FARMAKODİNAMİK Yrd.Doç.Dr. Önder AYTEKİN
Farmakodinami, ilaçların biyokimyasal ve fizyolojik etkileri ile onların etki mekanizmalarını inceler 2
İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI 3
İLAÇLARIN ETKİ MEKANİZMALARI İlaçların etkileri ile ilgili mekanizmalar; sistem, organ, doku, hücre, subsellüler ve moleküler düzeyde incelenebilir. Sistem, organ veya doku düzeyindeki (makrodüzeydeki) etki mekanizmaları birçok ilaç için incelenmiştir. Buna karşılık hücre veya moleküler düzeydeki(mikrodüzey) etki mekanizmaları kısıtlı sayıdaki ilaç için incelenebilmiştir. 4
İlaçların etki mekanizmaları ve etkileri iki şekilde incelenebilir 1-invitro: vucut dışında organ, doku, hücre veya makromoleküller üzerine ilaçların etkisinin incelenmesidir. Organ veya dokular vucut dışında yaşatılarak ilaç etkisi incelenir. Örnek:izole organ çalışması adı verilen yöntemde barsaklardan alınan küçük bir parça özel hazırlanmış solüsyonlarda yaşatılır ve ilaçların etkisi incelenir 2-in vivo:canlı (intakt) organizmaya ilaç uygulanarak ilaç etkisinin incelenmesidir. 5 Canlı
Organ düzeyindeki ilaç etkisinin araştırılması her iki yöntemde(invitro ve in vivo) farklı bulunabilir. İn vivo çalışmalarda organ üzerine etkili fizyolojik düzenleme mekanizmalarının (sinir sistemi veya hormonlar) etkisi söz konusudur. İncelediğimiz ilacın oluşturacağı etki (primer etki) organı etkileyen sistemlerin etkisi (ikincil etkiler) tarafından modifiye edilmektedir. Örnek:Noradrenalin invivo olarak verildiğinde kalp atış hızını azaltır. Bunun nedeni ise kan basıncındaki artmaya bağlı olarak refleks etkinin 6
Bazı ilaçların etkisinin görülebilmesi için sinirsel ve hormonal düzenleyici mekanizmaların var olması gerekir. Herhangi bir reseptörü bloke eden ilacın etkisinin gözlenebilmesi için o reseptörün uyarılmış olması gerekir. Bu tür ilaçların etkisi in vitro olarak görülmeyebilir. Örnek: alfa adrenerjik reseptörleri bloke ederek damarlarda genişleme oluşturan alfa adrenerjik reseptör antagonisleri invitro etkisizdirler. 7
İki ayrı ilaç aynı mekanizma ile etkili ise etki kalıplarının aynı olması beklenmemelidir. Bu iki ilacın dağılımı ile ilgili özellikler farklı olursa etki kalıpları da farklı olabilir. Örneğin ilaçlardan biri beyine giremeyebilir, bu durumda etkisi sadece periferde görülür. Diğerinin etkisi ise hem beyinde (santral sinir siteminde) hem de periferde görülür. Bazen ilaçların yapılarında meydana getirilen bazı değişiklikler ilacın dağılım kalıbını değiştirir dolayısıyla etki kalıbı da değişir. 8
İlaçların başlıca etki mekanizmaları İlaçlar hücrelerde bulunan reseptörleri etkileşerek etki oluşturabilirler. İlacın fiziksel veya kimyasal bir özelliğine bağlı olarak etki oluşturabilirler. İlaçlar bazı enzimleri inhibe ederek veya aktive ederek etki oluşturabilirler. İlaçlar vucuttaki bazı substratların yerini alarak etki oluşturabilirler. 9
