NEONATAL SEPSİS Yrd. Doç. Dr. Duran Karabel Tanım Yaşamın ilk ayında bakteriyeminin eşlik ettiği sistemik bulgularla seyreden bir klinik sendromdur. Etiyolojik ajanların çoğunu bakteriler ve kandida oluşturur. Bunun yanında viruslar ve nadiren de protozoonlar septisemi oluşturabilirler. Epidemiyoloji Gelişmiş ülkelerde sepsis sıklığı için canlı doğanlarda 1-8 /1000 oranı bildirilmesine rağmen gelişmekte olan ülkelerde bu oran daha yüksektir. Neonatal septiseminin insidansı gestasyonel yaşla ters orantılıdır. Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde (ağırlık<1500 gr) sepsis oranı 1-2/100 e kadar çıkabilmektedir. Risk Faktörleri 1) EMR (Erken membran rüptürü): Amnion kesesinin açıldıktan sonra 24 saat içinde doğum gerçekleşmemesi neonatal sepsis riskini arttırır. 2) Prematürite: Bebeğin gestasyon yaşı ne kadar küçükse risk o kadar artar. 3) Maternal ateş ve korioamnionitis 4) Perinatal asfiksi: Bebeğin anoksi ve iskemiye maruz kalması savunma sisteminde yetersizliğe yol açmaktadır. Risk Faktörleri 5) Erkek bebek: Nedeni tam anlaşılamamakla birlikte erkek bebekler kızlardan 2-6 kez daha yüksek enfeksiyon riski taşımaktadır. 6) Gebeliğin son döneminde anne vajeninde grup-b streptokok (GBS), Herpes vs kolonizasyonu olması. 7) Çoğul gebelik: Özellikle bebeklerden biri enfekte ise risk çok artar. 8) Konjenital anomaliler (Meningomyelosel, aspleni, üriner anomaliler). Risk Faktörleri 9) Yenidoğan immun sisteminin immatür olması: A) Defektif granülosit fonksiyonu a.anormal kemotaksis b.anormal fagositoz
c. Azalmış bakterisidal aktivite B) Anormal serum opsonik aktivite a. Spesifık antikorların düşük konsantrasyonda olması b. Komplemanın ve/veya nonspesifık opsoninlerin düşük konsantrasyonda olması C) Klasik (Cıq, C3, C5) ve properdin kompleman yolundaki eksiklikler Risk Faktörleri 10) Çevresel faktörler: Normalde bebek intrauterin ortamda steril amniyotik sıvı içindedir. İntrauterin kolonizasyon ve kontaminasyonun esas mekanizmalarından biri asendan enfeksiyondur. Transplasental geçiş daha seyrek olarak meydana gelir. Sezaryen dışında, vajinal yolla doğan tüm bebekler doğarken vajinal flora ile kontamine olur. Üç gün içerisinde anterior burun delikleri, boğaz ve deri gram pozitif mikroorganizmalar ile enfekte olur (Alfa hemolitik streptokoklar, S.aureus, S.epidermidis). Bir hafta içinde enterobakteriler (özellikle E.Coli formula ile beslenen bebeklerde, Lactobacillus spp anne sütü ile beslenen bebeklerde daha fazla) gastrointestinal sistemi kolonize eder. Yoğun bakım ünitelerinde tedavi edilen bebeklerin çoğu geniş spektrumlu antibiyotik aldıklarından, bunların deri, gastrointestinal sistem ve respiratuvar sistemlerinde birçok ilaca dirençli gram pozitif (S.epidermidis) ve gram negatif (E.coli, Klebsiella, Pseudomonas) mikroorganizmalar kolonize olur. Grup B Streptokoklar: Bu grupta S. agalactiae bulunur. Yenidoğan döneminde fokal veya sistemik enfeksiyonların en sık görülen nedenidir. Yeni çalışmalar son zamanlarda azaldığını göstermiştir. Erken başlayan hastalıkta bebek mikroorganizmayı doğum esnasında ve doğarken alır. Gebelikte maternal kolonizasyon oranı ortalama % 20 kadardır. Fakat kültür pozitif bebeklerdeki yaygın hastalık oranı % 1' den daha azdır. Bunun nedeni kolonize annedeki bu serotipe karşı serum antikor oranının yüksek olmasından ve bunun fetusa geçip korumasındandır. Son yıllarda anneye antibiyotik verilmesiyle yenidoğanda GBS enfeksiyonu önlenebileceği gösterilmiştir. Escherichia coli: E.Coli neonatal sepsis ve menenjite yol açan en önemli gram negatif mikroorganizmadır. Annenin normal vajinal ve intestinal florasında bulunabilen bir bakteridir. Epidemiyolojik çalışmalar esas olarak anneden vertikal geçişin sorumlu olduğunu göstermiştir. Personelden kaynaklanan nazokomiyal geçişler de gösterilmiştir. K1 tipi kapsüler antijen içeren suş neonatal menenjitin %88 inden sorumlu bulunmuştur.
