DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2006; 37:186-193 Yeni afl lar Gülten Seçmeer 1, lker Devrim 2 1 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara 2 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara nfeksiyon hastalıklarından korunmada ve yayılımını engellemede en etkili medikal yöntem aşılanmadır. Bugüne kadar bazı infeksiyon hastalıkları aşılama ile ortadan kalkmış veya kontrol altına alınmış olsa da hala aşı ile önlenebilecek birçok infeksiyon hastalığı sorun olarak devam etmektedir. Ayrıca, mevcut olan bazı bakteriyel aşılar (pnömokokal ve meningokokal polisakkarid aşıları gibi) her yaş grubunda etkin olmamakta ve yeterli düzeyde immüniteyi sağlamamaktadır. Bu infeksiyonlara karşı giderek artan antibiyotik dirençliliği de tedavide sorun yaratmaktadır. Günümüzde aşılama alanındaki yoğun çalışmalar ve yeni moleküler tekniklerin gelişmesi sonucunda daha etkili viral ve bakteriyel aşılar geliştirilmiştir. Bu yazıda, rutin uygulamaya konulan konjuge pnömokok ve meningokok gibi bakteriyel aşılarla, rotavirüs ve insan papilloma virüs (HPV) gibi viral aşılardan bahsedilmiştir. Bu aşıların dışında; grup B streptokok, respiratuar sinsityal virüsler, sitomegalovirüs, Chlamydia pneumoniae, Escherichia coli, Shigella, lyme, sıtma, dengue, Moraxella catarrhalis vs. gibi infeksiyonlara karşı aşı geliştirilmesine yönelik araştırmalar da devam etmektedir. PNÖMOKOK AfiILARI Streptococcus pneumoniae gram-pozitif diplokoktur. Pnömokokların epidemiyolojik açıdan önemi; çocuklarda otitis media, sinüzit ve toplum kökenli pnömonilerin en sık, menenjitlerin ise en önemli nedeni olmalarıdır. Klinisyenler için bir diğer önemi ise bazı pnömokok suşlarının penisiline dirençlilik göstermesi ve tedavide sorun yaratmasıdır ki, toplumda dirençli suşların yaygınlaşmasının daha önemli ve ciddi sonuçlar yaratacağı unutulmamalıdır [1]. Günümüzde 90 dan fazla serotipi tanımlanmıştır. En çok invaziv hastalığa neden olan suşlar Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F dir [1]. Pnömokoklar, üst solunum yolunun doğal florasında bulunur veya kolonize olur. Kişiden kişiye damlacık yoluyla bulaşır. Genellikle kış ve ilkbahar başlangıcında daha sık görülür. En fazla bebeklerde, küçük çocuklarda, yaşlılarda ve özellikle yüksek riskli kişilerde invaziv hastalık şeklinde seyreder [2]. İnvaziv infeksiyon gelişmesi yönünden yüksek riskli kişiler [1]: İnvaziv hastalık insidansı her yıl 100,000 kişide > 150 vaka olması, Asplenik durumlar [konjenital, travmatik, disfonksiyon (orak hücreli anemi gibi)], İnsan immünyetmezlik virüsü (HIV) infeksiyonları, Koklear implant vakalarıdır. 186 H ACETTEPE T IP D ERG S
Yeni afl lar İnvaziv infeksiyon gelişmesi yönünden olası yüksek riskli kişiler (hesaplama oranları ile ilgili bilgiler yetersiz): Konjenital immünyetmezlik [bazı humoral ve selüler yetmezlikli vakalar, kompleman (C1-C4) eksiklikleri veya fagositik hastalıklar (kronik granülomatöz hastalık hariç)], Kronik kardiyak hastalıklar (konjenital siyanotik kalp-kalp yetmezliği), Kronik pulmoner hastalık (steroid alan astım hastaları), Beyin omurilik sıvısı (BOS) kaçağı (konjenital veya posttravmatik) olanlar, İmmünkompromize hastalarda, kemoterapi, radyoterapi, organ alıcıları, Diabetes mellitusu olanlar. İnvaziv infeksiyon gelişmesi yönünden olası orta derecede riskli kişiler: İnvaziv pnömokokal hastalık riski her yıl 100,000 kişide > 20 vakadan fazla olması, 24-35 aylık tüm çocuklar, 36-59 aylık ana okuluna gidenler, 36-59 aylık siyak ırk veya Amerikan Kızılderili yerli halkı ve Alaska halkı. Pnömokok birçok infeksiyon hastalığının en sık rastlanan etkeni olması nedeniyle çok önemli bir bakteridir. Pnömoni, menenjit ve bakteremi gibi mortalitesi