İlaçların başlıca etki mekanizmaları İlaçlar organizmada eksik/yetersiz olan bir maddenin işlevini görerek etki oluşturabilirler. İlaçlar vücutta bulunan bazı maddelerin salıverilmesini sağlayarak etki oluşturabilirler. Hücre membranındaki iyon kanallarının geçirgenliğini değiştirerek etki oluşturabilirler. İlaçlar bazı maddelerle birleşerek (şelasyon oluşturarak ) de etkili oluşturabilirler. 10
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER 11
İLAÇLARIN ETKİSİNİ DEĞİŞTİREN FAKTÖRLER İlaçların vücuttaki etkisi çok çeşitli faktörler tarafından değiştirilebilir. Bu faktörlerden bazıları ilacın farmakokinetiğini bozmak suretiyle, onun etki yerindeki konsantrasyonunu değiştirirler. Diğer bazı faktörler ise ilacın farmakokinetiği üzerinde bir değişme yapmaksızın hedef organ veya hücrelerin cevap verme yeteneğini değiştirir. 12
Vücut ağırlığı, dağılım hacmi ve ilacın klerensi: Vücut ağırlığına göre doz hesap ederken kişinin gerçek ağırlığının değil, "yağsız" (ideal) ağırlığının esas alınması uygun olur. İlacın eliminasyonunun hızlı veya yavaş olması onun kandaki ve etki yerindeki konsantrasyonunun hızlı veya yavaş olarak azalmasına yol açar. Eliminasyon hızını belirleyen önemli bir parametre olan klerens vücut ağırlığı fazla olanlarda, düşük ağırlıkta olanlara göre daha fazladır. 13
Yaş Yaşın ilaç etkisini değiştirmesi esas itibariyle, yaşa göre vücut cüssesinin farklı olmasından ve kısmen de "uç" yaşlarda (yenidoğan ve bebekler ile yaşlılarda) daha belirgin olmak üzere, ilacın eliminasyon hızının yasa göre değişkenlik göstermesinden ileri gelir. Yenidoğan ve bebeklerle eliminasyon mekanizmaları henüz olgunlaşmamıştır, yaşlılarda ise etkinlikleri azalmıştır. 14
Absorpsiyon azalması ve eliminasyon organlarının hastalıkları Böbrek hastalıkları, ilaçların renal itrah hızlarının azalması nedeniyle onların etkinliğinde artmaya yol açar. Karaciğer hastalıklarında ilaçların hepatik klerensleri azalır. Karaciğer bozukluğu bazı ön-ilaçların aktif şekle dönüşümünü azaltacağından, bu ilaçların karaciğer hastalarında etkisi azalmış olabilir. 15
Cinsiyet İlaç metabolizmasının cinsiyete bağlı olarak değişimi konusunda insanlarda yapılan incelemeler erkeklerle kadınlar arasında ilaçların eliminasyon hızı bakımından ilaçların çoğu için belirgin bir fark olmadığını ortaya koymuştur. Kadınların antipirini erkeklere göre daha hızlı elimine ettikleri saptanmıştır. Buna karşılık, erkekler süksinilkolin, asetilkolin ve diğer bazı kolin esterleri ile prokaini kadınlardan daha hızlı inaktive ederler. 16
Çevresel faktörler ve diyet Çevre kirlenmesine neden olan çeşitli maddelerin, biyotransformasyon yapan enzimleri etkileyerek ilaç etkisinde değişiklik yapması mümkündür. Bu maddelerden tarımsal savaşım aracı olarak kullanılan poliklorlu bifeniller, DDT ve benzeri organik klorlu insektisidler, benzopiren ve benzeri polisiklik aromatik hidrokarbonlar belirli mikrozomal enzimleri indüklerler. Bol proteinli diyetle beslenen insanlarda antipirin ve teofilin'in metabolizmasının hızlandığı, karbonhidrattan zengin diyetle beslenenlerde ise yavaşladığı bulunmuştur. 17
