Akut Astmada Ek İntravenöz Magnezyum Sülfatın Tedavideki Etkinliği

Akut Astmada Ek İntravenöz Magnezyum Sülfatın Tedavideki Etkinliği Semra BİLAÇEROĞLU*, Müge AKPINAR*, Ayfer TIRAŞ*, Emel ÇELİKTEN*, Dilek KALENCİ**, Kunter PERİM* * İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Göğüs Hastalıkları Kliniği, ** İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Biyokimya Laboratuvarı, İZMİR ÖZET Akut astmada (AS), standart tedaviye eklenen intravenöz (IV) magnezyum sülfatın (Mg), akciğer fonksiyonlarını ve hastaneye yatış oranını ne denli iyileştirdiğini, vital bulgulara etkisini ve yan etkilerini araştırmayı amaçlayan bu randomize, tek kör çalışmaya, tek doz salbutamol nebülizasyonu sonrasında, ekspiratuvar zirve akım hızında (PEFR) %50 den az artış gösteren ve/veya birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar volümü (FEV 1 ) %75 in altında kalan 81 AS lı hasta alınmıştır. Hastalar IV kortikosteroid ve beta agonistle düzenli aralıklarla tedavi edilmiş, başvurunun 30. dakikasında, randomize olarak 2 g IV Mg veya IV plasebo (PL) almışlardır. Orta derecede (grup 1: PEFR %40) ve ağır AS lı (grup 2: PEFR < %40) oluşları ve Mg/PL alışlarına göre, toplam 4 grup oluşturulmuştur (grup 1 PL, 1 Mg, 2 PL, 2 Mg). Hastalar 3. saate dek akciğer fonksiyonları, dispne hissi, vital bulgular, serum iyonları ve yan etkiler açısından acil serviste takip edilmiş, eve gönderilen hastalar 1. ve 7. günde hastanede tekrar değerlendirilmişlerdir. Ağır AS lıların Mg alanlarında hastaneye yatış oranı (%35.3), PL alanlara (%64.3) göre daha düşük bulunmuş (p< 0.05), orta derecedeki AS lılar (Mg: %17.4; PL %29.6) veya tüm AS lılar (Mg: %25.0; PL: %41.5) değerlendirildiğinde, hastaneye yatış oranı açısından Mg-PL grupları arasında anlamlı fark izlenmemiştir. Mg ve PL grupları arasında, ne ağır ne de orta dereceli AS lılarda hastanede yatış süresi açısından önemli fark saptanmadı (ağır AS-Mg: 7.8 ± 2.3, PL: 9.2 ± 3.4 gün; orta derecede AS-Mg: 5.7 ± 2.1, PL: 6.1 ± 1.9 gün). Sistolik arter basıncı ve solunum sayısının azalması açısından, grupların kendi içlerinde önemli değişiklikler saptanırken, grup 1 Mg-1 PL, 2 Mg-2 PL arasındaki farklar önemsizdir. Dispne hissi, grup 1 Mg ve 2 Mg de, PL gruplarındakilere göre daha fazla azalmıştır (p< 0.05). Grup 2 Mg de PEFR deki artış (%36 dan %53 e), grup 2 PL dekinden (%28 den %37 ye) daha fazladır (p< 0.05). Grup 1 ve 2 de Mg-PL grupları arasında kan gazlarının iyileşmesi açısından önemli farklar saptanmamıştır. Tüm gruplarda FEV 1 de önemli artış olmasına rağmen, Mg-PL grupları arasındaki farklar önemsizdir. Tüm gruplarda başvuru ve Mg/PL tedavisi öncesi düşük veya normalin alt sınırında bulunan serum Mg düzeyleri, IV Mg verilenlerde artmıştır (+0.62 ± 0.03) (p< 0.05). Serum kalsiyum düzeyi sadece grup 2 Mg de azalmıştır (9.18 den 7.69 mg/dl ye) (p< 0.05). Grup 1 Mg ve 2 Mg de, Mg ile ilişkili olabilecek yan etkiler olarak; flushing (%42), parestezi (%12), baş dönmesi (%7) ve hipotansiyon (%5) gelişmiştir. Bu bulgularla, IV Mg nin ağır ataktaki AS lılarda dispne hissi ve PEFR i iyileştiren, hastaneye yatış oranını azaltan, ekonomik ve güvenli bir ajan olduğu kanısına varılmıştır. Anahtar Kelimeler: Astma, intravenöz magnezyum sülfat, tedavi. SUMMARY Therapeutic Efficacy of Adjunctive Intravenous Magnesium Sulphate in Acute Asthma Eighty-one astmatics (AS) whose peak expiratory flow rates increasing less than 50% and/or whose forced expiratory volume in one second (FEV 1 ) remaining under 75% after a single dose salbutamol nebulization were included in this rando- 193 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202

