T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADĠ KONUK EĞĠTĠM

T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADĠ KONUK EĞĠTĠM ve ARAġTIRMA HASTANESĠ ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI KLĠNĠĞĠ Klinik ġefi: Uz. Dr. Sami Hatipoğlu 5-15 YAġ ARASI ASTIM BRONġĠYALE TANILI ÇOCUKLARDA ANNE SÜTÜ ĠLE BESLENME SÜRESĠ VE ĠNEK SÜTÜ BAġLAMA ZAMANININ HASTALIK RĠSKĠ ÜZERĠNE ETKĠLERĠNĠN DEĞERLENDĠRĠLMESĠ Dr. Betül POLATDEMĠR EMEK (Uzmanlık Tezi) ĠSTANBUL 2009 1

TEġEKKÜR Hastanemizde huzurlu, güvenli ve verimli çalışma ortamı sağlayan Başhekim Sayın Uzm. Dr. Zafer Çukurova ya, Uzmanlık eğitimimiz süresince bilgi ve deneyimlerini bizlerle paylaşan, davranışlarıyla örnek olan, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Hocamız Uzm. Dr. Sami Hatipoğlu na, Tez danışmanım Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Sami Hatipoğlu na, tez çalışmamda yardımlarını esirgemeyen Uzm. Dr. Lida Bülbül ve Uzm. Dr. Nazan Altınel e, hemşire arkadaşlarım sevgili Eda Tuna Güneş ve Ayşe Gül Özcan a, istatistik bölümünün hazırlanmasında yardımcı olan İstatistik uzmanı Emire Bor a, Eğitimim süresince beraber çalıştığımız değerli uzmanlarıma, güler yüzlü hemşire ve asistan doktor arkadaşlarıma, yardımlarını esirgemeyen personelimize teşekkür ederim. Bu günlere gelmemi sağlayan, her zaman ve her şekilde yanımda olduklarını bildiğim, en büyük zenginliğim canım annem, babam ve kardeşlerime, sevgili eşim ve bu süreç içinde en büyük fedakarlığı üzerlerine yüklediğim ikiz oğullarım Emre ve Mert e sonsuz şükranlarımı sunuyorum. Dr. Betül Polatdemir Emek Mayıs 2009 2

KISALTMALAR ACE Anjiyotensin konverting enzim BCG Bacillus Calmette-Guérin BHR Bronş hiperreaktivitesi CSF Koloni uyarıcı faktör (colony stimulating factor) EGF Epidermal büyüme faktörü (epidermal growth factor) FEV1 1. saniyedeki zorlu ekspiratuar hacim FVC Zorlu vital kapasite GINA Global initiative for asthma GH Büyüme hormonu (growth hormone) GM-CSF Granulosit makrofaj koloni stimüle edici faktör GnRH Gonadotropin salgılatıcı hormon Ig E İmmunglobulin E IFN İnterferon IGF İnsulin benzeri büyüme faktörü ( Insulin-like growth factor) IL İnterlökin ISAAC İnternational study for asthma and allergies in childhood MDC Makrofaj kaynaklı kemokinler NGF Sinir büyüme faktörü (Neuronal growth factor) NO Nitrik oksit O 3 PEF PG RSV SO 2 Ozon Tepe akım hızı (peak expiratory flow) Prostaglandin Respiratuar sinsityal virüs Sülfür Dioksit Th1 T helper 1 Th2 T hepler 2 TRH Tirotiropin salgılatıcı hormon (thyrotropin releasing hormone) TSH Tiroid stimüle edici hormon (thyroid stimulating hormone) T3 Triiodotironin T4 Tiroksin VEGF Vasküler endotelyal büyüme faktörü 3

TABLOLAR DĠZĠNĠ Tablo 1. Olgun Anne Sütü Ve İnek Sütünün İçeriği Tablo 2. Major Klas 1 Gıda Alerjenleri Tablo 3: Çocukların Demografik Özelliklerine Göre Grupların Değerlendirilmesi Tablo 4: Annelerin Demografik Özelliklerine Göre Grupların Değerlendirilmesi Tablo 5: Babaların Demografik Özelliklerine Göre Grupların Değerlendirilmesi Tablo 6: Isınmak İçin Kullanılan Yakıta Göre Grupların Değerlendirilmesi Tablo 7: Eve İlişkin Özelliklere Göre Grupların Değerlendirilmesi Tablo 8: Astım Grubunun Evde Alerjen Varlığı Ve Ailesel Atopi Oranları Tablo 9: Anne Sütü ve İnek Sütüne İlişkin Değerlendirmeler 4

ġekġller DĠZĠNĠ Şekil 1: Tedavi Öncesinde Astımın Klinik Özellikleri Yardımıyla Şiddetine Göre Sınıflaması Şekil 2: Astım Kontrol Düzeyleri Şekil 3: Gruplara Göre Cinsiyet Dağılımı Şekil 4: Gruplara Göre Annenin İş Dağılımı Şekil 5: Gruplara Göre Annenin Sigara Kullanımı Dağılımı Şekil 6: Gruplara Göre Babanın Öğrenim Durumu Dağılımı Şekil 7: Gruplara Göre Babanın İşi Dağılımı Şekil 8: Gruplara Göre Babanın Sigara Kullanımı Dağılımı Şekil 9: Gruplara Göre Yakıt Dağılımı Şekil 10: Gruplara Göre Evde Sigara Kullanımı Dağılımı Şekil 11: Gruplara Göre Sadece Anne Sütü Alma Süresi Dağılımı Şekil 12: Gruplara Göre İnek Sütüne Başlama Süresi Dağılımı 5

ĠÇĠNDEKĠLER I. GİRİŞ ve AMAÇ...1 II. GENEL BİLGİLER...2 II.A. ASTIM BRONŞİYALE...2 II.A.1. Tanım...2 II.A.2. Epidemiyoloji...2 II.A.3. Etyoloji... 3 II.A.3.a. Bireye ait faktörler...3 II.A.3.a.(1) Genetik...3 II.A.3.a.(2) Atopi..4 II.A.3.a.(3) Cinsiyet..4 II.A.3.a.(4) Obezite..5 II.A.3.b. Çevresel Faktörler 5 II.A.3.b.(1) Allerjenler..5 II.A.3.b.(2) Enfeksiyonlar 6 II.A.3.b.(3) Sigara 7 II.A.3.b.(4) Beslenme...8 II.A.3.b.(5) Ailedeki Birey Sayısı 8 II.A.3.b.(6) Hava Kirliliği.9 II.A.3.b.(7) Sosyokültürel Durum 9 II.A.4. Astım Mekanizmaları..9 II.A.4.a. Astımda Havayolu Enflamasyonu.10 II.A.4.a.(1) Enflamatuar Hücreler..10 II.A.4.a.(1)(a) Mast Hücreleri..10 II.A.4.a.(1)(b) Eozinofiller...10 II.A.4.a.(1)(c) T Lenfositler.10 II.A.4.a.(1)(d) Dendritik Hücreler...11 II.A.4.a.(1)(e) Makrofajlar...11 II.A.4.a.(1)(f) Nötrofiller.11 II.A.4.a.(1)(g) Hava Yollarının Yapısal Hücreleri...11 II.A.4.a.(2) Enflamatuar Medyatörler...12 II.A.4.a.(3) Hava Yollarındaki Yapısal Değişiklikler 13 II.A.4.b Fizyopatoloji...13 6

II.A.4.c Özel Mekanizmalar 14 II.A.4.c.(1) Akut Alevlenmeler.14 II.A.4.c.(2) Gece Astımı...14 II.A.4.c.(3) Geri Dönüşsüz Hava Akımı Kısıtlanması..15 II.A.4.c.(4) Tedavisi Güç Astım...15 II.A.5 Tanı...15 II.A.5.a Klinik Tanı.15 II.A.5.a.(1) Tıbbi Öykü 15 II.A.5.a.(2) Fizik Muayene 16 II.A.5.a.(3) Tanı ve İzleme Testleri...17 II.A.5.a.(4) Tanısal Güçlükler ve Ayırıcı Tanı..18 II.A.5.b Astım Sınıflaması...20 II.A.6 Astım Tedavisi...23 II.B. ANNE SÜTÜ İLE BESLENME 24 II.B.1 Anne Sütünün İçeriği.24 II.B.2 Anne Sütündeki Besin Ögeleri...25 II.B.2.a Protein 27 II.B.2.b Karbonhidratlar..27 II.B.2.c Lipidler...27 II.B.2.d Vitaminler..28 II.B.2.e Mineraller Ve Eser Elementler...28 II.B.2.f Hormonlar ve Büyüme Faktörleri...29 II.B.2.g Hücreler ve Nükleotidler...29 II.B.2.h Anne Sütünün Bağışıklık Sistemi Üzerine Etkileri 30 II.C. İNEK SÜTÜ VE ALLERJİ..31 III. MATERYAL VE METOD...32 IV. BULGULAR...34 V. TARTIŞMA...44 VI. ÖZET...51 VII. KAYNAKLAR...53 VIII.EKLER...65 7

