Þizofreninin Genetiði Dr. Ender TANER* Þizofreni ailesel kümelenme gösteren bir hastalýktýr. Aile çalýþmalarý genetik katkýyý desteklemektedir. Þizofreniden etkilenen ailelerde hastalanma riski belirlenmiþ; hastanýn akrabalarý ile kontrol grubu ve genel populasyonla karþýlaþtýrýlmýþtýr. Literatürde bu tür aile çalýþmalarý dikkate alýndýðýnda, hastalarýn akrabalarýnda hastalýk riski kontrol gruplarýna göre istatistiksel olarak anlamlý derecede yüksek bulunmaktadýr (Kendler 1993). Þizofren dýþý psikiyatrik hastalardan oluþan kontrol grubu olan çalýþmalarda (Guze 1983) kontrol grubu gönüllülerden veya psikiyatrik hastalýðý olmayan hastalardan oluþan çalýþmalara göre hastalýk riskinin daha fazla olduðu görülmektedir. Bu gözlemlere göre þizofreninin dýþýnda psikiyatrik hastalýðý olanlarda þizofreninin görülme sýklýðýnýn arttýðý söylenebilir. Ancak bu konudaki verilerin henüz yeterli olmadýðý konusunda birleþilmektedir. Bu görüþün doðrulanmasý için ileri araþtýrmalara gerek vardýr. Þizofreninin genetiði ile ilgili çalýþmalar büyük ölçüde ikiz ve evlat edinme çalýþmalarýna dayanýr. Aile çalýþmalarý güçlü bir ailesel kümelenme göstermekle birlikte çevresel etkenler (psikolojik veya biyolojik) bu * Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, ANKARA genetik yapýnýn ortaya çýkýþýný etkiler (Kendler 1993). Tüm araþtýrmalar þizofreniklerin akrabalarýnda þizofreniyi yüksek oranda bulmaktadýrlar. Birçok araþtýrmada birinci derece akrabalarda bu hastalýðýn görülme oraný %10-15 arasýnda verilmektedir. Ebeveynlerden biri þizofrenik ise çocuklarda görülme oraný %12, ikisi þizofrenik ise bu oran %35-45 kadar olmaktadýr. Herhangi bir akrabasýnda þizofreni olmayan insanlarda hayat boyu þizofreni geliþme olasýlýðý %1'dir. Herhangi bir akrabasýnda þizofreni olan bir kiþide bu oran %2.5'a çýkmaktadýr. Dizigotlarda kardeþlerden biri hasta ise bu oran %10-14, monozigotlarda ise bu oran %40-50 kadardýr (Yüksel 1997). Genel toplumda oranýn %1 kadar olduðu düþünüldüðünde genetik katkýnýn önemi kolayca görülebilecektir. Tablo 1 de akrabalarda görülme sýklýklarý özetlenmiþtir. Akrabalar arasýnda hastalýk riskinin yüksek olmasý iki ana düzeneðe baðlýdýr: Paylaþýlmýþ çevre ve paylaþýlmýþ genler. Ýkiz çalýþmalarý bu iki faktörü birbirinden ayýrmak için kullanýlýr (Kaplan 1995). Monozigotik ikizler ayný genleri taþýrken, dizigotik ikizler genlerin yarýsýný paylaþmaktadýr. Monozigotik ile dizigotik ikizler için çevrenin eþit kabul edilemeyeceði yönünde tartýþmalar olmakla birlikte, konkordans oranlarýndaki belirgin fark þizofrenlerde de týpký bipolar bozuklukta olduðu 94
ÞÝZOFRENÝNÝN GENETÝÐÝ Tablo 1. Þizofreniklerin akrabalarýnda bu hastalýðýn görülme sýklýklarý (Gotesman 1991). Genel toplum %1 Hasta eþleri %2 Üçüncü derece akrabalar Ýlk kuzenler %2 Ýkinci derece akrabalar Amca- teyze %2 Yeðenler %4 Torunlar %5 Anne ve babadan biri ayný kardeþler %6 Birinci derece akrabalar Anne- baba %6 Kardeþler %9 Çocuklar %13 Bir ebeveyni þizofreni olan çocuklar %17 Dizigot ikizler %17 Monozigot ikizler %48 Ýki ebeveyni de þizofreni olan çocuklar %46 gibi majör bir genetik bileþenin olduðu hipotezini desteklemektedir (Onstad 1991). Evlatlýk çalýþmalarý genetik ve çevresel faktörlerin þizofreninin geçiþinde etkisini aydýnlatabilir. Bu çalýþmalarda, genetik olarak iliþkili olup, ayný ailesel çevresel faktörleri paylaþmayan kiþilerle, genetik olarak iliþkili olmadýðý halde ayný aileselçevresel faktörleri paylaþanlar üzerinde çalýþýlmýþtýr. Biyolojik ebeveynlerinde hastalýk olanlardan evlatlýk verilen çocuklar ile kontrol grubu olarak ebeveynlerinde hastalýk olmayan evlatlýk verilen çocuklar karþýlaþtýrýldýðýnda biyolojik ebeveynlerinde hastalýk olan evlatlýk verilmiþ çocuklarda hastalýk geliþiminin kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlý ölçüde yüksek olduðu gözlenmiþtir (Kaplan 1995). Diðer bir evlatlýk çalýþma yöntemi ise hasta aileler yerine hasta çocuklardan yola çýkarak çalýþma yapmaktýr. Bu çalýþmalarda þizofren çocuklarýn biyolojik ailelerle evlatlýk verildikleri aileler kýyaslanýrken, kontrol grubu olarak hasta olmayan evlatlýklarýn biyolojik ebeveynleri ile evlatlýk verildikleri aileler kullanýlýr. Kendler, Gruenberg ve arkadaþlarý (1993) tarafýndan yapýlan kapsamlý bir çalýþmada, þizofren çocuklarýn biyolojik ailelerinde, evlatlýk verildikleri ailelere göre hastalýk riskinde istatistiksel olarak anlamlý bir þekilde artma tespit edilmiþtir. Bu da þizofreninin genetik geçiþi için güçlü bir kanýt oluþturmaktadýr. Þizofren ailelerden evlatlýk verilen çocuklar, þizofren olmayan ebeveynlerle büyüdüðünde hastalýk riskleri ne oluyor? Aileler çocuklarýnýn þizofreni geliþtirmesini genleri dýþýnda bir yolla saðlayabilir mi? Bu konuda yapýlan sýnýrlý çalýþmalar bunun pek mümkün görülmediðini fakat þizofreni spektrum bozukluklarý ele alýndýðýnda istatistiksel olarak anlamlý olmasa da þizofren anne-baba ile büyüyen çocuklarda saðlýklý annebabalarla büyüyen çocuklara göre hafif artmýþ bir risk olduðu gözlenmektedir. Bu yönde yapýlan en geniþ kapsamlý araþtýrma, Finlandiya'da Tienari nin (1991) çalýþmasýdýr. Bu çalýþmada 144 þizofren aile ile 178 hastalýk öyküsü olmayan aileden evlatlýk verilen çocuklar üzerinde çalýþýlmýþtýr. Tüm bu evlatlýk verilen çocuklar içinde 15 þizofreni vakasý görülmüþ, bunlarýn 13'ünün biyolojik ailesinde þizofreni olduðu saptanmýþ (%9.1), 2'sinin biyolojik ailesinde hastalýk öyküsü olmadýðý görülmüþtür (%1.1). Bu oranlarýn; þizofreni ile ilgili epidemiyolojik çalýþmalar gözönüne alýndýðýnda, büyük benzerlik gösterdikleri dikkati çekmektedir (Kaplan 1998). Bu araþtýrmada ailesel-çevresel faktörlerin rolü de araþtýrýlmýþ, evlatlýk verilen ailenin iþlevselliði ile evlat edinilen çocuðun hastalanma riski arasýnda negatif korelasyona iþaret edilmiþtir. Bu araþtýrmada dikkat çekilen bir nokta da riskin þizofren annelerden evlatlýk verilen çocuklarda en yüksek olduðu ve genetik olarak yatkýn bireylerin bozuk aile koþullarýnda yetiþmesi durumunda riskin arttýðý fakat çevresel faktörlerin tek baþýna hastalýðýn ortaya çýkýþýnda etkili olmadýðýdýr. Ailesel Geçiþ Gösteren Psikiyatrik Bozukluklarýn Daðýlýmý Psikopatolojik sendromlar gözönüne alýndýðýnda þizofreninin ailesel kalýtýmý konusunda çeþitli hipotezler öne sürülmüþtür: 1. Tüm psikiyatrik hastalýklara özgül olmayan yatkýnlýk: Tüm psikiyatrik bozukluklarýn bir devamlýlýk gösterdiði ve en uç kýsmýnda þizofreninin yer aldýðýný kabul eden bu hipotezde modern aile çalýþmalarý ve evlatlýk çalýþmalarý gözönüne alýndýðýnda genel olarak þizofrenin ailesel yatkýnlýk konusunda özgül olduðu ve anksiyete bozuk- 95
TANER E. luðu, alkolizm veya duygudurum bozukluðu riskini arttýrmadýðý görülmektedir (Kaplan 1995). 2. Þizofreniyle iliþkili kiþilik bozukluklarý: Kendler, Mc Guire ve arkadaþlarý (1993) yaptýklarý aile çalýþmasýnda vurguladýklarý þekliyle þizotipal ve paranoid kiþilik bozukluklarýnýn þizofrenlerin akrabalarýnda daha sýk olarak görüldüðünü göstermiþlerdir. Çeþitli çalýþmalarda bu risk 2 ila 5 kat artmýþ olarak bildirilmektedir (Kendler 1993). 3. Psikoza genel yatkýnlýk: Þizoaffektif bozukluk, þizofreniform bozukluk, sanrýsal bozukluk ve atipik psikozun þizofrenlerin ailelerinde artmýþ olduðunu gösteren aile ve evlatlýk çalýþmalarý literatürde yer almaktadýr. Þizofren hastalarýn akrabalarýnda, duygudurum bozukluðu riski artmamakla birlikte, affektif bozukluk görülmesi durumunda, psikotik olma olasýlýðýnýn arttýðý gösterilmiþtir (Kendler 1993). Genetik Çalýþma Yöntemleri ve Yapýlan Çalýþmalar Affektif bozukluklarýn genetik geçiþinde olduðu gibi, þizofreninin genetik geçiþi konusunda da aydýnlatýlmayý bekleyen birçok soru mevcuttur. Þizofreninin