7. Yarıyıl Farmasötik Kimya Prof. Dr. İlkay YILDIZ 2017-2018 Güz Dönemi
PERİFER SİNİR SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR Periferdeki organlara yönelik sinirsel iletişimin sağlandığı sisteme, PERİFERİK SİNİR SİSTEMİ, bu sistem üzerinden etkisini gösteren ilaçlara da PERİFERİK SİNİR SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR denilmektedir. Giriş te Ele Alınacak Konular ; - Sinir Sisteminin Sınıflandırılması - Genel Tanımlar (Nöron, Sinaps, Ganglion, Nörotransmitter vb.) - Reseptör Tipleri, - Parasempatomimetik İlaçların Sınıflandırılması,
PERİFER SİNİR SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR Sinir sistemi iki anatomik bölüme ayrılmıştır: I-Beyin ve omuriliğin oluşturduğu merkezi sinir sistemi (MSS) II-Beyin ve omuriliğin dışında bulunan ve MSS e giren ve çıkan tüm nöronlardan oluşan periferik sinir sitemi. Periferik sinir sistemi, otonomik ve somatik sinir istemlerinin aferent (duyu) ve eferent (motor) nöronlarından oluşmuştur. * Duyu (Aferent) nöronlar: Periferden MSS e bilgi taşıyan sinirler * Motor (Eferent) nöronlar: Uyarıları beyin ve omurilikten (MSS) periferik dokulara taşıyan nöronlar.
Periferik sinir sisteminin motor (eferent) nöronları üç alt sisteme ayrılır: - Somatik motor sinir sistemi - Otonomik motor sinir sistemi - Enterik sinir sistemi Enterik sistem Periferal sinir sisteminin üçüncü alt grubu bağırsak duvarlarına yerleşmiş olan enterik sistemdir. Bu sistem sempatik ve parasempatik nöronlardan mesaj alırlar, fakat gastrointestinal yol fonksiyonlarının kontrolünde önemli olan lokal reflekslere yol açan lokal etkilere de cevap verir. Serotonin, nöropeptitler ve ATP dahil çok sayıda nörotransmitter bu sistemde yer alır. Ayrıca, nitrik oksitte (NO) kimyasal bir mesajcı olarak bulunur. Somatik motor sinir sistemi Somatik motor nöronlar SSS'den iskelet kaslarına mesajlar taşırlar. Yolda sinapslar (bağlantı noktası) yoktur ve nöromüsküler kavşaktaki nörotransmitter asetilkolindir. Asetilkolin kas hücrelerinin hücre membranlarındaki kolinerjik reseptörlerine bağlanır ve sonuçta iskelet kasının kasılmasına sebep olur. Otonomik motor sinir sistemi Otonomik motor sinir sistemi, SSS'den mesajları düz kaslara, kalp kasına ve adrenal medullaya taşır. Bu sistem iki alt gruba ayrılabilir: SSS'den çıkan parasempatik sinirler belli bir uzaklığa gider, sonra her bir nöron düz kasla sinaps yapmayı sağlayacak olan ikinci bir nöronla sinaps yapar. Her iki sinapstaki nörotransmitter asetilkolindir. Sempatik sinirler SSS'den çıkarlar, fakat neredeyse hemen her bir nöron, daha sonra parasempatik nöronlarla aynı hedef organlara giden ikinci bir nöronla (buradaki nörotransmitter asetilkolindir) sinaps yapar. Burada, bu nöronlar hedef organlardaki farklı reseptörlerle sinanps yaparlar ve farklı bir nörotransmitter kullanırlarnoradrenalin. Buradaki tek istisna doğrudan adrenal medullaya giden nöronlardır. Burada salınan nörotransmitter noradrenalindir ve bu nörotransmitter adrenal medulladan adrenalin hormonunun salınmasını stimüle eder. Bu hormon daha sonra kan dolaşımına geçer ve doğrudan sinirlerin ulaşmadığı diğer adrenalin reseptörleri kadar noradrenalin reseptörleriyle de etkileşir.
Enterik nöronlar Periferal sinir sisteminin üçüncü alt grubu bağırsak duvarlarına yerleşmiş olan enterik sistemdir. Gastrointestinal sistem, pankreas ve safra kesesini innerve eder ve «barsakların beyni» olarak adlandırılır. MSS den bağımsız çalışırlar. Bu sistem sempatik ve parasempatik nöronlardan mesaj alırlar, fakat gastrointestinal yol fonksiyonlarının kontrolünde önemli olan lokal reflekslere yol açan lokal etkilere de cevap verir.