I.GĠRĠġ VE AMAÇ Astım bronşiyale birçok hücre ve hücresel mediatörün rol oynadığı kronik inflamatuar bir hava yolu hastalığıdır. Astımda kronik inflamasyon, havayolu aşırı duyarlılığına neden olarak özellikle gece ya da sabah erken saatlerde tekrarlayan hışıltılı solunum, nefes darlığı, göğüste sıkışma hissi ve öksürük ataklarına neden olur. Bu ataklar çoğunlukla kendiliğinden ya da tedaviyle geri dönüşlü olabilen hava yolu obstrüksiyonu ile ilişkilidir. Son yıllarda çocukluk yaş grubunda astım ve allerjik hastalıkların sıklığı özellikle batılı ve gelişmiş olan ülkelerde belirgin artış göstermektedir. Bu artış hem çevresel hem de bireysel faktörlere bağlıdır. Astımın önemli genetik ve çevresel bileşenleri vardır. Astım ve çevresel faktörler arasındaki ilişki iyi bilinmesine rağmen, bu iki durum arasındaki kesin bağlantılar açık ve net olarak tanımlanamamıştır. İyi bilinen çevresel faktörler arasında allejenler, enfeksiyonlar, sigara, hava kirliliği ve beslenme bulunmaktadır. Beslenmenin, özellikle anne sütünün, astımla bağlantısı yaygın olarak araştırılmıştır. Genel olarak veriler işlenmemiş inek sütü ve soya proteini içeren besin alan çocuklarda erken çocukluk çağında hışıltılı solunum ile seyreden hastalık insidansının anne sütü alan çocuklara kıyasla daha yüksek olduğunu göstermektedir (1). Ancak son yıllarda yapılan birçok çalışma, bebeklerin anne sütü ile beslenmesinin ve allerji oluşturma riski olan besinlerin geciktirilmesinin, ilk iki yıl içerisinde deri ve gastrointestinal sistem allerjilerinin çıkmasını engellediğini, ancak solunum sistemi allerjilerinin gelişmesi önlenemediğini göstermektedir (2). Bazı çalışmalar ise anne sütü ile beslenmenin hayatın ilk yıllarında tekrarlayan vizing ataklarından koruduğunu ancak altı yaş ve sonrasında ortaya çıkan astım riskini, astımlı annelerin atopik çocuklarında arttırdığını göstermiştir (3). Bu çalışmada 5-15 yaşları arasında ortaya çıkan çocukluk çağı astımı üzerine; anne sütü ile beslenmenin toplam süresi, sadece anne sütü ile beslenme süresi, inek sütüne başlama yaşı temel olmakla birlikte cinsiyet, evde ısınma için kullanılan yakıt, ebeveynlerin evde sigara kullanımı, ebeveynlerin kültürel düzeyi ve çalışma durumu, evdeki allerjen varlığının etkisi araştırılmıştır. 8

II.A. ASTIM BRONġĠYALE II. GENEL BĠLGĠLER II.A.1. Tanım Astım hava yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. Tedavi ile ya da tedavisiz olarak tam ya da kısmen geri dönüşümlü olan havayolu obstrüksiyonu ile karakterizedir. Havayolu inflamasyonu çeşitli hücreler, hücresel elementler ve sitokinler arasındaki etkileşimin bir sonucudur. Duyarlı bireylerde havayolu inflamasyonu rekürren ya da persistan bronkospazma neden olabilir. Bu durum özellikle geceleri veya egzersiz sonrasında vizing, nefes darlığı, göğüste sıkışma hissi ve öksürük gibi semptomları ortaya çıkarır. II.A.2. Epidemiyoloji Çocukluk çağı astımı, Amerika Birleşik Devletleri nde çocukluk çağında acil servise en sık başvuru nedeni, en sık hastaneye yatma nedeni ve en çok okul kaybına yol açan kronik hastalık olarak değerlendirilmektedir (4). Yıllar geçtikçe astım; prevelansı, morbiditesi, mortalitesi artan bir hastalık haline gelmiştir. Astımın prevelansı, ülkelere, kullanılan yöntemlere, ırka, coğrafi bölgelere ve çevresel etkenlere göre değişmektedir. Astım için herkesce kabul edilen tek bir tanımın olmaması, terminolojik farklılıklar ve küçük yaş grubunda tanı koymadaki güçlükler astım prevalansının belirlenmesini güçleştirmektedir (5). Batılı toplumlarda ISAAC yöntemi ile yapılan araştırmalarda astım prevelansı % 4 lerden % 19 lara kadar değişen oranlarda bildirilmektedir (6,7). Rakamlardaki bu farklılıklar kullanılan yöntemlere, terminolojik uyumsuzluklara, ırk, coğrafi ve değişik çevresel etkenlere bağlı olabilmektedir. Astım prevalansındaki belirgin ırksal ve etnik farklılıklar, altta yatan genetik farkları ve bu zemin üzerine yerleşen sosyoekonomik ve çevresel faktörleri yansıtmaktadır. Astım prevalansı, gelişmekte olan ülkelere kıyasla gelişmiş ülkelerde, gelişmiş ülkelerin yoksul topluluklarında, gelişmekte olan ülkelerin ise varlıklı topluluklarında daha yüksektir. İskandinav ülkelerinde, Eskimolarda, Amerika yerlilerinde ve siyah ırkta astım prevelansı düşük iken, İngiltere, Avustralya ve Yeni Zelanda da sıklık çok artmaktadır. 9

Ülkemizde ise ISAAC yöntemi ile yapılan prevelans çalışmalarında kümülatif astım sıklığı % 13.7 - % 15.3 arasında değişmektedir (8). Astım prevelansındaki artışın sebebi bilinmemektedir. Prematür bebeklerin yaşam şansının artması, annelerde sigara içiciliğinin artmasının yanısıra, tanı ve tedavi yönetmlerindeki ilerlemelerle astım tanısının daha erken yaşlarda konulabilmesi, çocuklardaki astım sıklığının artışını açıklayan nedenler arasındadır (9,10). Astım puberte öncesinde erkeklerde kızlara oranla 2 kat daha fazla görülmektedir. Pubertede bu risk dengelenmekte, puberte sonrasında ve erken yetişkinlikte kadınlar erkeklerden daha sık etkilenmektedir (10). II.A.3. Etyoloji Etyolojide yer alan risk faktörleri, hastalığın gelişmesine yol açan ve astım semptomlarını tetikleyen faktörler olarak ikiye ayrılabilir. Ancak bazı faktörler her ikisine de neden olabilir. Bunlardan birincisi, konak faktörlerini (birincil olarak genetik faktörler), ikincisi ise genellikle çevresel faktörleri kapsar (11). Bununla birlikte, risk faktörlerinin astım gelişmesini ve ortaya çıkmasını sağlayan mekanizmaları karmaşıktır ve birbirleriyle etkileşim içindedir. Astıma yatkınlık, genlerin diğer genlerle ve çevresel faktörlerle olası etkileşimi sonucunda belirlenir (12,13). II.A.3.a. Bireye ait faktörler 1. Genetik Astımlı çocukların aile bireylerinde astım, allerjik rinit, atopik dermatit gibi hastalıkların bulunması bu hastalıkların ortak bir ailesel ya da kalıtsal temeli olduğunu düşündürmektedir. Gözlemler astımın kalıtsal özelliğini göstermektedir ama kalıtım şekli kesin olarak belirlenememiştir. İkizlerde yapılan çalışmalarda monozigot ikizler arasında 0.74, dizigotlar arasında ise 0.35 konkordans bildirilmektedir (14). Anne ya da babanın biri astımlı ise doğacak bebeğin astımlı olma riski % 20 - % 30 larda iken, anne ve babanın her ikisi de astımlı ise bu olasılık % 60 - % 70 lere yükselmektedir. Anneleri atopik olan çocuklar ile 10