yüksek ciddi infeksiyonlara neden olurken, diğer yandan da sıklıkla otitis media ve sinüzit gibi morbiditesi yüksek infeksiyonlara neden olur. Örneğin; pnömokoklara bağlı pnömonilerde ölüm oranı %5-7 iken, yaşlılarda bu oran %60 tan daha yüksektir. Pnömokok en sık bakteriyel menenjit sebebidir, nörolojik sekel ve ölüm oranı da oldukça yüksektir. Ölüm oranı yaşlılarda %80 e kadar çıkar. Pnömokoklara karşı giderek artan penisilin dirençliliği nedeniyle tedavide sorunlar ortaya çıkmaktadır. Ayrıca, osteomiyelit, septik artrit, endokardit, peritonit, perikardit ve beyin apselerinde de en önemli etkenler arasındadır. Akut otitis media ve sinüzitlerde en önemli ve en sık etkendir. Günümüzde pnömokoklar için iki tip aşı geliştirilmiş ve ülkemizde de kullanıma sunulmuştur. Bunlar; konjuge ve polisakkarid aşılardır. Konjuge pnömokok aşı (PCV-7) 2000 yılında lisans verilerek kullanıma giren pnömokok aşısı difteri toksinine konjuge edilmiştir (CRM197) [3]. Pürifiye polisakkarid heptavalan aşıdır ve 7 serotipi içerir (4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F ve 23F). Bu serotipler %86 bakteremi, %83 menenjit ve %70 akut otitis mediaya neden olan serotiplerdir [1]. Konjuge Cilt 37 Say 4 2006 edildikleri için oldukça immünojeniktir. İmmünojenik hafıza sağlamaktadır. Bu tür aşının invaziv hastalığı %90, klinik tanılı pnömoniyi %11, akciğer röntgeni ile tanı konulan pnömoniyi %73, akut otitis mediayı %7 ve timpanoplasti tüp takılmasını %20 oranında azaltığı gösterilmiştir [4]. Nazofarengeal taşıyıcılığı da içerdiği serotipe göre azaltır. Koruyuculuk süresinin beş yıldan fazla olduğu düşünülmekle birlikte tam süresi bilinmemektedir. Rutin olarak kullanılan aşı şeması Tablo 1 de özetlenmiştir. Konjuge pnömokok aşısı en erken, bebekler altı haftalıkken yapılabilir ve dozlar arasında olması gereken en kısa süre dört haftadır. 1500 gramdan küçük doğan bebeklerde kronolojik olarak altı-sekiz haftalık olunca aşı yapılır. Diğer aşılarla birlikte ayrı enjektörle farklı bölgelere yapılabilir. Yirmi dört-elli dokuz aylık bebeklerde orta veya düşük riskli durumlarda; Kalabalık aile ortamı, Yaşam koşullarının iyi olmaması, Evsizlik, Pasif sigara ortamı, Ağır veya rekürren akut otitis media geçirenler, Timpanostomi tüp takılmasından önce PCV-7 ile aşılanabilir. 5 yaş üzerindeki çocuklarda, kronik hastalığı olan yüksek riskli çocuklara da önerilir. Food and Drug Administration (FDA) tarafından dokuz yaşına kadar bu aşının yapılması onaylanmıştır. Ancak 5 yaş, aşının emniyeti ve etkinliği konusunda bilgiler kısıtlıdır. Polisakkarid pnömokok aşısı (PPV-23) Polisakkarid antijeninden hazırlanır ve 23 serotip içerir (1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F). Bu tipler bakteremik hastalıkların %88 inden sorumludur. %8 diğer tiplerle çapraz immünite sağlayabilir. İki yaşından büyük çocuklara uygulanır. İki yaşın altındaki ço- Tablo 1. Rutin aşılama şeması (PCV-7) Yaş Doz Rapel 2., 4., 6. ay 3 12-15 ay 1 doz 7 ay 2 (2 ay arayla) 12-15 ay 1 doz 24-59 ay Önceden PCV-7 yapılanlardan 2 yaş olanlara PPV-23 aşısı yapılır Yüksek riskli Önceden PPV-23 yapılanlara 2 doz çocuklara rutin PCV-7 yapılır aşılama 187