Somatik sinir sistemi - Somatik motor (eferent) sinirler, hareketi sağlayan iskelet kaslarının kasılması gibi istemli fonksiyonları sağlarlar. - Somatik sinir hücreleri, merkezi sinir sistemi içerisinde yer alıp, omuriliği terk ettikten sonra, hiçbir kesintiye uğramaksızın efektör organ olan, çizgili adelelere kadar uzanırlar. özellikle çizgili adelelere (iskelet kası) dağılarak, bunların irademiz dahilinde olan fonksiyonlarını görmelerini sağlarlar.
Somatik sinir sistemi - Yolda sinapslar (bağlantı noktası) yoktur ve nöromüsküler kavşaktaki nörotransmitter asetilkolindir. Asetilkolin, kas hücrelerinin hücre membranlarındaki kolinerjik reseptörlerine bağlanır ve sonuçta iskelet kasının kasılmasına sebep olur.
Otonom sinir sistemi - Otonom sinir sistemi, adında anlaşılacağı gibi otonomik (irade dışı, otomatik) çalışan motor (efferent) bir sistemdir (kalp, damarlar, sindirim fonksiyonları vs.) ve vücudun günlük ihtiyaçlarını düzenler. Temel olarak iç organların düz kaslarını, kalp kasını, damarları ve dış salgı bezleri innerve eden visseral motor (eferent) nöronlardan oluşur. Otonom sinir sistemine, biyolojik yaşamla yakınlığından dolayı VEGETATİF (bitkisel) ve organlarla olan ilişkisi nedeniyle VISSERAL sinir sistemi de denilmektedir.
Otonom Sinir Sistem: Genellikle iç organların fizyolojik fonksiyonlarını (istemsiz hareketler) düzenlemek üzere düz kaslar üzerinden işlev görür. Sistem nasıl çalışır? Çevre ve organizmanın kendisindeki gelişmeler, Duyu sinirler (afferent nöronlar) aracılığıyla merkeze (beyin e) iletilir. Merkezin değerlendirmeleri ve uyarıları ise, Motor Sinirler (efferent nöronlar) aracılığıyla belli kaslara, bezlere, organlara ve dolayısıyla bunların ait olduğu sistemlere iletilirler. Afferent Nör. Efferent Nör.
Otonom Sinir Sistemi (Homeostatik Dengeleme) - Otonomik motor sinir sistemi, MSS'den mesajları düz kaslara, kalp kasına ve adrenal medullaya taşır. [Kalbimiz, düz kaslı olmamakla birlikte, yine otonom sistem aracılığıyla uyarılır] - Kontrol ettiği bileşenler: - Düz kas ve kalp kası - Bezler ve yağ doku - Özellikle istemsiz hareketlerin kontrol edildiği uyarılar, otonom (Vegetatif) sistemde yer alan iki alt sistem aracılığıyla bu organların düz (çizgisiz) kaslarına iletilirler. - Alt sistemler; - Parasempatik sinirler - Sempatik sinirler
Sistem nasıl çalışır? Sempatik Sistem : Genelde vücut enerjisini harekete geçirici yönde ileti taşır. - «Kaç veya Savaş!» (flight or fight) - Enerji gerektiren faaliyetler Parasempatik Sistem : Organizmanın dinlenmesini sağlayıcı yönde ileti taşır (enerjinin korunmasına yönelik). - «Dinlen ve beslen; Kestir ve sindir» - Vücudu «yenileyen» sistem
Otonom Sinir Sistemi Örnekler; Adrenerjik; Kolinerjik; Pupilla Dilatasyon (Midriazis) Konstriksiyon (Miyozis) Kalp/Kasılma Artar Azalır Sfinkterler Kontraksiyon Dinlenme
Otonom sinirler; İki nörondan oluşmaktadır. Birinci nöron; Merkezi sinir sisteminin içerisinde yer alır ve aksonu (sinir uzantısı) merkezi sinir sistemini terk ettikten sonra, yoluna kesintisiz olarak devam etmeyip, otonom sinir ganglionu (ganglia) olarak nitelenen düğüm / kesişim noktasında sonlanır (presinaptik uç).
