksiyon senkoptur ve uygulama esnasında genellikle genç erkeklerde daha sık gözlenir. Nedenleri; vazovagal senkop, hastaya verilen pozisyon (ortostatik hipotansiyon), karotis sinüs senkobu ve aritmilerdir (2,7). 1.5.4.3- Lokal etkili reaksiyonlar Bunlar; enjeksiyon esnasında uygulanan yerde yanma hissi, enjekte edilen yerde hematom, enfeksiyon ve sinir yaralanmaları olabilir (2,7). 2) İLAÇ ETKİLEŞİMİ NEDİR? Tıpta kullanılan ve biyolojik etkinliği olan saf bir kimyasal maddeye ya da ona eşdeğer olan bitkisel ya da hayvansal kaynaklı, standart miktarda aktif madde içeren karışıma ilaç denir. Dünya Sağlık Örgütü ise ilacı fizyolojik sistemleri ya da patolojik durumları alanın yararı için değiştirmek ya da incelemek amacıyla kullanılan ya da kullanılması öngörülen bir madde ya da ürün" olarak tanımlamaktadır. İlaçtan beklenen temel olarak, onun 13
fizyolojik sistemleri ya da patolojik durumları insanın yararına değiştirmesidir. Ancak, ilaçların tanı ve tedavi amacıyla kullanımları sırasında elde edilen yararların yanı sıra, doğal olarak öngörülen ya da öngörülemeyen yan etkiler, toksik etkiler, alerjik reaksiyonlar, idiyosenkrazi ve ilaç etkileşmeleri gibi istenmeyen durumlar ortaya çıkabilmektedir. Tedavi sırasında hastaların %5-15'inde ilaçlara karşı istenmeyen reaksiyonlar gelişmekte, hastaların %0.1' inde ise bu etkiler ölümle sonuçlanabilmektedir. İlaçların istenmeyen etkileri, ilaç kullanım sorunlarından yalnızca biridir ve ilaç geliştirme süreci ile ilacın klinik kullanımı aşamasında önemli bir yer tutmaktadır. İlaçların istenmeyen etkileri kapsamında yer alan ilaç etkileşmeleriyle ilgili sorunlara aynı anda birden fazla ilaç kullanımı (polifarmasi) sırasında daha fazla rastlanmaktadır. Alınan gıdalar, alkol ve sigara kullanımı ya da hastalıklar da ilaçlardan beklenen etkiyi değiştirebilmektedir. Klinik olarak önemi olan ilaç etkileşmeleri sıklıkla ilaç-ilaç etkileşmeleridir. İlaç-ilaç etkileşmelerinin yaygın olmasının nedeni aynı anda birden fazla ilacın kullanılmasıdır. Ancak, bir ilacın diğer bir ilacın etkisini değiştirdiğinden söz edebilmek için, ilaçların etki yerlerinde aynı anda bulunmaları gerektiği bir kural olarak söylenebilir. Eğer ilaçlar aynı enzim sistemiyle metabolize oluyorsa, enzim üzerindeki inhibitör ya da indükleyici etkilerinden dolayı ilaç ya da ilaçlar, birlikte alındıkları diğer ilaçların metabolizmasını artırabilir ya da azaltabilir (10,12). Bazı ilaç etkileşimleri tüm hastalarda belirgin olamayabilir ya da klinik açıdan önem taşımayabilir. Nedenleri; a)genetik ve ya çevresel kaynaklı bireysel değişkenlikler etkileşmeyi önemsiz kılabilir. 14
b)hastalık hali bazen etkileşme belirtilerini maskeleyebilir. c)ilacın etki şiddetini ölçmek mümkün olmayabilir d)ilacın tedavi indeksi geniştir. e)ilacın plazma seviyeleri bilinmemekte ve ya ölçülememektedir. Hastalık durumları da etkileşimlerin önem derecesini değiştirebilir;plazma proteinlerine bağlanma düzeyindeki etkileşmeler hipoalbüminemisi olan hastalarda daha belirgindir.miyopati,hipokalemi ve ya üremi gibi hallerde tübokürarinin kas gevşetici etkisi aminoglikozid grubu antibiyotikler tarafından sağlıklı kişiye göre daha fazla şiddetlendirilir (24). İlaçlar arasındaki etkileşme mekanizması