Genetik faktörler Genetik faktörler, bireylerde ilaçların eliminasyon hızını, ilaç reseptörlerinin ve hedef hücrelerdeki diğer yapıların niteliğini ve niceliğini değiştirerek ilaç etkisinin bireyler arasında ve etnik gruplar ve ırklar arasında değişkenlik göstermesinde önemli rol oynarlar (Bu konuları inceleyen farmakoloji dalı farmakogenetik ). 18
Atopi Bazı kimselerde ilaçlara bağlı tipik alerjik reaksiyonlar, diğer kimselere göre daha sık görülür. Bunların çoğu aynı zamanda bronşiyal astım, saman nezlesi ve besin alerjisi gibi patolojik durumları olan kimselerdir. Atopi denilen bu durumun en önemli nedeni, böyle kişilerin immünoglobülin E tipi antikor oluşturmaya genetik predispozisyonlarının bulunmasıdır. 19
Gebelik Mide suyunun bileşiminin değişmesi ve mide-barsak kanalının motilitesinin azalması sonucu ilaçların absorpsiyonu gecikebilir ve azalabilir. Karaciğerde biyotransformasyon yapan enzimlerin etkinliği artar. Böbrek kan akımı ve glomerüler filtrasyon hızı artar. Dolaşan kan ve interstisyel sıvı hacminin artması ve fötüs içine dağılım nedeniyle ilaçların gerçek ve sanal dağılım hacimleri artar. 20
Biyolojik değişkenlik Yukarıda sayılan ve ilaç etkisini değiştirdiği belirtilen çeşitli faktörler bakımından aralarında görünüşe göre fark bulunmayan insan veya deney hayvanı popülasyonunda belirli bir dozda ilaç verildiği zaman meydana gelen etkinin derecesi bütün bireylerde aynı olmaz, bireylerarası fark gösterir. Eğer oluşan etki hep veya hiç şeklinde bir cevapsa (örneğin uyuma gibi) ilaç optimal dozda verildiğinde, populasyondaki bireylerin bir kısmında etki oluşur, geri kalanlarda ise oluşmaz. 21
Tolerans, taşifilaksi, desensitizasyon Bazı ilaçlar uzun süre devamlı kullanıldıkları zaman, başlangıçtaki dozun etki şiddetinin giderek azaldığı ve etki süresinin kısaldığı görülür. Aynı tesiri idame ettirmek için dozu gittikçe artırmak gerekir. Bu duruma tolerans adı verilir. Bir örnek opioid analjeziklerdir; bu ilaçların kesintisiz bir şekilde yinelenerek verilmeleri halinde ağrı kesici etkiyi idame ettirebilmek için dozun giderek artırılması gerekir. 22
Tolerans, taşifilaksi, desensitizasyon Aynı farmakolojik gruptan olan ilaçlardan birine tolerans kazanan bir kimse, diğerine karşı da tolerans kazanmıştır; buna çapraz-tolerans adı verilir. Tipik bir örneği, alkoliklerin, alkol gibi santral sinir sisteminin genel depresanı olan uyku ilaçları, genel anestezikler ve anksiyolitik ilaçlara tolerans gösterebilmeleridir. 23
Tolerans, oluşumuna göre; Biyokimyasal veya farmakokinetik tolerans: İlaç, yinelenen dozlarda sürekli verildiğinde, kendini vücutta inaktive eden enzim sistemini indükler (otoindüksiyon). Böylece ilacın eliminasyonu zamanla giderek artar; plazmadaki ilaç konsantrasyonu etkinliği giderek azalır. Farmakodinamik veya hücresel tolerans: Hücrenin ve reseptörlerin ilaca devamlı olarak maruz kalmaları halinde hücrelerde o ilaca adaptasyon gelişir. Böylece reseptörlerin sayısı ve/veya ilaca duyarlığı ve diğer subselüler yapıların ilaca cevap verme yeteneği giderek azalır. Bu tür toleransta, ilacın belirli bir dozunun plazmada sağladığı konsantrasyon düzeyinde bir azalma olmaz. 24