Seçmeer ve Devrim cuklarda immünojenik değildir [5]. İnvaziv hastalığa karşı %60-70 etkilidir, ancak pnömokokal pnömoniye karşı daha az etkilidir. Aşılananlarda taşıyıcılık oranını azaltmaz. Diğer aşılarla aynı anda farklı bölgelere yapılabilir. Pnömokokal aşılarla aşı tekrarı sağlıklı bireylerde önerilmez. Sadece yüksek riskli kişilere önerilir. Ancak tekrar aşılanacak vakalarda aşağıdaki tabloya uygun şekilde karar verilir [2] (Tablo 2). Pnömokok aşıları, hastanın yaşına ve altta yatan hastalığına uygun olarak PPV-23 veya PCV-7 şeklinde uygulanır. Splenektomi yapılacak olanlara, İmmünsüpresif tedavi verilecek olanlara (kemoterapi, radyoterapi, steroid), Koklear implant yapılacak olanlara, en az iki hafta öncesinden pnömokokal aşıları yapılmış olmalıdır. Fetal etkisi belli olmadığından genellikle hamilelikte pnömokok aşıları ertelenir, ancak risk varsa diğer inaktif aşılar gibi yapılabilir. Pnömokokal aşı veya aşı komponentlerine karşı gelişen anafilaktik reaksiyonları olanlara ve orta veya ağır derecede hasta olan kişilere aşı yapılmamalıdır. Yan etkileri Tablo 3 te özetlenmiştir. Tablo 2. Pnömokokal aşılarda aşı tekrarı 2 yaş PPV-23 yapılanlara 3-5 yıl sonra 1 doz tekrarı önerilir < 2 yaş PCV-7 yapılanlara PPV-23 1 doz önerilir Tablo 3. Pnömokok aşılarının yan etkileri PPV-23 PCV-7 Lokal reaksiyonlar %30-50 %10-20 Sistemik reaksiyonlar < %1 %15-24 188 MEN NGOKOK AfiILARI Neisseria meningitidis gram-negatif diplokoktur. Polisakkarid kapsül antijenine göre en az 13 serogrubu vardır. İnvaziv hastalıklar genellikle serogrup A, B, C, Y ve W135 e bağlı gelişir. Coğrafi bölgelere ve yaşa göre serogrupların dağılımı ve önemi farklılık gösterir. Genellikle sporadik olmakla beraber, ağır bakteriyel infeksiyonlara, ekstremite kaybı ve ölümle sonuçlanan infeksiyona neden olduklarından klinisyenler için oldukça önemli bakterilerdir [6]. En önemli kaynak asemptomatik nazofarengeal taşıyıcılardır. Kişiden kişiye damlacık yoluyla bulaşır. Meningokoksemi veya meningokokal menenjit gibi invaziv hastalık şeklinde seyreder. Ağır vakalarda şok, dissemine intravasküler koagülopati, yaygın Waterhouse-Friederichsen sendromu, purpura fulminans, koma ve ölümle sonuçlanır. Ölüm oranı %10 dur. Ayrıca artrit, miyokardit, perikardit ve endoftalmi de yapar. Vakaların %10-20 sinde işitme kaybı, nörolojik sekeller ve amputasyona götüren gangrenler ve cilt skarlarına yol açmaktadır. En sık beş yaştan küçük çocuklarda hastalık yapar. Bir yaşından küçük çocuklarda ve 15-18 yaş grubu adölesanlarda pik yapar [6]. Özellikle kış sonu ve ilkbaharda görülür. İnfeksiyonların çoğu sporadiktir, ancak bazı ülkelerde endemik görülür (Sahraaltı Afrika da). %5 oranında salgınlara yol açar. Meningokokal infeksiyonlar için risk faktörleri: Hasta ile teması olan aile fertleri ve sağlık personeli, Kalabalık ortam (okul, yurtlar, kolej, ordu vs.) ve ortamda sigara içilmesi, Kişiye ait faktörler (terminal kompleman eksikliği (C5-9), properdin eksikliği, anatomik, cerrahi veya fonksiyonel asplenik durumlar). Klinik: Hastalık ateş, titreme, malazi, konjunktivit ve döküntü ile başlar. Hızla ilerler. Meningeal arazlar pozitiftir veya şok gelişir. Tedavi: Erken tanı ve uygun tedavi çok önemlidir. Medikal tedavi ile infeksiyon 24 saatte kontrol altına alınır. Bulaştırıcılık ise profilaktik antibiyotik kullanımıyla yakın temas edenlere verilerek önlenir. American College Health Association (ACHA) ve American Academy of Pediatrics (AAP) kolej çocuklarında meningokok aşısını önermektedir. Özellikle de yurtta kalan yeni kolej öğrencilerine aşı önerilmektedir. İngiltere ve ABD de meningokok infeksiyonlarına bağlı ölümlerin görülmesine bağlı olarak, örneğin; İngiltere de meningokok aşısı rutin olarak yapılmaya başlanmıştır. Çocuk ve erişkinler için ABD de lisansı verilen iki aşı mevcuttur (Tablo 4). Meningokokal konjuge aşı (MCV-4) 2005 yılında lisans verilerek kullanılmaya başlanmıştır. Difteri toksini ile konjugedir ve intramusküler yapılır. Thimerosal içermez ve diğer aşılarla beraber farklı yerden yapılır. Polisakkarid tetravalan meningokok aşısı (A, C, Y, W135) (MPSV-4) 1971 yılında lisans verilerek kullanılmaya başlanmıştır. Subkütan olarak yapılır ve prezervatif olarak thimerosal içerir. İki yaş üstündeki çocuklara (2-10 yaş) ve 55 yaş üstündeki erişkinlere yapılır. Rutin olarak; 11-12 yaştaki tüm çocuklara, liseye girişte (15 yaş) aşılanmamış çocuklara, 11-55 yaş arası riskli diğer kişilere yapılmalıdır. H ACETTEPE T IP D ERG S