kalýtýmýndan sorumlu majör tek bir lokus mu var, yoksa birçok gen tek baþýna az etki gösterirken, birçoðunun mevcut olduðu durumda birleþen bir etki mi söz konusu? Genetik geçiþli olduðu düþünülen hastalýklarýn kalýtým þekliyle iliþkili üç ana model vardýr. Monogenik kalýtýmla (tek majör gende bozukluk olup, Mendelian kanunlara göre geçiþ gösteren; baskýn, çekinik, X'e baðlý) geçen 4000 hastalýðýn %25'i mental fonksiyonlarý etkiler. Bununla birlikte bu hastalýklarýn yaygýnlýðý belirsizdir (örneðin: Lesh Nyhan, fenilketonüri). Bunun aksine, diðer hastalýklar (atheroskleroz, diabet) birden fazla genin bileþik bozukluðu ile belirli olup bu model poligenik kalýtým olarak adlandýrýlýr. Diðer kalýtým yolu da multifaktöriyel kalýtýmdýr. Bu model majör ve minör gen defektlerinin bileþimi ile ayný zamanda çevre ile kalýtýmýn etkileþimi sonucu oluþur. Literatürde toplanan bilgiler ele alýndýðýnda multifaktöriyel bir kalýtýmdan bahsetmek bugün için daha doðru olacaktýr (Gandini 1992). Henüz þizofreniyi açýklayacak majör bir genin saptanamamýþ olmasý da bu görüþü desteklemektedir. Tek lokus baskýn modelde, ebeveynlerden birinin hasta olma durumunda çocuklarýn yarýsýnýn hasta olmasý beklenirken, þizofren hastalarýn ailelerinde yapýlan çalýþmalarda böyle olmadýðý açýkça görülmektedir. Þizofreninin geçiþ modeliyle iliþkili yapýlan çalýþmalarda, sadece mendelian geçiþ gibi basit bir kalýtým þeklini tam olarak dýþlayabilmek mümkündür. Diðer modeller hakkýnda kesin bir kaný oluþturabilmek güçtür (Risch 1990). Ayrýþma (segregasyon), baðlantý (linkage) ve iliþki kurma (assosiasyon) analizlerini içeren istatiksel analizler, hastalýðýn kalýtým þeklini ve genlerin kromozomal yerleþimini araþtýrmak için kullanýlýr. Ayrýþma analizleri, bir soyaðacýnda gözlenen hastalýk sýklýðýný, öne sürülen kalýtým yoluyla karþýlaþtýrarak doðruluðunu test eder (Kupfer 1995). Þizofreninin genetik kalýtýmý göz önüne alýndýðýnda majör bir genin varlýðýnýn gösterilemeyiþi, bu yöntemin deðerini ve güvenilirliðini azaltmaktadýr. Ýliþki kurma analizlerinde birbirinden iliþkisiz þizofren probandlar denek olarak alýnýrken, baðlantý analizlerinde aile temeline dayalý çalýþma yürütülmektedir. Ýliþki kurma analizlerinde, hastalanmýþ bireylerin, saðlýklý bireylere göre ortak özel alleller paylaþýp paylaþmadýklarý test edilir. Klasik olarak iliþki kurma yönteminde bireyler arasýnda polimorfizm gösterdiði bilinen HLA, kan proteinleri ve kan grubu lokuslarýna bakýlýr. Þizofreniye uyarlanan iliþki kurma analizlerinde HLA-A9 ile þizofreni paranoid alttipi arasýnda iliþki belirlenmiþ, bu belirleyicinin varlýðýnda riskin %60 arttýðý bulunmakla birlikte etnik ve ýrk farklýlýklarý dikkate alýnarak yapýlan çalýþmalarda her defasýnda ayný sonuç alýnamamýþtýr. Ayný þekilde yapýlan bir baþka çalýþmada D 3 reseptör allelleri ile þizofreni arasýnda iliþki olduðu bildirilmiþ fakat diðer çalýþmalarla bu iliþki doðrulanamamýþtýr. Hasta bireylerde hedef gendeki alleller arasýnda iliþki kurmak, hedef genin hastalýðý oluþturduðu yönünde yeterli olmayan bir kanýt sunar, çünkü hedef gen hastalýkla iliþkili olmasa bile örneklemin seçimine ve istatistiksel tekniðe baðlý olarak yanlýþ olarak iliþki saptanabilir. Bu yüzden kontrol ve test grubu oluþturmadan önce hastalar iyi seçilmeli, gruplar homojen ve geniþ olmalýdýr. Hastalýk geni henüz tanýmlanmamýþ hastalýklarda (bipolar affektif bozukluk 96