Koagülaz negatif stafilokoklar: Normal deri florasının bir parçası olan bu stafilokoklar geleneksel olarak nonpatojen olarak sınıflandırılmalarına rağmen, son zamanlarda neonatal mortalite ve morbiditenin önemli nedenlerinden biri haline gelmiştir. Bu grupta S.epidermidis, S.saprophyticus ve S.hemolyticus bulunur. Özellikle S.epidemidis polietilen intravenöz kateterler yolu ile enfeksiyona neden olmaktadır. Birçok suşu penisilinaza dirençli penisilinlere karşı rezistan olduğundan (meticilin, oxacillin), bu enfeksiyon parenteral vankomisin ile tedavi edilmelidir. Listeria monocytogenes: Kısa, gram negatif, hareketli çomaklardır. Transplasental geçerek düşüklere neden olur. Enfekte bebekler prematüre olup, hepatosplenomegali ve multisistem hastalığı ile karakteristiktir. Vertikal geçiş sıktır. Enfekte bebeklerde erken başlayan hastalık grup B streptokoklardan ayrılmalıdır. Candida enfeksiyonu: Candida türleri yenidoğanda ağızda lokal lezyon moniliasis ve genital bölgede dermatitis yapabildiği gibi özellikle çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde septisemiye yolaçabilmektedir. Gebelikte anne vajinasındaki kolonizasyon oranı %33 e kadar çıkabilmektedir. Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde septisemi oranı %2-5 olarak bildirilmektedir. Uzun süre ventilatör tedavisi alan ve immun direnci baskılanmış miadında yenidoğanlarda da septisemiye yol açabilmektedir. Yenidoğanda sepsisinin klnik olarak sınıflandırılması Yenidoğan sepsisinin klinik bulguları oldukça değişkendir. İyi giden bir bebekte anormal saptanan her bulgu sepsisin bir belirtisi olabilir. Bazen bir sisteme özgü klinik bulgular izlenebilirken çoğunlukla multisitemik bulgular karşımıza çıkar. Bebekte metabolik asidoz gelişir, hipoksemi ve karbondioksit retansiyonu başlar. Yenidoğan sepsisinde klinik bulgular Yenidoğan sepsisinde laboratuvar incelemeleri A) Kültür: Kesin tanı kültürde mikroorganizmanın göstermesiyle konur. Bu yüzden tedavinin başlangıcında kan kültürü, BOS kültürü, idrar kültürü ve mümkünse trakeal aspirat kültürü alınmalıdır. Boğaz, cilt ve dış kulaktan alınan kültürler kesin tanıyı sağlamaz, fakat bebeğin hangi mikroorganizmalarla kontamine olduğunu gösterir. Kültür örneklerinin yanında gram boyama incelemesi de yapılabilir. Pozitif sonuçta daha erken tanı koyma imkanı elde edilir. Kültürlerde üreme bekleninceye kadar ampirik antibiyotik tedavisi başlanmalıdır. Son yıllarda lateks agglütinasyon yöntemiyle mikroorganizmaları daha erken tanıma yolunda ilerlemeler sağlandı. Fakat bu testler kültürler kadar sensitif değildir ve yalancı pozitiflik oranı da oldukça fazladır.
