Prolaktinoma DERLEME. Dilek GOGAS YAVUZ

Transkript

1 DERLEME Prolaktinoma a a Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Yazışma Adresi/Correspondence: Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları BD, İstanbul, TÜRKİYE [email protected] ÖZET Hiperprolaktinemi yetişkinlerde en sık rastlanan nöroendokrin hastalıktır. Fizyolojik nedenler ekarte edilerek patolojik hiperprolaktinemi ve bunun nedeni tespit edilmelidir. Prolaktinoma belirlenirse prolaktin düzeyini normale getirmek, tümör kitlesini küçültmek amacıyla dopamin agonistleri ile medikal tedavi başlanması önerilir. En az 3 yıl Dopamin agonisti altında prolaktin düzeyi kontrol altına alınan ve tümör kitlesi küçülen vakalarda ilaç tedavisi kesilerek izlenebilir. Makroprolaktinomalarda medikal tedaviye cevapsızlık durumunda transsfenoidal cerrahi düşünülebilir. Dopamin agonist direnci olan vakalarda farklı bir dopamin agonisti kullanılması çözüm olabilir. Gebelik mikroprolaktinoma vakaları için çoğunlukla sorunsuz geçer. Mikroadenomların gebelikte büyüme riski düşüktür. Gebelik tespit edildiği durumda dopamin agonisti kesilmelidir. Ancak klinik açıdan yakın takip gereklidir. Anahtar Kelimeler: Prolaktinoma; hiperprolaktinemi; hipofiz hastalıkları ABSTRACT Hyperprolactinaemia is the most frequent neuronedocrine disorder in adults. It is essential to differentiate pathological hyperprolactinaemia Once prolactinoma is established medical therapy is recommended with a dopamine agonist in order to control Prolactin levels levels and reduce tumour size. Responsive patients can be followed at least 3 years under dopamine agonist theraphy. Macroplactinomas unresponsive to medical therapy should be considered for transsphenoidal surgey. During pregnancy most microadenomas tend to be stable. Dopamine agonist therapy should be stopped in case of pregnancy. But close clinic follow-up is indicated in pregnant women with prolactinomas. Key Words: Prolactinoma; hyperprolactinemia; pituitary diseases Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2014;7(2):16-21 Copyright 2014 by Türkiye Klinikleri rolaktinomalar hormon salgılanan hipofiz tümörleri arasında en sık rastlanılan formdur. Tüm hipofiz tümörlerinin yaklaşık %40 ını oluştururlar. İnsidans kesin olarak bilinmemektedir. Tahmini prevalans milyonda 100 dür. 1 En sık kadınlarda yaşlarında görülür. Kadın erkek oranı 10:1 olarak rapor edilmiştir. Elli yaşından sonra görülme sıklığı cinsiyetler arasında benzerdir. 1 Otopsi serilerinde prevalans kadın ve erkekte benzer bulunmuştur. 2 Kadınlarda prolaktinoma prevalansının yüksekliğini açıklayabilecek bir veri yoktur. Kadınlarda amenore galaktore gibi semptomların hekime erken başvuru konusunda uyarıcı olduğu; erkeklerde impotans ve libido azalmasının genellikle gözardı edildiği şeklinde yorumlanabilir. Multipl endokrin neoplazi (MEN-1) tip 1 vakalarında hipofiz adenomlarından en sık rastlanan histolojik tip prolaktinomalardır. Bu vakalarda prolaktinomaların klinik seyri sporodik olanlara kıyasla daha agresiftir Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2014;7(2)