ÞÝZOFRENÝNÝN GENETÝÐÝ ve þizofreni gibi), baðlantý analizleri, iliþki kurma analizlerine göre çok daha üstündür, çünkü iliþki kurma analizlerinde tek bir gen lokusunun farklý allelleri araþtýrýlýr. Bireylerde polimorfizm gösteren lokuslar (HLA, kan grubu antijenleri vs.) bu yöntem için kullanýlýr (Kendler 1993, Kaplan 1995). Þizofrenide ve bipolar bozuklukta adenozindeaminaz geni ile sýnýrda anlamlý olan bir iliþki gösterilmiþtir (Detera ve ark. 1987). Sanders ve arkadaþlarý (1991) tarafýndan 11q'da yer alan D 2 reseptör genine yakýn bulunan porfobilinojen deaminaz (PBDA) geniyle iliþki olduðu gösterilmiþtir. Bu gen þizofreni için potansiyel bir yatkýnlýk bölgesi olarak kabul edilebilir, çünkü PBDA eksikliðinde þizofreni gibi puberte sonrasý baþlayan ve psikozla ortaya çýkabilen nadir görülen bir hastalýk olan akut intermittan porfiri görülmektedir ve bu hastalýk psikiyatrik hastalýk grubunda daha sýk rastlanmaktadýr. Baðlantý analizleri, belirli bir soyaðacýnda gözlenen hastalýk ve genetik odak belirleyicilerinin (lokus marker) birlikte görülmesinin hastalýða yatkýnlýkta o odakla ilgisi olup olmadýðýný test eder. Basit anlamda baðlantýnýn saptanmasý, ayný kromozomda hastalýk geniyle iþaretleyici lokusun birbirine yakýn olduðunu gösterir. Ýnsan kromozomunun komþu kýsýmlarý anne-babadan çocuklara genellikle bütün bir birim olarak geçer, bu yüzden hastalýða yatkýnlýk yapan gen, aile içinde özel iþaretleyici kalýtýmýyla iliþkilidir. Bununla birlikte birbiriyle iliþkisiz ailelerde hastalýk geni farklý iþaretleyici içeren bir bölgede yer alabilir, bu da baðlantý çalýþmalarý için niçin aile çalýþmalarýna ihtiyaç olduðunu açýklamaktadýr. Bilinmeyen genlerle uðraþýrken en geçerli yöntem baðlantý analizleridir. Baðlantý analizlerinin yürütülebileceði üç yol vardýr: 1. Anormal bir proteinin belirlenmesi. 2. Özel bir nükleik asit dizisinin belirlenmesi. 3. Þizofreni ile iliþkili gen veya genlere baðlý aktarýlan biyolojik belirleyici bir genin belirlenmesi. Baðlantý analizleri, çeþitli genetik belirleyicileri kullanýr. Moleküler genetikte olan son deðiþiklikler sayesinde, DNA dizinindeki deðiþiklikleri, bir genin allelik deðiþkenleri olarak kabul edip, DNA'daki bu deðiþiklikleri, genomu haritalandýrmada belirleyici olarak kullanabilmek mümkündür. Bireyler arasýnda, nükleotid baz dizinlerindeki bu deðiþiklik polimorfizm olarak adlandýrýlýr. Bireyler arasýndaki bu polimorfizm, restriksiyon enzimleri (DNA dizinindeki özgül nükleik asit dizinlerini tanýyýp kesen bakteriyel moleküller) kullanýlarak, karakteristik uzunluklarda DNA parçacýklarý oluþturmak suretiyle belirlenebilir. Polimorfizm, restriksiyon parçacýklarýnýn deðiþik uzunluklarda olmasýna yol açar. Daha sonra iþaretlenmiþ (radiolabeled) tek zincirli DNA (probe), restriksiyon fragman DNA'nýn homolog dizinlerine baðlanýr. Bu kombinasyon restriksiyon parça uzunluk polimorfizmi (restriction fragment length polimorfizm = RFLP) olarak adlandýrýlýr. RFLP'lerin deðiþik boyutlarda olmasý, elektroforezde X ýþýnlarý ile görülebilen bandlar oluþmasýna yol açar. Bir ailenin üyelerinde, hastalýk ve bir RFLP beraberliði gözleniyorsa, bu durum gen mutasyonunu veya hastalýðý oluþturan gene baðlý bir belirleyiciyi temsil edebilir. Bu þekilde hastalýkla iliþkili genin genel kromozomal yerleþimi tespit edilebilir ve daha özgün yeri bulunmaya baþlanabilir. Genden ortaya çýkarýlan elçi RNA hastalýkla uyumlu nöroanatomik daðýlýma sahipse, bu durum genin psikiyatrik hastalýkla iliþkili olma olasýlýðýný arttýrýr. Farzedilen RFLP'ler þizofreni ve bipolar hastalýkta tanýmlanmýþtýr ve gen defektlerinin yakýn zamanda açýða çýkacaðý ümit edilmektedir (Kupfer 1995). RFLP'ler tek nükleotid deðiþikliklerine dayanýr. Diðer bir polimorfizmde deðiþken sayýda birbiri ardýna gelen tekrarlar (VNTR = variable number of tandem repeats) olarak adlandýrýlýr. Bunlar göreceli olarak daha kýsa oligonükleotid dizinlerinden oluþur. Minisatellit olarak da adlandýrýlýr. Bu polimorfizmde, DNA restriction fragmanlarýnýn uzunluðundaki deðiþiklik, iki komþu restriction fragman bölgesinin arasýndaki kýsa oligonükleotid dizininin sayýsýndan kaynaklanýr. Örneðin: 100 baz çifti uzunluðundaki dizin iki komþu restriksiyon fragman arasýnda çok sayýda tekrarlanabilir. Birbiri ardýna olan tekrarlarýn sayýsý mendelian genetikle geçer ve birçok alleli (herbiri belli sayýda nükleotid tekrarý ile tanýmlanan) vardýr. VNTR lokusu, RFLP lokusunun yerinin belirlenmesindeki teknikler kullanýlarak belirlenir. VNTR'ler kromozomun sonunda kümelendiði ve insan genomunda homojen daðýlmadýðý 97