Akut Astmada Ek İntravenöz Magnezyum Sülfatın Tedavideki Etkinliği mized, single-blind study aiming to investigate to what extent intravenous (IV) magnesium sulphate (Mg) added to standard treatment in acute AS improves pulmonary function and rate of hospitalization, and to see its effect on vital signs, and adverse effects. The patients were treated with IV corticosteroids, and beta-agonists regularly, and were randomly given 2 g IV Mg or IV placebo (PL) at the 30 th minute of their arrival. According to having moderate (group 1: PEFR 40%) and severe AS (group: 2 PEFR < 40%), and also receiving Mg/PL, a total of four groups were established (groups 1 PL, 1 Mg, 2 PL, 2 Mg). The patients were followed up in the emergency department upto the 3 rd hour regarding their pulmonary function, sense of dyspnea, vital signs, serum ions and adverse effects. Those who were sent to home were assessed at the hospital on the 1 st and 7 th days. The rate of hospitalization in Mg-receiving severe AS patients (35.3%) was lower than those receiving PL (64.3%) (p< 0.05) while no significant difference was observed between Mg-PL groups when moderate (Mg: 17.4%; PL: 29.6%) or all AS patients (Mg: 25%; PL: 41.5%) were assessed for hospitalization rate. Regarding the duration of hospitalization, there was no significant difference between Mg and PL groups in neither severe nor moderate AS group (severe AS-Mg: 7.8 ± 2.3, PL: 9.2 ± 3.4 days; moderate AS-Mg: 5.7 ± 2.1, PL: 6.1 ± 1.9 days). Significant changes were determined within the groups regarding reduction in systolic arterial pressure and respiratory rate whereas there was no significant difference between groups 1 Mg-1 PL, or 2 Mg-2 PL. Sense of dyspnea decreased in groups 1 Mg and 2 Mg more than those in PL groups (p< 0.05). Increase of PEFR in group 2 Mg (from 36% to 53%) was more than that in group 2 PL (from 28% to 37%) (p< 0.05). Regarding improvement in blood gases, no significant differences were determined between groups Mg- PL in groups 1 and 2. Although there were significant increases in FEV 1 in all groups, the differences between Mg-PL groups were not significant. Serum Mg levels, low or at the lower limit before Mg/PL treatment, increased in those receiving IV Mg (+0.62 ± 0.03) (p< 0.05). Serum calcium levels decreased in only group 2 Mg (from 9.18 to 7.69 mg/dl) (p< 0.05). Flushing (42%), paresthesia (12%), vertigo (7%) and hypotension (5%) developed as possible adverse effects associated with Mg in groups 1 Mg and 2 Mg. With these data, it has been concluded that IV Mg is an economical and safe agent improving dyspnea and PEFR and decreasing rate of hospitalization in AS patients having severe acute attack. Key Words: Asthma, intravenous magnesium sulphate, treatment. Astma (AS), mast hücreleri, eozinofiller ve T lenfositler başta olmak üzere, değişik hücrelerin rol oynadığı, hava yollarının kronik inflamatuvar bir hastalığıdır. İnflamasyon hastalığın tüm dönemlerinde etkili olduğu halde, kriz sırasında bronkokonstriksiyon ön plana geçmektedir (1,2). AS krizinde tedavinin amaçlarından biri, obstrüksiyonun mümkün olduğunca çabuk giderilmesidir. Bu amaçla kriz sırasında uygulanan standart tedavi, başta beta reseptör agonistleri olmak üzere, metilksantinler, antikolinerjikler gibi bronkodilatatörler ve