aşağıdaki gibi sınıflandırılabilir (24); 1)Farmasötik geçimsizlik 2)Absorbsiyon düzeyinde etkileşme: a)mide-barsak kanalı sıvılarının ph sında değişme b)mide boşalma hızı ve ya barsak motilitesinin etkilenmesi c)ilaçların ortamdaki diğer bileşiklere bağlanması ve ya şelat oluşumu d)mide-barsak kanalına toksik etki e)diğer etkenler 3)İlaç dağılımının etkilenmesi(plazma proteinlerine bağlanma düzeyinde etkileşme) 4)Reseptör düzeyinde yarışma suretiyle etkileşme 5)Aynı yerde etki gösteren ve ya aynı fizyolojik sistemi etkileyen ilaçlar arasında antagonizma ve ya sinerjizma şeklinde etkileşme 6)Hücre içine taşınmanın etkilenmesi 15
7)İlaç metabolizmasının modifikasyonu a)indüksiyon b)inhibisyon 8)İlaç itrahının modifikasyonu a)böbrek tübüllerinden aktif salgılanma için yarışma b)idrar ph sının değiştirilmesi 9)Elektrolit ve ya sıvı dengesini değiştirme sonucu gelişen etkileşme 10)Çeşitli a)monoamin oksidaz (MAO) enziminin inhibisyonu b)antibakteriyel ilacın antagonizması Bu etkileşmeleri kolaylık açısından 2 grupta toplamak mümkündür; 2.1-FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMELER(ADME TİPİ) Bir ilacın diğerinin absorbsiyon, dağılım ve ya eliminasyonunu etkilemesi sonucunda vücuttaki düzeylerini dolayısı ile etki şiddetini ve ya süresini değiştirmesi olayıdır (24,25). 2.1.1-Absorbsiyon düzeyinde etkileşme Özellikle absorbsiyonu zor olan ilaçlar için bu tip etkileşme söz konusudur.ilacın absorbsiyon hızının ve ya derecesinin başka bir ilaç tarafından değiştirilmesi ile etki şiddeti de buna uygun olarak azalabilir absorbsiyon artıyorsa toksisite olasılığı ortaya çıkabilir (24,25). 16
2.1.1.a-Mide- barsak ph sının değişmesi Oral yoldan verilen ilaçların çözünme ve iyonizasyon derecesini etkileyeceğinden absorbsiyon hız ve oranını da etkiler. Bu konuda antasidlerin etkileri oldukça karmaşıktır. Aluminyum ve Mg içeren antasidlerin sulfadiazin, kinin, izoniazid, klordiazepoksid gibi ilaçların absorbsiyonunu azalttıkları gösterilmiştir.aluminyum hidroksid kısmen de mide boşalmasını geciktirerek ilaç absorbsiyonunu yavaşlatmaktadır. Antikolinerjik ilaçlar, yağ asitleri ve analjezik-antipiretikler de salgıları azaltarak mide ph sını bir miktar yükseltebilirler (24). 2.1.1.b-Kompleks iyon çifti ve şelat teşkili En tipik örnek tetrasiklinlerin, antasidler, demir preperatları ve ya kalsiyum gibi iyonları içeren besinlerle birlikte alındıklarında absorbsiyonlarının azalmasıdır (24). 2.1.1.c-Mide boşalma hızı İlaç absorbsiyonu esas olarak inca barsaklarda meydana geldiğinden mide boşalma hızının değişmesi absorbsiyon hızını etkileyecektir. Antikolinerjik etkinliği olan ilaçlar ve ya morfin gibi narkotik analjezikler mide boşalmasını geciktirdikleri için genellikle diğer ilaçların absorbsiyonunu geciktirir ve ya azaltırlar. Levadopa ve penisilinler gibi mide ortamında dayanıksız olan ilaçların absorbsiyon oranları ise mide boşalması 17