babaları atopik olan çocuklar karşılaştırıldığında, anneleri atopik olanlarda daha fazla allerjik hastalık saptanmıştır (15). Buna karşılık 9-11 yaş grubundaki çocuklarda yapılan diğer bir çalışmada çocukluk çağı astımının oluşumunda paternal astımın maternal astıma göre daha önemli olduğu gösterilmiştir (16). Astım gelişimiyle bağlantılı gen araştırmaları başlıca dört alana odaklanmaktadır (17): 1) alerjene özgü IgE antikorlarının üretimi (atopi) 2) hava yolu aşırı duyarlılığının ortaya çıkması 3) sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörleri gibi enflamatuvar medyatörlerin oluşumu 4) Th1 veya Th2 yönündeki yanıt belirleyen faktörler (astımdaki hijyen hipotezi ile ilgili olarak). Aile çalışmaları ve vaka-kontrol analizlerinde astıma yatkınlıkla ilişkili birkaç kromozom bölgesi tanımlanmıştır. Ancak atopiye ve astıma yatkınlık yaratan özgül bir gen (veya genler) halen araştırılmaktadır, çünkü bugüne kadar alınan sonuçlar tutarsızdır (18-20) 2. Atopi Astım gelişiminde en önemli risk faktörü olarak kabul edilmektedir (21). Atopi çevrede karşılaşılan çeşitli antijenlere karşı Ig E grubunda antikor sentezleme yeteneği demektir. Atopik olmayanlar ile karşılaştırıldığında, atopiklerde astım riskinin 10-20 kat artmış olduğu görülmektedir. Anne ve babada atopik hastalık olması çocukta bu artmış riskin yanında hastalığın tipini ve başlangıç yaşını da belirlemektedir (22). Astım ve atopi arasındaki ilişki iyi bilinmesine rağmen, bu iki durum arasındaki kesin bağlantılar açık ve kapsamlı olarak tanımlanmamıştır (20). 3. Cinsiyet Astım prevalansı, 14 yaşından önce erkek çocuklarda kız çocuklara göre yaklaşık 2 kat yüksektir. Erişkin çağda ise astım kadınlarda erkeklerden daha yüksektir (10). Cinsiyete bağlı bu farklılıkların nedeni açık değildir. Ancak akciğerlerin boyutlarının, doğumda erkek çocuklarda kız çocuklardakinden daha 11

küçükken, erişkinlik çağında daha büyük olması ile açıklanabileceği öne sürülmüştür (23). 4. Obezite Astım için bir risk faktörüdür. Leptinler gibi bazı medyatörler hava yolu fonksiyonunu etkileyebilmekte ve astım gelişme olasılığını arttırabilmektedir (10,24). Ayrıca obez olan astımlı hastalar kilo verdiklerinde akciğer fonksyonları iyileştiği, semptomlarında azalma olduğu gözlemlenmiştir (25). II.A.3.b ÇEVRESEL FAKTÖRLER 1.Allerjenler Ev içi ve ev dışı alerjenlerin astım alevlenmelerine neden olabildiği iyi bilinmekle birlikte, bunların astım gelişimindeki rolleri halen tam olarak anlaşılamamıştır. Doğum-kohort çalışmaları, ev tozu akarı alerjenlerine, kedi veya köpeklerin derilerinden kaynaklanan kepeklere ve Aspergillus küflerine duyarlılaşmanın 3 yaşına kadar çocuklarda astım benzeri semptomlar için bağımsız risk faktörü olduğunu göstermiştir. Ancak alerjen maruziyeti ile çocukların duyarlılaşması arasında dolaylı bir bağlantı vardır. Duyarlılaşma alerjene, doza, maruziyet süresine, çocuğun yaşına ve genetik faktörlere bağlıdır (10). Allerjenle karşılaşma ve karşılaşılan allerjenlerin miktarı, çocukluk yaş grubunda atopi gelişmesinde çok önemli birer risk faktörüdür (26,27). Almanya da yapılan bir çalışmada seçilen çocuklar yenidoğan döneminden 7 yaşına kadar takip edilmiş; halı içindeki ev tozu akarları ve kedi alerjen miktarı ile hayatın ilk 3 yılında atopik sensitizasyon geliştirme arasında kuvvetli bir ilişki saptanmıştır (27). Erken bebeklik döneminde ev tozu akarlarına az miktarda maruz kalan çocuklarla, rutubetli ortamda yaşayan ve yüksek miktarda ev tozu akarına maruz kalan çocuklar arasında astım ve hışıltı prevalansı açısından çok büyük fark saptanmıştır (28). Sosyoekonomik düzeyi düşük kentsel bölgelerde hamam böceği sensitizasyonu çok sık olarak gözlemlenmiştir (29). 12

2. Enfeksiyonlar Respiratuvar sinsityal virüs (RSV) hayatın ilk 2 yılında ciddi bronşiyolit ve/veya pnömoninin sık görülen nedenidir. Aynı zamanda herhangi bir yaşta astım ataklarını tetikleyen önemli bir etkendir. Ancak 2 yaşına kadar bütün çocukların RSV geçirdiklerini gösteren immünolojik kanıtlar olmasına rağmen, bu çocukların sadece %12-40 ında çocukluk çağı astımının birçok özelliği ile benzerlik gösteren bir semptom kalıbına sahip olan bronşiyolit semptomları açığa çıkmaktadır. Bu durum viral patojenlerin yaptığı hasarın yayılımının konağa ait faktörlerce etkilendiğini göstermektedir. Benzer şekilde pnömoni ve/veya bronşiyolit tablosu ile ortaya çıkan ve hasar meydana getiren viral enfeksiyonlar çocukluk çağında persistan astım için risk faktörüdürler (14). RSV nin çocukluk çağında hışıltı, astım ve atopi gelişmesindeki önemli rolü iki hipotezle açıklanmaktadır. Birincisi erken dönemde geçirilen viral enfeksiyonların gelişmekte olan akciğerlerin gelişimini bozduğu ve çocuğun immün regülasyonuna zarar verdiğidir. İkinci hipotez ise altta yatan allerjik hastalığı olan süt çocuğu ve çocuklarda enfeksiyonun daha şiddetli geçtiği şeklindedir (30). Hastaneye yatırılan ve RSV li olduğu belgelenen çocuklarda yapılan uzun süreli ileriye yönelik birkaç çalışmada, bu hastaların yaklaşık %40 ında hışıltılı solunumun devam ettiği veya geç çocukluk çağı astımının ortaya çıktığı gösterilmiştir (31). Öte yandan yaşamın erken dönemlerinde geçirilen bazı solunum yolu enfeksiyonlarının (kızamık ve hatta RSV gibi) astım gelişimine karşı koruyucu olabileceğine işaret eden bazı kanıtlar vardır (32,33). Veriler kesin sonuçlara varılması için yeterli değildir (10). Evdeki kardeş sayısı ile allerji görülme oranı arasında ters bir ilişki olduğu gösterilmiş, erken çocukluk döneminde karşılaşılan, büyük çocukların okuldan taşıdığı bazı viral enfeksiyonların allerjik hastalıklara karşı koruyucu olduğu teorisi ortaya atılmıştır. Deneysel bazı kanıtlar erken bebeklik döneminde sık enfeksiyon geçirilmesiyle, T hücrelerdeki immün cevabın nonatopik fenotipte olduğunu, Th2 salgılayan IL-4'leri inhibe ederken, Th1 salgılayan IFN-gama'yı arttırdığını göstermiştir (29). Astımdaki bu hijyen hipotezi, yaşamın erken dönemlerinde enfeksiyonlara maruz kalınmasının, çocuğun bağışıklık sistemini, astım ve diğer allerjik 13