B)Tam kan sayımları: 1. Lökositoz ve lökopeni. Yenidoğan döneminde ilk bir haftada 25000/mm3 daha sonra 15000 /mm3 üzerindeki değerlere lökositoz, 5000 /mm3 altındaki değerlere ise lökopeni denir. Lökopeni ile seyreden yenidoğan sepsislerinin prognozu daha kötüdür. 2. Formülde sola kayma. Yenidoğan döneminde ilk 7 günde nötrofil ağırlıklı (%65-70 PNL, %25-30 lenfosit) hücre sayılırken, 7 günden sonra lenfosit ağırlıklı hücreler sayılır. Formülde nötrofil oranıyla birlikte immatür nötrofil (çomak) hücrelerinin artması (sola kayma) yenidoğan sepsisisnde sık rastlanan bir laboratuvar bulgusudur. 3. İmmatür nötrofil / Nötrofil oranı. Bu oranın 0.20 den büyük olması yenidoğan sepsisi için anlamlıdır. 4. Toksik granülasyon. Nötrofillerin içinde toksin içeren granüllerin görülmesi sepsis lehine yorumlanır. 5. Trombositopeni: 100 000/mm3 altındaki değerler sepsis için anlamlıdır. Trombositopeni ne kadar ağır ise prognoz o kadar kötü olur. 6. CRP (C-reaktif protein) tayini. Sepsis teşhisi için oldukça hassas bir testtir. Yenidoğan döneminde enfeksiyondan başka hemen hemen hiçbir durum CRP yi artırmaz. Sepsisin başlangıcından 48-72 saat sonra kanda pozitif bulunur. 6 mg/l üzerindeki değerler sepsis için anlamlıdır. C)Diğer incelemeler: Kan gazı. Sepsiste, özellikle multisistemik tutulumda ağır metabolik asidoz gelişir. Pnömoni ön planda olan hastalarda ise karbondioksit birikimi olur. Düzensiz solunum ve ağır apne ataklarında hipoksemi dikkati çeker. Kan glukozu. Sepsiste stress hormonlarına yanıt olarak hiperglisemiye rastlanabilir. Tam tersine özellikle prematüre bebeklerde ise hipoglisemi gelişebilir. Hipoglisemide prognoz daha ağırdır. PT/PTT aktiviteleri. Karaciğer tutulumu olan ve DIC a giren hastalarda PT/PTT değerleri uzamıştır ve hastada durdurulması güç kanamalar başlar. Göğüs filmi ve ayakta direk abdominal grafi. Pnömoni teşhisini koymak için mutlaka göğüs filmi incelenmelidir. Ayakta direk abdominal grafide ise batın gaz dağılımı, hava-sıvı seviyesi ve batında serbest hava bulguları aranarak NEK şüphesi giderilmeye çalışılır. Tedavi İlk ampirik tedavi Neonatal sepsisin, özellikle erken dönemdeki bulguları çok belirsizdir ve yenidoğan bebeklerin diğer hastalıklarının bulgularından ayırt edilmesi mümkün değildir. Neonatal sepsis yaşamı tehdit eden çok acil bir durumdur. Tanı ve tedavide gecikmenin sonuçları
ağırdır. Kültür sonuçlarının beklenmesi zaman kaybına neden olacağından, şüpheli vakalarda kan kültürü alındıktan hemen sonra ampirik antibiyotik tedavisine başlanması gerekir. Şüpheli vakalarda hemen başlanan ampirik antibiyotik tedavisi, tedaviye başlanmamış bebeklerdekinden çok daha zararsızdır. İki veya üç günlük ampirik antibiyotik tedavisinden sonra, kültür ve antibiyotik duyarlılık testlerinin sonuçlarına göre seçilecek antibiyotikler ayarlanır veya tamamen kesilebilir. Klinik bulguları iyi olan bir bebekte kültürlerde üreme olmazsa antibiyotik tedavisi kesilmelidir. Aksi takdirde dirençli gram-negatif bakteri kolonizasyonu gelişebilir. Gebelik yaşı küçüldükçe enfeksiyon sıklığı daha fazladır. Ancak küçük prematüre bebeklerde sepsis bulgularını ayırt etmek, daha büyük bebeklerden çok daha zordur. Bu nedenle kan kültüründe üreme olmasa bile küçük prematüre bebeklerde antibiyotik tedavisine sıklıkla beş gün veya daha fazla devam edilir. Şüpheli sepsis vakalarının belirlenmesinde Töllner in Skorlaması kullanılabilir ** 4 puan verilir. Toplam puan: 5-10 sepsis olasılığı, > 10 kesin sepsis. Erken neonatal sepsiste tedavi Yaşamın ilk haftası içinde sepsis gelişen bebeklerde seçilecek ampirik antibiyotikler GBS, E. coli ve Listeria monocytogenes e etkili olmalıdır. ABD ve Avrupa da erkek neonatal