Taşifilaksi Toleransın çok çabuk oluşan bir şekli vardır ki, buna taşifilaksi denilir. İn vivo koşullarda agonist ilaçların verilmesi sırasında çabuk gelişen tolerans yani akut tolerans için genellikle bu deyim kullanılır. Dakikalar veya saatler içerisinde oluşur. Desensitizasyon İn vitro ortamda çok kısa sürede gelişen akut toleranstır. 25
UYUNÇ Uyunç, vücutta etki yapan, biyolojik bir faktör değildir; fakat bulunmadığı takdirde, tedavinin başarısızlıkla sonuçlanmasına neden olan önemli bir faktör olduğu için buraya alınmıştır. Farmakoloji yönünden uyunç (compliance), hastanın, reçetede yazılan ilaçlar hakkında hekim tarafından kendisine yapılan tavsiyelere uyma isteği ve uyma derecesidir. 26
İLAÇLAR ARASI ETKİLEŞMELER 27
-Bir ilaç diğer ilacın etkisini değiştiriyorsa, bu iki ilaç arasında etkileşme söz konusudur. -Etkileşme, bir ilacın terapötik etkisini diğer bir ilaçla artırmak veya onun yan etkilerini azaltmak için yapılıyorsa; buna yararlı etkileşme denir. -Etkileşme, ilaçların bilgisizce kullanılması sonucu ya da hastada belirli bir ilaçla tedaviye başlarken onun almakta olduğu ilaçların bilinmemesi istenmeyen etkileşme ye neden olur. 28
İlaçlar arasındaki etkileşmeler oluş mekanizmalarına göre ikiye ayrılırlar; I. Farmakodinamik Etkileşmeler: İlacın plazma veya diğer vücut sıvılarındaki konsantrasyonunu, ikinci ilaç değiştirmez. II. Farmakokinetik Etkileşmeler (ADME tipi etkileşme): Farmasötik Etkileşmeler: Vücut dışında meydana gelen etkileşmedir. 29
Agonist: Bir reseptöre bağlanıp etki oluşturan ilaç. Parsiyel Agonist: Bir reseptöre bağlanıp zayıf etki oluşturan ilaç. Antagonist: Bir reseptöre bağlanıp etki oluşturmayan ilaç. İnvers agonist(ters agonist): Bir reseptöre bağlanıp, reseptörün olağan agonistinin yaptığı etkinin tersi yönde etki oluşturan ilaçtır. 30
FARMAKODİNAMİK ETKİLEŞMELER I. Antagonizma i. Kimyasal Antagonizma ii. Fizyolojik Antagonizma iii. Farmakolojik Antagonizma Kompetitif Antagonizma Non-Kompetitif Antagonizma -İndirekt Farmakolojik Antagonizma II. Sinerjizma i. Sumasyon (Additif Etkileşme) ii. Potansiyalizasyon (Supraadditif Etkileşme) 31
Kimyasal Antagonizma: Agonist ilacın, antagonist ile kimyasal olarak birleşmesi sonucu etkisiz hale getirilmesi olayıdır. Antidot olarak da adlandırılırlar. Ör: İlaçların kanda albümine bağlanması, Dimerkaprol x (civa, altın, bizmut, arsenik ) Pralidoksim-Obidoksim x Organofosfatlı insektisidler Heparin x Protamin sülfat Digoksin x Digibind 32
Fizyolojik (Bağ ımsız) Antagonizma: Bir ilacın etkisinin, ayrı bir reseptör veya mekanizma aracılığı ile aksi yönde etki yapan diğer bir ilaç tarafından azaltılması veya ortadan kaldırılmasıdır. Antagonistler tek başlarına verildiklerinde agonisttirler, ancak etkileri ters yöndedir. Fizyolojik antagonistler, aynı ilacın farmakolojik antagonistlerine göre daha az spesifik ve daha az selektif etki gösterirler. Ör: Kolin esterleri, Nitratlar x Noradrenalin, diğer vazokonstrüktörler Barbituratlar, Narkotikler x Doksapram, Kafein Bazı ilaçlar vücutta endojen aktif maddelerin sentez ve salıverilmelerini artırarak indirekt nitelikte etki yaparlar. Ör: NSAII (Aspirin, İndometazin) x Propranolol, Furosemid 33