Otonom sinirler; Ganglion da sinir uzantısının bu şekilde kesintiye uğraması ve daha sonrada bir başka uzantı (post-sinaptik uç) ile yoluna devam etmesi nedeniyle, iki uzantının karşı karşıya geldiği bu kesişim noktasına, sinaps adı verilir.
Otonom sinirler; İkinci nöron un aksonu (uzantısı), gangliondan uç alarak (post-sinaptik uç) ganglion u terk eder ve efektör organa ulaşır. Burada, motor sinirlerin çıplak uçları bir plak şeklinde yassılaşmıştır (sinir son plağı) ve efektör organ ın (düz kaslı) hücre membranı ile bir kavşak oluşturur, buna nöromüsküler kavşak adı verilir.
Sinapslarda İleti!
Sinapslarda İleti ve Nöromediyatörler ; - Sinapslarda kesintiye uğrayan ileti, vezikül olarak nitelenen keselerde depolanan ve gelen uyarıyla birlikte serbest kalan sinirsel aracılar nöromediyatörler (nörotransmitter veya nöromodülatör) ile pre-sinaptik uçtan, post-sinaptik uca iletilirler.
Sinapslarda İleti ve Nöromediyatörler - Nöromediyatörler, iletiyi yalnızca sinapslarda değil, aynı zamanda ileti aktarımının gerekli olduğu diğer noktalarda (örneğin; post-sinaptik uç ile efektör organ arasında) da, sağlarlar. Doku hormonu olarak ta tanımlanan nöromediyatörler 7 adettir. kolinerjik / parasempatik sistemde, ileti aktarımından sorumlu nöromediyatör ; ASETİLKOLİN dir.
HO CH CH 2 NH 2 HO CH CH 2 NHCH 3 HO OH HO OH NORADRENALİN ADRENALİN HO CH2CH2NH2 H N HO HO CH 2 CH 2 NH 2 DOPAMİN SERATONİN H N NH 2 -CH 2 -CH 2 - CH 2 -COOH N HİSTAMİN CH 2 CH 2 NH 2 G.A.B.A. (GamaAminoBütirikAsit)
Reseptör Tipleri Parasempatik sistemde yer alan gerek nöromediyatörler, gerekse bu sistem üzerinden etki gösteren ilaçlar aracılığıyla gelen uyarıları kabul eden (Kolinejik) reseptörler ; NİKOTİNİK ve MUSKARİNİK olmak üzere iki tiptir. (her iki reseptöründe alt tipleri vardır). Ganglionlarda Efektör organda ; Nikotinik, ise ; Muskarinik reseptörler yer alır. (Sempatik Sistem de efektör organdaki reseptör tipi : Noradrenerjik tir)
Nöro Kimyasal Uyarının Sona Ermesi : Salıverilen nöromediyatörlerin etkisinin sona ermesi aşağıdaki olaylar sonucu gelişir ; 1. Enzimatik Yıkılma ; (Sinaps aralığındaki + Post membran enzimleri) 2. Re-uptake : Sinaps aralığından nöromediyatörün presinaptik uca aktif transport ile (Na/K ATPaz) geri alınması, 3. Difüzyon ; Fiziksel difüzyonla çevre yapılara transfer
PERİFERİK SİNİR SİSTEMİNE ETKİLİ İLAÇLAR Bu ilaçlar 4 ana başlık altında incelenirler 1)Adrenerjik ilaçlar = Sempatomimetik = Adrenomimetik = Sempatik aktivite stimülasyonu 2)Antiadrenerjik ilaçlar = Sempatolitik = Adrenerjik bloker = Sempatik inhibisyonu 3)Kolinerjik ilaçlar = Parasempatomimetik = Asetilkolin e benzer etki = Parasempatomimetik aktivite stimülasyonu. 4)Antikolinerjik ilaçlar = Parasempatolitik = Parasempatik aktivite inhibisyonu
Kaynaklar: - Pharmaceutical Chemistry Edited by: David G Watson, Churchill Livingston. Elseiver, 2011. - Medicinal Chemistry : A Molecular and Biochemical Approach, Third Edition, Deited by: Thomas Nogrady, Donald F. Weaver, Oxford University Press, 2005.