TANER E. için, araþtýrmacýlar, baþka bir polimorfizm olan, basit dizinli tekrar (simple sequence repeat = SSR) belirleyicileri kullanmaktadýrlar (Kupfer 1995). SSR belirleyicileri (mikrosatellit) VNTR'lere benzer, çünkü deðiþken sayýda nükleotidler birbiri ardýna tekrarlanmýþtýr. VNTR'lerin aksine SSR'ler insan genomunda çok miktarda bulunurlar ve homojen daðýlmýþlardýr. Tekrarlanan dizin genellikle 2-5 nükleotidden oluþur [(sýklýkla: (CA)n, (AG)n, (CAG)n, (AAAT)n)]. Eðer bu dizin birbiri ardýna tekrarlanan kesintisiz en az 20 birimden oluþuyorsa, lokusun %60-70 oranýnda heterozigot olduðu söylenebilir (Bu konuya temel oluþturan nokta birbiri ardýna tekrarlanan birimlerin kalýtýmsal farklýlýðýdýr). Bu kýsa DNA fragmanlarý, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanýlarak amplifiye edilebilir. Daha sonra bu amplifiye edilmiþ mikrosatellitler, otoradyografi ile belirlenir. Allel büyüklükleri içerdikleri tekrarlanmýþ nükleotid dizini sayýsýna göre deðiþir. Basit birbiri ardýna gelen tekrarlar (simple tandem repeats = STR) ve trinükleotid tekrarlar, SSR'lere benzer olup, son genetik çalýþmalarda sýklýkla kullanýlmaktadýr (Kupfer 1995). Son birkaç yýl içinde myotonik distrofi, frajil X sendromu (Tip A ve E), Kennedy hastalýðý (spinal bulbar müsküler atrofi), spinoserebellar ataksi Tip 1, Huntington hastalýðý, dentatorubral-pallidoluysian atrofi gibi hastalýklarda yeni bir mutasyon tipi saptanmýþtýr. Buna trinükleotid yineleme ile oluþan amplifikasyon denmektedir. Bu amplifikasyon ayný kiþinin deðiþik dokularýnda deðiþiklik göstermektedir. Bunun yanýnda nesiller boyu da deðiþiklik göstermektedir. Bu bulgular bilim adamlarýnýn gözlerini majör psikiyatrik bozukluklara döndürmüþtür. Trinükleotid tekrarlarýndaki geniþlemenin, bipolar hastalýk beklentisinde artmayla (antisipasyon = sonraki nesillerde hastalýk baþlama yaþýnýn küçülmesi ve hastalýk þiddetinde artma) iliþkili olduðu bilinmektedir (Taner ve Yüksel 1998), dahasý sinir sistemini etkileyen birçok hastalýkta da bu durum tanýmlanmýþtýr (Jam ve ark. 1996). Örneðin 4. kromozom Huntington Hastalýðý lokusunda cytosine - adenine - guanine olan trinükleotid sýrasý 36 veya daha fazla yinelenmiþtir. Oysa 30 veya daha altýnda olanlarda bu hastalýk izlenmemektedir. 31-35 kez yinelenenlerde hastalýk ya olmamakta ya da geç baþlamaktadýr ya da hastalýk çýksa bile belirtilerin þiddeti daha az olmaktadýr. Penrose birden fazla þizofrenik olgu bulunan aileleri incelemiþtir. Beþ nesil boyunca hastalýðýn baþlama yaþýnýn giderek düþtüðünü görmüþtür. Bu bulgular nörolojik hastalýklarda görülenle benzerlik göstermektedir. Hastalarýn ebeveynleri ve akrabalarýnda baþlama yaþý yüksekken çocuklarda daha düþük olarak bulunmaktadýr. Tek ebeveynden nesiller boyu taþýnan þizofrenide de benzer sonuçlar elde edilmektedir. Çocuklarda hastalýðýn baþlama yaþý düþmekte ve belirtilerin þiddeti de artmaktadýr. Fakat bu durumun tüm þizofreni alt tipleri için geçerli olduðunu söyleyebilmek için henüz yeterli kanýt yoktur (Petronis ve Kennedy 1995). Bipolar hastalýkta antisipasyon daha iyi gösterilmekle birlikte, bazý þizofreni tiplerinde antisipasyon olduðu bildirilmektedir (Ross ve ark. 1993, Sasaki ve ark. 1996). Ýlk kez 1988 yýlýnda 5. kromozomun uzun kolunda sitogenetik olarak görülebilen, dengesiz parsiyel trizominin olduðu fiziksel anormalliklerin þizofreniye eþlik ettiði bir aile tespit edildi. Bunun üzerine yedi soyaðacý üzerinde yapýlan çalýþma ile 5. kromozom üzerinde hastalýkla ilgili bir lokus olduðuna dair deliller elde edildi (Sherrington ve ark. 1988). Fakat bu sonuç sonraki çalýþmalar ile doðrulanamadý (Mc Guffin ve ark. 1990). Þizofreni ile iliþkili genleri bulabilmek için yapýlan baðlantý çalýþmalarýnda özel bir kromozomal bölgeyi araþtýrmak için insanlar arasýnda yüksek oranda polimorfizm gösteren iþaretleyici lokuslara ihtiyaç bulunmaktadýr. Moleküler genetik teknolojisindeki son geliþmelerle bu tip iþaretleyiciler bulunmakla birlikte yeterince duyarlý olduklarý söylenemez. Bu yüzden pozitif bir baðlantýyý sonraki çalýþmalarla doðrulayabilmek oldukça zordur. Öte yandan negatif bir baðlantýnýn gösterilmesi de, o bölgede baðlantý olmadýðýný kesin olarak göstermemektedir. 5. kromozomdaki baðlantý konusunda bugün için yanýlgý olma ihtimalinin yüksek olduðu konusundaki görüþler vardýr. Bu bulgu þizofreninin seyrek bir alt grubu ile iliþkili olabilir (Kendler 1993). Þizofreninin nörobiyolojik temelleri gözönüne alýnarak yapýlan baðlantý çalýþmalarýnda, dopamin ve serotonin reseptörleri ile iliþki olup olmadýðý 98
ÞÝZOFRENÝNÝN GENETÝÐÝ belirlenmeye çalýþýlmýþtýr. 5q 34-35 bölgesindeki D 1 lokusu, 11q'daki D 2 lokusu ve D 3 ile D 4 lokuslarý ile þizofreni arasýnda baðlantý olduðu gösterilememiþtir (Kaplan 1995, Kendler 1993). 5-HT 2 reseptörünün yer aldýðý 13. kromozomda da baðlantý olmadýðý gösterilmiþtir (Hallmayer 1992). Myotonik distrofinin yer aldýðý Xp21 bölgesi ile zayýf bir baðlantý olabileceði bildirilmiþtir (Zatz 1991). Þizofreninin ailesel geçiþinde genellikle ayný cinsiyetten bireyin etkilendiði gözleminden yola çýkarak X ve Y kromozomlarýnda baðlantý araþtýrýlmýþ, X ve Y kromozomlarýnýn psödootozomal bölgesinde baðlantý yönünde birbiriyle çeliþkili sonuçlar elde edilmekle birlikte, genel kaný bu bölgede majör bir lokus ihtimalinin zayýf olduðu þeklindedir (d'amato ve ark. 1992, Asherson ve ark. 1992). Fensiklidinin hem pozitif hemde negatif semptomlarýn görüldüðü þizofreni benzeri psikoz oluþturduðu bilinmektedir. Bilindiði gibi bu madde glutamat reseptörü alt tipi NMDA nýn non-kompetetif antagonisti olduðu bilinmektedir. GluR6'nýn deðiþik allelleri ile þizofreni arasýnda baðlantý araþtýrýlmýþ fakat bu genin þizofreniye yatkýnlýkta majör bir gen olduðu gösterilememiþtir (Chen 1996). Þizofrenik hastalarda allelik deðiþkenlerin ilaca yanýt konusunda etkili olup olmadýðýný göstermek için çalýþmalar yapýlmýþ, bu yönde elde edilebilecek kanýtlarýn ilaca yanýtta önceden belirleyici olacaðý düþünülmüþtür. 5-HT 2 reseptör geninin deðiþik allelleri ile klozapine yanýt arasýnda önceden bir iliþki olduðu bildirilmesine raðmen (Arranz ve ark. 1995), daha sonraki bir çalýþma ile bu gösterilememiþtir (Malhotra ve ark. 1996). D 4 reseptör geninin deðiþik allelleri ile klozapine yanýt arasýnda da bir iliþki kurulamamýþtýr (Rao ve ark. 1994). Prenatal dönemde influenza epidemilerine maruz kalmanýn þizofreni ile iliþkisi ortaya konmuþtur (Wright ve ark. 1995). Oluþan maternal influenza antikorlarý plasentayý geçip, geliþmekte olan fetal beyin dokusuna hasar vermektedir (Wright ve ark. 1993). Ýnfluenzaya antikor cevabý HLA Class II antijenlerle belirlenmektedir, bu durumda þizofrenik hastalarýn bir alt grubunda þizofreninin, prenatal influenza epidemisi ile iliþkili olduðu ve annelerinde HLA Class II daðýlýmý ile negatif korelasyon olmasý beklenebilir. Bu durumu araþtýrmak için yapýlan çalýþmada bu negatif korelasyon gösterilmiþtir (Wright ve ark. 1996). Þizofreni ile romatoid artrit (RA) arasýnda negatif bir korelasyon olduðu bilinmektedir (Eaton ve ark. 1992). RA sýk görülen bir hastalýk olup Class II HLA-DR 4 ile iliþkilidir. HLA-DR 4 'ün RA ile pozitif korelasyon göstermesi ve RA'nýn þizofreni ile negatif korelasyonu; DR 4 'ün þizofreni için koruyucu olabileceðini düþündürmektedir (Knight ve ark. 1992). Bunu araþtýrmak üzere yapýlan çalýþmada DR 4 'ün þizofrenlerde normal