2 PROLAKTİNOMA Prolaktinomalar boyutlarına göre sınıflanır. 1 cm den küçük olanlar mikroadenom, 1 cm den büyük olanlar ise makroadenom olarak adlandırılır. Prolaktinomaların %90 ı mikroprolaktinomadır. Makroprolaktinomaların erkeklerde görülme sıklığı daha fazladır. KLİNİK Kadınlarda hiperprolaktineminin başlıca klinik semptomları oligo-amenore, infertilite ve galaktoredir. Adetleri düzenli olan kadınlarda luteal faz anomalileri infertiliteye neden olabilir. Estrojen düzeyi düşük olan amenoreik kadınlarda kemik dansitesinde düşüklük ve kırık riskinde artış izlenebilir. Adetleri düzenli olan hiperprolaktinemik kadınlarda kemik dansitesinde değişiklik beklenmez. 1,4 Erkeklerde hiperprolaktinemi hipogonadizm, libidoda azalma, erektil disfonksiyon, infertilite ve jinekomastiye yol açabilir. Testosteron eksikliği düşük kemik kitlesi ve anemi oluşturabilir. Makroadenoması olanlarda başağrısı görme defekti en sık başvuru nedenlerindendir. Erkeklerde prolaktinomaların daha agresif bir seyir izlediği hipotezi tam olarak doğrulanabilmiş değildir. Erkeklerde klinik semptomlardaki varyasyon ve tümör kitlesindeki büyüme yanlış tanıya yol açabilir. Klinik çalışmalar erkeklerde hiperprolaktinemi tanısının kadınlardan 10 yıl daha geç konulduğunu göstermektedir. Erkeklerde hiperprolaktinemi erektil disfonksiyon ve anormal spermatogeneze yol açabilir. Testosteron düzeylerinin düzeltilmesi tek başına seksüel ve seminal fonksiyonların düzelmesi için yeterli değildir. Prolak- tin (PRL) düzeylerinin de normal sınırlar içinde tutulması önemlidir. Hiperprolaktinemide sperm sayısı azalır oligo ve azoospermi görülebilir (motilitede azalma, anormal morfoloji, azalmış yaşam süresi). Hiperprolaktinemide hipogonadizm olmaksızın da şiddetli erektil disfonksiyon görülebilir. 5,6 Hiperprolaktinemi vücut komposizyonunda değişiklik, yağ kitlesinde artış ile ilişkili bulunmuştur. 7 Hiperprolaktinemide artmış insülin direnci ve bozulmuş endotel fonksiyonları hastaların kardiyovasküler riskinin artmış olabileceğine de işaret etmektedir. 8 TANI Hiperprolaktinemi serum PRL düzeyinin normalin üstünde olması olarak tanımlanır. Pekçok laboratuvar için serum PRL nin üst sınırı: Kadınlarda µg/l erkeklerde ug/l altı sınır ise her iki cinste 5 ug/l dir. Hiperprolaktineminin en sık nedeni prolaktinomalar olmakla birlikte tanı için fizyolojik ve farmakolojk nedenlerin dışlanması gereklidir (Tablo 1). 9 Prolaktinomalarda serum PRL düzeyi tümör kitlesi ile doğru orantılıdır. Makroprolaktinomalarda serum PRL düzeyinin >250 μg/l olması beklenir. Tümör kitlesi ile PRL düzeyleri korele değilse çengel etkisi akla gelmelidir. Çengel Etkisi (Hook effect) çok yüksek serum PRL düzeyinin varlığında izlenen ölçüm artefaktıdır. Serumdaki yüksek PRL düzeyi iki yönlü immunometrik ölçümlerde kullanılan antikorları satüre eder ve ölçüm gerçek düzeyden düşük çıkar. Bu durumda önerilen serum örneğinin 1:100 oranında dilüe edilerek PRL ölçümünün tekrarlanmasıdır. 9 TABLO 1: Hiperprolaktinemi nedenleri. A) Fizyolojik: Egzersiz, uyku, stres, gebelik, laktasyon, koitus B) Patolojik: a) Hipotalamik-hipofiz stalk hasarı Granüloma, infiltrasyon, irradiasyon, ratke kisti Travma: Hipofiz stalk kesisi, suprasellar cerrahi Tümörler: Kraniofarengioma, germinoma, metastaz, meningioma, suprasellar hipofizer kitle genişlemesi b) Hipofizer Akromegali, idiopatik, lenfositik hipofizit, parasellar kitle, makroadenom, makroprolaktinoma, plurihormonal adenom prolaktinoma, cerrahi, travma c) Sistemik hastalıklar: Nörojenik göğüs travması, cerrahi, herpes zoster, kronik renal yetmezlik, siroz, epileptik atak, polikistik over hastalığı C) Farmakolojik Anestezikler, antikolvülsanlar, antidepresanlar, antihistaminikler, antihipertansifler, kolinerjikler, dopamin reseptör blokerleri, dopamin sentez inhibitörleri, östrojenler, nöroleptikler, nöropeptidler, opiat ve opiat antagonistleri Kaynak 9 dan uyarlanmıştır. Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2014;7(2) 17