Yeni afl lar Tablo 4. Meningokok aşıları Aşı Yaş Endikasyonları MPSV-4 2-10 yaş Riskli gruplar: (A, C, Y, W135) Ve Asplenik olanlar (konjenital, cerrahi, disfonksiyon) Tetravalan polisakkarid aşı 55 yaş Terminal kompleman (C5-9)-properdin eksikliği HIV infeksiyonu Ordu mensuplarına Salgınlar (aşının içerdiği tip ile ilgili salgın) Epidemik bölgede yaşama veya bu bölgelere seyahat etme Risk altındaki hamilelere yapılır (inaktif aşı) Grup B salgınlarına etkili aşı yoktur (grup B polisakkarid aşısının cevabı yetersizdir) MCV-4 11-12 yaş Rutin aşılama (A, C, Y, W135) ve 15 yaş Kolej öğrencileri, yurtta kalanlar Tetravalan konjuge aşı Adölesanlar Aşı; Terminal kompleman-properdin eksikliği, Anatomik veya fonksiyonel asplenik olanlar, N. meningitidis in endemik olduğu bölgelerde yaşayanlar veya bu bölgelere seyahat edenler, On bir yaşında HIV infeksiyon olan kişiler (2-10 yaş riskli gruplarda MPSV-4 yapılır. Bu yaş için MCV-4 lisansı yoktur), Mikrobiyologlar, Ordu mensuplarına, Salgınlarda endikedir [7]. Meningokok aşılarda aşı tekrarı: Eğer infeksiyonun tekrarlama veya devamlılık riski varsa endikedir. Uygun zamanı saptama ve ihtiyacı belirlemede bilgiler kısıtlıdır. MPSV-4 (polisakkarid) üç-beş yıl sonra tekrarlanırken, yeni MCV-4 (konjuge) ün koruma süresi tam belli olmadığından aşı tekrarı için interval süresi de belli değildir. MPSV-4 veya MCV-4 ile önceden aşılanan çocuklar üç-beş yıl geçip, 15 yaşına gelince aşı tekrarı gerekir (riskli grup, kolej öğrencileri, yurtta kalanlar, riskli bölgede yaşayanlar). Her iki aşının da yan etkileri Tablo 5 te özetlenmiştir [7]. Meningokokal aşı veya aşı komponentlerine karşı gelişen anafilaktik reaksiyonlar ve orta veya ağır derecede hasta olan kişilere aşı yapılmamalıdır. Özellikle Guillian-Barre sendromu öyküsü olanlara MCV-4 yapılmaz. ROTAV RÜS AfiILARI Rotavirüs infeksiyonları tüm dünyada, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde beş yaş altındaki çocuklarda Cilt 37 Say 4 2006 Tablo 5. Meningokok aşılarının yan etkileri Lokal reaksiyon MPSV-4 MCV-4 Ağrı-şişlik, kızarıklık %4-48 %11-59 (1-2 gün sürer) Ateş %3 %5 Sistemik reaksiyon %3-60 %4-62 (baş ağrısı, halsizlik, iştahsızlık) Guillian-Barre sendromu - Beş adölesanda saptanmıştır ciddi ishalli hastalıkların en önemli nedenlerinden biridir. Sıklıkla 3-35 aylık bebeklerde ağır ishal ve dehidratasyonla seyreder. İshal nedeniyle hastaneye başvuran hastaların %15-30 unu, hastaneye yatırılan vakaların ise %50 sini oluşturur. Rotavirüs dünyada her yıl yaklaşık 800,000 ölüme ve yaklaşık 2,3 milyon hastaneye yatışa neden olmaktadır [8]. Beş yaş altındaki çocuklarda tüm ölümlerin yaklaşık %5-6 sı rotavirüs ishallerine bağlıdır. Ayrıca, tüm ishale bağlı ölümlerin %20 sinden, tüm ishal epizodlarının %6 sından sorumludur. Dünyada ishallerin %10-20 si rotavirüse bağlıdır. Temas, damlacık ve kontamine oyuncaklar yoluyla kolayca yayılabilmektedir. En önemli korunma şekli aşılanmadır [9]. Rotavirüs çift sarmallı bir RNA virüsüdür ve iç kapside (VP6) göre A dan G ye kadar 7 serotipe ayrılmıştır. İnsanlarda en sık A, B ve C grupları infeksiyonlara yol açar. Özellikle A grubu önemli bir halk sağlığı sorunudur. Dış kapsid iki dış yüzey proteini (VP4, VP7) içerir. 189
