Türk Aile Hek Derg 2005; 9(2): 85-89 Olgu Sunumu A Case Report Prolaktinoma: Olgu Sunumu ve Hiperprolaktinemiye Güncel Yaklafl m H PROLACTINOMA: A CASE REPORT AND CURRENT APPROACH TO HYPERPROLACTINEMIA Dilek Toprak Özet Prolaktin, önhipofizden sal nan, esas fonksiyonlar laktasyon, üreme, büyüme ve osmoregülasyon olan bir hormondur. Hipotalamus-hipofiz aks n n en s k rastlanan endokrin bozuklu u hiperprolaktinemidir. Kad nlarda adet düzensizli i ve infertilite, erkeklerde empotans en s k görülen semptomlar iken, hiperprolaktinemi her iki cinste ço u kez hipogonadizm ve galaktoreye neden olur. Etken makroprolaktinoma ise sella bölgesinde bas ya ba l nörolojik belirtiler görülebilir. Tedavide ilk seçenek dopamin agonistleri; bromokriptin, pergolid ve kabergolindir. laç tedavisine tahammülsüzlük ya da cevaps zl k söz konusu ise cerrahi giriflim ve s kl kla da radyasyon tedavisi gerekir. Bu yaz, hiperprolaktinemi tan ve tedavisine yard mc olabilecek bir k lavuz vermektedir. Anahtar sözcükler: Hiperprolaktinemi, prolaktinoma, dopamin agonistleri Summary Prolactin is a hormon secreted from anterior hypophysis. Its main functions are lactation, reproduction, growth and osmoregulation. Hyperprolactinemia is the most common endocrine disorder of the hypothalamic-pituitary axis. Hyperprolactinemia often causes hypogonadism and galactorrhea in both sexes, while menstrual dysfunction and infertility in females and empotance in males are the most common symptoms. In addition, there may be neurological symptoms by mass effect in the sellar area if its caused by a macroprolactinoma. Dopamine agonists (bromocriptine, pergolide, cabergoline) are the first step choices in the treatment. Main indications of surgery in prolactinomas are intolerance of the medication, and tumors not responding to dopamine agonists. Occasionally, these may ultimately require radiation therapy. In this article we review guidelines which can help the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. Key words: Hyperprolactinemia, prolactinoma, dopamine agonists Prolaktin hormonu önhipofizden salg lanan, 198 amino asitli bir peptid zinciridir. Esas fonksiyonu laktasyon, üreme, büyüme ve osmoregülasyondur. Salg s pulsatil olup uyku, stres, gebelik ve meme bafl uyar m ile artar. Hiperprolaktinemi, hipotalamus-hipofiz aks nda en s k rastlanan endokrin bozukluktur. Genel toplumda prevalans %0.4-17 olup, en s k ovülasyon bozuklu u olan kad nlarda (%9-17) görülür. 1 Gebelik, primer hipotiroidi ve prolaktin düzeyini art ran ilaç kullan m d fl nda en önemli kronik hiperprolaktinemi nedeni prolaktinomad r. Otopsi serilerinde de hipofiz adenomlar içerisinde en büyük yeri prolaktinoma tutar. 2 Tümörler mikroadenom (tümör 1 cm), ve makroadenom (tümör >1 cm) olarak s n fland r l r. Mikroadenom kad nlarda daha s kt r, makroadenomda kad n/erkek oran eflittir. 3 Hiperprolaktineminin en s k görülen nedeni mikroprolaktinomad r (%40-50). Bu makale, bir prolaktinoma vakas ndan yola ç karak hiperprolaktineminin bulgular n, takip ve tedavisini gözden geçirmektedir. Olgu Sunumu 35 yafl nda kad n hasta, ö retmen; adet düzensizli i ve bafla r s flikayeti ile aile hekimli i poliklini ine baflvurdu. * Bu olgu sunumu VI. Ulusal Aile Hekimli i Kongresi nde (4-7 May s 2004, Bursa) sunulmufltur. 1) Afyon Kocatepe Üniversitesi T p Fakültesi, Aile Hekimli i Anabilim Dal, Yard. Doç. Dr. 2005 Yay n haklar Türkiye Aile Hekimli i Uzmanl k Derne i (TAHUD)'a aittir. Her hakk sakl d r. Deomed Medikal Medya taraf ndan yay mlanmaktad r. Copyright 2005 Turkish Society of Family Practice. All rights reserved. Published by Deomed Medical Publishing, a division of Deomed Medical Media, Istanbul.