yavaşladıkça azalır. Öte yandan digoksin gibi yavaş çözünen ve ya riboflavin gibi aktif transportla absorblanan ilaçların biyoayarlanımı mide boşalması yavaşladıkça artar (24). 2.1.1.d-Mide barsak kanalının salgısını ve motilitesini değiştirme Mide-barsak kanalının salgısını ve motilitesini değiştiren ilaçlar diğer ilaçların çözünme hızlarını değiştirerek biyoayarlanımlarını etkiler (24). 2.1.1.e-Mide-barsak kanalına toksik etki Para-amino salisilik asid, neomisin,kolşisin gibi ilaçlarla kronik tedavi sırasında malabsorbsiyon sendromu görülebilir ve bunun sonucu diğer ilaçların absorbsiyonu azalabilir. Bu özellikle tüberkülozda kombine tedavi yapılırken INH ve rifampin absorbsiyonunun PAS tarafından azaltılması yönünden önemlidir. 2.1.2.Plazma proteinlerine bağlanma düzeyinde etkileşme İlaçlar birbirlerinin proteinlere bağlanma oranlarını dolayısı ile dağılımlarını ve eliminasyonlarını etkileyebilir. Bu özellikle serum albumine bağlanma düzeyinde gerçekleşir ve ileri derecede bağlanan ilaçlar önem taşır (24). 18
2.1.3.Biyotransformasyon düzeyinde etkileşme Bir ilaç diğerinin biyotransformasyonunu uyarabilir ve ya inhibe edebilir ve sonuçta ikinci ilacın etkinliği sırası ile azalabilir ve ya artabilir. 2.1.3.1.Enzim indüksiyonu oluşumu Enzim indüksiyonu yapan bileşikler bu enzimler tarafından yıkımlanan ilaçların biyotransformasyonunu hızlandırırlar. Barbitüratlar, glutetimid, meprobomat, klorpromazin, gliseofulvin, rifampin, spironolaktan, gibi çeşitli ilaçların kronik alkol kullanımının ve ya sigara içmenin insanlarda enzim indüksiyonu yaptığı belirlenmiştir. Bu bileşikler genellikle safra ile ilaç atılmasını arttırır (24). 2.1.3.2.Enzim inhibisyonu oluşumu Enzim inhibisyonu sonucu ilaç metabolizması engellenince etkide uzama, artma ve ya toksisitesinin artması gibi bir risk ortaya çıkabilir. Sık kullanılan bazı ilaç kombinasyonlarında bir ilacın diğerinin metabolizmasını inhibe etmesinden dolayı etkinin artması olasıdır ve bu ilaçların etkinliği fazla olanın tek başına daha yüksek dozda kullanılması ile de aynı etkiyi elde etmek mümkündür (24). 19
2.1.4.Böbreklerden itrah düzeyinde etkileşme 2.1.4.a-İdrar ph sındaki değişmeler: Pasif bir süreç olan tübüler reabsorbsiyon oranı, ilacın lipidlerde çözünürlük ve iyonizasyon dereceleri tarafından belirlenir. İdrar ph sındaki değişmeler ilacın iyonizasyon derecesini etkileyerek reabsorbsiyon oranını değiştirebilir. Zayıf organik asitlerin klirensi ise idrar alkaliğe kaydığında artacaktır. Amonyum klorür askorbik asit gibi idrarı asitleştiren ilaçlar verildiğinde ise eliminasyonları hızlanır. Diğer taraftan; salisilatlar,barbitüratlar, gibi asidik ilaçlarla zehirlenmelerde hastaya bikarbonat verilerek zorlu alkali diürez suretiyle ilacın vücuttan uzaklaştırılması hızlandırılmaktadır (24). 2.1.4.b-Aktif tübüller salgılanma için yarışma: Metabolik inhibitörler ve ya aktif transport sistemi için yarışan diğer bileşikler bu olayı yavaşlatabilir. Asidik ilaçlar ve ya ilaç metabolitleri aynı sistem tarafından taşındıklarında birbirleri ile yarışabilir ve biri diğerinin atılmasını azaltarak vücutta birikmesine sonuçta etkisinin şiddetlenmesine ve ya süresinin uzamasına neden olabilir. Para-amino hipurat, salisilatlar, sülfanamidler, tiyazid grubu diüretikler, fenilbutazon, sulfinpirozan, penisilinler, metotreksat bu ilaçlar arasında sayılabilir (24). 20