3 Genellikle tek PRL ölçümü hiperprolaktinemi tanısı için yeterlidir. Serum PRL düzeyleri uyku durumu, şiddetli egzersiz, emosyonel ve fiziksel stres, meme stimülasyonu, yüksek proteinli beslenme durumlarında yükselebilir. Hafif PRL yüksekliği durumunda serum PRL ölçümleri tekrarlanmalıdır. Hafif PRL yüksekliğinde venöz kanül takılarak 20 dk ara ile ardarda 3 kez serum PRL düzeyinin ölçümü önerilen yöntemlerden birisidir. Serum PRL ölçümünün tarama amaçlı yapılması önerilmez. Hiperprolaktinemi ile ilişkili semptom varlığında serum PRL düzeyi ölçülmelidir. Asemptomatik hiperprolaktinemi durumunda makroprolaktin ölçülmelidir. Makroprolaktin büyük moleküllü etkisiz PRL türevidir. Tedavisi gerekmez. Dikkatli bir anamnez ayırıcı tanıda çok önemlidir. Gebelik tüm premenapozal kadınlarda ekarte edilmelidir. İlaç öyküsü östrojen, antidepresanlar, metoklopropamid, metildopa, reserpin, cimetidine, verapamil kullanımı sorgulanmalıdır. Söz konusu ilaçlardan birinin kullanımı durumunda eğer mümkünse ilaç 1 ay kesildikten sonra PRL düzeyleri tekrar ölçülmelidir. Kronik böbrek yetmezliği, primer hipotiroidi de dışlanmalıdır. 9,10 Fizyolojik olmayan hiperprolaktinemi düşünüldüğünde hipofiz MRI ile adenom aranmalıdır. Makroadenomu olanlarda görme alanı değerlendirmesi önemlidir. TEDAVİ Prolaktinomalarda tedavi hedefi, gonadal fonksiyonları ve fertiliteyi düzeltmek, tümörün küçülmesini sağlamaktır. 9 Mikroadenomlarda tedavi her vaka için önerilmemektedir. Tedavi endikasyonları: büyüyen mikroadenomlar, infertilite, galaktore, jinekomasti, testosteron eksikliği, oligomenore, veya amenore, akne, ve hirşütizm varlığıdır (Tablo 2). Tedavi endikasyonu olmayan vakalarda semptomlar ve PRL düzeyleri izlenmeli ayrıca adenom boyutu MRI ile kontrol edilmelidir. 11,12 MEDİKAL TEDAVİ Dopamin agonistleri mikro ve makroprolaktinomada ilk basamak tedavidir. Bromokriptin ve kabergolin hiperprolaktinemi ve prolaktinoma tedavisinde en sık kullanılan iki dopamin agonistidir. Kabergolin yüksek etkinliği nedeni ile tedavide ilk tercih edilecek ilaç olarak önerilmektedir. 9 Kitle etkisi Hipofiz hormon eksikliği Görme alanı defekti Kranial sinir hasarı Başağrısı Rinore PROLAKTİNOMA TABLO 2: Mikroprolaktinomada tedavi endikasyonları. Hiperprolaktinemi etkisi Relatif indikasyonlar Kaynak 1 den uyarlanmıştır. Hipogonadizm Adet düzensizliği (amenore, oligomenore) Erektil disfonksiyon, impotans İnfertilite Osteoporoz, osteopeni Hirşutizm, galaktore Bromokriptin: 25 yılı aşkın bir süredir klinik kullanımdadır, yarı ömrünün kısa olması nedeni ile günde 2-3 dozda kullanımı gereklidir. Yan etkileri bulantı, postural hipotansiyondur. Terapötik doz aralığı 2,5-15 mg arasında olmakla birlikte makroadenomlarda mg gibi yüksek dozlara ihtiyaç duyulabilir. Bromokriptin tedavisi altında PRL düzeylerinin %80-90 vakada normal sınırlara ulaştığı, %70 vakada tümör kitlesinde küçülme izlendiği klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Klinik bulgularda gerileme PRL düzeyi normale gelmeden ilaç tedavisi başladıktan sonraki günler içinde izlenebilir. 