kortikosteroidler gibi antiinflamatuvar ilaçlardan oluşmaktadır (1,3-5). Kriz esnasında uygulanan standart tedaviye rağmen, %19-35 olguda düzelme görülmemekte ve hastaneye yatış endikasyonu doğmaktadır (1,3,5). Az sayıda hastada ise steroid bağımlılığı oluşmakta, uzun süre ya da yüksek doz steroid kullanımı gerekmektedir. Bu hastalarda düşük doz metotreksat, troleandomisin-metil prednizolon, siklosporin, altın tuzları, intravenöz (IV) immünglobulin, furosemid ve IV magnezyum sülfat (Mg) gibi ajanlar denenebilirse de, bu ilaçlar maliyet, yan etki ve/veya kesinleşmemiş etki mekanizması nedeniyle rutin kullanıma girmemiştir (1,4-7). AS da Mg tedavisi, yaklaşık 90 yıldır denenmekte olup, bronkodilatatör etkisinin var olduğuna ilişkin veriler ve uygulamalar olmasına rağmen, son 10 yıllık araştırmaların çoğunun plasebo kontrollü ve kör yöntemle yapılmamış olması nedeniyle, Mg bronkodilatatör özelliği kesin ve net olarak anlaşılamamış bir katyondur (8-10). Mg nin AS ta hangi yolla etkili olduğu tam bilinmemekle birlikte, uyarı-kasılma çiftinin son ortak yolunda, sarkoplazmik retikulum ve çeşitli interselüler alanlarda kalsiyum iyonlarının düzenleyicisi olarak etkili olduğu düşünülmektedir (8-14). Ayrıca sinir uçlarından serbestleşen asetilkolin miktarını da azalttığı ve bronşiyal inflamasyonu, polimorf nüveli lökositlerde süperoksit yapımını azaltarak önlediği öne sürülmüştür (5,8,10,14,15). Ek olarak, beta agonistlerle birlikte Mg uygulanması, bronkodilatasyonun daha uzun ve potent olmasını sağlamaktadır (16-18). Bu çalışmanın amacı, AS krizinde standart tedaviye eklenen IV Mg nin solunum fonksiyonları, vital bulgular ve hastaneye yatış oranları üzerine etkilerini ve yan etkilerini araştırmaktır. MATERYAL ve METOD Aralık 1995-Aralık 1996 arasında İzmir Göğüs Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim Hastanesi Polik- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202 194

Bilaçeroğlu S, Akpınar M, Tıraş A, Çelikten E, Kalenci D, Perim K. liniği ne başvuran, daha önce AS tanısı almış veya anamnez, fizik muayene, solunum fonksiyon testleri (SFT) ve kan gazı incelemeleri ile yeni tanı alan 299 hasta değerlendirildi. AS tanısı, American Thoracic Society nin belirlediği kriterlere göre kondu (19). Diabetes mellitus, konjestif kalp yetmezliği, hipertansiyon, kronik böbrek hastalığı, 38 C üstünde ateş veya pnömonisi olan 52, mekanik ventilasyon ihtiyacı olan 2 ve gebelik şüphesi olan 3 olgu çalışmadan çıkarıldı. Kırkyedi olgu çalışmaya katılmayı reddetti. Kalan 195 olgunun 114 ünde uygulanan inhale beta-agonist tedavisiyle zirve ekspiratuvar akım hızında (PEFR), bazal değere göre %50 den fazla artış olması ve/veya başvuruda ya da inhale beta-agonist ile FEV 1 in, tahmin edilen değerin %75 i veya üzerinde olması, tedaviye yanıt olarak değerlendirildi; bu olgular da çalışma dışı bırakıldı. Tek doz salbutamol nebülizasyonu ile acil tedaviye yanıt alınamayan 81 hasta ile çalışmaya devam edildi. PEFR değerinin tahmin edilenin %40 ı ve üzeri (orta derece astma: Grup 1) ile %40 ının altında (ağır astma: Grup 2) olmak üzere iki grup oluşturuldu. Tüm hastalara başvurularında yüksek akımlı nebülizatör ile 2.5 ml serum fizyolojik içinde 2.5 mg salbutamol inhale ettirildi; PEFR < %40 olan ağır AS lı hastalara 125 mg IV prednizolon, PaO 2 60 mmhg olanlara 1-2 L/dakika O 2 verildi. Salbutamol tedavisinin 30. dakikasında yanıt alınamayan hastalara, randomize ve tek kör (hasta yönünden) olarak IV 100 cc %5 