2.2.FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞİMLER Bu grup etkileşmeler de sinerjizma ve antagonizma olmak üzere 2 grupta toplanabilir (24,25). 2.2.1.Sinerjizma: Bir ilacın etkisinin diğer bir ilaçla birlikte kullanıldığında artması halidir. Bu da 2 şekilde meydana gelebilir (24,25). 2.2.1.a-Sumasyon(Aditif etki): Aynı etkiyi oluşturan 2 ilaç bir arada verildiğinde görülen etki her bir ilacın aynı dozda tek başına oluşturduğu etkilerin cebirsel toplamına eşitse sumasyondan söz edilir. İlaçla tedavide aditif etkileşmeden yararlanılmaktadır. Aynı farmakolojik etkiye sahip ilaçlar uygun dozlarda bir arada kullanıldıklarında farmakolojik etkileri birbirlerine eklenerek artmakta ancak bu ilaçların yan etkilerinin farklı olduğu hallerde yan etki olasılığı azalmaktadır (24,25). 2.2.1.b-Potansiyolizasyon(Supraditif etkileşme) İki ilaç bir arada verildiklerinde oluşturdukları etki bireysel etkilerinin sumasyonundan beklenenden fazla ise potansiyolizasyon şeklinde bir 21
etkileşmeden söz edilir. Bazı hallerde ise kendisi belli bir etkiyi göstermeyen bir ilaç diğer bir ilaçla birlikte verildiğinde ona ait bu etkiyi arttırabilir. Potansiyolizasyon genellikle farmakokinetik bir etkileşme sonucu meydana gelmektedir. 1.ilaç 2.sinin absorbsiyonunu arttırarak ve ya dağılım, eliminasyon ve ya reseptöre bağlanmasını değiştirerek etkisini arttırır (24). 2.2.2.Antagonizma Bir ilacın etkisinin diğer bir ilaç tarafından azaltılması ve ya tamamen ortadan kaldırılması olayıdır. Agonist madde bazen endojen bir bileşik de olabilir. 3 şekilde meydana gelebilir (24); 2.2.2.a-Fiziksel ve ya kimyasal antagonizma: Antagonist, agonist madde ile fiziksel ve ya kimyasal olarak etkileşir. Kolestireminin mide-barsak kanalında çeşitli ilaçları yüzeyine adsorbe etmesi ve ya tetrasiklinlerin 2 ve ya 3 değerli metal iyonları ile şelat oluşturmaları ile absorbsiyonlarının azalması burada örnek olarak verilebilir. Asidik bir mukopolisakkarit olan heparinin etkisi bazik karakterde bir bileşik olan protamin sülfat tarafından kimyasal etkileşme sonucu engellenir (24). 22
2.2.2.b-Fizyolojik antagonizma: Bir ilacın etkisinin farklı bir reseptör ve ya mekanizma aracılığı ile etki yapan diğer bir ilaç tarafından azaltılması ve ya engellenmesidir (24). 2.2.2.c-Farmakolojik antagonizma: Burada hem agonist hem de antagonist aynı reseptörü etkilemektedir. Agonist reseptörle etkileştiğinde etki oluşturduğu halde antagonist reseptöre bağlanır, kendisi bir etki oluşturmadığı gibi agonistin de reseptörüne bağlanmasını ve etki oluşturmasını engeller. Bunun en tipik örnekleri arasında antihistaminikler, atropin, d-tübokürarin, propranolol ve benzeri beta blokerler sayılabilir. Görüldüğü gibi ilaçlar bazen endojen bileşiklerin de etkisini engelleyebilir. Bu tip farmakolojik antagonizmada agonist ile antagonist arasında reseptöre bağlanmak için bir yarış söz konusudur. Bu nedenle buna Kompetitif Farmakolojik Antagonizma adı verilir. Bir de Non Kompetitif Farmakolojik Antagonizma vardır. Burada antagonist reseptöre geri dönüşümsüz biçimde bağlanır. Bu durumda agonist konsantrasyonu arttırılmak suretiyle bir miktar etki oluşturmak olasıdır, fakat etki şiddeti ortamdaki antagonist miktarı ile oranlı biçimde azalmıştır.asetil kolinesteraz enziminin organik fosforlu insektisitler tarafından inhibisyonu buna örnek olarak verilebilir.. Sonuç olarak ilaçlar arasında çok çeşitli etkileşmeler meydana gelebileceğini ve herhangi iki ilaç için birden fazla tipte etkileşmenin söz konusu olabileceğini söyleyebiliriz. İlaç-ilaç etkileşiminin sonuçları bazen 23