1,13 Bromokriptin tedavisi ile kadın ve erkek prolaktinomalı hastalarda kemik dansitesinde düzelme, erkeklerde semen kalitesinde iyileşme sağlanır. 14,15 Kabergolin: Bromokriptinden daha potent bir dopamin agonistidir. PRL düzeyini vakaların %95 inde normal düzeylere indirir, %80 vakada tümör kitlesini küçültme etkisi rapor edilmiştir. 13 Ortalama kullanım dozu mikroprolaktinomada 0,5 mg/hafta, makroprolaktinomada 1 mg/haftadır. Makroprolaktinomada tümör kitlesinde %20 den fazla küçülme izlenebilmektedir. Diğer dopamin agonistleri ile tedavi edilmiş olup kabergolin tedavisine geçen vakaların %60 ında da tümör kitlesinde küçülme izlenmiştir. İlk kez dopamin agonisti ile tedavide Kabergolin yanıtı daha güçlüdür. 16 Kinagolid: Non-ergot alkoid yapıda dopamin agonistidir. Günlük tek doz kullanılır. PRL düzeylerinde azalma, tümör kitlesinde küçülme fertilite düzelmesi etkinliği kabergolin ile benzerdir. Avrupada klinik kullanımdadır ancak ABD de bulunmamaktadır Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2014;7(2)

4 PROLAKTİNOMA Pergolide: Uzun etkili D2 ve D1 agonistidir. Etkinliği bromokriptin ile benzerdir. Uzun yarı ömrü nedeni ile günde 1 kez kullanılabilir. Tümör kitlesi üzerine etkileri ile ilgili veri yeterli değildir. Kardiyak kapaklar üzerindeki yan etkileri nedeni ile hiperprolaktinemi tedavisinde kullanımda değildir. Dopamin agonistlerinin yan etkileri: Gastrointestinal, kardiyovasküler, nörolojik olarak üç grup altında değerlendirilir. İlk dozdan hemen sonra başlayan semptomlara karşı zamanla tolerans gelişebilir. İlacın yatmadan önce alınması, yemek sonrası alımı ve dozun yavaş arttırılması ile yan etkiler hafifletilebilir. Vakaların %20-30 unda bulantı kusma görülür. Bromokriptinin terapotik dozlarını vakaların %12 si bu nedenle tolere edemez. Bromokriptin postural hipotansiyon ve senkopa yola açabilir. Yüksek dozlarda ağrısız dijital vasospazm gelişebilir. Psikiatrik yan etkiler yüksek dozlarda ender olarak izlenebilir. Parkinson hastalarında kabergolin ve pergolid tedavisi altında kardiak kapak problemleri izlenmiştir. 17 Kabergolinin kardiak kapaklarda bulunan 5- hydroxytryptamine reseptör 2B affinitesinin yüksek olması söz konusu yan etki ihtimalini düşündürmekle birlikte mevcut klinik çalışmalar hiperprolaktinemili hastalarda kabergolin ve bromokriptin tedavisi altında kardiak kapak regürjitasyonu arasında ilişki rapor etmemişlerdir. Ancak yeterli prospektif, kontrollü, ekokardiyografik çalışmalar bulunmamaktadır. Bununla birlikte yüksek doz dopamin agonist tedavisi alan (2 mg/hafta kabergolin), hipertansiyon gibi kardiyak riski bulunan hiperprolaktinemik kişilerde düzenli (6-12 ay) ekokardiyografi ile izlem önerilmektedir. 9,18 TEDAVİ İZLEMİ VE İLAÇ TEDAVİSİNİN SONLANDIRILMASI Dopamin agonist tedavi başlandıktan 1 ay sonra PRL düzeyi ölçülerek ilaç dozu ayarlanmalıdır. PRL normale gelene kadar doz ayarlaması yapılmalıdır. Tedavi başladıktan sonra makroadenomlarda 3. ayda, mikroadenomlarda 1. yıl sonunda MRI ile hipofiz değerlendirmesi yapılması önerilmektedir. Makroadenomlarda görme alanı takibi önemlidir. Ayrıca diğer komorbiditelerin: kemik kaybı, persistan galaktore, diğer hipofiz hormonlarının rezervi de takip edilmelidir. 