İNTERSTİSYEL SİSTİTTE İNTRAVEZİKAL TEDAVİLERDE GÜNCELLEME

İNTERSTİSYEL SİSTİTTE İNTRAVEZİKAL TEDAVİLERDE GÜNCELLEME 1 Dr. Taylan Oksay, 1 Dr. Erdem Çapar Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, Isparta İnterstisyel sistit, patofizyolojisinin tam olarak ortaya koyulamamış olması ve tanısındaki zorluklardan dolayı araştırmaların yoğun olduğu bir alandır. Fakat bu belirsizlikler hastalığın tedavisi ile ilgili yapılan araştırmaların metodolojisi, hastalığın değerlendirilmesi ve tedavi süreleri ile ilgili heterojeniteye neden olmaktadır. Bu belirsizlikler içinde hastalığın intravezikal tedavileriyle ilgili çalışmalar daha çok kısıtlı hasta gruplarını içermektedir. İntravezikal tedavinin lokal olarak hedef dokuya yüksek konsantrasyonda ve daha güvenilir şekilde ilaç verilmesi gibi avantajı yanında kateter uygulamasına bağlı enfeksiyon riski gibi olumsuz yönleri bulunmaktadır. Lipozomlar, yeni geliştirilmiş ilaç uygulama şekilleri ve nanoteknoloji alanındaki gelişmeler ile daha uzun süreli, etkin ve güvenilir uygulanma şekilleri umut verici görünmektedir. İnterstisyel sistitin intravezikal tedavisiyle ilgili rutin tedavi ajanlarının belirlenememesi iyi tasarlanmış, geniş hasta sayılı çalışmaların yapılması gerekliliğini ortaya koymaktadır. GİRİŞ: Ağrılı mesane sendromu/interstisyel sistit (AMS/İS) primer olarak mesanede ağrı, sıkışma hissi ve sık idrara çıkma semptomlarına dayalı klinik bir tanıdır. Avrupa İnterstisyel Çalışma Sistit Çalışma Grubu (ESSIC) ve Avrupa Üroloji Derneği (EAU) ağrılı mesane sendromu için şu tanımı tercih etmektedir: üriner enfeksiyon veya başka bir patoloji yokken, gündüz ve gece artmış idrar yapma sıklığı gibi diğer semptomların eşlik ettiği mesane dolumuyla ilişkili suprapubik ağrı şikayeti. 1,2 Amerikan Üroloji Derneği (AUA) tanımında bu tür semptomların en az 6 haftalık süreklilik gerekliliğini belirtmiştir. 3 Yaygın bilimsel çabaya rağmen, AMS/İS in fizyopatolojisiyle ilgili genel bir uzlaşma ortaya konulamamıştır. İlk olarak 1887'de Skene tarafından tanımlanmıştır. İS tanısı dışlama yoluyla konur. Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsünün (NIDDK) dışlama kriterleri bu konuda temeldir. 4 Otomatik dahil olma ölçütü Hunner ülseridir. Mesane dolarken ağrı ve boşalmayla rahatlama, ağrı (suprapubik, pelvik, üretral, vajinal veya perineal), endoskopide glomerülasyonlar, sistometrogramda uyumun azalması pozitif faktörlerdir. İS denmesi için iki pozitif faktör bulunması istenir. NIDDK kriterleri klinik uygulamalarda aşırı sınırlayıcıdır. Bu kriterlere kesin olarak uyma halinde % 60 a varan bir hasta grubunun gözden kaçırılacağı ileri sürülmektedir. 5 İntersitisyel sistitin etiyolojisi henüz netleşmemiştir. Genel olarak mesane epitel disfonksiyonu, mast hücresi aktivasyonu, mesane ve duyusal sinir upregülasyonunu içeren multifaktöriyel ve ilerleyici bir rahatsızlık olduğu düşünülmektedir. İnterstisyel sistitin sebebi olarak enfeksiyon, otoimmünite, nörojenik, glikozaminoglikan (GAG) tabakası fonksiyon bozukluğu ve mast hücre anormallikleri gibi birçok neden düşünülmüştür. İntertisyel sistit hayvan modellerindeki çalışmalar, nötrofil infiltrasyonu, mesanede bazı inflamatuvar sitokinlerin aktivasyonu ve inflamatuvar gen ekspresyonunda artışı göstermişlerdir. 6,7 Mast hücre aktivasyonu ve mesane bariyerindeki bozulmanın interstisyel sistitteki inflamasyonun diğer önemli sebepleri olduğuna inanılmaktadır. 