hasta açısından çok zararlı olabileceğinden birden fazla ilacın bir arada kullanılması durumunda bu olasılıkların göz önünde tutulması yararlı olacaktır (24,25). 3-LOKAL ANESTEZİKLERİN İLAÇLARLA ETKİLEŞİMİ Lokal Anestezikler -Artikain HCI -Bupivakain HCI -Lidokain HCI -Mepivakain HCI -Prilokain HCI -Levobupivakain -Procain -Klorprokain -Ropivakain Topikal Anestezikler -Lidokain HCL -Tetrakain HCI 24
3.1-Artikain HCI Diş hekimliği uygulamalarında lokal ve rejyonel anestezide kullanılır. Santral sinir sistemi depresanları ile birlikte özellikle çocuklarda ve yüksek dozda kullanıldığında santral sinir sistemi depresyonunda artış, vazokonstriktör içeren solüsyon damar içine verildiğinde veya trisiklik antidepresan, monoaminooksidaz inhibitörü, beta blokör kullananlarda kardiyovasküler yan etki oluşma riski bulunmaktadır. Kontrol altında olmayan hipertiroidizm, diabet, anjina veya hipertansiyonda vazokonstriktör ile birlikte kullanılmamalıdır (12,13). 3.2-Bupivakain HCI Santral sinir sistemi depresanları ile birlikte çocuklarda ve yüksek dozda kullanıldığında santral sinir depresyonunda artış, vazokonstriktör içeren solüsyon damar içine verildiğinde veya trisiklik antidepresan, monoaminooksidaz inhibitörü, beta bloker kullananlarda kardiyovasküler yan etki oluşma riski bulunmaktadır. Kontrol altında olmayan hipertiroidizm, diabet, anjina veya hipertansiyonda vazokonstriktör ile birlikte kullanılmamalıdır (12,14). 3.3-Lidokain HCI Mono amin oksidaz inhibitörleri ve trisiklik antidepresan ilaç alan hastalarda ciddi ve uzun süren hipertansiyon yapabilir. Fenotiyazin ve butinofenonlar epinefrinin pressör etkisini azaltabilir veya tersine dönüştürebilirler. Bu türden 25
ilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır kullanılsa bile hasta monitörden izlenmelidir. Lidokain diğer antiaritmiklerle birlikte kullanıldığında üzerinde additif etki görülebilir. Hidantoin antikonvülsanları alanlara lidokain verildiğinde kardiyodepresan etki yapabilir. Beta-adrenerjik reseptör antagonistleri karaciğer kan akımını azaltarak lidokainin hepatik metabolizmasını yavaşlatabilir ve toksisitesini arttırabilir. Simetinle birlikte kullanıldığında lidokain metabolizması yavaşlayarak kan konsantrasyonları yükselebilir. Nöromuskuler blok yapan ilaçlar, örneğin süksinilkolin yüksek dozda i.v lidokainle birlikte verilirse nöromuskuler blok etkisi potansiyale edilir. Barbitüratlar ve fenitoin enzim indüksiyonu ile lidokainin klirensini arttırır. Yüksek doz lidokain non-depolarizan kas gevşeticilerin etkisini uzatır (12,15). Verapamil lidokainin serbest fraksiyonunu arttırır (2,7). 3.4-Mepivakain HCL Bilinen ilaç alerjisi ve hassasiyeti olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Hastanın mepivakain ya da diğer lokal anesteziklerle aynı anda, ya da yakın geçmişte aldığı ilaç kullanımı hakkında ve önceki deneyimleri hususunda ayrıntılı bir geçmiş alınmalıdır. Metilparaben yada PABA türevlerine (prokain, tetrakain, benzokain vb) alerjisi bulunan hastalar mepivakain benzeri amid tipi ajanlara çapraz hassasiyet göstermemişlerdir. Betablokerler ilacın klirensini teorik olarak azaltırlar (12,16). 26