hastalıkların gelişme riskinde azalmayla sonuçlanan, allerjik olmayan bir yola yönlendirdiğini öne sürmektedir. Küçük yaşlardan itibaren, çiftliklerde yaşayan, yüksek konsantrasyonlarda ev tozuna maruz kalan, kalabalık ortamlarda yaşayan ve erken yaşta enfeksiyonlarla karşılaşan çocuklarda astım riski azalmaktadır (34). Kırsal bölgelerde büyüyen çocuklarda astım prevalansının düşük olması, bu ortamlarda endotoksin varlığına bağlanabilir (35). Hijyen hipotezi halen araştırılmaya devam edilmektedir (36,37). Bakteriyel enfeksiyonların da immün sistemin gelişimi üzerine etkileri vardır. Son yıllarda batılı, endüstrileşmiş ülkelerde hijyenin artmasıyla tüm bakteriyel enfeksiyonlarda görülen azalmanın astım prevalansındaki artışa katkıda bulunabileceği düşünülmektedir. Aşılama da çocuk yaş grubunda Th1 ve Th2 immün fenotipin ortaya çıkışında, bu nedenle de astım ve allerjik hastalıkların oluşumunda etkili olduğu ileri sürülmüştür. Kızamık enfeksiyonunun tersine, kızamık aşısının astım gelişmesi üzerine koruyucu etkisi yoktur. BCG aşılamasının ise atopi gelişimine karşı koruyucu etki gösterdiği düşünülmektedir. Atopi ile tüberkülin testi pozitifliği arasındaki ters bir ilişki tespit edilmiştir. Bu durum, atopik kişilerdeki dengesiz Th1/Th2 yanıtı nedeniyle gecikmiş tip hipersensitivite reaksiyonunun daha zayıf oluşmasıyla açıklanmaktadır (38). Genel olarak parazitik enfeksiyonların astıma karşı koruyucu etkileri yoktur. Ancak kancalı kurt enfeksiyonu riski azaltabilir (39). 3. Sigara Sigara ile allerjik sensitizasyon, astım ve diğer solunum yolu hastalıktan arasında kuvvetli bir ilişki vardır. Sigara kullanan annelerin bebeklerinde yaşamın ilk yılında hışıltılı solunum ile seyreden hastalık gelişme riski 4 kat yüksektir (40). Ayrıca ebeveynleri evde sigara içen çocuklarda allerji ve hışıltı, sigara içmeyenlerden çok daha erken ortaya çıkmaktadır (30,41). Bunun aksine, gebelik sırasında sigara kullanımının allerjik duyarlılaşma üzerinde etkisi olduğuna ilişkin çok az kanıt vardır (10,42). Çevresel sigara dumanı maruziyeti (pasif içicilik) bebeklik ve çocukluk çağında alt solunum yolu hastalığı riskini artırmaktadır (43,44). Pasif sigara içilmesi ile mukoza geçirgenliği artarak bronkospazm yapan etkenlerin 14

penetrasyonunu kolaylaşır, serum IgE düzeyi ve aeroallerjenlere karşı deri testi duyarlanması artar (41). 4. Beslenme Gözlem çalışmalarından elde edilen sonuçlar diyet ile astım arasında sıkı bir ilişki olduğunu göstermektedir. Beslenmenin, özellikle anne sütünün, astımla bağlantısı yaygın olarak araştırılmıştır ve genel olarak veriler, işlenmemiş inek sütü ve soya proteini içeren besin alan çocuklarda erken çocukluk çağında hışıltılı solunum ile seyreden hastalık insidansının anne sütü alan çocuklara kıyasla daha yüksek olduğunu göstermektedir (1). Özellikle çinko, vitamin E ve C, magnezyum ve omega 3 çoklu doymamış yağlar sağlayan besinlerce fakir olan ya da omega 6 çoklu doymamış yağlarca zengin olan diyetlerin astım riskinde artışla bağlantılı olduğu gösterilmiştir (45,46). Ayrıca düşük miktarda tuz alınmasının bronş hiperreaktivitesini azalttığı, astım semptomlarının kötüleşmesini engellediği gösterilmiştir (29). Sindirim yoluyla alınan yumurta, süt, balık, hububat, çikolata ve kuru yemişler astım krizine neden olabilir. Besin allerjisi en sık süt çocukluğu döneminde rastlanır ve en önemli allerjik gıda inek sütüdür. Yine aspirin, tartarazin ve benzeri renklendiriciler, adrenerjik antagonistler, sülfatlayan ajanlar, indometazin, fenoprofen, naproksen, zomepirak sodyum, ibuprofen, mefenamik asit, fenilbutazon gibi farmakolojik uyaranlar da astıma neden olabilir. 5. Ailedeki birey sayısı Ailedeki kardeş sayısının atopinin görülmesinde rolü olduğu son yıllarda fark edilmeye başlanmıştır. Çocuk, adölesan ve erişkinlerde kardeş sayısı ile saman nezlesi, atopik dermatit, deri testi reaktivitesi ve serumdaki spesifik IgE antikor oranı arasında ters bir ilişki olduğu gösterilmiştir (47-49). Yapılan çalışmalarda ev içerisindeki kardeşlerin sayısı ile atopi arasında ilişki gösterilebilmiştir. Kardeş sayısının atopi üzerine etkisini açıklamaya çalışan pek çok hipotez ortaya atılmıştır. Annenin doğumdaki yaşının ileri olması, çocuğun prenatal ya da postnatal olarak enfeksiyonlarla sık temas etmesi, annenin tekrarlayan gebeliklerinde fetomaternal immün yanıtın değişmesi gibi pek çok 15

hipotez ortaya atılmış, fakat kesin nedeni anlaşılamamıştır (30). 6. Hava kirliliği Ev dışı hava kirliliğinin astım gelişimi üzerindeki rolü tartışmalıdır (50). Hava kirliliği olan yerlerde büyüyen çocuklarda akciğer fonksiyonu azalmaktadır (51). Ancak bu fonksiyon kaybının astım gelişimiyle ilişkisi bilinmemektedir. Hava kirliliğinde artışla bağlantılı olarak astım alevlenmelerinin de arttığı gösterilmiştir ve bu durum, hava kirliliğine yol açan maddelerde meydana gelen genel bir artışla ya da bireylerin duyarlı olduğu özgül alerjenlerin artmasına bağlı olabilmektedir (52-54). Bununla birlikte, hava kirliliğine neden olan maddelerin astım gelişimi üzerindeki rolü iyi bilinmemektedir. Ev içi hava kirliliğine yol açan maddeler (örn. sigara dumanı, ısıtma ve soğutma için kullanılan gaz ve biyomas yakıtların dumanı, küf, hamamböceği) için de aynı durum söz konusudur (10). 7. Sosyoekonomik durum Çocukluk çağı astım ve diğer allerjik hastalıklarının prevelansı, gelişmiş ve zengin ülkelerde gelişmekte olan fakir ülkelerden çok daha fazladır. Ailenin sosyoekonomik durumunun değişmesiyle beslenme alışkanlıkları, ailedeki kişi sayısı, sağlığa verilen önem, sigara içilmesi, alerjenle karşılışma oranları da farklılık gösterdiği için bu fark ortaya çıkabileceği düşünülmüştür (55). II.A.4. Astım Mekanizmaları Astım, çeşitli enflamatuvar hücrelerin ve birçok medyatörün rol oynadığı karakteristik fizyopatolojik değişikliklerle seyreden, enflamatuvar bir hava yolu hastalığıdır (56). Enflamatuvar yanıt, hava yolu aşırı duyarlılığı ve astım semptomlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir. 16

2.1.4A Astımda Hava Yolu Enflamasyonu Enflamasyon hastaların çoğunda üst solunum yolu ve burun da dahil olmak üzere tüm hava yollarında vardır; ancak fizyolojik etkilerinin en belirgin olduğu yer orta büyüklükteki bronşlardır. Bu enflamasyon, allerjik olup olmamasına, hastanın yaşına, aspirinle indüklenip indüklenmediğine bakılmaksızın astımın tüm klinik formlarında benzerdir (10). Astımdaki hava yolu enflamasyonu, semptomlar ataklarla seyretmesine rağmen, devamlılık göstermektedir ve astım şiddeti ile enflamasyonun yoğunluğu arasındaki ilişki açık bir şekilde belirlenememiştir (57,58). 1. Enflamatuvar hücreler Astımda allerjik hastalıklarda görülen tipte bir enflamasyon vardır. Bu da aktive olmuş mast hücreleri, aktif eozinofil sayısında artış, naturel killer T hücreleri ve Th2 lenfositlerde artışla karakterizedir. a) Mast hücreleri: Aktive olmuş mukozal mast hücreleri bronkokonstriktör etkiler gösteren medyatörler (histamin, sisteinil lökotrienler, prostaglandin D2) salıverir. Bu hücreler yüksek afiniteli IgE reseptörleri vasıtasıyla alerjenler ve osmotik uyarılar (egzersize bağlı bronkokonstriksiyondan sorumludur) tarafından aktive edilir. Hava yolu düz kaslarında mast hücresi sayısının artması hava yolu aşırı duyarlılığıyla ilişkilidir (59). b) Eozinofiller: Hava yollarındaki sayıları artar, hava yolu epitel hücrelerine zarar veren temel proteinleri salıverir. Bu hücrelerin ayrıca büyüme faktörlerinin salımında ve hava yolu yeniden şekillendirmesinde de (remodeling) rolleri olabilir (60). c) T lenfositleri: Hava yollarındaki sayıları artar, eozinofilik enflamasyonun oluşmasında ve B lenfositlerden IgE sentezinde rol oynayan IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 gibi sitokinleri salıverir (61). Th2 hücre aktivitesinde meydana gelen artış, normal koşullarda Th2 hücrelerini inhibe eden regulatuar T hücrelerinin azalmasına bağlı olabilir. Ayrıca yüksek miktarlarda Th1 ve Th2 sitokinleri salan 17