8 C-lifleri, mesane üroepitelyum ve submukoza içinde bulunmaktadır. Mesaneden kaynaklanan afferent sinirlerin çoğunluğu sessizdir. Fakat uzun süreli stimülasyon, bu sessiz C-lifleri aktif hale getirir. GAG tabakasının koruyucu etkileri bir şekilde azaldığında, potasyum iyonları, C-lifleri depolarize edip aktifleştirerek ağrıya neden olurlar. Mast hücreleri çoğu hastada aktive edilebilir ve salınan histamin ağrı nörotransmitteri substans P salınımına neden olur. Sonuçta ağrı yayan C lifleri prolifere olur. 9 İNTRAVEZİKAL TEDAVİLER İnterstisyel sistitin medikal tedavisi etiyopatogenezdeki ve tanıdaki belirsizlikten dolayı çok değişkenlik göstermektedir. Farmakolojik tedaviler bu patogenezin tek veya birçok basamağına etki eden geniş bir yelpazeyi içermektedir. Bu geniş yelpaze içinde intravezikal tedaviler genel anlamda, inflamasyonu ve mesanenin bariyer etkisini düzeltip idrarın zararlı etkisini azaltma üzerinden etki etmektedir. İntravezikal tedavi şekli, tek başına veya kombine tedavilerde AMS/İS de semptomların alevlenmesi üzerinde hızlı düzelme sağlayabilecek yeni ve umut vadeden bir tedavi modalitesi olarak görülmektedir. İnvaziv bir işlem olan intravezikal uygulama bir dezavantaj olsa da tedavinin sistemik olmadan hedefe yüksek konsantrasyonlarda uygulanabilmesi gibi avantajları mevcuttur. Kondroitin Sülfat Kondroitin sülfat mesane epitelinin GAG tabakasında bulunan doğal bir proteoglikandır. İnterstisyel sistitte kullanımındaki amaç epiteliyal disfonksiyona bağlı olarak bozulan bariyer fonksiyonun restorasyonudur. İntravezikal kondroitin sülfatın etkinlik ve güvenilirliğini araştıran çok merkezli bir çalışmada, tedavi 6 hafta boyunca haftada bir ve daha sonra 16 hafta boyunca 29

ayda bir şeklinde 10 uygulama sonrasında tedaviye yanıt oranı 10. haftada %47, 24. haftada ise %60 olarak bulunmuştur. 10 Yine aynı merkezin 65 hastada yaptıkları çok merkezli randomize, çift kör çalışmada, 6 hafta boyunca haftada bir verilen 20 ml %2 lik sodyum kondroitin sülfatın kontrole göre istatistiksel etkinliğinin saptanmadığı, fakat hastalarda iki kat klinik iyileşme tespit edildiğini göstermişlerdir. 11 Heparinoidler, hyaluronan ve pentozan polisülfattan daha ucuz olan kondroitin sülfatın hasarlı mesaneye bağlanarak yenileme etkinliği incelenmiştir. Hauser ve ark. yaptıkları bu çalışmada rat mesane epitelyumunda floresan mikroskop altında potasyum iyonunun pasajı üzerinden hasar derecesi ve florometri aracılığıyla kondroitin sülfatın bağlanma kapasitesi araştırılmış ve 400 mg dozda geçirimsiz bariyer restorasyonunu sağladığı saptanmıştır. 12 Porru ve ark. 2011 yılında yayınlanmış çalışmalarında hyaluronik asit ile kondroitin sülfat kombinasyonundan oluşan Ialuril in 8 hafta boyunca 40 ml/hafta ve daha sonra 6 ay süreyle iki haftada bir uygulamasının sıkışma, ağrı skoru, işeme sayısı ve ICSI de (IC semptom indeksi) anlamlı azalmaya yol açtığını belirtmişlerdir. 13 Hyaluronik asit Hyaluronik asit etkinliğini; GAG tabakayla entegre olarak, idrar-doku bariyerini güçlendirerek ve inflamatuvar süreçte meydana gelen lökosit migrasyonu, immün komplekslerin adezyonu ve özel reseptörlere (I-CAM 1, CD 44) bağlanmayı inhibe ederek oluşturduğu antiinflamatuvar etkiyle sağlamaktadır. 14,15,16 NIDDK kriterlerine göre AMS/İS olan 20 kadın hastayı kapsayan ve ilk ay haftada bir, takiben iki ay boyunca ayda bir intravezikal instillasyon şeklinde Cystistat uygulaması yapılan hastaların %65 i tedaviye yanıt vermiş (noktüride %40, ağrıda % 30) ve aylık instilasyona 3 yıl boyunca devam etmişlerdir. Bu hastaların %50 si 3 yıl içinde tam remisyon nedeniyle tedaviye son vermişler, kalan hastalar kısmi yanıt veren grup olarak aylık instillasyonlara devam etmişlerdir. 17 Hyaluronik asit tedavi etkinliğini ürodinamik olarak öngörme üzerine yapılan bir çalışmada interstisyel sistitli 48 hasta incelenmiştir. Hastalar %0.9 NaCl çözeltisi ile saptanan maksimum mesane kapasiteleri ve mesanenin 0.2 mol/l KCl çözeltisi ile doldurularak belirlenen kapasite azalmasına göre 4 gruba ayrılmıştır. Tüm hastalarda hyaluronik asitle semptomlarda düzelme görülmüştür. En belirgin düzelme, mesane kapasitesinde %30 dan fazla azalma saptanan grupta tespit edilmiştir. 