Seçmeer ve Devrim Bunlar glikoprotein VP7 (G proteini), proteaz kesim proteini VP4 (P proteini) tür. Nötralizan antikor gelişiminde hedef olan bu proteinler virüs serotipini belirler. On dört G proteini ve 20 P proteini tanımlanmıştır. İnsanlarda 10 farklı G genotipi, 11 P genotipi vardır. İnsanlarda beş suş infeksiyona yol açar; P(8) G1, P(4) G2, P(8) G3, P(8) G4, P(8) G9. Aşı bu suşlardan hazırlanır. Bölgelere göre serotipler farklılıklar gösterebilir. Aşı hazırlanmasında maymunlardan (Rhesus RRV), ineklerden (WC342 ve UK43) ve kuzulardan (LLR44) elde edilen suşlarla insan suşları attenüe edilerek reassortment aşılar gerçekleştirilir. Tabii gelişen immünite ağır infeksiyon ve reinfeksiyona karşı korur. Üç aydan büyük çocuklarda ilk infeksiyon ağır seyreder, infeksiyon asemptomatik geçirilse de sonraki semptomatik reinfeksiyona karşı korur. Yenidoğanlar maternal antikorlara bağlı olarak hastalığı asemptomatik geçirir. Rotavirüse karşı korunmada immün mekanizmalar, mukozal (sekretuar IgA) selüler veya humoral immünite rol oynamaktadır. Yaşla antikorlar kaybolduğundan ileri yaşlarda da infeksiyon ve salgınlar görülebilir [10]. Aşılamanın amacı; Tabii infeksiyondaki gibi immün cevap oluşturmak, Orta ve ağır hastalık gelişmesini engellemek, Morbidite ve sosyoekonomik zararı azaltmak, Hastalığın ağırlığını ve süresini kısaltmak, Hastaneye yatış ve ölüm oranını azaltmaktır. İlk FDA onayı alan rotavirüs aşısı Rotashiled (Wyeth-Lederle, ABD) dir [11]. Tetravalan rhesus rotavirüs aşısı ABD, Finlandiya ve Venezuella da ilk kez denemeleri yapıldıktan sonra ABD de %90, Venezuella da %79 ishal başvurusunu engellemiş; Ağustos 1998 tarihinde FDA onayı ile ABD de rutin aşı şemasına girmiştir. İlk olarak dokuz ayda 600,000 infant aşılanmış ve 1998 yılında rutin kullanıma girmiştir. İkinci, dördüncü ve altıncı aylarda üç doz, oral olarak uygulanmış ancak ilk dozdan iki hafta sonra (3-10. günlerde) invajinasyon rapor edilmiş ve aşı rutin kullanıma girdikten yaklaşık altı ay sonra kaldırılmıştır. İnvajinasyon mekanizması tam olarak açıklanamamakla beraber bağırsakta lenfadenopati ve distal ileum duvarındaki hipertrofiye bağlı olduğu ileri sürülmüştür. Rotarix (GSK) Rotarix:R1X4414 (Attenuated Human RV Vaccine) en sık görülen insan suşundan (89-12 parent suş) elde edilen G1PA(8) aşıdır. Oral, liyofilize toz şeklinde, 1 cc kalsiyum bikarbonat tampon ile sulandırılarak kullanılır. 2-8 C de iki-üç yıl stabil kalabilmektedir. Bağırsakta çoğalıp, gaita ile atılır. Aşılanan bebeklerde aşının etkinliği %90 dan fazla olarak saptanmıştır. İki doz oral yolla uygulanır. Birinci doz çocuk 6-14 haftalıkken, ikinci doz ise 14-24 haftalıkken uygulanır. İki aşı dozu arasında en az dört hafta zaman aralığı olmalıdır [12,13]. İlk doz 14. haftadan önce verilmelidir. Diğer çocukluk yaş grubu aşılarla birlikte yapılabilir. OPV ve Rotarix birlikte kullanıldığında, polio antijenlerine karşı oluşan immün yanıt etkilenmemektedir. OPV-Rotarix aşı uygulamasında arada iki hafta süre olduğunda Rotarix e karşı immün yanıt etkilenmemektedir. Aşının etkinliği; Rotavirüs ishaline karşı: %75-85, Ağır hastalığa karşı: %85-93, Hastaneye başvuruyu %41 azalttığı görülmüştür. Aşı uygulanan 63,000 bebeğin 31 gün süreyle invajinasyon yönünden yapılan takiplerinde birinci dozdan sonra aşılananlarda 1 (31,673 çocuk), plasebo alanlarda 2 (31,522 çocuk), güven aralığı LI= 0.50; ikinci dozdan sonra aşılananlarda 5, plasebo alanlarda 5, güven aralığı 0.99 saptanmış olup, aşının invajinasyona yol açmadığı saptanmıştır [14]. Rota Teq (Merck) İkinci jenerasyon reassortant aşıdır ve Şubat 2006 tarihinde FDA onayını almıştır. Sığır rotavirüs serotipinden (WC3) geliştirilmiştir. Beş adet sığır-insan reassortant suşu içerir. WC3 bovin suşu G1, G2, G3, G4 serotipleri ve insan P1A(8) suşu içeren pentavalan aşıdır. Sık görülen serotipleri içerir. Buffer sitrat fosfat sukroz içerir. Sulandırmaya gerek yoktur. Aşı 2-8 C de iki yıl stabil kalır. Virüsün bu aşının uygulanmasından sonra bağırsakta