sepsis etkenleri aşağı yukarı aynı iken, tropikal ülkelerde GBS oldukça seyrek görülürken, E. coli, Klebsiella ve Serratia türleri daha sıktır. Ülkemizde de erken neonatal sepsis etkenleri arasında gram-negatif enterik bakterilerin, GBS lerden önde geldiği sanılmaktadır. Gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler arasında görülen bu farklılığın nedeni cinsel alışkanlıklara ve genetik özelliklere bağlanmaktadır Erken neonatal sepsiste penisilin veya ampisilin ile birlikte bir aminoglikozitle ampirik tedaviye başlanması uygun olur. Ampisilin ve aminoglikozit kombinasyonun antimikrobiyal aktivitesi daha geniştir. Penisilin ile karşılaştırıldığında, ampisilinin L. monocytogenes ile bazı gram-negatif patojenlere (özellikle E. coli ve Proteus mirabilis e) karşı etkinliği daha fazladır. Geç neonatal sepsiste tedavi Yaşamın ilk haftasından sonra görülen sepsis vakalarında da tedaviye erken neonatal sepsis etkenleri ile birlikte Stafilokoklar, Enterokoklar ve Pseudomonas aeruginosa da göz önüne alınarak başlanır. Erken neonatal sepsiste olduğu gibi tedaviye penisilin veya ampisilin ve bir aminoglikozitle başlanabilir. Stafilokokal enfeksiyon yönünden riskli bir durum varsa (örneğin vasküler kateterizasyon), ilk ampirik tedaviye antistafilokokal penisilin veya vankomisin artı bir aminoglikozit ile başlanması uygun olur. Geç neonatal sepsisin ampirik tedavisine seftriakson ve vankomisin kombinasyonu ile de başlanabilir. Psödomonas enfeksiyonu riski varsa (örneğin tipik mukokütanöz lezyonları varsa), ilk ampirik tedavide anti-psödomonas ilaçlar kullanılabilir.
E.coli ve K. pneumonia enfeksiyonları bir penisilin türevi (ampisilin veya izole edilen suşa göre geniş-spektrumlu penisilin) ve bir aminoglikozit ile tedavi edilebilir. Bu enfeksiyonların tedavisinde bazen dirençli olsalar da üçüncü-jenerasyon sefalosporinler yalnız veya bir aminoglikozitle birlikte kullanılabilir. Enterobacter, Serratia, Citrobacter ve indol-pozitif Proteus türleri ile P. aeruginosa ya bağlı enfeksiyonların tedavisinde üçüncü-jenerasyon sefalosporinler aminoglikozitlerle birlikte kullanılır. Geniş-spektrumlu penisilinler karboksipenisilinler ve açilampisilinlerdir. Neonatal sepsise yol açan bakterilerin çoğu bu antibiyotiklere duyarlıdır. Bu antibiyotiklerin üstün yanlarından birisi de ampisiline dirençli P. aeruginosa ve bazı Proteus türlerine de etkili olmalarıdır. Buna karşılık stafilokokların yaptığı beta-laktamaz a duyarlı olduklarından, stafilokoklara bağlı enfeksiyonlarda kullanılmaları önerilmez. Karboksipenisilinler; karbenisilin ve tikarsilin dir. Her ikisinin antimikrobiyal etkinlikleri birbirlerine benzer. Ancak P. aeruginosa ya karşı tikarsilin in etkinliği daha fazladır. Kuvvetli bir beta-laktamaz inhibitörü olan klavulonik asit ile birlikte verilmesi tikarsilin in etkinliğini, tikarsilin e dirençli türleri de kapsayacak şekilde artırır. Açilampisilinler; ureidopenisilinler (mezlosilin ve azlosilin) ve piperasilin dir. Piperasilin ve azlosilin, geniş-spektrumlu penisilinler arasında P. aeruginosa ya karşı en etkili olanlardır. Bu üçü arasında P. aeruginosa ya karşı en az etkili olan mezlosilin olmasına karşı, bu bakteriye karşı etkinliği tikarsilin kadardır. Dirençli bakterilere karşı diğer antibiyotikler Karbapenemler: Beta-laktam yapısındaki karbapenemler arasında ilk kullanılan imipenem dir. İmipenem ile aminoglikozitler arasında sinerjistik etki vardır. İmipenem meningeal enflamasyon varlığında BOS a iyi geçer. Ancak imipenem in nörotoksik olması, menenjit vakalarında kullanımını sınırlar. P. aeruginosa dışında tedavi sırasında imipenem e dirençli suşların ortaya çıkması çok az görülür. Diğer bir karbapenem