Farmakolojik Antagonizma: Aynı reseptörle birleşebilen iki ilaç arasındaki etkileşmedir. Agonist reseptör ile birleşince etki oluştururken, antagonist direkt etki meydana getirmez. Reseptöre reversibl veya irreversibl bağlanmaya göre kompetitif veya non-kompetitif olarak ikiye ayrılır. İndirekt Farmakolojik Antagonizma: Antagonistin, reseptör dışında endojen bir etkin maddenin etkinliğini veya diğer bir ilacın endojen bir etkin madde ile yaptığı etkiyi indirekt olarak azaltması veya önlemesi. Örneğin; ACE inhibitörleri, AgI-AgII dönüşümünü reseptör düzeyinde değil enzimi inhibe ederek önlerler Aspirinin COX inhibisyonu yaparak antienflamasyon etkisi Hormon biyosentezini inhibe eden ilaçlar 34
Sinerjisma: Bir ilacın diğerinin etkisini artırmasıdır. Artırmanın derecesine göre 2 ye ayrılır; Sumasyon (Additif Etkileşim) Potansiyalizasyon (Supraadditif Etkileşim) Sumasyon: Aynı etkiye sahip iki ilaç, birlikte verildiklerinde oluşturdukları etki tek başlarına verildiklerinde oluşturdukları etkinin cebirsel toplamına eşit ise additif etkileşmedir. Aspirin + Parasetamol 35
Sinerjisma: Potansiyalizasyon: İki ilaç bir arada verildiklerinde oluşturdukları kombine etkinin miktarı, bireysel etkilerinin sumasyonundan beklenenden fazla ise supraaditif etkileşmedir. Örnek; Asetilkolinesterazlar, kolin esterlerini potansiyalize ederler, Kokain, Noradrenalinin re-uptake ini inhibe eder, MAO inhibitörleri- tiramin, efedrin in etkilerini potansiyalize eder. 36
FARMASÖTİK ETKİLEŞİMLER Aminoglikozid antibiyotik + Penisilinler Çökelti Hidrokortizon Na süksinat + Tetrasiklin Çökelti Tiyopental + Süksinil kolin Çökelti 37
İLAÇLARIN YAN ETKİLERİ 38
İlaç etkisinin üç önemli özelliği 1-geçici olması 2-doza bağımlı olması 3-seçici olması Seçicilik: Bir ilacın sadece kullanış amacı ile ilgili hücre yapı veya fonksiyonları etkilemesidir. Fakat bu şekilde etkili olan ideal bir ilaç yoktur. Bütün ilaçlar hedef hücre veya dokular dışında da etkili olurlar ve sonuçta istenilen etkiler yanında az veya çok istenilmeyen etkiler de oluşturur. 39
İlaçların tesirleri (etkileri) iki gruba ayrılır. 1-istenilen etkiler: yararlı etkiler (terapötik etkiler, tedavi edici etkiler) 2-istenmeyen etkiler a-yan tesirler: genellikle olağan dozlarda görülür. b-toksik tesirler: yüksek dozlarda görülürler Toksik tesir(zehirli tesir): hücre hasarı veya ölümü ile sonuçlanan ilaç etkileridir. 40 Zehir: hücrelerin ölümüne ya da hasarına yol
Yan tesirleri olduğu bilinen bir ilacı kullanmaya karar verirken, öncelikle ilacın sağlayacağı faydanın zararından daha fazla olmasına dikkat etmek gerekir. Başka bir deyişle ilaç bize fayda sağlayacaksa kullanmak gerekir. Yarar/zarar oranı= tedavi edici tesirler/ istenmeyen tesirler İatrojenik hastalık: yanlış ilaç kullanmaya bağlı olarak oluşan hastalıklar Hipokratın ilkelerinden birisi: Önce zarar verme 41
İlacın güvenirliğini (zararsızlığını) gösteren en 42 önemli kantitatif gösterge tedavi indeksidir Güven aralığı (terapötik indeks): Minimal Toksik Konsantrasyon ile Minimal Etkin Konsantrasyon arasıdır. Tedavi indeksi(güvenlik indeksi): TD50/ED50
