İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri TÜRKİYEDE SIK KARŞILAŞILAN HASTALIKLAR II Sindirim Sistemi Hastalıkları Akciğer Kanserine Güncel Yaklaşım Sempozyum Dizisi No:58 Kasım 2007; s. 69-78 Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Karaciğer hastalıklarının tanısında kullanılan laboratuar bulguları genel anlamda karaciğer hastalığının varlığını araştıran testler ile karaciğer hastalığının nedenini araştıran testler olarak iki grupta incelenebilir. Birinci grupta yer alan testler yanlış, ancak yerleşmiş bir tanımlamayla karaciğer fonksiyon testleri olarak ifade edilirler. Gerçekte bu laboratuar bulgularının bir kısmı karaciğerdeki yapısal değişiklikleri, bir kısmı biliyer sisteme ilişkin patolojileri bazıları ise karaciğerin sentez kapasitesini göstermekte olup bu yönüyle bir karaciğer hastalığının varlığını, niteliğini ve bir ölçüde de ağırlığını yansıtan testlerdir. Karaciğer fonksiyon testleri denildiğinde genel kapsamıyla aşağıdaki testler ifade edilmektedir. (Tablo-1) Tablo-1: Karaciğer fonksiyonlarını değerlendirmekte kullanılan testler ALT AST GGT Alkali Fosfataz Bilirubin Albumin(Protein elektroforezi) Protrombin zamanı Bu testlerden ALT ve AST hepatoselüler hasarı, GGT ve AF kolestazı göstermekte öncelikliyken bilirubin her iki nedenle de artabilir, albumin düzeyi ve protrombin aktivitesi ise karaciğerin sentez kapasitesini yansıtan testlerdir. Karaciğer hastalıklarının bir çoğunda bu iki grup testin birlikte bozulmuş olduğu görülür. Karaciğerin mikroskobik anatomisinde hepatositler ile biliyer sistemin yakın ilişkisi düşünüldüğünde böyle olması da doğaldır. Hastalığın niteliğine göre bir grup test diğerlerinden daha fazla etkilenmiş olarak bulunabilir. (Şekil-1) 69
Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Şekil-1: Karaciğer hastalığında laboratuar bulguları AMİNOTRANSFERAZLAR (Transaminazlar): Alaninaminotransferaz (ALT, eski deyimle SGPT) ve aspartat aminotransferaz (AST, eski deyimle SGOT) vücutta bir çok organ ve dokuda yaygın olarak bulunan hücre içi enzimlerdir. ALT öncelikle karaciğer ve böbreklerde bulunup, kalp ve iskelet kasında daha az miktarda mevcut iken, AST daha çok kalp kası, karaciğer ve iskelet kaslarında bulunur. Karaciğerdeki ALT seviyesi serumdan 3000 kat, AST aktivitesi ise yaklaşık 7000 kat daha fazladır. ALT hücre stoplazmasında bulunurken AST hem stoplazmada hem de mitokondirada bulunur. ALT nin yarı ömrü 47 ± 10 saat, AST nin yarı ömrü ise 17 ± 5 (mitokondrial AST nin yarı ömrü daha uzundur) saattir (1). Klinik pratikte çok yaygın olarak kullanılan bu testlerin değerlendirilmesi belirli bir bilgi birikimi ve deneyimi gerektirir. Konuya karaciğer hastalıkları bakımından yaklaşıldığında unutulmaması gereken en önemli konu, aminotransferaz düzeylerinin normal olmasının karaciğer hastalığı bulunmadığı anlamına gelmeyeceğidir. Bu testleri değerlendirirken dikkate alınması gereken bazı özellikleri aşağıdaki Tablo-2 de gösterilmiştir (Tablo-2). 70
Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım Tablo-2: Aminotransferaz düzeyini etkileyen koşullar (Labratory Guidelines for Screening Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury. DufourDR, et al: National Academy of Clinical Biochemistry, Laboratory Medicine Practice Guidelines. Volume 12/2000 den sadeleştirilerek alınmıştır.) Faktör AST ALT Açıklama Günlük zamanı Günden güne Birgünden diğerine % 5-10 değişim Irk/Cinsiyet Body mass index Siyah amerikalı erkeklerde % 15 yüksek Şişmanlarda daha yüksek Öğlenden sonra en yüksek, akşam en düşük Birgünden diğerine % 10-30 değişim Şişmanlarda daha yüksek Yiyecekler Etkisiz Etkisiz Ekzersiz Ağır ekzersizle artar Hemoliz Önemli artışa neden olur Hafifi artışa neden olur Sağlıkta ve karaciğer hastalıklarında gözlenir Siyah amerikalı kadınlarda fak yok Aminotransferaz yüksekliği olan hastada klinik tanıya yönelirken bu artışın bazı özelliklerini dikkate almak yararlıdır. Aminotransferazların normale göre ne kadar arttığı yol gösterici olabilir. Bu konuda kesin bir sınır ve kural olmamakla birlikte sık rastlanılan bazı karaciğer hastalıklarında saptanmış olan değerler Şekil-2 de gösterilmiştir. Buradan çıkarılacak pratik sonuç referans sınırlarını 10 kat aşan aminotransferaz düzeylerinin daha çok viral, toksik, veya iskemik hepatitlerde görüleceği, alkolik hepatit ve otoimmun hepatitlerde bu sınırın üzerinde veya altında değerlerin ölçülebileceği, kronik hepatitler veya karaciğer sirozunda ise genelde normali 1-5 kat aşan değerlerin görüldüğü ancak bütünüyle normal değerlerle karşılaşılmasının da mümkün olabileceğidir. Bu bilgiler çerçevesinde klinikte aminotransferaz artışına yaklaşım: 1. < 5 kat artış 2. 5-10 kat artış 3. >10 kat artış şeklinde gruplandırılarak araştırmada farklı hastalıklara öncelik verilebilir. 71
Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Şekil-2: Çeşitli hastalıklarda aminotransferaz seviyeleri (3) Aminotransferaz artışı saptanan bir hastayı değerlendirirken önemsenmesi gereken diğer husus ALT veya AST den hangisinin daha fazla artmış olduğudur. ALT karaciğer hastalıkları için AST den daha spesifik olmakla birlikte bazı karaciğer hastalıklarında AST nin daha fazla artış göstermesi mümkündür. Bu konuda en iyi bilinen örnek alkolik karaciğer hastalığıdır. Alkolik karaciğer hastalığında AST nin daha fazla artmasının nedeni alkolün mitokondrial AST aktivitesini artırması ve bu hastalarda sık görülen pyridoxine eksikliğinin ALT sentezini azaltmasıdır. Alkolik karaciğer hastalığında AST/ALT çoğu defa 2 nin üzerindedir. Diğer nedenlere bağlı kronik hepatitlerde böyle bir oran olağan dışıdır. Unutulmaması gereken bir konu karaciğer hastalığının ileri evrelerinde(sirotik dönemde) de AST artışının ALT den daha fazla olabileceğidir (4). Aminotransferaz artışı hastalığın ağırlığı veya aktivite derecesinin doğrudan ifadesi değildir. Ancak seri takipler ve diğer laboratuar bulgularının birlikte yorumlanması ile belirli bir fikir edinilebilir. Bazı koşullarda aminotransferaz düzeylerinin başka faktörlerden de etkilendiğinin (hemodiyaliz hastalarında ALT ve AST aktiviteleri düşüktür) bilinmesi yararlıdır (5). Aminotransferaz yüksekliğinden klinik tanıya yaklaşımda sıklıkla yapılan bir hata araştırmaları karaciğer hastalıkları ile sınırlı tutmaktır. Bu yaklaşım hem tanıda gecikmeye hem de gereksiz sağlık harcamalarına neden olmaktadır. Doğru olan bütün olasılıkların belirli bir sıra ve program içerisinde düşünülmesidir. Bu sistematik yaklaşım sadece aminotransferaz yüksekliği için değil tüm karaciğer fonksiyon bozuklukları için uygulanmalıdır. 1. Spesifik karaciğer hastalıklarına bağlı aminotransferaz artışı 72
Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım 2. Karaciğeri etkileyerek aminotransferaz artışına neden olan sistemik hastalıklar 3. Aminotransferaz artışının hastanın temel klinik probleminden bağımsız ancak daha önce tanısı konulmamış bir karaciğer hastalığına bağlı olması 4. Başka hastalıkları nedeniyle kullandığı ilaçların etkisi 5. Karaciğer dışı dokulardan kaynaklanan aminotransefraz artışları 1. Aminotransferaz artışının nedeni olarak spesifik karaciğer hastalıkları: Burada birinci aşamada araştırılması gereken hastalıklar ve bunlar için yapmamız gereken laboratuar incelemeleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (Tablo-2). Eğer normalin üst limitini 10 kat veya daha fazla geçen bir artış söz konusu ise öncelik akut hepatit nedenlerinin düşünülmesidir. Diğer durumlarda bu tablodaki yaklaşım geçerliliğini koruyacaktır. Tablo2: Aminotransferaz artışında birinci aşama tetkikleri o HBsAg o Anti HBs o Anti HCV o o US Hepatotoksik ilaç anamnezi (bitkisel ilaç ve çevresel toksinler de sorgulanmalı) Bu incelemelerden sağladığımız bilgiler ile kronik viral hepatitler (Hepatit B ve Hepatit C), karaciğer yağlanmaları ve muhtemel bir toksik hepatit araştırılmış olacaktır. Bu aşamada tanıya varılamadı ise bundan sonraki incelemelerin önceliği hastanın klinik durumu ve diğer bazı laboratuar bulgularının gösterdiği özelliklere göre belirlenecektir. Aminotransferaz yüksekliğindeki ikinci aşama incelemeleri Tablo-3 de görülmektedir. Tablo3: Aminotransferaz artışında ikinci aşama tetkikleri o Otoantikorlar ( ANA, SMA, LKM,AMA ve diğerleri) o Demir, Demir bağlama, Ferritin o Seruloplazmin, Serum ve idrar bakır düzeyi o Diğer viral hepatitler (CMV, EBV, HSV..) o Diğer karaciğer hastalıkları Araştırma önceliğinin belirlenmesinde hekimin bilgi birikimi ve deneyimi son derece önemlidir. Bu yaklaşımı bir algoritma içerisinde sunmak olanaksızdır, ancak bazı özel örnekler verilebilir. Genç bir hastada karaciğer hastalığının yanı sıra bazı nörolojik bulgular 73
Prof. Dr. Abdullah Sonsuz var ise araştırma önceliğiniz Wilson hastalığı, yüksek globulin seviyeleri dikkatinizi çekti veya başka sistemlere ilişkin otoimmun hastalıkları gözlediyseniz otoimmun karaciğer hastalıkları, immunitesi baskılanmış bir hasta ile karşı karşıya iseniz CMV ve diğer viral hepatit nedenleri olacaktır. Belirli bir tanıya ulaşılamamışsa ve hastada olumsuz bir klinik gidişin işaretleri yok ise 2-4 hafta sonra bu testlerin tekrarlanması yararlı olur. Bu kontrolde aminotransferazlar normale gelmiş veya anlamlı bir şekilde azalmış ise takip sürdürülür, artış olmuş veya ilave klinik ve laboratuar bulguları ortaya çıkmış ise hastalar karaciğer biyopsisi de dahil olmak üzere kapsamlı bir incelemesi yapılmak üzere ileri araştırma merkezlere yönlendirilmelidir. 