Anamnezinde kilo art fl ile birlikte galaktore saptand. Özgeçmiflinde apendektomi, kolesistektomi, bir kez sezaryen ve 9 y l önce saptanm fl torasik outlet sendromu vard, soygeçmifli özellik tafl m yordu. BMI: 30 kg/m 2, TA: 100/70 mmhg olup servikste iki adet Naboth kisti ve beyaz, kokulu vajinal ak nt haricinde önemli bir bulguya rastlanmad. Rutin tetkiklerin yan s ra pelvik USG, serumda prolaktin, LH, FSH, E2, T3, T4 ve TSH istendi. Rutin biyokimya, tam kan say m, tam idrar tahlili ile di er hormon sonuçlar ve kemik mineral yo unlu u (KMY) normal s n rlarda, prolaktin düzeyi ise 67.29 ng/ml (2.8-29.2 ng/ml) idi. Prolaktinoma öntan s ile takibe al nan hastadan göz ve nöroflirürji konsültasyonu istendi. Göz muayenesinde patolojik bir bulguya rastlanmad. Manyetik rezonans (MR) ile, hipofizde 4x4x1.5 mm ve 7x4x2 mm boyutlar nda iki mikroadenom belirlendi, prolaktinoma tan s ile bromokriptin e baflland : lk hafta 2.5 mg/gün, daha sonra 5 mg/gün (Resim 1) ve periyodik takibe al nd. 2 ay sonra, kitleler küçüldü; (MR ile: 3x3x1 mm ve 7x3x1.5 mm), prolaktin düzeyi düfltü; 23.4 ng/ml (Resim 2). Hastan n adetleri düzeldi, bafl a r s azald. Galaktore tekrarlamad. Tart flma Sonino ve arkadafllar na göre prolaktin salg layan hipofiz tümörleri ile idiyopatik hiperprolaktinemide duygusal zorlant lar önemli rolü oynar. 4 Hiperprolaktinemi, kad nlarda galaktore, amenore ve infertiliteye neden olur. Erkeklerde ise testosteron düzeyinin azalmas na ba l, empotans, libido azalmas, oligospermiye ba l infertilite, jinekomasti ve nadiren galaktore görülür. Ayr ca her iki cinste pubertede gecikme ve hipogonadizme neden olur. 5 Hiperprolaktinemi hastalar n n %10-40 nda sekonder amenore, yaklafl k %30 unda da galaktore izlenir: Primer amenore ve gecikmifl püberte vakalar mutlaka hiperprolaktinemi yönünden de erlendirilmelidir. Birlikte galaktore ve amenoresi olanlar n yaklafl k %75 inde hiperprolaktinemi vard r. Akne, bafla r s, hipogonadizme ba l osteoporoz görülebilir. Prolaktinomal hastalar tümörün bas s na ba l nörolojik bulgularla da baflvurabilirler. Tan 1. basamak: Öncelikle hiperprolaktineminin nedeni bulunmal d r: 6 iyi bir anamnez ve fizik muayene ço u zaman büyük ipuçlar verir. Sebepler dört kategoride de erlendirilebilir: Resim 1 Hipofiz mikroadenomunun MR görüntüsü 86 Toprak D Prolaktinoma-Olgu Sunumu ve Hiperprolaktinemiye Güncel Yaklafl m
Resim 2 Ayn adenomun tedavi sonras ndaki küçülmüfl görüntüsü Fizyolojik: Gebelik, uyku, stres, emzirme, meme bafl n n uyar lmas Farmakolojik: laç kullan m (dopamin reseptör antagonistleri) Patolojik: Prolaktinoma, primer hipotiroidi, böbrek yetersizli i, karaci er yetersizli i, interkostal siniri tutan hastal klar, hipotalamus ve hipofiz sap n tutan hastal klar diyopatik 2. basamak: Laboratuvar ve görüntüleme yöntemleri: Öncelikle PRL, T3, T4, TSH ve gebelik testi istenmelidir. lk tercih edilecek radyolojik yöntem (pseudoprolaktinoma ay r m için) MR olsa da, imkan yoksa tomografi ya da sella grafisi ile hipotalamus, hipofiz ve optik kiazma görüntülenebilir, sella tursika de erlendirilebilir. 3. basamak: Tedavi plan : Nedene ve hastan n do um yapma iste ine göre düzenlenir. Medikal, cerrahi ve radyolojik tedavi seçenekleri, hastan n durumuna, takibe ve tedaviye cevab na göre de erlendirilir. Hiperprolaktinemili hastalar n hemen tümünde tedavi medikaldir. Amaç hiperprolaktineminin kronik etkisini azaltarak gonad fonksiyonlar n normale döndürmektir. Amenore, infertilite ve galaktoreye yol açan mikroadenomlarda ilk tedavi medikaldir. Mikroadenomlar, tedavisiz takibe de al nabilir. Büyüme e ilimi olan makroadenomlarda medikal tedaviye hemen bafllanmal d r. 1 Dopamin agonistleri ile ço u zaman serum prolaktini düfler, gonad fonksiyonlar düzelir, tümör küçülür. 