350 ml den daha az olan maksimum mesane kapasitesi ilerlemiş hastalığın göstergesi olabileceğinin öne sürülmesi bu çalışmadan elde edilen ikincil bir sonuçtur. Bu grup VAS ta üç puanlık düzelme ile en kötü yanıt oranını göstermiştir. 18 Hyaluronik asit tedavisinin 5 yıl gibi uzun takibine ait sonuçları içeren bir çalışmada, 48 hastanın 24 ünde 5 yıl içinde tam remisyon sağlanmış, semptomları tekrarlayan 20 hasta ise hyaluronan idame tedavisinden fayda görmüştür. Sadece dört hasta tedaviden fayda görmemiştir. 19 Heparin ve lidokain Çok merkezli 109 hastayı içeren bir randomize çalışmada, PSD597 (% 8.4 sodyum bikarbonat solüsyonu ile alkaline edilmiş 200 mg lidokain, toplam hacim; 10 ml) ve plasebo karşılaştırmasında 5 günlük tedaviden 3 gün sonra PSD597 grubunda %9.6'ya karşın %30 oranında daha iyi sonuçlar elde edilmiş ve bu tedavinin iyi tolere edildiğini, güvenli şekilde İS semptomlarında akut tedavi fazında faydalı olduğu ortaya konulmuştur. 20 Parsons ve ark. 40.000 ünite heparin ile değişik lidokain kombinasyon solüsyonlarını karşılaştırmışlardır. Grup 1 de 47 hastaya heparin, %1 lik lidokain (80mg) ve %8.4 lük sodyum bikarbonat ile kombine edilerek verilmiştir. Grup 2 deki 35 hastaya ise heparin, %2 lik lidokain 160 mg ve %8.4 lük sodyum bikarbonatla kombine edilerek verilmiştir. Tedavi bir kez uygulanmış ve yirmi dakika sonra değerlendirme yapılmıştır. Grup 2 de instilasyondan 24 ve 48 saat sonra tekrar değerlendirme yapılmış ve yine bu gruba sonraki 2 hafta boyunca haftada üç kez ek tedavi önerilmiştir. Tek instilasyon sonrası grup 1 de %75, grup 2 de %94 oranında hastaların semptomlarında hemen gerileme gözlenmiştir. Grup 2 deki hastaların %80 i ağrı ve sıkışma ihtiyacında intrakaviter ilaç uygulamasından sonra en az 48 saat devam eden belirgin bir rahatlama olduğunu belirtmişlerdir. Bu süre lidokainin anestezik etkisinden çok daha uzundur ve nörojenik upregülasyonun baskılanmasını düşündürmektedir. 21 İntravezikal olarak 10.000 ünite heparin solüsyonu verilmesi ve dorsal tibial sinir uyarımını birleştiren, diğer tedavilere cevapsız interstisyel sistitli 10 hastayı kapsayan daha küçük bir çalışma Türkiye de yürütülmüştür. Tedavi, ilk 8 hafta boyunca haftada bir instilasyon ve takiben sonraki 17 ay boyunca uzayan aralıklarla uygulanmıştır. Değerlendirme için tedavi öncesinde, tedavinin ikinci ve on ikinci ayında Wisconsin ağrı skorları, işeme frekansları ve maksimum sistometrik kapasiteleri kaydedilmiştir. Tüm parametrelerde belirgin bir düzelme gösterilmiş ve diğer bazı tedavilere dirençli İS hastalarında alternatif olabileceği belirtilmiştir. 22 Dimetil Sülfoksit Dimetil sülfoksit (DMSO) interstisyel sistit tedavisi için FDA onayı alan tek intravezikal tedavidir ve vakaların yaklaşık %50-70 sinde etkiliği gösterilmiştir. Etkinliği 33 hastalık bir randomize kontrollü çalışma ile 30

doğrulanmıştır. 23 Etkisinin otoimmünitede rol alan antiinflamatuvar, analjezik, kas gevşetici, mast- hücre inhibisyonu ve kollajen çözücü özelliklerinin kombinasyonu sonucu olduğuna inanılmaktadır. 24 Bu tedavinin dezavantajı ise nefeste 2 gün boyunca devam eden sarımsak benzeri kokudur. Bunun dışında, dimetil sülfoksit (DMSO) bazı hastalarda instilasyonlar ile tedaviye devam etmeme kararı verdirecek derecede, semptomlarda ilk başta alevlenmeye yol açabilir. Buna rağmen DMSO, interstisyel sistitin intravezikal tedavisinin temelini oluşturmayı sürdürmektedir. 