9 PRL düzeyleri genellikle tümör boyutu ile doğru orantlıdır. Hastanın durumu stabil ise ilk 3 yıl boyunca yılda bir sonra 2 yılda bir MRI ile takip önerilmektedir. Bazı tedavi edilmemiş vakalarda çoğunlukla oligo-amenoreik olanlarda spontan rezolüsyon görülebilir. 19 Tedavi edilmemiş mikroprolaktinomalarda spontan remisyon oranları literatürde %32-55 arasında belirtilmektedir. 20 Mevcut kılavuzlar, PRL düzeyleri en az 2 yıldır normal sınırlarda seyreden ve MRI incelemede tümör izlenmeyen hastalarda dopamin agonist tedavinin kesilebileceğini önermektedir. Tedavinin kesilmesine düzenli klinik izlem ve laboratuvar sonuçlarına göre karar verilmelidir. Kabergolin kullanan hastalarda tedavi kesildikten sonraki 5 yılda rekürrens oranı mikroadenomlarda %32,6, makroadenomlarda %43,3 olarak rapor edilmiştir. Ancak tümör büyümesi vakaların %10 unda izlenmiştir. 21 Kabergolin kullanan prolaktinomalı hastalarda tedaviyi kesme önerileri söyledir: PRL düzeyinin normale gelmesi Tümör kitlesinin tedavi öncesi, boyuta kıyasla %50 küçülmesi. Söz konusu kitle boyutunun küçülmesi tedaviye cevap kriteri olarak önemli bir parametre olmakla birlikte MR görüntülemedeki yanılma olasılığı göz önüne alınarak tedaviye bir yıl daha devam edilmesi önerilmektedir. Rekürrens oranı en düşük olan vakalar tümör kitlesi tedavi altında kaybolan vakalardır. İlaç kesildikten sonra en az 24 ay daha, erken ve geç dönem rekürrensleri açısından takip önemlidir. 1 CERRAHİ TEDAVİ 1980 li yılların başına kadar cerrahi prolaktinomalarda ilk tedavi seçeneği idi. Bromokriptin ve ardından kabergolin tedavisinin PRL düzeyi ve tümör kitlesi üzerine etkinliğinin gösterilmesini takiben cerrahi endikasyonlar sınırlanmıştır. PROLAKTİNOMLARDA CERRAHİ ENDİKASYONLAR Pituiter apopleksi: Ani görme kaybı, şiddeli başağrısı, bilinç değişikliği Medikal tedavi yetersizliği (yüksek dozlara rağmen PRL düzeyinin normale inmemesi) PRL düzeyi normal düzeye inmesine rağmen tümör boyutunun artması Tedaviye dirençli prolaktinoma 22 Transsfenoidal cerrahi tercih edilen yöntemdir. Cerrahi sonuçlar beyin cerrahının deneyim ve uzmanlığı tümörün çapı ve bazal PRL düzeyleri ile ilişkilidir. Cerrahi remisyon oranları klinik serilerde mikroadenomlar için %38-100, makroadenomlar için %7-80 oranında rapor Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2014;7(2) 19

5 edilmektedir. Makroadenomlarda bazal serum PRL düzeyi >200 µg/l üzerinde olanlarda cerrahi başarı düşük bulunmuştur. 23 DOPAMİN AGONİST (DA) DİRENCİ Prolaktinomaların DA ne gösterdikleri yanıt tam remisyondan dirence kadar değişen düzeydedir. DA direnci DA intoleransından ayrılmalıdır. DA intoleransı yan etkiler nedeni ile optimal ilaç dozunun alınamamasıdır. DA direnci için kullanılan farklı tanımlamalar vardır. Optimal ilaç dozlarında PRL düzeylerinin normale gelmemesi, PRL düzeylerinin %50 den az azalması, tümör kitlesinde küçülmenin olmaması tanımları kullanılmaktadır. Ancak DA için rezistans denilebilecek bir eşik değer yoktur. 24 PRL düzeyleri normale gelmeyen vaka oranı bromokriptin ile %24, kabergolin ile %11 olarak bildirilmiştir. Bromokriptin dirençli vakalarda kabergolin kullanımı etkili olabilmektedir. DA direnci olan vakalarda cerrahi veya sterotaktik radyoterapi kullanılabilir. 