2. Aminotransferaz yüksekliğinin karaciğeri etkileyen bir sistemik hastalıktan kaynaklanması Sistemik hastalıklarda karaciğer hastalıklarına ilişkin laboratuar bulgularının (aminotransferazlar ve diğerleri) görülmesi değişik nedenlere bağlı olabilir. o Karaciğerin doğrudan tutulumu o İki hastalığın birlikte bulunma buluma olasılığının artmış olması o Sistemik hastalığın karaciğeri çeşitli şekillerde etkilemesi: Nonspesifik reaktif hepatit Karaciğer yağlanması Granülomatöz hepatit. Spesifik tipte lezyonlar Karaciğerin doğrudan tutulumuna örnek hastalıklar, amilodoz, malign tümörlere bağlı metastazlar veya tümöral infiltrasyon sayılabilir. Bazı sistemik hastalıkların varlığının ise belirli karaciğer hastalıklarının bulunma olasılığını artırdığı bilinmektedir. İnflamatuvar bağırsak hastalığı ile izlenen bir olguda sklerozan kolanjit olasılığının artması, diyabetiklere karaciğer yağlanmasının sık görülmesi vaya sjögren sendromu, sistemik skleroz gibi romatolojik hastalıklarda PBC (Primer Biliyer Siroz) sıklığının artması gibi örnekler verilebilir (6-8). Nonspesifik reaktif hepatit: Histopatolojik olarak portal mononuclear infiltration(daha çok lenfositik), yağlanma, focal hepatosit nekrozu, lobular inflammation, Kuppfer hücrelerinde hipertrofi ve hiperplazi, Lobular makrofaj ve lenfositik aggregatlar ile karakterize bir bulgudur. Enfeksiyon hastalıklarında, inflamatuvar hastalıklarda ve diğer birçok koşulda görülebilir (9,10). 3. Aminotransferaz artışının hastanın temel klinik probleminden bağımsız ancak daha önce tanısı konulmamış bir karaciğer hastalığına bağlı olması Önemsiz bir ayrıntı gibi görünmesine rağmen bu başlıkta toplayacağımız aminotransfe- 74
Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım raz yükseklikleri hekimlik pratiğimiz bakımından en ciddi sonuçlara yol açabilecek olanların başında gelmektedir. Karaciğer hastalığının biyokimyasal bulguları hastaneye başvuran her hastada bakılan rutin birer test haline gelmiştir. Böyle olmasının henüz klinik belirtileri ortaya çıkmamış karaciğer hastalıklarını saptamak bakımından büyük yararı vardır. Ancak bu yaygın kulanım bazen istenmeyen sonuçlara da yol açabilmektedir. Spesifik bir karakter taşımayan ve ön planda karaciğer hastalığını da düşündürmeyen bazı yakınmalar ile hekime başvuran bir hastada aminotransferaz yüksekliğinin saptanması, temel sorunu unutturarak araştırmaları karaciğer hastalığına yönlendirebilmektedir. Eğer bu aşamada spesifik bir karaciğer hastalığına ilişkin herhangi bir laboratuar bulgusu da saptanmış ise bundan sonra hastanın temel başvuru nedeni bütünüyle gözden kaçırılabilir. Aşağıdaki olgu kendi klinik materyalimiz içerisindeki çok sayıdaki örneklerden birisidir: 58 yaşında erkek hasta, halsizlik, iştahsızlık, nefes darlığı, ateş yakınmaları ile bir hastaneye başvurarak tetkik için yatırılmıştır. Burada yapılan muayenesinde: Hepatomegali (3 cm) ve splenomegali (2 cm) saptanmış. Laboratuar incelemelerinde ALT: 48 U/L, AST: AST: 52 U/L, Albumin: 3.5 g/dl, Globulin: 4.2 g/ dl, Hct: % 29, WBC: 11 200/mm3 bulunmuş. Serolojik incelemelerde Anti HCV (+) saptanmış. Bu yönde tetkikleri sürdürülen hastada nefes darlığında artma ve genel durumunda bozulma ortaya çıkması üzerine hastanemize sevk edilmiş. Kliniğimizde yapılan incelemelerde hastaya bakteriyel endokardit tanısı konulmuştur. Buradaki temel yaklaşım hatası hastanın yakınmaları arasında yer alan ateş ve nefes darlığının bulunan karaciğer hastalığı ile izah edilemeyecek birer bulgu olduğunun düşünülmemesidir. 