25 Altı-sekiz hafta boyunca, haftalık 50 ml dozlarda intrakaviter tedaviye başlanır ve takiben her iki haftada bir 50 ml dozlarda 3-12 ay idame tedavisi uygulanır. Her uygulamadan sonra yan etkiler skorlanmış ve üretral iritasyon, bulantı, ateş, titreme veya hematüri azalan frekansta belirlenmiştir. İlk tedaviyi takiben hastaların yarısında üretral iritasyon/ağrı görülmüştür. Fakat tekrarlayan instilasyondan sonra şikayetlerde gerileme gözlenmektedir. 26 Bacillus Calmette-Guerin (BCG) Bu ajanın özgün sitokinleri aktifleştirerek immün sistemi uyardığı belirtilmektedir. Genellikle, tekrarlayan ya da çok odaklı yüzeyel mesane kanserinde kullanılır. Mayer ve ark. çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo - kontrollü bir çalışma yürütmüşlerdir. 265 hasta BCG aşısı veya plasebo ile randomize edilmiş ve beş hasta hiç tedavi almamıştır. 6 hafta içinde altıya varan sayıda intravezikal instilasyon uygulaması yapılmış ve tüm katılımcılar ek 24-28 hafta boyunca takip edilmiştir. Bu randomize dönemden sonra her iki kolda da yanıtsız olan tüm katılımcılara aynı düzenlemeden sonra açık etiketli BCG tedavisi önerilmiştir. Orta ya da şiddetli interstisyel sistitli popülasyonda BCG nin plasebodan daha etkili olmadığı gösterilmiştir. Her iki tedavi kolunda yan etkilerin sıklığı benzer bulunmuştur. Prednizon tedavisi ile çözümlenen artrit ve sistemik semptomlarla birlikte, intravezikal BCG tedavisi ile ilişkili bir hipersensitivite reaksiyonu bildirilmiştir. 27 İnterstisiyel Sistit Klinik Araştırma Grubu yaptığı çalışmada İS tedavisinde intravezikal BCG tedavisine yanıtın az ve plasebodan çok farklı olmadığını belirtmiş ve rutin İS tedavisinde kullanımını önermemiştir. 28 Resiniferatoksin Bazı araştırmacılar mesanedeki ağrı ileten C liflerine odaklanmışlar ve mesanedeki ağrı duyumu, nedenden bağımsız olarak bloke edilebilirse tedavinin etkili olabileceğini düşünmüşlerdir. Vanilloid agonisti olan kapsaisin ve/veya onun analoğu olan resiniferatoksin (RTX) tarafından etkinleştirilebilen vanilloid reseptör-1 üzerinde çalışmalar yürütülmüştür. Bunların, ağrı iletimini bloke edecek şekilde C liflerini duyarsızlaştırdığı öne sürülmektedir. Değişik konsantrasyonlarda (0.001 µm, 0.05 µm, 0.10 µm), tek doz RTX instilasyonu içeren randomize, çift kör, plasebo kontrollü üç adet çalışma yürütülmüştür. 29,30,31 İntravezikal 0.001 µm doz ağrı ve işeme sıklığında çok iyi sonuçlar verirken 0.10 µm sıkışma açısından benzer iyi sonuçlara ulaşmıştır. 29 Bunlar içinde tek kaliteli randomize kontrollü çalışma olan Payne ve ark. nın yürüttüğü 163 hastalık seride her üç dozda da semptomlarda anlamlı iyileşme saptanamamış, genel olarak iyi tolere edilmesine rağmen instilasyon ağrısında doza bağımlı artış bildirilmiştir. 30 Peng ve ark. dirençli İS hastalarında 4 hafta boyunca haftada bir düşük doz (10 nm) resiniferotoksin ile yaptıkları çalışmada, tedavinin iyi tolere edildiğini, %58.3 genel tatmin oranı ve alt üriner sistem şikayetlerinde belirgin azalma sağladığını belirtmişlerdir. 32 Çalışma 13 hastada, prospektif uygulanmış bir çalışma olarak ek çalışmalara ihtiyaç göstermektedir. RDP58 RDP58, güçlü immunsüpresif etkisi olan, inflamatuvar sitokinlerin ekspresyonu için gerekli erken sinyal ileti yolaklarını engelleyen yeni kuşak bir sentetik d-amino asit dekapeptit olup, inflamatuvar barsak hastalığı ile ilgili hayvan deneylerinde kullanılmaktadır. 33 Gonzalez ve ark. interstisyel sistit mekanizmaları için bir model olarak RDP58 ile bir hayvan çalışması gerçekleştirmişlerdir. Bu çalışmada, farelerin mesanesine E.Coli lipopolisakkariti instilasyonu yoluyla sistit modeli yaratılmıştır. 34 Liu ve ark. transgenik fare modelinde (URO-OVA mice) mesane otoimmün inflamasyonu üzerine etkilerini deneysel olarak göstermişlerdir. RDP58 intrakaviter yolla verilmesinden sonra, mesane dokusu TNF-alfa, IFN-gamma, P maddesi, sinir büyüme faktörü (NGF) gibi inflamatuvar parametreler açısından incelenmiştir. Bu parametrelerin tümünü ve apopitotik hücre ölümünde anlamlı derecede azalma tespit edilmiştir. 