replikasyonu zayıftır. Virüsün ancak %10 u gaita ile atılır [15]. Aşının etkinliği; Rotavirüs ishalinden başvuruyu: %96 (91-98), Ağır hastalığa karşı: %93 (86-96), Hastaneye başvuruyu %86 azalttığı görülmüştür. Aşı 6-12. haftalardan başlayarak 4-10 hafta arayla üç doz olarak yapılmaktadır. Üçüncü son dozun 32 haftadan büyük çocuklara yapılmaması önerilmektedir. Bu aşının 70,000 den fazla çocukta, çoğunluğu ABD ve Finlandiya da olmak üzere Orta ve Güney Amerika, Avrupa ve Asya yı içeren saha çalışmasında invajinasyon açısından güvenliği test edilmiştir [16]. Aşılamadan sonra ilk 42 gün içinde altı aşılanan, beş de plasebo yapılan çocukta invajinasyon gelişmiştir. İlk 14 gün içinde her iki grupta da sadece birer vakada invajinasyon 190 H ACETTEPE T IP D ERG S
Yeni afl lar saptanmıştır. Aşının iyi tolere edildiği ve invajinasyon ile ilişkisi olmadığı görülmüştür. Rotarix (GSK) ve Rota Teq (Merck) aşılarının farkları Tablo 6 da özetlenmiştir. Diğer rotavirüs aşıları Lanzhou-Lamb Vaccine Çin de kuzulardan elde edilen suşla hazırlanmış ve 2001 yılında lisansı verilmiştir [17]. Ayrıca, Hindistan da yenidoğanlardan elde edilen iki suş; 116E ve 132 suşları denenmekte, Avusturalya da neonatal RV3 suşları ile araştırmalar yapılmaktadır. Ancak neonatal suşların immünojenitesinin iyi olmadığı saptanmıştır [18]. Rotavirüs aşısının kontrendikasyonları; Aşı ve aşı komponentlerine karşı aşırı duyarlılık, İnvajinasyon öyküsü, İmmünsüpresyon, HIV/AIDS, Gastrointestinal sistemde invajinasyona zemin olabilecek malformasyonlar, Akut gastroenteriti olanlar. Aşının ilk dozu bebeklerde 14. haftadan sonra yapılmaz. NSAN PAP LLOMA V RÜS AfiILARI İnsan papilloma virüsleri (HPV); DNA virüslerinden papillomaviridae nin papovavirus ailesi içerisinde yer alır. Çift sarmallı DNA virüs yapısına sahip geniş bir gruptur. Yassı epiteli infekte ederek siğilden-kansere kadar çeşitli lezyonlara sebep olabilir. Bugüne kadar DNA dizisindeki farklılığa göre tiplendirilmesiyle yapılan çalışmalarda 100 den fazla HPV genotipi izole edilmiş, 40 tan fazlasının genital hastalıkla ilişkisi gösterilmiştir [19]. Genital HPV tipleri üç grupta incelenmektedir (Tablo 7): Yüksek risk/karsinojenik, Olası karsinojenik, Düşük risk. HPV ye bağlı gelişen infeksiyonlar cinsel yolla bulaşır. İnfeksiyon insidansı cinsel aktivite başladıktan sonra artar. Cinsel olarak aktif kadın ve erkeklerin %50 si hayatlarının bir döneminde HPV ile infekte olur. En yüksek prevalans prodüktif dönemdedir. Genç kadınlarda HPV infeksiyonlarının çoğu geçicidir, ancak %10-20 vakada persistan infeksiyon gelişir. En az 24 ay boyunca genital yoldan HPV-DNA izole edilebilir. En önemli risk HPV infeksiyonunun persistansıdır. Düşük risk taşıyan infeksiyonlar, temel olarak HPV-6 ile HPV- 11 e bağlı gelişir, bunlar daha çok düşük dereceli servikal hücre değişikliklerine ve genital siğillere neden olur. Yüksek risk taşıyan infeksiyonlar, esas olarak HPV-16, 18, 31 ve 45 e bağlı olarak gelişir ve servikal intraepitelyal neoplazi ve genital kanserlere dönüşür. Serviks kanseri, kadınlarda en sık görülen ikinci kanser türüdür. Genç kadınlarda görülme riski, diğer kanser türlerine oranla çok daha fazladır. Servikal kanserlerin yaklaşık %70 inden HPV-16 ve 18 sorumludur [20]. Vakaların çoğu sitolojik tarama programlarının tam uygulanmadığı gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. Tablo 6. Rotavirüs aşıları Rotarix (GSK) Monovalan aşı 89-12 parent suşundan hazırlandı PIA(8)G1 insan rotavirüs suşu İnsan suşu serotip G1 Toz şeklinde Ca-karbonat ile sulandırılır 2-8 C de 36 ay stabildir Gaita ile virüs atılımı %50 Diğer aşılarla birlikte yapılabilir Rota Teq (Merck) Pentavalan aşı Bovinrotavirüs WC3P7(5) G6 + 5 reassortant (G1W3, G2W3, G3W3, G4W3, PIA(8) WC3) W3, 4 insan G1-4 tip reassortant ve 1 W3/insan P tip reassortant Buffer ile likit virüs karışık Sulandırmaya gerek yoktur. 