natural killer T hücrelerinde de bir artış meydana gelebilir (62 ). d) Dendritik hücreler: Hava yollarının yüzeyindeki alerjenleri fagosite ederek bölgesel lenf nodlarına taşır. Burada regulatuar T hücreleri ile etkileşerek uyarılmamış T hücrelerinin Th2 lenfositlere dönüşümünü sağlar (63). e) Makrofajlar. Hava yollarındaki sayıları artar ve düşük afiniteli IgE reseptörleri yardımıyla alerjenler tarafından aktive edilerek, enflamatuvar yanıtı güçlendiren medyatörler ve sitokinler salıverir (64). f) Nötrofiller. Ağır astımı olan bireylerin ve sigara kullanan astım hastalarının hava yollarında sayıları artar; ancak bu hücrelerin fizyopatolojik rolü belirsizdir ve sayıları glukokortikosteroid tedavisi nedeniyle bile artabilmektedir (65). g) Hava yollarının yapısal hücreleri: Yapısal hücreler de enflamatuar medyatör üretir ve enflamasyonun sürmesine çeşitli yollarla katkı sağlar. Bu hücreler şunlardır: Hava yolu epitel hücreleri. Mekanik çevrelerini algılar, astımda birçok enflamatuar protein eksprese eder ve sitokin, kemokin ve lipid medyatörler salıverir. Virüsler ve hava kirliliğine yol açan maddeler epitel hücreleriyle etkileşir. Hava yolu düz kas hücreleri. Epitel hücrelerinde oluşanlara benzer enflamatuar proteinler eksprese eder (66). Endotel hücreleri. Bronşiyal dolaşımdaki endotel hücreleri, enflamatuar hücrelerin kan dolaşımından hava yollarına geçerek burada birikmesinde rol oynar. Fibroblastlar ve miyofibroblastlar. Hava yolu yeniden şekillendirmesinde görev alan kollajenler ve proteoglikanlar gibi bağ dokusu bileşenlerini üretir. Hava yolu sinirleri. Bu yapılar da astım patogenezine katkı sağlar. Kolinerjik sinirler hava yollarında bulunan refleks tetikleyiciler tarafından aktive edilerek bronkokonstriksiyon ve mukus sekresyonuna neden olabilir. Enflamatuvar uyarılarla (örn. nötrofiller) duyarlı hale gelebilen duyusal sinirler, refleks yanıtlara ve öksürük, göğüste sıkışma hissi gibi 18

semptomlara yol açabilir ve enflamatuvar nöropeptidler salabilir (67). 2. Enflamatuvar medyatörler Astımda 100 ün üzerinde farklı medyatörün rol aldığı ve hava yollarındaki karmaşık enflamatuvar yanıta aracılık ettiği bilinmektedir (68). Astımdaki önemli medyatörler şunlardır: Kemokinler: Enflamatuvar hücrelerin hava yollarında toplanması açısından önem taşır ve esas olarak hava yolu epitel hücrelerinde eksprese edilir (69). Eotaksin eozinofiller için görece seçicidir. Timus ve aktivasyonla düzenlenen kemokinler [TARC] ve makrofaj kaynaklı kemokinler [MDC] ise Th2 hücrelerinin toplanmasını sağlar. Sisteinil lökotrienler: Başlıca mast hücreleri ile eozinofiller tarafından üretilen güçlü bronkokonstriktör ve proenflamatuar etkili medyatörlerdir. Bu maddeler, inhibe edilmesi akciğer fonksiyonlarında ve astım semptomlarında düzelme meydana gelmesiyle ilişkilendirilen tek medyatör grubunu oluşturur (70). Sitokinler: Astımda enflamatuvar yanıtı yönetir ve hastalığın şiddetini belirlerler (71). Başlıca sitokinler, enflamatuvar yanıtı güçlendiren IL-1β ile TNF-α ve hava yollarında eozinofillerin sağkalımını artıran GM-CSF gibi maddelerdir. Th2 kökenli sitokinler, eozinofillerin farklılaşması ve sağkalımı için gerekli olan IL-5, Th2 hücre farklılaşması için önemli olan IL-4 ve IgE oluşumu için gereken IL-13 tür. Histamin: Mast hücrelerinden salıverilir, bronkokonstriksiyona ve enflamatuvar yanıta katkı sağlar. Nitrik oksit (NO): Güçlü bir vazodilatatördür. Öncelikle indüklenebilir nitrik oksit sentaz etkisi ile hava yolu epitel hücrelerinde üretilir (72). Solunumla atılan NO astım tedavisinin etkililiğinin izlenmesinde giderek daha fazla kullanılmaktadır, çünkü bu maddenin astımda enflamasyon varlığıyla ilişkili olduğu bildirilmiştir (73). Prostaglandin D2: Başlıca mast hücrelerinde üretilen bir bronkokonstriktördür ve Th2 hücrelerinin hava yollarında toplanmasıyla ilişkilidir. 19

3. Hava yollarındaki yapısal değiģiklikler: Astım hastalarının hava yollarında enflamatuvar yanıta ek olarak sıklıkla hava yolu yeniden şekillendirmesi olarak adlandırılan yapısal değişiklikler meydana gelir. Bu değişikliklerin bazıları hastalığın şiddetiyle ilişkilidir ve hava yollarında görece geri dönüşsüz daralma ile sonuçlanabilir (74,75). Söz konusu değişiklikler kronik enflamasyona yanıt olarak ortaya çıkan bir onarım çabasını temsil ediyor olabilir. Bu değişiklikler söyle özetlenebilir: Kollajen liflerinin ve proteoglikanların bazal membranın altında depolanması sonucunda ortaya çıkan subepiteliyal fibrozis, çocuklar dahil tüm astım hastalarında görülür ve semptomlar başlamadan önce bile saptanabilir; ancak tedaviden etkilenir. Kollajen ve proteoglikan depolanması sonucunda hava yollarının diğer tabakalarında da fibrozis meydana gelir. Hava yolu düz kaslarında hipertrofi (hücre boyutunun büyümesi) ve hiperplazi (hücre bölünmesinin artması) sonucunda bu kas kitlesi artar ve hava yolu duvarının kalınlaşmasına katkıda bulunur (76). Büyüme faktörleri gibi enflamatuvar medyatörlerin neden olduğu bu süreç hastalık şiddetiyle ilişkili olabilir. Hava yollarındaki kan damarları gibi büyüme faktörlerinin etkisi ile çoğalır ve hava yolu duvarının kalınlaşmasına katkıda bulunur. Hava yolu epitelindeki goblet hücrelerinin sayısının artması ve submukozal bezlerin büyümesi sonucunda mukus hipersekresyonu ortaya çıkar. II.A.4.b Fizyopatoloji Hava yolu daralması, astımda semptomlara ve fizyolojik değişikliklere neden olan son ortak yoldur. Astımdaki hava yolu daralmasına birçok faktör katkıda bulunur. Bu faktörler şunlardır: Hava yolu düz kası. Hava yolu düz kaslarında birçok bronkokonstriktör etkili medyatöre ve nörotransmittere yanıt olarak meydana gelen kontraksiyon hava yolu daralmasına yol açan başlıca mekanizma olup, bronkodilatatörler tarafından büyük ölçüde geri döndürülebilmektedir. Hava yolu ödemi. Enflamatuvar medyatörlere yanıt olarak meydana gelen 20