2 Bizim vakam zda da, 4x4x1.5 mm ve 7x4x2 mm boyutlar ndaki mikroadenomlar, 2 ayl k medikal tedavi ile 3x3x1 mm ve 7x3x1.5 mm ye geriledi, kan prolaktin düzeyi normal s n rlara düfltü. Ancak medikal tedavi (dopamin agonistleri) tümörü yok etmez, bask lar; bu etkinin kullan m süresiyle s n rl oldu u ve ilac n ömür boyu kullan lmas gerekti ini iddia eden çal flmalar da vard r. 2 Medikal tedavide ilk tercih D1 ve D2 reseptör agonisti bromokriptindir; günümüzde kabergolin ve pergolid de tercih edilebilmektedir. E er sorun infertilite ise ilk tercih bromokriptindir. laçlar n en önemli yan etkileri bulant, kusma, bafl dönmesi, sersemlik hissi ve ortostatik hipotansiyondur. Türkiye de bromokriptinin 2.5 ve 5 mg l k tablet- Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 9 Say 2 2005 87
leri bulunur. Bafllang ç dozu 2.5mg/gün olup, semptomlara göre, 3-7 gün sonra art r labilir. Pergolid de bromokriptin gibi bir D1 ve D2 dopamin reseptör agonistidir, 0.05 mg, 0.25 mg ve 1 mg l k tabletleri vard r. Uzun etkili selektif D2 agonisti kabergolin, ülkemizde yaklafl k 2 y ld r bulunmakta ve bafllang ç tedavisinde bromokriptine alternatif olarak kullan labilmektedir; 1, 2 ve 4 mg l k tabletleri mevcuttur. Haftada 1-2 kez verilen kabergolin in prolaktin düzeyini ve menstruasyon düzenini bromokriptinden daha iyi düzeltti i ve daha iyi tolere edildi i izlenmifltir. Ancak gebelerde kullan lmamal d r. 7 Makro veya mikroadenomu olan kad nlar gebe kald klar takdirde riskler gözden geçirilmelidir. 8 Bromokriptinin, gebeli in 4-6. haftas na kadar güvenle kullan labilece i bildirilmifltir. 9,10 Hamilelikte, mikroprolaktinoman n büyüme riski %2 den az, makroprolaktinoman n ise %15 den fazlad r ve belirti verebilir. 11 Radyolojik takip ile gebelikte, prolaktinomalar n %45 inin boyutlar n n de iflmedi i, %27 sinin küçüldü ü, %27 sinin büyüdü ü gösterilmifltir. 12 Yar lanma süresi uzun olan kabergolin, gebelik beklentisi olanlarda, ovülatuar siklus bafllad ktan sonra, planlanan gebelik bafllang c ndan bir ay önce kesilmelidir. 13 Prolaktin düzeyi normal, MR la tümör görülmeyen ya da boyutlar %50 den fazla küçülen, kavernöz sinüs ve di er kritik bölgelere yay l m olmayan hastalarda kabergolin kesilebilir. 14 Son bulgulara göre, baflar l bir kabergolin tedavisi bitiminde, remisyon, pek çok hastada uzun sürmektedir. 15 2-5 y ll k takipte, kabergolinin kesilmesinden sonraki rekürrens oran tümörsüz hiperprolaktinemide %24, mikroprolaktinomada %31, makroprolaktinomada %36 bulunmufltur. 14 Dopamin agonisti tedavisinde, prolaktin düzeyi normale düflmüyor ve tümörün küçülmesi %50 nin alt nda kal yorsa direnç söz konusudur; di er bir dopamin agonistine geçerek, doz, yeterli cevap elde edilinceye kadar art r lmal d r. Bromokriptin e %24, pergolid e %13, kabergolid e ise %11 oran nda direnç görülür. 16 Dopamin agonisti tedavisi 2-5 y l sürdürülmeli, doz, azalt larak kesilmelidir. Tedavi s ras nda kad nlarda östrojen içeren ilaçlar dikkatle kullan lmal d r. 17 Baz çal flmalara göre bromokriptin in ortalama kullan m süresi 47 ayd r. 18 Halen dopamin agonistleri özellikle gebelik beklentisi olan kad nlarda tedavide ilk tercihtir. 15 Pek çok hastada medikal tedavi ile düzenli adet ve fertilite sa lanabilir; optik kiazmaya bas s olan, tedaviyi tolere edemeyen ya da tedaviye dirençli olgularda transsfenoidal cerrahi giriflim gerekebilir. Bu grupta, s kl kla radyoterapi endikasyonu da vard r. 2 Medikal tedaviye cevap vermeyen mikroadenomlarda cerrahi giriflim gerekir. 19 Transsfenoidal cerrahi ile %54-86 remisyon sa lanabilir; en önemli komplikasyonu hipopituitarizmdir. 2,17 Semptomlar geriledikten sonraki radyolojik izlemenin süre ve s kl adenomun büyüklü üne göre de iflir: Makroadenomda 6. ay ile 1. ve 4. y llarda görüntüleme önerilir, normoprolaktinemik, semptomsuz mikroadenomun görüntülenmesi gerekli de ildir. 