2-8 C de 24 ay stabildir Gaita ile virüs atılımı %10 Diğer aşılarla birlikte yapılabilir HPV aşıları Rekombinant L1 kapsid proteini içeren virüs-benzeri partiküllerden oluşur (VLPs). Viral DNA/RNA içermediğinden infeksiyöz ve kanserojenik değildir. Bugün için geliştirilmiş ve lisans almış iki tip HPV aşısı mevcuttur. Bivalan (GSK) HPV-16 ve 18 e ait VLP-L1 majör kapsid antijeni içeren bivalan aşı üç doz olarak uygulanır [21]. İntramusküler olarak 0., 1. ve 6. aylarda yapılır. On beş-yirmi beş Tablo 7. Genital HPV klasifikasyonu Klasifikasyon HPV tipleri Yüksek risk 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 Olası karsinojenik 26, 53, 66, 68, 73, 82 Düşük risk 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 Cilt 37 Say 4 2006 191
Seçmeer ve Devrim yaşındaki kişilere yapılması önerilmektedir. İçinde AS04 olarak adlandırılan alüminyum ve monofosforil lipid türevli adjuvan içermektedir. Vektör bakulovirüstür. Yüksek oranda immünojeniktir (%100 serokonversiyon görülür). Etkinliği; HPV-16 ve 18 infeksiyona karşı %90-100 koruma sağlar. Ayrıca, tip 31 ve 45 e karşı da kros-koruma sağlar. Servikal kanser insidansını azaltır [22]. En sık yan etkileri lokal reaksiyonlardır (ağrı, şişlik). Ciddi yan etkisi görülmemiştir. Kuadrivalan (MSD) Kuadrivalan aşı infeksiyöz partikül içermeyen, rekombinan yöntemlerle üretilen HPV-6, 11, 16 ve 18 e ait majör kapsid (L1) proteinlerini içerir [21]. HPV serotiplerine ait L1 proteinleri ayrı fermentasyonlarla rekombinan Saccharomyces cerevisiae dan elde edilir. Klinik kullanıma girmiş olan 0.5 ml lik dozlarında HPV-6, 11, 16, 18 e ait L1 bulundurur. Üç doz, 0.5 ml intramusküler, 0., 2. ve 6. aylarda yapılır [23]. Dokuz-yirmi altı yaşındaki kişilere yapılması önerilmektedir. İçinde alüminyum adjuvan içermektedir. Yüksek oranda immünojeniktir (%100 serokonversiyon görülür). Etkinliği; HPV-16 ve 18 infeksiyonlarının insidansında azalma sağlar. Servikal intraepitelyal neoplazi ve invaziv kanser insidansında %90-100 azalma sağlar. HPV-6 ve 11 ile oluşan genital siğillerden korur. Aktif HPV infeksiyonu veya servikal kanser varlığında kullanılmaz. Febril hastalıkta, hastalığın ciddiyetine göre aşı ertelenebilir. İmmünyetmezliği olanlarda, antikor cevapları düşüktür. Hamilelikte bu aşı yapılmaz. Hepatit B ile birlikte yapılabilir. Diğer aşılarla birlikte yapılması durumundaki immün cevap ile ilgili çalışmalar henüz mevcut değildir. Oral kontraseptif kullananlarda aşının etkinliği değişmemektedir. Sistemik immünsüpresifler aşı cevabını azaltabilir. Yan etkisi lokal reaksiyonlar (ağrı, şişlik %0.1) ve ateştir (%10.3). Ciddi yan etkisi görülmemiştir. Aşı uygulamasında cevaplanması gereken bazı sorular bulunmaktadır: Aşı yapılması gereken yaş toplumlara göre değişmeli mi? Cinsel aktif kadınlara yakalandığında aşı yapılsın mı? Aşı öncesi HPV-DNA bakılmalı mı? Erkekler aşılanmalı mı? Rapel yapılsın mı? Ne zaman yapılmalı? Gelişmekte olan ülkelerde aşı nasıl yaygınlaştırılmalı? (pahalı aşı) Aşılama, tarama programlarına nasıl etki edecek (özellikle papa-nicolau ile sitolojik tarama)? Aşılama sonuçları belli olana kadar taramalara devam edilmeli. Ayrıca, aşının içermediği tiplere bağlı vakaları yakalamak için taramalar devam etmelidir. İçinde bulunduğumuz yüzyılda, teknolojinin gelişmesiyle yukarıda anlatılan aşıların yanında daha pek çok yeni aşının kullanıma girmesi beklenmektedir. Yakın bir gelecekte daha çok sayıda infeksiyon hastalığına ve ek olarak kanser, otoimmün ve allerjik hastalıklara karşı da aşılar kullanımda olacaktır. Kaynaklar 1. Pneumococcal infections. In: Pickering LK, Baker CJ, Long SS, McMillan JA (eds). Red book: 2006 Report of the committee on infectious diseases. 