mikrovasküler sızıntı artışına bağlıdır. Bu durum akut alevlenmelerde özellikle önemli olabilir. Hava yolu duvarının kalınlaģması. Yapısal değişikliklere bağlı olarak ortaya çıkan ve sıklıkla yeniden şekillenme remodeling adı verilen bu kalınlaşma daha şiddetli hastalıkta önemli olabilir ve tedavi ile tam olarak geri döndürülemeyebilir. Mukus hipersekresyonu. Lümen tıkanmasına neden olabilir ( mukus tıkaçları ). Mukus sekresyonunda artış ve enflamatuvar eksüda nedeniyle meydana gelir. Astımdaki karakteristik fonksiyonel anormallik olan hava yolu aşırı duyarlılığı, astım hastasının hava yollarının normal bir birey için zararsız olan bir uyarana daralmayla yanıt vermesidir. Hava yollarındaki bu daralma da değişken hava akımı kısıtlanmasına ve aralıklı semptomlara yol açar. Hava yolu aşırı yanıtlılığı enflamasyon ve hava yollarındaki yapısal değişiklikler ile bağlantılı olup, tedavi ile kısmen geri dönüşlüdür. Bu duruma yol açan mekanizmalar tam olarak anlaşılamamıştır. Ancak hava yolu düz kas hücrelerinin aşırı kontraksiyonu, hava yolu duvarının kalınlaşması ve duyusal sinirlerin duyarlılığı bu duruma katkıda bulunan faktörlerdir (77,78). II.A.4.c Özel Mekanizmalar 1. Akut alevlenmeler Astım semptomları açısından risk faktörlerine ya da egzersiz ve hava kirliliği gibi tetikleyicilere ve hatta bazı hava koşullarına (gök gürültülü fırtınalar) maruz kalınması durumunda astımda geçici kötüleşme meydana gelebilir (79,80). Daha uzun süreli kötüleşme genellikle, üst solunum yollarının viral enfeksiyonlarına (özellikle rinovirüs ve respiratuvar sinsisyal virüs) ya da alt solunum yollarında enflamasyonu artıran (kronik zeminde akut enflamasyon) alerjen maruziyetine bağlıdır ve günler veya haftalarca sürebilir (81). 2. Gece astımı Astımın geceleri kötüleşmesine yol açan faktörler bütünüyle anlaşılamamaktadır; ancak bu durumdan, dolaşımdaki adrenalin, kortizol ve 21

melatonin gibi hormonların sirkadiyen ritminin ve kolinerjik tonus gibi nöral mekanizmaların sorumlu olabileceği düşünülmektedir. Geceleri hava yolu enflamasyonunda artış meydana geldiği bildirilmiştir. Bu, endojen antienflamatuar mekanizmalarda meydana gelen bir azalmayı yansıtıyor olabilir (82). 3. Geri dönüģsüz hava akımı kısıtlanması Ağır astımlı bazı hastalarda bugünkü tedavi olanaklarıyla tam olarak geri döndürülemeyen ilerleyici bir hava akımı kısıtlanması gelişmektedir. Bu durum, kronik astımda hava yollarında meydana gelen yapısal değişiklikleri yansıtıyor olabilir (83). 4. Tedavisi güç astım Bazı hastalarda neden tedavisi güç astım geliştiği ve bu hastaların neden glukokortikosteroidlerin etkisine görece duyarsız olduğu iyi bilinmemektedir. Bu durum, sıklıkla tedaviye iyi uyum gösterilmemesi ve psikolojik ya da psikiyatrik hastalıkların varlığıyla ilişkilendirilmektedir. Ancak bazı hastalarda genetik faktörler katkıda bulunabilmektedir. Bu hastaların çoğunda hafif astımda meydana gelen ilerlemeden daha çok, başlangıcından beri tedavisi güç bir astımın varlığı söz konusudur. Hava yollarının kapanmasıyla, hava bu yapılar içinde tuzağa düşmekte (hava hapsi) ve akciğerlerde hiperinflasyon meydana gelmektedir. Patolojik değişiklikler göründüğü kadarıyla, diğer astım tiplerindekiyle benzer olmakla birlikte, bu hastalarda nötrofil sayısında artış, daha küçük hava yolu tutulumu ve daha fazla yapısal değişiklik saptanmaktadır (84). II.A.5 Tanı II.A.5.a Klinik Tanı 1.Tıbbi öykü Klinik astım tanısı ataklarla seyreden nefes darlığı, hışıltılı solunum, öksürük ve göğüste sıkışma hissi gibi semptomlar yardımıyla konulur (85). 22

Rastlantı sonucu alerjene maruz kaldıktan sonra ataklarla seyreden semptomların ortaya çıkması, bu semptomların mevsimsel değişiklikler göstermesi, aile öyküsünde astım ve atopik hastalık bulunması da tanıya yardımcı olur. Astım tanısını kuvvetle düşündüren bu semptom kalıplarının özellikleri, değişkenlik; duman, gazlar, kuvvetli kokular gibi özgül olmayan irritan maddeler ya da egzersizle tetiklenme; geceleri kötüleşme ve uygun astım tedavisine yanıt vermedir. Öksürükle seyreden astımı olan hastalarda tek olmasa da başlıca semptom kronik öksürüktür (86). Özellikle çocuklarda çok sık rastlanır ve çoğunlukla geceleri sorun yaratır; gündüz yapılan değerlendirmeler normal olabilir. Bu hastalarda akciğer fonksiyonlarındaki değişkenliğin ya da hava yolu aşırı duyarlılığının belgelenmesi ve mümkünse balgam örneğinde eozinofil aranması özellikle önemlidir (87). Öksürükle seyreden astım, öksürük ve balgamda eozinofil varlığıyla seyreden; ancak akciğer fonksiyonları ve hava yolu duyarlılığı normal olan eozinofilik bronşitten ayırt edilmelidir (88). Dikkate alınması gereken diğer tanılar anjiyotensin konverting enzim (ACE) inhibitörü kullanımı, gastroözofageal reflü, postnazal akıntı, kronik sinüzit ve vokal kord disfonksiyonu nedeniyle meydana gelen öksürüklerdir (89). Fiziksel aktivite birçok astım hastasında semptomların meydana gelmesinde önemli bir rol oynarken, bazı hastalarda tek nedendir. Egzersize bağlı bronkokonstriksiyon tipik olarak egzersiz bittikten 5-10 dakika sonra başlarken nadiren egzersiz sırasında ortaya çıkar. Hastalarda 30-45 dakika içinde kendiliğinden kaybolan tipik astım semptomları, bazen de şiddetli bir öksürük meydana gelir. Koşma gibi bazı egzersizler daha güçlü tetikleyicilerdir (90). Egzersize bağlı bronkokonstriksiyon her türlü iklim koşulunda ortaya çıkabilir; ancak kuru ve soğuk havada daha sık, sıcak ve nemli iklimlerde ise daha nadir görülür (91). Egzersiz sonrasında ortaya çıkan semptomların inhale β2-agonist kullanımı sonrasında hızla düzelmesi ya da egzersiz öncesinde inhale β2-agonisti kullanımı ile önlenebilmesi, astım tanısını destekler. 2. Fizik muayene Astım semptomları değişken olduğundan solunum sisteminin fizik muayenesi normal olabilir. En sık saptanan anormal fizik muayene bulgusu oskültasyonda duyulan hışıltılı solunumdur ve bu bulgu hava akımı 23