olan meropenem in gramnegatif bakterilere karşı etkinliği daha fazladır. Aztreonam: Aztreonam bir sentetik monosiklik beta-laktam (monobaktam) antibiyotiktir. Ancak beta-laktamaz lara karşı dirençlidir ve kromozomal beta-laktamaz indüksiyonu yapmaz. Aztreonam ın antibakteriyel etkinliği diğer beta-laktam antibiyotiklerden farklı olup, daha çok aminoglikozitlere benzer. Aminoglikozitlere benzer etkinliği, BOS a geçişinin iyi olması, nefrotoksik ve ototoksik yan etkilerinin olmaması, neonatal sepsis tedavisinde ampisilin ile birlikte kullanılmasını sağlamıştır. Aztreonam, diğer aminoglikozitlerle birlikte kullanıldığında P. aeruginosa ve diğer birçok gram-negatif enterik bakteri üzerinde sinerjistik etki yapmaktadır. Kinolonlar: Kinolonlar, yani florokinolonlar bakteriyel DNA repilakasyonun inhibe ederek bakterisidal etki gösterirler. Bazı merkezlerde P. aeruginosa dahil gram-negatif bakterilere bağlı enfeksiyonların tedavisinde siprofloksasin yalnız başına veya diğer antibiyotiklerle birlikte kullanılmaktadır. Bununla birlikte küçük çocuklarda gelişen kıkırdak dokusu üzerindeki
olası etkileri nedeniyle kullanılması önerilmemektedir. Ancak bugüne kadar daha büyük çocularda yapılan çalışmalarda, kinolonların böyle bir etkisi görülmemiştir. Neonatal sepsisin ilk ampirik tedavisinde seçilecek antibiyotik kombinasyonları. Neonatal sepsis tedavisinde kültür sonuçlarına göre verilebilecek antibiyotikler. Tedavi süresi Neonatal sepsiste antibiyotik tedavisinin süresi, her vakada değişmekle birlikte fokal enfeksiyonu olmayan veya çok az olan bebeklerde 10-14 günden az olmamalıdır. Gramnegatif bakterilere bağlı menenjit varsa bu süre en az 21 gündür. GBS ve L. monocytogenes e bağlı menenjitlerde tedavi süresi en az 14 gündür. Profilaksi Grup B streptokok enfeksiyonları Toplumda vajinal GBS taşıyıcılığının yüksek olduğu yörelerde, yenidoğan bebekte GBS enfeksiyonlarını önlemek için en uygun yaklaşım, taşıyıcı gebelere intrapartum antibiyotik verilmesidir. Çünkü bu kadınlardan doğan bebeklerin % 30-70 inde GBS kolonizasyonu olmakta, bu bebeklerin de % 1-2 sinde hastalık görülmektedir. Erken membran rüptürü (EMR) EMR ve korioamnionit bütün gebeliklerin sırasıyla % 10 ve % 1 inde görülür. Yalnız EMR olan gebelerin bebeklerinin % 1 inde, EMR ile birlikte korioamnionit olanların % 10 unda yenidoğan bebekte sepsis gelişir. Bu oranlar prematüre bebeklerde çok daha fazladır. EMR li annelerden doğan prematüre bebeklerin üçte ikisinde intrauterin enfeksiyon bulguları saptanmıştır. Bu nedenle EMR li veya korioamnionitli kadınlara anaerop bakterileri de kapsayan geniş spektrumlu antibiyotikler (örneğin ampisilin) verilmelidir. Ancak EMR saptanmamış, prematür eylemdeki gebelere rutin olarak antibiyotik başlanması uygun değildir. Mekonyum aspirasyonu Mekonyum aspirasyonu için endotrakeal aspirasyon yapılan bebeklere genellikle (erkensepsisdeki gibi) proflaktik antibiyotik başlanmaktadır. Bu konuda son zamanlarda yapılan bir çalışmada zamanında doğan bebeklerde böyle bir işlemden sonra antibiyotik başlanmasının gereksiz olduğu saptanmıştır. Ancak prematüre bebeklerde böyle bir antibiyotik proflaksisi gerekmektedir. İnvasif girişimler Örneğin endotrakeal entübasyon, vasküler kateterizasyon yapıldıktan sonra proflaktik antibiyotik başlanmasının nazokomiyal enfeksiyonları önlemede yeterli olmadığı gösterilmiştir. Hatta gereksiz yere başlanan antibiyotikler dirençli mikroorganizmaların ortaya çıkmasına yol açmaktadır. Vasküler kateterizasyon yapılan hastalarda stafilokokal
enfeksiyonlar daha sık görülürse de enfeksiyon süresini belirleyen daha çok kateterizasyonun süresidir ve proflaktik antibiyotik başlanmasına gerek yoktur.