27 th ed. Elk Grove Village. IL: American Academy of Pediatrics, 2006: 525-37. 2. Bridy-Pappas AE, Margolis MB, Center KJ, et al. Streptococcus pneumoniae: description of the pathogen, disease epidemiology, treatment, and prevention. Pharmacotherapy 2005; 25:1193-212. 3. Eskola J, Black S, Shinefeld H. Pneumococcal conjugate vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA (eds). Vaccines 2004. 4 th ed. Elsevier Inc, 2004: 589-624. 4. Kaplan SL, Mason EO Jr, Wald ER, et al. Decrease of invasive pneumococcal infections in children among 8 children s hospitals in the United States after the introduction of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine. Pediatrics 2004; 113:443-9. 5. Fedson DS, Musher DM. Pneumococcal polysaccharide vaccine. In: Plotkin SA, Orenstein WA (eds). Vaccines 2004. 4 th ed. Elsevier Inc, 2004: 529-88. 6. Meningococcal Infections. In: Pickering LK, Baker CJ, Long SS, McMillan JA (eds). Red book: 2006 report of the committee on infectious diseases. 27 th ed. Elk Grove Village. IL: American Academy of Pediatrics, 2006: 452-60. 7. Jodar L, Feavers IM, Salisbury D, et al. Development of vaccines aganist meningoccal disease. Lancet 2002; 359:1499-508. 8. Hart CA, Cunliffe NA. Viral gastroenteritis. Curr Opin Infect Dis 1999; 12:447-57. 9. Dennehy PH. Rotavirus vaccines: an update. Curr Opin Pediatr 2005; 17:88-92. 10. Clark HF, Offit P, Glass RI, Ward RL. Rotavirus vaccines. In: Plotkin SA, Orenstein WA (eds). Vaccines. 4 th ed. Philadelphia: Saunders-Elsevier, 2004: 1327-45. 11. Simonsen L, Viboud C, Elixhauser A, Taylor RJ, Kapikian AZ. More on RotaShield and intussusception: the role of age at the time of vaccination. J Infect Dis 2005; 192 (Suppl 1):36-43. 12. Vesikari T, Karvonen A, Puustinen L, et al. Efficacy of RIX4414 live attenuated human rotavirus vaccine in Finnish infants. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:937-43. 192 H ACETTEPE T IP D ERG S
Yeni afl lar 13. Vesikari T, Giaquinto C, Huppertz HI. Clinical trials of rotavirus vaccines in Europe. Pediatr Infect Dis J 2006; 25 (Suppl 1):42-7. 14. Ruiz-Palacios GM, Perez-Schael I, Velazquez FR, Human Rotavirus Vaccine Study Group. Safety and efficacy of an attenuated vaccine against severe rotavirus gastroenteritis. N Engl J Med 2006; 354:11-22. 15. Vesikari T, Matson DO, Dennehy P, et al. Safety and efficacy of a pentavalent human-bovine (WC3) reassortant rotavirus vaccine. N Engl J Med 2006; 354:23-33. 16. Clark HF, Offit PA, Plotkin SA, et al. The new pentavalent rotavirus vaccine composed of bovine (strain WC3)-human rotavirus reassortants. Pediatr Infect Dis J 2006; 25:577-83. 17. Mohan KV, Kulkarni S, Glass RI, Zhisheng B, Atreya CD. A human vaccine strain of lamb rotavirus (Chinese) NSP4 gene: complete nucleotide sequence and phylogenetic analyses. Virus Genes 2003; 26:185-192. 18. Offit PA. The future of rotavirus vaccines. Semin Pediatr Infect Dis 2002; 13:190-5. 19. Dunne EF, Markowitz LE. Genital human papillomavirus infection. Clin Infect Dis 2006; 43:624-9. 20. Scheurer ME, Tortolero-Luna G, Adler-Storthz K. Human papillomavirus infection: biology, epidemiology, and prevention. Int J Gynecol Cancer 2005; 15:727-46. 21. Koutsky LA, Harper DM. Current findings from prophylactic HPV vaccine trials. Vaccine 2006; 24(Suppl 3):114-21. 22. Speck LM, Tyring SK. Vaccines for the prevention of human papillomavirus infections. Skin Therapy Lett 2006; 11:1-3. 23. McLemore MR. Gardasil: introducing the new human papillomavirus vaccine. Clin J Oncol Nurs 2006; 10:559-60. Cilt 37 Say 4 2006 193