35 Bu durum, RDP58 in T hücre aracılı deneysel otoimmün sistitte etkili olduğunu ve İS gibi otoimmün inflamasyonun rol aldığı mesane inflamasyonunda etkili olabileceğini göstermiştir. Deneysel sistit modelleri yerine interstisyel sistiti olan hastalarda yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır; çünkü İS etiyolojisinde sadece otoimmün inflamatuvar mekanizmalar rol almamakta ve değişik etki mekanizmalarına sahip ilaçlar gerektirmektedir. Lipozomlar Lipozomlar, sulu ortamda dağılmış hava yerine su ile dolu çift tabaka fosfolipidlerden oluşmuş veziküllerdir. Bu özellikleri sayesinde daha uzun etki süresi ve daha az toksisite profiline sahiplerdir. Chuang ve ark. nın intravezikal lipozomların oral pentosan polisülfat sodyuma karşı etkinliğini 24 AMS/İS hastasında araştırdıkları çalışmalarında, iki çalışma koluna ayrılan 31

hastalara 80 mg / 40 cc distile su şeklinde haftada 1 lipozomlar veya günde 3 kere oral 100 mg pentosan polisülfat sodyum 4 hafta boyunca uygulanmıştır. Her iki tedavi idrar sıklığını ve noktüriyi azalttığı tespit edilmiştir. Lipozom grubunda en fazla sıkışma yakınması azalırken, ağrı ve O Leary-Sant semptom skorunda belirgin azalma buna eşlik etmiştir. Çalışmalar protamin sülfat-aracılı mesane yaralanmasında, LPs nin mesane koruyucu bir ajan olarak hareket ettiğini gösterilmiştir. 36 Yeni yayınlanmış bir başka çalışmada, 4 hafta boyunca intravezikal 80 mg / 40 ml LPs 12 hastaya haftada bir, 5 hastaya haftada iki kez uygulanmıştır. Haftada bir veya iki kez uygulanan dozlar iyi tolere edilmiştir. 4 hafta boyunca inkontinans sıklığında artış, retansiyon veya yan etkilerden hiçbiri gözlenmemiştir. Sonuçta hastalarda ağrı, sıkışma skorlarında, işeme sıklığında, ortalama işeme hacminde ve noktüride anlamlı düzelme saptanmıştır. 37 Çalışmanın takip süresinin yetersiz olması ve 8 haftadan sonraki etkilerinin belirsizliği gibi yetersizlikleri olmasına rağmen bu çalışmalar lipozomların İS tedavisinin geleceğinde yer alacaklarını göstermektedir. İntravezikal lipozomlarla ilgili geniş, plasebo kontrollü çalışmalar bu umut vaat eden maddelerin İS tedavisindeki potansiyel tedavi edici yerini ortaya koyacaktır. Lipozomlar boş halleriyle, sıkı çift tabakaları ile mesane yüzeyine yapışmaları mesane bariyer fonksiyonuna katkı sağlamaktadır. Buna ek olarak biyoaktif lipitler içeren lipozomlar, lokal lipid sinyallerine öncülük ederek ve mast hücre aktivitesini etkileyerek antiinflamatuvar etkiye neden olabilirler. 38 İntravezikal Antisense Tedavisi Gen sessizleştirme yaklaşımı (antisense veya sirna tedavisi) mesanede hedef proteine geri dönüşümlü veya dönüşümsüz bağlanmayı amaçlayan diğer tedavi modalitelerinin aksine bu proteinin hedef mrna sını sessizleştirmeyi hedeflemektedir. İnterstisyel sistit ile ilişkili kronik inflamasyonda rol oynayan vasküler endoteliyel büyüme faktörü (VEGF) ve transforming büyüme faktörü (TGF-β1) gibi proteinlerin bu tedavide hedef alınabileceği düşünülmektedir. 39 Gelişmiş Uygulama Seçenekleri İdrar akımından dolayı intravezikal uygulanan ilaçların mesanede kalış süreleri yetersiz olmakta ve belli aralıklarla kateter yardımı ile bu tedavilerin yenilenmesi gerekmektedir. Bu durum bu uygulamalar sırasında enfeksiyon riskine neden olmaktadır. Yine mesane mukozasının insan vücudundaki en az geçirgen tabakalardan biri olması dolayısıyla intravezikal uygulanan tedavilerin etkinliklerini ve bu etkinin süresini uzatmak için bazı teknolojik yöntemler gündeme gelmiştir. Elektromotiv İlaç Uygulanması (EMDA) intravezikal uygulanan iyonize ilaçların transmural elektrik akımı etkisiyle üroepitelden aktif transportu amaçlanır. 