kısıtlanmasının varlığını gösterir. Bununla birlikte, bazı astım hastalarında anlamlı hava akımı kısıtlanması olmasına karşın hışıltılı solunum bulunmayabilir ya da yalnızca hasta kuvvetle nefes verdiğinde işitilebilir. Şiddetli astım alevlenmelerinde bazen hışıltılı solunum hava akımının ve ventilasyonun ciddi ölçüde azalmasına bağlı olarak duyulmayabilir. Ancak bu durumdaki hastalarda genellikle siyanoz, uyku hali, konuşma güçlüğü, taşikardi, göğüste hiperinflasyon, yardımcı solunum kaslarının kullanımı ve interkostal çekilmeler gibi alevlenmeyi ve şiddetini yansıtan diğer fizik muayene bulguları vardır. Diğer klinik belirtiler genellikle yalnızca hastada semptomlar varken yapılan muayenede saptanır. Hiperinflasyon, hastaların hava yollarının dışa doğru retraksiyonunu artırmak ve daha küçük hava yollarının açıklığını korumak amacıyla daha yüksek akciğer hacimlerinde solunum yapmaktan kaynaklanır. Astım alevlenmesi sırasında ortaya çıkan hiperinflasyon ve hava akımı kısıtlanması solunum işini belirgin ölçüde artırır. 3. Tanı ve izleme testleri Akciğer fonksiyonu ölçümleri. Akciğer fonksiyonunun ölçülmesi ve anormalliklerin geri dönüşlü olduğunun gösterilmesi tanıyı destekler. Spirometri, hava akımı kısıtlanmasının değerlendirilmesinde kullanılan yöntemdir. FEV1, FVC ve PEF değerleri önemli parametrelerdir ve yaş, cinsiyet, boya göre beklenen değerler belirlenmiştir. Geri dönüşlülük terimi, hızlı etkili bir bronkodilatörün inhale edilmesinden sonra dakikalar içinde FEV1 ya da PEF de %12 ve 200 ml ik artış ya da inhale glukokortikosteroidlerle tedavi başlatıldıktan sonraki günler ya da haftalar içinde görülen düzelme için kullanılmaktadır. Değişkenlik terimi ile akciğer fonksiyonlarında ve semptomlarda zaman içinde meydana gelen düzelme ya da kötüleşmeler kastedilmektedir. Değişkenlik varlığı, astım tanısının vazgeçilmez bir parçasıdır ve astım kontrolüyle ilgili değerlendirmenin bir bölümünü oluşturur (92). Hava akımı kısıtlanmasının değerlendirilmesinde FEV1/FVC oranı yararlı olmaktadır. FEV1/FVC oranı normal olarak 0.75-0.80 den büyüktür. Bu değerlerin altındaki değerler, hava akımı kısıtlanmasına işaret eder. Zirve ekspirasyon akımı ölçümü, bir zirve akımölçer (PEF-metre) 24

kullanılarak gerçekleştirilir. Astımın tanısında ve izlenmesinde önem taşır. PEF de günlük değişkenliğin %20 den fazla olması (günde 2 kez yapılan ölçümde %10 dan fazla) astım tanısını düşündürür. Farklı PEF-metreler ile yapılan ölçümlerde değişik değerler elde edilebileceğinden ve beklenen değer aralıkları çok geniş olduğundan, PEF ölçümünde tercihen hastanın kendi PEF-metresi kullanılmalı ve önceden ölçülen en iyi değerler ile karşılaştırılmalıdır (93). Önceki en iyi değer, hasta asemptomatik durumdayken ya da tam tedavi uygulanmaktayken elde edilen değerdir ve tedavide yapılan değişikliklerin izlenmesi esnasında bir referans noktası oluşturur. 4. Tanısal güçlükler ve ayırıcı tanı Çocukluğun erken dönemlerinde astım tanısı konulması güçtür ve büyük ölçüde klinik yoruma ve semptomlarla fizik muayene bulgularının değerlendirilmesine dayandırılmalıdır. Çocuklardaki hışıltılı solunum için astım teriminin kullanılmasının önemli sonuçları olduğundan, bu hastalık persistan ve tekrarlayan hışıltılı solunuma neden olan diğer hastalıklardan ayırt edilmelidir. Ataklarla seyreden hışıltılı solunum ve öksürük, astımı olmayan çocuklarda bile özellikle 3 yaşından küçük olanlarda çok sıktır (94). Beş yaş ve altındaki çocuklarda üç hışıltılı solunum kategorisi tanımlanmıştır: Geçici erken hıģıltılı solunum: Sıklıkla yaşamın ilk 3 yılında rastlanır ve genellikle prematürite ve anne babaların sigara kullanmasıyla ilişkilidir. Persistan erken baģlangıçlı hıģıltılı solunum (3 yaģından önce): Bu çocuklarda tipik olarak akut viral solunum yolu enfeksiyonları ile ilişkili tekrarlayan hışıltılı solunum ortaya çıkarken, atopiye yönelik kanıtlara rastlanmaz ve sonraki kategori olan geç başlangıçlı hışıltılı solunum/astım olan çocuklardan farklı olarak ailede atopi öyküsü bulunmaz (95). Semptomlar normal olarak okul çağı boyunca ve çocukların büyük bir bölümünde 12 yaşına ulaşıldığında da devam etmektedir. İki yaşından küçük çocuklarda hışıltılı solunum ataklarının nedeni genellikle respiratuvar sinsisyal virüstür. Okul öncesi çağdaki daha büyük çocuklarda ise diğer virüsler ön plana geçer. Geç baģlangıçlı hıģıltılı solunum/astım: Bu çocuklarda sıklıkla okul çağı 25

boyunca süren ve erişkin çağa kadar uzanan astım bulunur (96,97). Hastalarda tipik olarak sıklıkla egzema olmak üzere atopik bir zemin vardır ve astım için karakteristik olan hava yolu patolojisi saptanır. Aşağıdaki semptom kategorileri kuvvetle astım tanısını düşündürür: sık ortaya çıkan hışıltılı solunum atakları (ayda bir kezden fazla), aktivite ile indüklenen öksürük ya da hışıltı, viral enfeksiyon olmaksızın belirli aralıklarla gece öksürüğü, hışıltıda mevsimsel değişkenliklerin olmaması ve semptomların 3 yaşından sonra devam etmesi. Üç yaşından önce hışıltılı solunumu olan bebekte majör bir risk faktörü (anne babada astım ya da egzama öyküsü) ya da üç minör risk faktöründen ikisinin bulunmasına (eozinofili, soğuk algınlığı olmaksızın hışıltılı solunum, allerjik rinit) dayanan basit bir klinik indeksin geç çocukluk döneminde astımın ortaya çıkıp çıkmayacağını öngörebildiği bildirilmiştir (96). Bununla birlikte, risk altındaki çocukların inhale glukokortikosteroidler ile tedavi edilmesinin astım gelişimini etkilemediği gösterilmiştir (98). Yineleyen hışıltılı solunumun diğer nedenleri de dikkate alınmalı ve ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Bunlar: Kronik rinosinüzit Gastroözofageal reflü Yineleyen viral alt solunum yol enfeksiyonları Kistik fibrozis Bronkopulmoner displazi Tüberküloz İntratorasik hava yollarında daralmaya neden olan konjenital malformasyon Yabancı cisim aspirasyonu Primer siliyer diskinezi sendromu Bağışıklık eksikliği Konjenital kalp hastalığı Neonatal dönemde başlayan semptomlar (büyüme ve gelişme geriliğiyle ilişkili), kusmayla ilişkili semptomlar ya da fokal akciğer ya da kardiyovasküler belirtiler alternatif bir tanıyı düşündürür ve daha ayrıntılı incelemeler yapılması gerektiğine işaret eder. Beş yaş ve altındaki çocuklarda astım tanısının doğrulanması için kullanılan yararlı bir yöntem de kısa etkili bronkodilatatörler ve inhale glukokortikosteroidler ile yapılan deneme tedavisidir. Tedavi sırasında belirgin klinik düzelme ve tedavi kesildikten sonra kötüleşme meydana gelmesi astım 26

tanısını destekler. Daha büyük çocuklar ve erişkinler için önerilen spirometri ve hava yolu duyarlılığı ölçümü ve hava yolu enflamasyonu göstergelerinin belirlenmesi gibi tanısal incelemelerin uygulanması güç olduğundan ve karmaşık donanımlar gerektirdiğinden, rutin kullanım için uygun değildir (99). Bununla birlikte 4-5 yaşlarındaki çocuklara PEF-metre kullanımı öğretilebilir; ancak güvenilir sonuçlar elde edilebilmesi için ölçümlerin ebeveyn gözetiminde yapılması gerekir (100). II.A.5.b Astım Sınıflaması Astımı etiyolojisine göre, özellikle çevresel duyarlılaştırıcı etkenler açısından sınıflamak için birçok girişimde bulunulmuştur. Ancak bu tip bir sınıflama çevresel bir nedenin tanımlanamadığı hastaların varlığı nedeniyle yapılamamıştır. Hastaları allerjik ya da non-allerjik olarak sınıflamak bir yarar sağlamamaktadır; çünkü astımda nadiren tek bir neden saptanabilmektedir. Astımın Ģiddeti Uluslararası astım kılavuzlarında astımın ağırlığı semptomların ve hava akımı kısıtlanmasının düzeyi ile akciğer fonksiyonlarındaki değişkenliğe göre dört gruba ayrılmıştır: İntermittan, hafif persistan, orta persistan ve ağır persistan (şekil 1). Astımın şiddetine göre yapılan sınıflama, hastanın tedavisiyle ilgili şekil kararların alındığı başlangıçtaki değerlendirmede yararlıdır. Ancak hastalığın şiddeti, astımın değişmez bir özelliği değildir ve aylar ya da yıllar içinde değişebilir. Bu nedenle, kanıtlar yerine uzman görüşünü esas alan, hastalık şiddetine dayalı astım sınıflamasının tedavi kararlarına temel oluşturması artık önerilmemektedir. Bu yöntemin başlıca sınırlı yönü, hangi tedavinin gerekli olacağının ve hastanın tedaviye vereceği yanıtın öngörülebilmesi açısından değerinin düşük olmasıdır. Bu amaçla astım kontrolünün belirli aralıklarla değerlendirilmesi daha uygun ve yararlıdır. Şekil 2 de kontrol altında olan, kısmen kontrol altında olan ve kontrol altında olmayan astımın özellikleri gösterilmiştir. Bu, güncel görüşe dayanan bir çalışma şemasıdır ve henüz geçerliliği gösterilmemiştir (10). 27