populasyona göre yarý yarýya daha az görüldüðü ve bu bulgunun istatistiksel olarak anlamlý olduðu gösterilmiþtir (Wright ve ark. 1996). DR 4 molekülünün þizofreniye karþý koruyucu bir özelliði olabilir veya eksikliðinde þizofreni ortaya çýkabilir. Bu bulgularýn diðer çalýþmalarla doðrulanmasý gereklidir. Baþka çalýþmalarda da HLA bölgesine yakýn bulunan 6-pter-p22 geniyle þizofreni arasýnda iliþki tanýmlanmýþ (Wang ve ark. 1995) fakat HLA markerlarý kullanýldýðýnda baðlantýnýn kaybolduðu görülmüþtür (Schawb ve ark. 1995). Pulver ve arkadaþlarý (1995) tarafýndan 8. kromozomun P22-21 bölgesinde þizofreni ile iliþkili olduðu tespit edilen lokus Keneth ve arkadaþlarý (1996) tarafýndan da doðrulanmýþtýr. Bu çalýþmalarýn sonucuna göre 8p üzerinde þizofreniye yatkýnlýkla iliþkili olabilecek bir lokus tespit edilmiþtir. Þizofreni gibi genetik olarak karmaþýk geçiþ gösteren ve örneklemler arasýnda genetik heterojenite bulunan hastalýklarda birbirini destekleyen çalýþmalar nadirdir. Bu açýdan bu iki çalýþma deðer taþýmaktadýr fakat doðruluðu için diðer çalýþma sonuçlarýný beklemek gereklidir. Özet olarak bugüne kadar birbirini destekleyen çalýþmalar kýsýtlýdýr fakat bu þizofreniyle iliþkili genlerin olmadýðý anlamýna gelmez ve bu ayný zamanda beklenen bir sonuçtur çünkü santral sinir sistemiyle iliþkili onbinlerce genden sadece çok küçük bir kýsmý tanýmlanmýþtýr. Genetik teknolojisindeki geliþmelerle þizofreniye yatkýnlýk saðlayan genlerin bulunmasý kaçýnýlmazdýr. Bulgularýn bu kadar çeþitli olmasý þizofreninin genetik olarak heterojen bir hastalýk olduðunu da düþündürmektedir. 99
TANER E. KAYNAKLAR Arranz M, Collier D, Sodhi M ve ark. (1995) Association between clozapine response and allelic variation in 5-HT 2A receptor gene. Lancet, 346:281-282. Asherson P, Parfitt E, Sargeant M ve ark. (1992) No evidence for a pseudoautosomal locus for schizophrenia linkage analysis of multiply affected families. Br J Psychiatry, 161:63-68. Chen AC, Kalsi G, Brynjofsson J ve ark. (1996) Lack of evidence for close linkage of the glutamate GluR6 receptor gene with schizophrenia. Am J Psychiatry, 153:1634-1636. Detera SD, de Miguel C, Berretinni WH ve ark. (1987) Neuropeptide gene polimorphism in affective disorders and schizophrenia. J Psychiat Res, 21:581-587. d'amato T, Campion D, Gorwood P ve ark. (1992) Evidence for a pseudoautosomal locus for schizophrenia. Br J Psychiatry, 161:59-62. Eaton WW, Hayward C, Ram R (1992) Schizophrenia and rheumatoid arthritis: a review. Schizophr Res, 6:181-192. Gandini E (1992) Genetics of affective disorders. J Psychiat Res, 26:271-277. Gottesman II (1994) Complications to the complex inheritance of schizophrenia. Clin Genet, 46:116-123. Guze SB, Cloninger CR, Martin RL ve ark. (1983) A followup and family study of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 40:1273. Hallmayer J, Kennedy JL, Wetterberg L ve ark. (1992) Exclusion of linkage between the serotonin 2 receptor and schizophrenia in a large Swedish kindred. Arch Gen Psychiatry, 49:216-219. Jain S, Leggo J, DeLisi LE ve ark. (1996) Analysis of thirteen trinucleotide repeat loci as candidate genes for schizophrenia and bipolar affective disorder. Am J Med Genet, 67:139-146. Kaplan HI, Sadock BJ (1995) Comprehensive textbook of psychiatry, Bölüm 14, 8. baský, Baltimore, Williams and Wilkins. Kaplan HI, Sadock BJ (1998) Synopsis of Psychiatry, Bölüm 13, 8. baský, Mass publishing, Egypt. Kendler KS, Diehl SR (1993) Schizophrenia, Special Report, D Shore (Ed), National institute of mental health, Maryland. Kendler KS, Gruenberg AM, Mc Guire M ve ark. (1993) Roscommon family study: methods, diagnosis of probands and risk of schizophrenia in relatives. Arch Gen Psychiatry, 50:527. Kendler KS, McGuire M, Gruenberg AM ve ark. (1993) Roscommon family study: III. schizophrenia