9,24 GEBELİK VE PROLAKTİNOMA PROLAKTİNOMA Gebelik öncesi dönemde mikroadenomlar ve intraseller makroadenomlar için bromokriptin veya Kabergolin tedavisi önerilir. Gebelik farkedildiği zaman söz konusu ilaçlar hızlıca kesilmelidir. Gebelik boyunca yakın takip gereklidir. PRL düzey ölçümü faydalı değildir. Mikroadenom boyutunun artması ender izlendiğinden bu vakalarda rutin görme alanı yapılması önerilmez. Makroadenomlar ise görme alanı ile takip edilmelidir. Hastada görme problemi veya kitle etkisi geliştiği takdirde MRI incelemesi yapılmalıdır. Kalıcı görme kaybı durumunda transfenoidal cerrahi veya erken doğum gündeme gelebilir. 1 İntrasellar makroadenomalar gebelik sırasında büyüyebilirler bu nedenle gebelik boyunca bromokriptin kullanımı gerekebilir. Kabergolinin henüz gebelikte kullanım onayı yoktur. 1 Makroprolaktinoması olan vakalarda gebelik sırasında ciddi tümör genişleme riski %15-35 olarak rapor edilmiştir. Bu tür vakalar için tedavi kişisel olarak planlanmalıdır. Eğer mümkünse gebelik öncesi cerrahi olarak tümör kitlesi küçültülmelidir. Fakat cerrahi sonrası gebelik sırasında masif tümör gelişimleri de bildirilmiştir. Gebelik sırasında bromokriptin tedavisi ile izlem denenebilir. Bu konuda yeterli çalışma bulunmamakla beraber zararlı olduğuna dair veri de bulunmamaktadır Co la o A. Pi tu i tary tu mo urs: the pro lac ti no ma. Best Pract Res Clin En doc ri nol Me tab 2009;23(5): Bur row GN, Wort zman G, Rew cast le NB, Holga te RC, Ko vacs K. Mic ro a de no mas of the pitu i tary and ab nor mal sel lar to mog rams in an un se lec ted au topsy se ri es. N Engl J Med 1981;304(3): Bur gess JR, Shep herd JJ, Pa ra mes wa ran V, Hoff man L, Gre e na way TM. Pro lac ti no mas in a lar ge kin dred with mul tip le en doc ri ne ne op - la si a type 1: cli ni cal fe a tu res and in he ri tan ce pat tern. J Clin En doc ri nol Me tab 1996;81(5): Gre ens pan SL, Op pen he im DS, Kli bans ki A. Im por tan ce of go na dal ste ro ids to bo ne mass in men with hyppro lac ti ne mic hypo go na dism. Ann In tern Med 1989;110(7): De Ro sa M, Zar ril li S, Di Sar no A, Mi la no N, Gac ci o ne M, Bog gi a B, et al. Hyper pro lac ti - ne mi a in men: cli ni cal and bi oc he mi cal fe a tu - res and res pon se to tre at ment. En doc ri ne 2003;20(1-2): Reh man J, Christ G, Aly skewycz M, Kerr E, KAYNAKLAR Mel man A. Ex pe ri men tal hyper pro lac ti ne mi a in a rat mo del: al te ra ti on in cen trall yme di a ted ne u ro e rec ti le mec ha nism. Int J Im pot Res 2000;12(1): Na li a to EC, Vi o lan te AH, Cal das D, La mo u ni - er Fil ho A, Lo u re i ro CR, Fon tes R, et al. Body fat in no no be se wo men with pro lac ti no ma tre - a ted with do pa mi ne ago nists. Clin En doc ri nol (Oxf) 2007;67(6): Ya vuz D, Dey ne li O, Ak pi nar I, Yil diz E, Gö zü H, Sez gin O, et al. En dot he li al func ti on, in su lin sen si ti vity and inf lam ma tory mar kers in hyper pro lac ti ne mic pre-me no pa u sal wo men. Eur J En doc ri nol 2003;149(3): Mel med S, Ca sa nu e va FF, Hoff man AR, Kle in berg DL, Mon to ri VM, Schlech te JA, et al; En doc ri ne So ci ety. Di ag no sis and tre at ment of hyper pro lac ti ne mi a: an Endoc ri ne So ci ety cli ni cal prac ti ce gu i de li ne. J Clin En doc ri nol Me tab 2011;96(2): Cha hal