3.5-Prilokain HCI Sülfonamidler sıtma ilaçları ve bazı nitrik bileşikleri gibi methemoglobinemiye yol açabilecek ilaçlar, prilokainin bu yan etkisini güçlendirebilir. Toksik etkileri aditif olduğundan, yapısal olarak lokal anesteziklere benzeyen tokainid gibi antiaritmik ilaçların uygulandığı hastalarda prilokain kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Prilokainin çözünürlüğü ph 7.0 den yüksek olan ortamlarla sınırlıdır. Presipitasyon meydana gelebileceğinden, karbonat gibi alkali solüsyonların eklenmesi düşünülüyorsa bu durum göz önüne alınmalıdır (12,17). 3.6-Levobupivakain HCI Lokal anestezikler veya yapısal olarak amid tipi lokal anesteziklere yakın ajanlar kullanan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü bu ilaçların toksik etkileri aditif olabilir. İn vitro çalışmalar CYP3A4 izoformu ve CYP1A2 izoformunun levobupivakain metabolizmasını sırasıyla desbütillevobupivakain ve 3-hidroksi levobupivakaine ilettiklerini göstermiştir. Bu nedenle levobupivakainle bir arada verilen ve bu enzim ailesi tarafından metabolize edilen ilaçlar potansiyel olarak levobupivakainle etkileşebilir. Levobupivakain meksiletin veya sınıf 3 antiaritmik ajanlar gibi lokal anestezik aktiviteye sahip antiaritmik ilaçlar alan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü bunların kullanımı aditif etki ortaya çıkarabilir. Levobupivakain ph değeri 8.5 ten büyük olan alkali çözeltilerle geçimli olmayabilir (18). 27
3.7-Prokain Sülfonamidlerle antagonist olarak etkileşir. Parenteral yolla iyi absorbe olur ve çabuk metabolize edilir. Sistemik toksisitesi çok azdır. Lokal irritasyon (tahriş) yapmaz. Prokain hidroklorür şeklinde adrenalinli ve adrenalinsiz preparatları şeklinde kullanılır. Adrenalin anestezik ilacın absorbsiyon hızını azaltır (vazokonstriksiyon yapması nedeniyle). Sistemik dolaşıma geçmesini engelleyerek uygulanan yerde yüksek konsantrasyonda uzun süre kalmasını sağlar. Böylece hem sistemik toksisitesi azalır, hem de etki süresi daha uzar. %1-2 lik çözeltisi infiltrasyon anestezisinde, %5-20 lik çözeltisi ise spinal anestezi için kullanılır. 3.8-Klorprokain Prokainden daha güçlü lokal anesteziktir. Toksisitesi de daha düşüktür. Prokain gibi kullanılır. 28
SONUÇ: Lokal anestezik maddelerle istenmeyen reaksiyonlar görülebilmekle beraber çok sık kullanımıyla kıyaslandığında bu yan etkilerin çok küçük derecede olduğu görülmüştür. Görülen yan etkilerin insidansı lokal anesteziğin içeriğine, içerdiği adrenalin miktarına bağlı olarak değişebilmektedir. Görülen reaksiyonların çoğunluğu doz miktarının fazla olmasına bağlı olarak toksik reaksiyonların oluşturulmasıdır. Risk faktörü olan hastalarda reaksiyonların daha fazla görüldüğü göz önüne alınarak risk durumunda konsültasyon yapılmasının daha uygun olacağı sonucuna varıldı. Meydana gelen reaksiyonların bir kısmını ilaç etkileşimleri oluşturdu. Ancak bu reaksiyonların lokal anesteziğe bağlı olabileceği gibi içerdiği adrenalin ve koruyucu maddelere karşı da olduğu sonucuna varıldı. Bu araştırma lokal anesteziklerin yan etkilerinin düşük oranda olduğunu ve bunların çok şiddetli olmadığını gösterdi. Bunun yanında güvenli doz miktarının iyi bilinmesi, fazla miktarda anestezik enjeksiyondan kaçınılması gerekliliği, geçmiş dental hikayenin sorgulanmasının önemini, hastanın kullandığı ilaçların ve sistemik hastalıklarının mutlaka öğrenilmesi gerektiğini ortaya koydu. 29