8 Prolaktin düzeyi, adet düzensizli i, infertilite, hipogonadizm, galaktore ve osteopeni ile baflvuran hastalarda önemli bir parametredir; hiperprolaktinemi ihtimali gözard edilmemelidir. Dikkatli bir anamnez ve fizik muayeneyi takiben prolaktin ölçümü ve sella tursika görüntülemesi yap lmal d r. Tedavide dopamin agonistleri ilk tercih olmakla beraber tolere edilemiyorsa transsfenoidal cerrahi uygulan r. 7 Bu olgu sunumunda adet düzensizli inden yak nan hastalarda prolaktin düzeyinin önemi, prolaktinoma-hiperprolaktinemide güncel tan ve tedavi vurgulanmak istenmifltir. Kaynaklar 1. Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, Molitch M, Olive D, Rebar R, Sanfilippo J, Webster J, Zacur H. Guidelines for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999; 44(12 Suppl): 1075-84. 2. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R. Current management of prolactinomas. J Neurooncol 2001; 54: 139-50. 3. Molval lar S. Ön ve arka hipofiz hastal klar. Temel ç Hastal klar nda. Ed. liçin G, Ünal S, Bibero lu K, Akal n S, Süleymanlar. 2. cilt. Ankara, Günefl Kitabevi, 1996; 1688-98. 4. Sonino N, Navarrini C, Ruini C, Fallo F, Boscaro M, Fava GA. Life events in the pathogenesis of hyperprolactinemia. Eur J Endocrinol 2004; 151: 61-5. 5. Rosato F, Garofalo P. Hyperprolactinemia: from diagnosis to treatment. Minerva Pediatr 2002; 54: 547-52. 6. Biler BM. Hyperprolactinemia. Int J Fertil Womens Med 1999; 44: 74-7. 7. Mah PM, Webster J. Hyperprolactinemia: etiology, diagnosis, and management. Semin Reprod Med 2002; 20: 365-74. 8. Hershlag A, Matthew C, Çeviri: Günayd n G, Taner MZ. Endokrin Hastal klar. Novak Jinekoloji de. Ed. Berek JS, çeviri ed. Erk A. 13. bask. stanbul, Nobel, 2004; 871-930. 9. Chiodini I, Liuzzi A. PRL-secreting pitiutary adenomas in pregnancy. J Endocrinol Invest 2003;26: 96-9. 10. Molitch ME. Management of prolactinomas during pregnancy. J Reprod Med 1999; 44(12 Suppl): 1121-6. 11. Molitch ME. Pituitary diseases in pregnancy. Semin Perinatol 1998; 22: 457-70. 12. Badawy SZ, Marziale JC, Rosenbaum AE, Chang JK, Joy SE. The longterm effects of pregnancy and bromocriptine treatment on prolactinomas-the value of radiologic studies. Early Pregnancy 1997; 3: 306-11. 13. Colao A, di Sarno A, Pivonello R, di Somma C, Lombardi G. Dopamine receptor agonists for treating prolactinomas. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: 787-800. 14. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, Di Soma C, Pivonello R, Lombardini G. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med 2003 20; 349: 2023-33. 88 Toprak D Prolaktinoma-Olgu Sunumu ve Hiperprolaktinemiye Güncel Yaklafl m
15. Davis JR. Prolactin and reproductive medicine. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16: 331-7. 16. Molitch ME. Dopamine resistance of prolactinomas. Pituitary 2003; 6: 19-27. 17. Webster J. Clinical management of prolactinomas. Baillieres Best Pract Res. Clin Endocrinol Metab 1999; 13: 395-408. 18. Passos VQ, Souza JJ, Musolino NR, Bronstein MD. Long-term follow-up of prolactinomas: normoprolactinemia after bromocriptine withdrawal. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 3578-82. 19. Molitch ME. Disorders of prolactin secretion. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30: 585-610. Gelifl tarihi: 27.10.2004 Kabul tarihi: 19.12.2004 letiflim adresi: Dr. Dilek Toprak Afyon Kocatepe Üniversitesi T p Fakültesi Aile Hekimli i Anabilim Dal 03200 AFYON Tel: (0272) 217 17 53 / 119-134 GSM: (0532) 382 78 36 e-posta: dilek66@yahoo.com Türkiye Aile Hekimli i Dergisi Turkish Journal of Family Practice Cilt 9 Say 2 2005 89