4- Başka hastalıklar nedeniyle kullanılan ilaçların etkisi Günlük klinik pratikte yaygın olarak kullanılan ilaçların bir çoğu gelip geçici transaminaz yükselmelerinin nedeni olabilir. Bu durumun tipik bir toksik hepatit tablosu içerisinde olması da gerekli değildir. Bu tip subklinik aminotransferaz yükseklikleri de yanlış olarak temel klinik problemden uzaklaşıp karaciğer hastalığına yönelmemize neden olabilir. ALKALİ FOSFATAZ ve GGT Alkali fosfataz karaciğer, kemik, plasenta, böbrek ve ileal mukazada yüksek miktarlarda bulunan bir enzimdir. Yarı ömrü 3 gün kadardır. Klinik pratikte karşılaşılan A. Fosfataz yükseklikleri büyük ölçüde karaciğer veya kemik kaynaklı yüksekliklerdir. A. Fosfaztaz düzeyi yaş ile yakından ilişkilidir. Osteobalstik aktiviteye bağlı olarak büyüme çağındaki çocuklarda yüksek bulunur (Şekil-3). Alkali fosfataz artışının kaynağını laborauvar yöntemleri iel (ısı inaktivasyonu vs) güçtür. Bu tür testlerin ayrım kapasitesi sınırlıdır. Kolestaz varlığında hepatositlerin A. Fosfataz sentezi uyarılır, safra tuzları ve diğer yüzey aktif moleküllerde hücreden A. Fosfataz salınışını arıtırılar (11). 75
Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Karaciğer hastalıklarında A. Fosfataz artışı: İntrahepatik ve ekstrahepatik koestaz Karaciğerde yer kaplayan lezyonlar İnfiltratif karaciğer hastalıkları A. fosfataz artışına neden olan hastalıklar arasında sayılabilir. Şekil-3: A. Fosfataz düzeylerinin yaş ile değişimi GGT (Gamma-glutamyltransferase) renal proksimal tubuluslarda, karaciğerde, pankreasta ve ince bağırsaklarda bulunan bir enzimdir. Serum GGT aktivitesi çok büyük ölçüde karaciğerin GGT aktivitesini yansıtır, yarı ömrü 28 gündür (12). Kolestazda A. Fosfataza benzer bir mekanizma ile artış gösterir. A. Fosfatazdan biraz daha sensitif bir kolestaz göstergesidir. Öncekinden farklı olarak gebelik (plasenta) ve kemik kökenli nedenlere bağlı olarak artış göstermez. Vücut kitle indeksi 30 dan büyük olanlarda normalden % 50 kadar daha yüksektir, sigara kullanımı %10 kadar artış nedeni olabilir. carbamazepine, cimetidine, furosemide, heparin, isotretinoin, methotrexate, oral contraceptives, with phenytoin, phenobarbital, phenytoin, valproic acid gibi ilaçları kullananlarda normalden 2-5 kat daha yüksek bulunabilir. Kronik alkol kullanımı da GGT yi yükseltmektedir, alkolün bırakılmasından haftalar sonra normal değerlerine dönebilir. BİLİRUBİN Gerek hepatoselüler hasara, gerekse kolestatik karaciğer hastalıklarına bağlı olarak bilirübin artışı da görülür. Ancak bazı durumlarda karaciğer hastalığının diğer bulguları olmaksızın hiperbilirubinemi saptanması da mülkündür. Bu gibi durumlarda yüksekliğin nedeni bilirubin metabolizmasının diğer basmaklarında aranmalıdır (Şekil-4). Burada 76
Karaciğer Fonksiyon Bozukluklarına Klinik Yaklaşım öncelikle hangi tür bilirubinin arttığı belirlenir. Çoğu defa olduğu gibi indirekt bilirubin artışı görülmüşse başlangıçta hemolizle seyreden hastalıkların dışlanması önemlidir. Bundan sonraki aşamada indirekt bilirubin yüksekliği yapan hastalıklar ayırıcı tanıya alınır. En muhtemel neden Gilbert sendromudur. Bu tür izole bilirubin artışına yol açan hastalıklar direlt ve indirekt bilirubin için ayrı ayrı olarak Tablo-4 de görülmektedir. Şekil-4: Karaciğer hastalığı dışı bilirubin yüksekliğine yaklaşım Tablo-4: Hiperbilirubinemi nedenleri 77