KAYNAKLAR: 1) Ağız Diş Çene Hastalıkları ve Çene Cerrahisi kitabı.prof.dr.mustafa Türker, Prof.Dr. Şule Yücetaş.sf 87-96. 2) Kaya K.Lokal anestezikler ve klinikte kullanımları. G. Ders Notları. Ankara 2000. 3) Eroğlu. E.Eroğlu. F.Diş hekimliğinde yeni bir lokal anestetik Ropivakain. 4) Ege Ünüversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Ağız ve Diş Çene Cerrahisi Öğretim Üyesi Prof. Dr.. Ümit Tuncay Ders Notları. 5) Skinken J.Huppunen M.Suuronen R.Complications following lokal anaesthesia. Nor Tannlegeforen Tid. 2005; 115;48-52. 6) Cliff K.S. ONG. R. A. Seymour. An evidence-based update of the use of anelgesics in dentistry. Periodontology 2000. 2008; 46 :143-164. 7) Milam, S.B. Giovannitti, J.A, Local Anesthetics in Dental Practise, Dent Clin North Am, July 1984; vol.28,no:3. 8) Kaya Alp Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji 8.Baskı 1.Cilt Hacettepe Taş Kitapçılık Ankara 1998. s 200-250. 9) Budenz. A.W.Lokal anesthetics in dentistry: then and now. J. Calif Dent Assoc : 2003;31(5): 388-96. 10) ttb.org.tr/sted/sted0703/ilac.pdf Dr.Göknur Aktay,Dr. İ.Hamit Hancı, Dr. Aysun Balseven. 11) Diş Hekimliği Cerrahisi Prof.Dr. Tülin Albayrak 1990 sf:70-73. 12) Diş Hekimliğinde Sık Kullanılan İlaçlar Prof.Dr. Cansu Alpaslan Atlas Kitapçılık 2.Baskı sf: 129-141. 30
13)http://www.1ilac.com/ilaclar/Aventis%20Farma/ULTRACAIN.DS.ampul.htm. 14)http://www.1ilac.com/ilaclar/AstraZeneca/marcaine.0.5.enjektabl.solusyon. htm. 15) http://www.1ilac.com/ilaclar/adeka/jetokain.htm. 16) http://www.1ilac.com/ilaclar/vem/isocaine.htm. 17) http://www.1ilac.com/ilaclar/astrazeneca/citanest.2.flakon.htm. 18) http://www.1ilac.com/ilaclar/abbott/chirocaine.ampul.htm. 19) Haas.DA, An Update on Local Anesthestics in Dentistry. Journal of the Canadian Dental Association. 2002;68(9);546-551. 20) Gülbahar O, Mete N, Sin A, Kokuludağ A,Sebik F.Lokal Anesteziklere Bağlı Reksiyonlar Tahmin Edildiği Kadar Sık mı? Hekimler Birliği Vakfı Türkiye Klinikleri Alerji Astım. 2002;4(3);109-114. 21) Baluga JC. Allergy to local anesthetics in dentistry. Myth or reality? Revista Alergia Mexico.2003;50(5);176-181. 22) Demirel YS. Keskin Ö. Lokal Anestezik Maddelerle Reaksiyon Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Alerjik Hastalıklar Bilim Dalı, Ankara, 173-186. 23) Rood JR.Adverse reaction to dental local anaesthetic injection allergy is not the cause. British Dental Journal.2000;189(7);380-384. 24)İlaç Etkileşmeleri Prof.Dr G.Ayanoğlu,Uzm.Ecz.E.Barlas,Dr.Ecz.F.Bulut Öner,Ecz.H.Gürkan,Yrd.Doç.Dr.Ecz.S.Önay,Doc.Dr.Ecz.M.Şumnu,Uzm.Ecz.N.Ünlü,Doc.Dr.Ecz.İ.Üstel,Doç.Dr.Ecz.S.Yalabık-Kaş, Taş Kitapçılık Konak- İzmir, Sf;5-14. 25)Farmakoloji Ders Notları, Hacettepe-1988,Ankara Hacettepe, Taş Kitapçılık Ltd.Şti, Sf;24-27. 31
ÖZGEÇMİŞ; 10.04.1989 tarihinde Denizli/Acıpayam da doğdum.ilköğretimimi Denizli Arif Yalınkaya İlköğretim Okulu nda okudum.lise egitimimi Denizli Türk Eğitim Vakfı Anadolu Lisesi nde okudum.2007 yılında Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi ni kazandım. 32