İLAÇLARIN YAN TESİRLERİ 1-Yalın toksik tesirler 2-Özel toksik tesirler 3-İlaç allerjisi 4-Aşırı duyarlılık reaksiyonları 5-İdiosenkrazi veya genetik farklılığa bağlı reaksiyonlar 43
1-YALIN TOKSİK TESİRLER En sık görülen toksik tesir Doza bağımlı Öngörülebilir. Kendi içinde üç gruba ayrılır a-fonksiyonel toksik tesirler ilaçların dozu artırıldığı zaman normal ilaç etkisinin şiddetlenmiş olarak ortaya çıkması (Atropin...kabızlık, idrar retensiyonu) b-biyokimyasal toksik tesirler 44
Yalın toksik tesirleri en aza indirgemek için 1-doz ayarı iyi yapılmalı 2-mümkün ise ilaç lokal olarak verilmeli 3-ikinci bir ilaçla birlikte verilmemeli 4-Vucutta dağılımı daha elverişli bir ilaç verilmeli 45
2-ÖZEL TOKSİK TESİRLER Hücre çekirdeği düzeyinde oluşan kalıcı nitelikteki toksik tesirlerdir. Üç gruba ayrılır a-mutajenik etki b-kanserojenik etki c-teratojenik etki 46
a-mutajenik etki Mutasyon: ilaçların, kimyasal maddelerin veya radyasyonun hücre DNA sında oluşturduğu kalıcı yapı değişiklikleridir. Mutajen: mutasyon yapıcı etkisi olan madde Mutant : mutasyona uğrayan (gen, kromozom, hücre) Mutajenik etki(genotoksik etki ): mutasyon oluşturucu etki Bütün hücrelerin yapısı, gelişmesi, 47 fonksiyonları ve çoğalması ile ilgili bilgiler
b-kanserojenik etki kanser (karsinom): hücrelerin yeterince farklılaşmadan kontrolsüz bir şekilde aşırı çoğalması. Kanserojen (karsinojen, onkojen):kanser oluşturan onkoloji: kanserin teşhis ve tedavisi ile ilgili bilim dalı 48
c-teratojenik etki Embriyo: döllenme ile 2. ay sonu arasındaki gebelik ürünü fetus: 2. ay sonundan doğuma kadar olan gebelik ürünü Teratogenezis: Bazı ilaçlar veya kimyasal maddelerin gebe kadınlar tarafından alınması ile embriyo veya fetusda oluşan gelişme bozukluklarıdır. 49
3-İLAÇ ALLERJİSİ Allerji: vucudun belirli bir ilaca veya kimyasal maddeye karşı hassa olmasıdır.immunolojik bir reaksiyondur İlaçlara karşı oluşan allerjik reaksiyonlar antijen-antikor birleşmesi şeklinde olmaktadır. İlaç allerjisinin başlıca özellikleri 1-Doza bağımlı değildir 2-öngörülemez 50
Allerjik reaksiyon belirtileri : deri döküntüleri, ödem, eozinofili, anaflaksi Çapraz allerji: Yapıca birbirine benzer maddelerden birisine karçı allerjisi olan bir kimsenin, diğerine de allerjisinin olmasıdır. Allerjinin iki dönemi vardır 1-ilk karşılaşma dönemi (duyarlılık oluşur) 2-duyarlı kimsenin allerjen madde ile ikinci kez 51
4-DAYANIKSIZLIK REAKSiYONLARI (aşırı duyarlılık reaksiyonları) Kişide mevcut bir hastalığa bağlı olarak yalın toksik tesirlerin abartılı olarak ortaya çıkmasıdır. Astımlılarda...Histamin, kolinerjik ilaçlar, Beta blokerler Hipertiroidizm...adrenalin 52
5-İDİYOSENKRAZI VE GENETİK FARKLILIĞA BAĞLI REAKSIYONLAR Genetik defekt nedeniyle meydana gelen enzim ve metabolizma ile ilgili değişiklikler bazen ilaçların beklenmedik bir şekilde toksik olmasına neden olur. G-6-P dehidrogenaz enzimi... Eğer genetik olarak eritrositlerde eksik ise, sıtma ilaçları (primakin) aldıklarında hemoliz 53oluşur.