40 Oral antikolinerjiklere dirençli sıkışma sendromlu hastalarda bu yöntemle lidokain, epinefrin ve deksametazon uygulamaları yapılmış ve başarılı sonuçlar alınmıştır. 41 Kalıcı cihazlar, yavaş salınımla ilaçların mesaneye tekrarlayan instilasyonlarını azaltabilir. Bu amaçla polimer teknolojisi kullanılarak yapılan mikro araçlar emilebilir elastromerik veya emilmeyen tiplerde üretilebilmektedir. Her iki sistemde cihazın koyulması ve hastadan çıkarılması cerrahi bir işlem olarak sistoskopi bağımlıdır. 42 Benzer şekilde biyoçözünür polimerler lidokain gibi ilaçlara rezervuar görevi yapabilmektedir. Bu mekanik ilaç salınım cihazları kontrollü salınımları ile ilgi çekmekle birlikte, bu yöntemin daha önceki denemeleri yüksek oranda enkrustasyon, taş oluşumu, iritasyon, obstrüksiyon ve hematüri ile sonuçlanmışlardır. Bu durum mesanede idrarın yabancı cisimle ilişkisinden kaynaklanabilir. 39 Yine mesane instilasyonu için ısıya duyarlı hidrojel sistemi uygulamaları denenmiş ve bu sistemde ilaç içeren solüsyon mesaneye verildiğinde jele dönüşerek belirli bir zamanda çözünen bir ilaç rezervuarı görevi görmektedir. 43 Barthelmes ve ark. çok yeni bir çalışmada mukoadeziv nanopartikül ilaç verme sistemini domuz mesanesinde araştırmışlar ve chitosan-tioglikolik asit nanopartiküllerinin (chitosan-tga NP) mesanede lokal intravezikal ilaç uygulaması için yararlı bir araç olabileceğini belirtmişlerdir. 44 SONUÇ İnterstisyel sistitin fizyopatolojisi ve etiyolojisindeki belirsizlikler tedavisinin netleşmesini zorlaştırmaktadır. Bu belirsizlikler aynı zamanda intravezikal tedavi için yapılmış çalışmaların metodolojisi, semptom değerlendirmesi ve tedavi sürelerinde de heterojeniteye sebep olmuştur. Giannantoni ve ark. interstisyel mesane sendromu tedavisiyle ilgili çok geniş bir metaanaliz çalışmalarında intravezikal BCG, kondroidin sülfat, lidokain-sodyum bikarbonat uygulamalarının randomize kontrollü çalışmalarda kanıt düzeyi EAU ya göre 1b olarak saptamışlardır. Bu çalışmada AUA kılavuzlarına benzer şekilde intravezikal BCG uygulamasını olası ciddi yan etkileri nedeniyle rutin İS tedavisinde önermemektedirler. 45 Günümüzde hala tek FDA onaylı intravezikal ajan dimetil sülfoksittir. Sistemik etkileri en aza indirilerek intravezikal uygulanılan ilaçların lipozomlar, yeni geliştirilmiş ilaç uygulama şekilleri ve nanoteknoloji alanındaki gelişmeler ile daha uzun süreli, etkin ve güvenilir uygulanmaları gelecekteki interstisyel sistit tedavisinin esasını oluşturacak gibi görünmektedir. 32

KAYNAKLAR 1. VandeMerwe JP, Nordling J, Bouchelouche P et al. Diagnostic criteria, classification, and nomenclature for painful bladder syndrome/ interstitial cystitis: an ESSIC proposal. Eur Urol 53: 60-7, 2008 2. Fall M, Baranowski AP, Elneil S, et al. EAU guidelines on chronic pelvic pain. Eur Urol 57: 35-48, 2010 3. Hanno PM, Burks DA, Clemens JQ, et al. AUA guideline for the diagnosis and treatment of interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Urol 185: 2162-70, 2011 4. Wilkins EGL, Payne SR, Pead PJ, et al. Interstitial cystitis and the urethral syndrome. A possible answer. Br J Urol 64: 39, 1989 5. Hanno PM, Landis JR, Matthews-Cook Y, Kusek J, Nyberg Jr L. The diagnosis of interstitial cystitis revisited: lessons learned from the National Institutes of Health Interstitial Cystitis Database study. J Urol 161: 553-7, 1999 6. Smaldone MC, Vodovotz Y, Tyagi V, et al. Multiplex analysis of urinary cytokine levels in rat model of cyclophosphamide-induced cystitis. Urology 73: 421-426, 2009 7. Tyagi P, Tyagi V, Yoshimura N, et al. Genderbased reciprocal expression of transforming growth factor-beta1 and the