related personality disorders in relatives. Arch Gen Psychiatry, 50:781. Kendler KS, MacLean CJ, O'Neill FA ve ark. (1996) Evidence for a schizophrenia vulnerability locus on chromosome 8p in the Irish study of high density schizophrenia families. Am J Psychiatry, 153:1534-1540. Knight J, Knight A, Ungvari G (1992) Can autoimmune mechanisms account for the genetic predisposition to schizophrenia. Br J Psychiatry, 160:533-540. Kupfer DJ (1995) Genetics of affective disorders. Textbook of Psychopharmacology. AF Schatzberg, CB Nemeroff (Ed), Washington DC, American Psychiatric Press, s.442-447. Malhotra AK, Goldman D, Ozaki D ve ark. (1996) Lack of association between polymorphism in the 5-HT 2A receptor gene and the antipsychotic response to clozapine. Am J Psychiatry, 153:1092-1094. Mc Guffin P, Sargeant M, Hetti G ve ark. (1990) Exclusion of schizophrenia susceptibility gene from chromosome 5q11-q13 region: new data and reanalysis of previous reports. Am J Hum Genet, 47:524-534. Onstad S, Skre I, Edvardsen J ve ark. (1991) Twin concordance for DSM-III-R schizophrenia. Acta Psychiatr Scand, 83:395. Petronis A, Kennedy JL (1995) Unstable genes-unstable mind? Am J Psychiatry, 152:164-172. Pulver AE, Lasseter VK, Kasch L ve ark. (1995) Schizophrenia: a genome scan targets chromosomes 3p and 8p as potential sites of susceptibility genes. Am J Med Genet, 60:252-260. Rao PA, Pickar D, Gejman PC ve ark. (1994) Allelic variation in the D 4 dopamine receptor gene does not predict response to clozapine. Arch Gen Psychiatry, 51:912-917. Risch N (1990) Genetic linkage and complex diseases with special reference to psychiatric diseases. Genetic Epidemiology, 7:3-16. Ross CA, McInnis MG, Morgalis RL ve ark. (1993) Genes with triplet repeats: candidate mediators of neuropsychiatric disorders. Trends Neurosci, 16:254-260. Sanders AR, Hamilton JD, Fann WE ve ark. (1991) Association of genetic variation at the porfobilinogen deaminase gene with schizophrenia. Am J Human Genet, 49 (Suppl):358. Sasaki T, Billet E, Petronis A ve ark. (1996) Psychosis and genes with trinucleotide repeat polymorphism. Hum Genet, 97:244-246. Schwab SG, Honig S, Albus M ve ark. (1995) Analysis of allelle sharing identity by descent suggests a schizophrenia predisposing gene on chromosome 6p. Psychiatr Genet, 5:34-35. Sherrington R, Brynjolfson B, Peturson H ve ark. (1988) Localization of a susceptibility locus on chromosome 5. Nature, 336:164-167. Taner E, Yüksel N (1988) Affektif bozukluklarýn genetiði. Klinik Psikiyatri, 1:5-12. 100
ÞÝZOFRENÝNÝN GENETÝÐÝ Tiennari P (1991) Interaction between genetic vulnerability and family environement: finish adoptive family study of schizophrenia. Acta Psychiatr Scand, 80:460-465. Wang S, Sun C, Walczak CA ve ark. (1995) Evidence for a susceptibility locus for schizophrenia on chromosome 6pterp22. Nature Genet, 10:41-46. Wright P, Gill M, Murray RM (1993) Schizophrenia: genetics and maternal immune response to viral infections. Am J Med Genet, 48:40-46. Wright P, Takei P, Rifkin L ve ark. (1995) Maternal influenza, obstetric complications and schizophrenia. Am J Psychiatry, 152:1714-1720. Wright P, Donaldson PT, Underhill JA ve ark. (1996) Genetic association of the HLA DRB1 gene locus on chromosome 6p21. 3 with schizophrenia. Am J Psychiatry, 153:1530-1533. Yüksel N, Öncüloðlu HE (1997) Þizofreninin genetiði. Þizorenide Yeni Ufuklar, Sempozyum Kitabý, Ankara. Zatz M, Melo MS, Passo MR ve ark. (1991) Association of schizophrenia and Becker Dystrophy. Am J Hum Genet, 49(Suppl):364. XXXV. ULUSAL PSÝKÝYATRÝ KONGRESÝ 7-12 Eylül 1999, Trabzon Baþvuru: KTÜ Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý Trabzon. Tel: 0 462 325 32 23, 325 30 60/5390 Fax: 0 462 325 83 55 KTÜ Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý & Psikiyatri Derneði 101