Prof. Dr. Abdullah Sonsuz ALBUMİN DÜZEYİ ve PROTROMBİN ZAMANI Albumin karaciğerde sentezlenen bir proteindir. Yarı ömrü 20 gün kadardır. Albumin düzeyindeki, azalma kronik karaciğer hastalıklarının iyi bilinen bir bulgusudur. Karaciğer sirozunda buna globulin düzeyindeki artışın da eşlik ettiği dikkati çeker. Otoimmun hepatitlerde siroztik evreye geçmeden önce de yüksek globulin düzeyleri görülebilir. Hipoalbuminemi karaciğer hastalığı dışında kayıplar (Nefrotik sendrom, protein kaybettiren enteropati), yetersiz protein alımı (malnutrisyon), katabolik durumlar, steroid kullanımı gibi koşullarda da görülebilir. Protrombin zamanı karaciğerde sentezlenen Faktör X, VII, V, II (prothrombin) and I (fibrinogen) gibi koagulasyon faktörlerine bağımlıdır. Bu faktörlerin yarı ömrünün kısa olması nedeniyle akut karaciğer yetersizliklerinin takibinde albuminden daha yararlıdır. KAYNAKLAR 1. Lott JA, Wolf PL. Alanine and aspartate aminotransferase (ALT and AST). Clinical enzymology: a case-oriented approach. Chicago, Year Book Medical Publishers, 1986,111-138. 2. Dufor R(ed): Laboratory Guidelines for Screening, Diagnosis, and Monitoring of Hepatic Injury. Laboratory Medicine Practice Guidelines. The National Academy of Clinical Biochemistry. Volume 12/2000. 3. Giannini EG, Testa R, Savarino V. Liver enzyme alteration: a guide for clinicians. CMAJ 2005; 172:367 79. 4. Giannini E, Risso D, Botta F, Chiarbonello B, Fasoli A, Malfatti F, Romagnoli P, Testa E, Ceppa P, Testa R: Validity and clinical utility of the aspartate aminotransferase-alanine aminotransferase ratio in assessing disease severity and prognosis in patients with hepatitis C virus-related chronic liver disease. Arch Intern Med. 2003;163(2):218-24. 5. Allman MA, Pang E, Yau DF, Stewart PM, Tiller DJ, Truswell AS: Elevated plasma vitamers of vitamin B6 in patients with chronic renal failure on regular hemodialysis. Eur J Clin Nutr 1992; 46:679-683. 6. Broome U, Bergquist A.: Primary sclerosing cholangitis, inflammatory bowel disease, and colon cancer. Semin Liver Dis. 2006;26(1):31-41. 7. Neuschwander-Tetri BA: Fatty liver and the metabolic syndrome. Curr Opin Gastroenterol. 2007;23(2):193-8. 8. Matsumoto T, Kobayashi S, Shimizu H, Nakajima M, Watanabe S, Kita- mi N, Sato N, Abe H, Aoki Y, Hoshi T, Hashimoto H. The liver in collagen diseases: pathologic study of 160 cases with particular reference to hepatic arteritis, primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis and nodular regenerative hyperplasia of the liver. Liver 2000: 20: 366 373. 9. Ersoz G: Turkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006, 2(16):85-89). 10. Trauner M, Fickert P, Stauber RE: Inflammation-induced cholestasis. J Gastroenterol Hepatol. 1999;14(10):946-59. 11. Moss DW. Physicochemical and pathophysiological factors in the release of membrane-bound alkaline phosphatase from cells. Clin Chim Acta 1997;257:133-140. 12. Price CP, Alberti KGMM: Biochemical Assessment of Liver Function. in Wright R, Alberti KGMM, Karran S, Millward-Sadler GH (eds.): Liver and Biliary Disease Pathophysiology, Diagnosis, Management. London: W.B. Saunders, 1979,381-416. 78