inducible nitric oxide synthase in a rat model of cyclophosphamide- induced cystitis. J Inflamm (Lond) 6: 23, 2009 8. Chen MC, Mudge CS, Klumpp DJ. Urothelial lesion formation is mediated by TNFR1 during neurogenic cystitis. Am J Physiol Renal Physiol 291: F741-F749, 2006 9. Chung MK, Butrick CW, Chung CW. The overlap of interstitial cystitis/painful bladder syndrome and overactive bladder. JSLS 14: 83-90, 2010 10. Nickel JC, Egerdie B, Downey J, Singh R, Skehan A, et al. A real-life multicentre clinical practice study to evaluate the efficacy and safety of intravesical chondroitin sulphate for the treatment of interstitial cystitis.. BJU Int 103(1): 56-60, 2009 11. Nickel JC, Egerdie RB, Steinhoff G, Palmer B, Hanno P. A multicenter, randomized, double-blind, parallel group pilot evaluation of the efficacy and safety of intravesical sodium chondroitin sulfate versus vehicle control in patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome.urology 76(4): 804-9, 2010 12. Hauser PJ, Buethe DA, Califano J, Sofinowski TM, Culkin DJ, et al. Restoring barrier function to acid damaged bladder by intravesical chondroitin sulfate. J Urol 182(5): 2477-82, 2009 13. Porru D, Leva F, Parmigiani A, Barletta D, Choussos D, et al. Impact of intravesical hyaluronic acid and chondroitin sulfate on bladder pain syndrome/interstitial cystitis. Int Urogynecol J 2011 Sep 9 [Epub ahead of print] 14. Hurst RE. Structure, function, and pathology of proteoglycans and glycosaminoglycans in the urinary tract. World J Urol 12: 3-10, 1994 15. Leppilahti M, Hellström P, Tammela TLJ. Effect of diagnostic hydrodistension and four intravesical Hyaluronan Instillations on bladder ICAM-1 intensity and association of ICAM-1 intensity with clinical response in patients with interstitial cystitis. Urology 60: 46-51, 2002 16. Schulz A, Vestweber AM, Dressler D. Anti-inflammatory action of a hyaluronic acid-chondroitin sulphate preparation in an in vitro bladder model. Akt Urol 40(2): 109-112, 2009 17. Kallestrup EB, Jorgensen SS, Nordling J, Hald T. Treatment of interstitial cystitis with Cystistat: a hyaluronic acid product. Scand J Urol Nephrol 39: 143-147, 2005 18. Daha LK, Riedl CR, Lazar D, et al. Do cystometric findings predict the results of intravesical hyaluronic acid in women with interstitial cystitis? Eur Urol 47: 393-397, 2005 19. Engelhardt PF, Morakis N, Daha LK, Esterbauer B, Riedl CR. Long-term results of intravesical hyaluronan therapy in bladder pain syndrome/interstitial cystitis. Int Urogynecol J 22(4): 401-5, 2011 20. Nickel JC, Moldwin R, Lee S, Davis EL, Henry RA, et al. Intravesical alkalinized lidocaine (PSD597) offers sustained relief from symptoms of interstitial cystitis and painful bladder syndrome. BJU Int 103(7): 910-8, 2009 21. Parsons CL. Successful downregulation of bladder sensory nerves with combination of heparin and alkalinized lidocaine in patients with interstitial cystitis. Urology 65: 45-8, 2005 22. Baykal K, Senkul T, Sen B, et al. Intravesical heparin and peripheral neuromodulation on interstitial cystitis. Urol Int 74: 361-364, 2005 23. Perez-Marrero R, Emerson LE, Feltis JT. A controlled study of dimethyl sulfoxide in interstitial cystitis. J Urol 140: 36-9, 1988 24. Kim R, Liu W, Chen X, Kreder KJ, Luo Y. Intravesical dimethyl sulfoxide inhibits acute and chronic bladder inflammation in transgenic experimental autoimmune cystitis models. J Biomed Biotechnol 1-9, 2011 25. Rossberger J, Fall M, Peeker R. Critical appraisal of dimethyl sulfoxide treatment for interstitial cystitis: discomfort, side-effects and treatment outcome. Scand J Urol Nephrol 39: 73-77, 2005 26. Moldwin RM, Evans RJ, Stanford EJ, et al. Rational approaches to the treatment of patients with interstitial cystitis. Urology 69: 73-81, 2007 27. Mayer R, Propert KJ, Peters KM, et al. A randomized 33