ġekil 1 : Tedavi Öncesinde Astımın Klinik Özellikleri Yardımıyla ġiddetine Göre Sınıflaması (10) Semptomlar Gece semptomu AFT İntermitant Haftada bir kezden az Atak aralarında normal PEF ve asemptomatik Kısa alevlenmeler Ayda 2 FEV1 ya da PEF beklenenin %80 FEV1 ya da PEF değişkenliği <%20 Hafif Persistan Haftada bir kezden fazla ama günde bir kezden az Alevlenmeler aktiviteyi ve uykuyu etkileyebilir Ayda > 2 den fazla FEV1 ya da PEF beklenenin %80 FEV1 ya da PEF değişkenliği <%20-30 Orta Persistan Günlük semptomlar Alevlenmeler aktiviteyi ve uykuyu etkileyebilir Hergün kısa etkili β2 agonist kullanımı Haftada > 1 FEV1 ya da PEF beklenenin %60-80 i FEV1 ya da PEF değişkenliği >%30 Ağır Persistan Sürekli semptomlar Kısıtlı fizik aktivite Sık alevlenmeler Sık FEV1 veya PEF öngörülenin %60 PEF değişkenliği >%30 28

ġekil 2: Astım Kontrol Düzeyleri (10) Özellik Kontrol Altında (AĢağıdakilerin Tümü) Kısmen Kontrol Altında (Herhangi bir hafta içinde aģağıdakilerden herhangi birinin bulunması) Gündüz semptomları Aktivitelerin kısıtlanması Gece semptomları / uyanmaları Rahatlatıcı/ kurtarıcı ilaç gereksinimi Akciğer fonksiyonu (PEF ya da FEV1) Yok (haftada 2 Haftada 2 kezden fazla kez ya da daha az) Yok Varsa Yok Varsa Yok (haftada 2 Haftada 2 kezden fazla kez ya da daha az) Normal Beklenen ya da en iyi kişisel değerin <%80 i Alevlenmeler Yok Yılda bir kez ya da daha fazla Kontrol Altında Değil Herhangi bir hafta içinde kısmen kontrol altında olan astımın 3 ya da daha fazla özelliğinin bulunması Herhangi bir hafta içinde 1 kez 29

II.A.6 Astım Tedavisi Astım tedavisinde kullanılan ilaçlar, kontrol edici ve rahatlatıcı ilaçlar olarak sınıflandırılabilir. Kontrol edici ilaçlar, antiinflamatuvar etkileri sayesinde astımın kontrol altında tutulmasını sağlamak üzere her gün ve uzun süreli kullanılan ilaçlardır. Bu grup; inhale ve sistemik glukokortikosteroidleri, lökotrien reseptör antagonistlerini, inhale glukokortikosteroidler ile birlikte kullanılan uzun etkili inhale β2-agonistler, yavaş salınan teofilin, kromonlar, anti-ige ve sistemik steroid dozunun azaltılmasını sağlayan diğer tedavileri içerir. Rahatlatıcı ilaçlar ise hızlı etki ederek bronkokonstriksiyonu geri döndüren, semptomları gideren ve gerektiğinde kullanılan ilaçlardır. Bu grup; hızlı etkili inhale β2-agonistler, inhale antikolinerjik ilaçları, kısa etkili teofilini ve kısa etkili oral β2-agonistler içerir (10,101). Astım tedavisi, inhalasyonla, oral ya da parenteral yolla uygulanabilmektedir. İnhale tedavinin başlıca avantajı; düşük sistemik yan etki riski ve ilaçların doğrudan hava yollarına verilmesiyle, yüksek lokal konsantrasyonlara ulaşılmasıdır. İnhale glukokortikosteroidler, en etkili kontrol edici ilaçlardır. Hızlı etkili, inhale β2-agonistler bronkokonstriksiyonun giderilmesi ve egzersize bağlı bronkokonstriksiyonun önlenmesi için seçilecek ilaçlardır. Rahatlatıcı ilaç kullanımının artması, astım kontrolünde kötüleşme olduğunu gösterir. Tedavinin yeniden değerlendirilmesini gerektirir. Astım tedavisinin amacı, klinik kontrolün sağlanması ve bunun sürdürülmesidir. Astım tedavi hedefine, hasta/aile ve hekim işbirliğiyle geliştirilen bir farmakolojik tedavi stratejisiyle erişilebilir. Tedavi astım kontrolüne göre düzenlenmelidir. Astım mevcut tedavi rejimiyle kontrol edilemiyorsa, kontrol sağlanıncaya kadar tedavi basamağı artırılmalıdır. Kontrol en az üç ay süreyle sağlandığında, tedavi basamaklı olarak azaltılabilir. Kontrolü sürdürmek, maliyeti en aza indirmek, güvenliği en yüksek düzeye çıkarmak için uygun olan en alt basamak ve en düşük tedavi dozu belirlenmelidir. 30

II.B. ANNE SÜTÜ ĠLE BESLENME Anne sütü ile beslenme hayatın ilk 4-6 ayında bebeğin tüm besin ihtiyacını karşılayan en ideal beslenme şekli olarak tanımlanmıştır. Anne sütü ile beslenmenin infantlara, annelere, ailelere ve topluma nutrisyonel, immunolojik, gelişimsel, psikolojik, sosyal, ekonomik ve çevresel faydaları olduğu özellikle son yıllarda geniş çaplı araştırmalarla ortaya koyulmuştur. Anne sütü ile beslenen infantlar tüm alternatif beslenme metodlarına karşı büyüme, gelişme ve tüm diğer kısa ya da uzun dönem sonuçlarının karşılaştırılması için referans ya da normal modeldirler. (102). Bütün bu bilgiler ışığında Dünya Sağlık Örgütü ve Amerikan Pediatri Akademisi hayatın ilk altı ayında sadece anne sütü ile beslenmeyi önermektedir (103). II.B.1 Anne Sütünün Ġçeriği Anne sütünün içeriği annenin beslenmesinden bağımsız olarak bebeğin gereksinimine göre düzenlenir. Anne sütünün içeriği beslenme dönemlerine hatta gün içindeki öğünlere göre değişmektedir (104,105). Doğumdan sonra süt bileşimindeki değişim üç evre gösterir: Kolostrum Geçiş sütü Olgun süt Gebeliğin son trimestirinde memenin alveolar hücrelerini dolduran ve doğumdan sonraki 1-5. günler arasında salgılanan sarımsı, daha kıvamlı olan süt kolostrumdur. Matür anne sütüne göre sodyum, çinko, potasyum, magnezyum, kalsiyum gibi mineraller, en belirgin olmak üzere karoten olmak üzere A, C, E vitaminleri ve özellikle salgısal Ig A miktarı ile mononükleer hücre sayısı yüksek, buna karşın yağ ve laktoz içeriği düşüktür. Kolostrumda bu salgısal Ig A dan başka kompleman faktörleri, makrofaj, lenfosit, laktoferrin, laktoperoksidaz, lizozim ve antikorlar kolostrumun protein içeriğinin büyük kısmını oluşuran globulini oluşturur. Kolostrumun laksatif ve proteolitik etkisi ile mekonyum pasajı hızlanır ve daha kolay atılır. Beşinci günden sonra kolostrum değişmeye başlar. İmmunglobulin ve total protein içeriği azalırken laktoz, yağ ve total enerji içeriği artan bu süte geçiş sütü 31