J, Schlech te J. Hyper pro lac ti ne mi a. Pitu i tary 2008;11(2): March CM, Kletzky OA, Da va jan V, Te al J, We iss M, Apuz zo ML, et al. Lon gi tu di - nal eva lu a ti on of pa ti ents with un tre a ted pro lac tin-sec re ting pi tu i tary ad-eno mas. Am J Obs tet Gyne col 1981;139(7): Jeff co a te WJ, Po und N, Stur rock ND, Lam bo - ur ne J. Long-term fol low-up of pa ti ents with hyper pro lac ti na e mi a. Clin En doc ri nol (Oxf) 1996;45(3): dos San tos Nu nes V, El Dib R, Bo gus zews ki CL, No gu e i ra CR. Ca ber go li ne ver sus bro - moc rip ti ne in the tre at ment of hyper pro lac ti - ne mi a: a syste ma tic re vi ew of ran do mi zed con trol led tri als and me ta-analy sis. Pi tu i tary 2011;14(3): Kli bans ki A, Gre ens pan SL. In cre a se in bo ne mass af ter tre at ment of hyper pro lac ti ne mic ame norr he a. N Engl J Med 1986;315(9): Di Som ma C, Co la o A, Di Sar no A, Kla in M, Lan di ML, Fac ci ol li G, et al. Bo ne mar ker and bo ne den sity res pon ses to do pa mi ne ago nist the rapy in hyper pro lac ti ne mic ma les. J Clin En doc ri nol Me tab 1998;83(3): Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2014;7(2)

6 PROLAKTİNOMA 16. Co la o A, Di Sar no A, Lan di ML, Sca vuz zo F, Cap pa bi an ca P, Pi vo nel lo R, et al. Mac rop ro - lac ti no ma shrin ka ge du ring ca ber go li ne tre at - ment is gre a ter in na i ve pa ti ents than in pa ti ents pret re a ted with ot her do pa mi ne ago - nists: a pros pec ti ve study in 110 pa ti ents. J Clin En doc ri nol Me tab 2000;85(6): Scha de R, An der sohn F, Su is sa S, Ha ver - kamp W, Gar be E. Do pa mi ne ago nists and the risk of car di ac-val ve re gur gi ta ti on. N Engl J Med 2007;356(1): Tan T, Cab ri ta IZ, Hens man D, Gro go no J, Dhil lo WS, Bay nes KC, et al. As sess ment of car di ac val ve dysfunc ti on in pa ti ents re ce i ving ca ber go li ne tre at ment for hyper pro lac ti na e - mia. Clin En doc ri nol (Oxf) 2010;73(3): Schlech te J, Do lan K, Sher man B, Chap ler F, Lu ci a no A. The na tu ral his tory of un tre a ted hyper pro lac ti ne mi a: a pro-spec ti ve analy sis. J Clin En doc ri nol Me tab 1989;68 (2): Si sam DA, She e han JP, She e ler LR. The na t- u ral his tory of un tre a ted mic rop ro lac ti no mas. Fer til Ste ril 1987;48(1): Co la o A, Di Sar no A, Cap pa bi an ca P, Di Som - ma C, Pi vo nel lo R, Lom bar di G. With dra wal of long-term ca ber go li ne the rapy for tu mo ral and non tu mo ralh yper pro lac ti ne mi a. N Engl J Med 2003;349(21): Gil lam MP, Mo litch ME, Lom bar di G, Co la o A. Ad van ces in the tre at ment of pro lac ti no mas. En docr Rev 2006;27(5): Char pen ti er G, de Plun kett T, Jedy nak P, Pe - il lon F, Le Gen til P, Ra ca dot J, et al. Sur gi cal tre at ment of pro lac ti no mas. Short- and longterm re sults, prog nos tic fac tors. Horm Res 1985;22(3): Fi lo pan ti M, Bar bi e ri AM, An gi o ni AR, Co la o A, Gas co V, Grot to li S, et al. Do pa mi ne D2 recep tor ge ne poly morp hisms and res pon se to ca ber go li ne the rapy in pa ti ents with pro lac - tin-sec re ting pi tu i tary ade no mas. Phar ma co - ge no mics J 2008;8(5): Mo litch ME. Pi tu i tary di sor ders du ring pregnancy. En doc ri nol Me tab Clin North Am 2006;35(1):99-116, vi. Turkiye Klinikleri J Endocrin-Special Topics 2014;7(2) 21