controlled trial of intravesical bacillus calmette-guerin for treatment refractory interstitial cystitis. J Urol 173:1186-1191. 28. Propert KJ, Mayer R, Nickel JC, Payne CK, Peters KM, Teal V, Burks D, Kusek JW, Nyberg LM, Foster HE; Interstitial Cystitis Clinical Trials Group. Followup of patients with interstitial cystitis responsive to treatment with intravesical bacillus Calmette-Guerin or placebo.j Urol 179(2): 552-5, 2008 29. Lazzeri M, Beneforti P, Spinelli M, Zanollo A, Barbagli G, et al. Intravesical resiniferatoxin for the treatment of hypersensitive disorder: a randomized placebo controlled study. J Urol 164(3 Pt 1): 676-9, 2000 30. Payne CK, Mosbaugh PG, Forrest JB, et al. Intravesical resiniferatoxin for the treatment of interstitial cystitis: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 173: 1590-1594, 2005 31. Chen TY, Corcos J, Camel M, et al. Prospective, randomized, double-blind study of safety and tolerability of intravesical resiniferatoxin (RTX) in interstitial cystitis (IC). Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 16: 293-297, 2005 32. Peng CH, Kuo HC. Multiple intravesical instillations of low-dose resiniferatoxin in the treatment of refractory interstitial cystitis. Urol Int 78(1): 78-81, 2007 33. Luo Y. A potential modality for interstitial cystitis: intravesical use of antiinflammatory peptide RDP58. J Urol 173: 340, 2005 34. Gonzalez RR, Fong T, Belmar N, et al. Modulating bladder neuro-inflammation: RDP58, a novel anti-inflammatory peptide, decreases inflammation and nerve growth factor production in experimental cystitis. J Urol 173: 630-634, 2005 35. Liu W, Deyoung BR, Chen X, Evanoff DP, Luo Y. RDP58 inhibits T cell-mediated bladder inflammation in an autoimmune cystitis model. J Autoimmun 30(4): 257-65, 2008 36. Chuang YC, Lee WC, Lee WC, Chiang PH. Safety and efficacy of intravesical liposome versus oral pentosan polysulfate in patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome. J Urol 182: 1393-400, 2009 37. Lee WC, Chuang YC, Lee WC, Chiang PH. Safety and dose flexibility clinical evaluation of intravesical liposome in patients with interstitial cystitis or painful bladder syndrome. Kaohsiung J Med Sci 27(10): 437-40, 2011 38. Olivera A, Rivera J. Sphingolipids and the balancing of immune cell function: lessons from the mast cell. J Immunol 174: 1153-1158, 2005 39. Kaufman J, Tyagi V, Anthony M, Chancellor MB, Tyagi P. State of the art in intravesical therapy for lower urinary tract symptoms. Rev Urol 12(4): e181-9, 2010 40. Gürpinar T, Truong LD, Wong HY, Griffith DP. Electromotive drug administration to the urinary bladder: an animal model and preliminary results. J Urol 156: 1496-1501, 1996 41. Bach P, Wormland RT, Möhring C, Goepel M. Electromotive drug-administration: a pilot study for minimal-invasive treatment of therapyresistant idiopathic detrusor overactivity. Neurourol Urodyn 28: 209-213, 2009 42. Giannantoni A, Di Stasi S, Chancellor M, et al. New frontiers in intravesical therapies and drug delivery. Eur Urol 50: 1183-1193, 2006 43. Tyagi P, Li Z, Chancellor M, et al. Sustained intravesical drug delivery using thermosensitive hydrogel. Pharm Res 21: 832-837, 2004 44. Barthelmes J, Perera G, Hombach J, Dünnhaupt S, Bernkop-Schnürch A. Development of a mucoadhesive nanoparticulate drug delivery system for a targeted drug release in the bladder. Int J Pharm 416(1): 339-45, 2011 45. Giannantoni A, Bini V, Dmochowski R, et al. Contemporary management of the painful bladder: a systematic review. Eur Urol. In press. doi:10.1016/ j.eururo.2011.07.069. 34