dekstroz solüsyonunda 3 g Mg ya da plasebo (PL) amaçlı 100 cc %5 dekstroz uygulandı. Böylece PEFR < %40 (ağır AS lı) ve PEFR %40 (orta AS lı) gruplarda Mg ve PL alan ikişer, toplam dört ayrı grup oluştu (grup 1 PL, grup 1 Mg, grup 2 PL, grup 2 Mg). Tüm hastalarda salbutamol nebülizasyonu sürdürüldü (başvurunun 30, 60, 120, 180. dakikasında). Her olguda sistolik ve diastolik kan basınçları, nabız, solunum sayısı, dispne duyumsaması ve PEFR değerleri PL/Mg tedavisinin 0, 15, 30, 60, 120 ve 180. dakikasında ölçüldü. PEFR ölçümü üç kez tekrarlandı ve maksimum değer kaydedildi. Dispne duyumsaması, psikometrik derecelendirme yapan modifiye Borg skalasına göre değerlendirildi (dispne yok: 0,... ağır dispne olması: 10) (20). Kan gazı analizi, SFT ve serum sodyum (Na), potasyum (K), kalsiyum (Ca), klor (Cl), Mg, hemogram, kan üre azotu ve kreatinin değerleri, başvuruda, ilk doz salbutamol tedavisinin 30. dakikası ve Mg/PL tedavisinin 180. dakikasında ölçüldü. SFT üç kez tekrarlandı ve maksimum değer kaydedildi; yaş, boy, cinsiyete göre beklenen normal değerler belirlendi (21). Doğurganlık yaşındaki kadınlarda gebelik olasılığı detaylı olarak sorgulandı, gerekenlerde gebelik testi istendi. Tüm hastalar, Mg/PL infüzyonu sırasında ve sonrasında yan etkiler açısından takip edildi [özellikle parestezi, diaforez, halsizlik, flushing (ateş basması), hipotansiyon, baş dönmesi açısından]. Hastalar başvurularının 210. dakikasında (PL/Mg tedavisinin 180. dakikada), hastaneye yatış açısından değerlendirildi. İstirahatte ya da küçük eforla dispne, solunum sayısının > 28 veya FEV 1 < %50, yatış endikasyonu olarak kabul edildi. Hastaneden eve gönderilen hastaların tedavisi standardize edildi. Her 4 saatte bir, 2 sıkım salbutamol; metil prednizolon alanların 1 hafta süreyle günde 2 kez 20 mg oral prednizolon kullanmaları ve teofilin veya inhale steroidleri kullanmakta olanların bu tedavileri aynı dozda sürdürmeleri önerildi. Hastaların tümü, 24 saat sonra ve 1 hafta sonra hastaneye yeni acil başvuru olup olmadığı veya yatış gerekip gerekmediği açısından tekrar görüldü. Çalışmaya alınan hastalar, çalışma konusunda bilgilendirildi ve herbirinden çalışmaya katılım için yazılı izin alındı. İstatistiksel olarak, önce 4 grubun herbiri kendi içinde, kan basınçları, nabız, solunum sayısı, dispne duyumsaması, PEFR değerleri, kan gazları, SFT, serum elektrolit düzeyleri ve hastaneye yatış oranı açısından değişimleri ve daha sonra adı geçen bu parametrelerin gruplar arasındaki farklılığı araştırıldı. İstatistik testi olarak, varyans ve kovaryans analizi, eşleştirilmiş t-testi, LSD, Newman Keuls testi ve χ 2 analizi kullanıldı. Tüm testlerde p< 0.05 değeri önemli farklılık olarak kabul edildi. Çalışmanın ana sonuç noktaları, bazal dönemden sonraki 180. dakikada PEFR, FEV 1 ve hastanede yatış oranı idi. 195 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202

Akut Astmada Ek İntravenöz Magnezyum Sülfatın Tedavideki Etkinliği BULGULAR Çalışmaya alınan 81 hastanın yaş ortalaması 36.00 ± 13.4 (6-65 yıl) olup, %69 u kadındı. Hastaların gruplara göre bazal özellikleri Tablo 1 de gösterilmiştir. Mg ile PL grupları arasında hem genel olarak, hem de orta derecede ve ağır AS lı alt gruplarda, bazal özellikler açısından önemli farklar saptanmamıştır. Grup 1 PL ve 1 Mg de sistolik arter basıncındaki azalmanın (en düşük, PL/Mg tedavisinin 30. dakikasında) zamana göre değişimi anlamlı bulunurken (sırasıyla: p< 0.03, p< 0.04), bu iki grup karşılaştırıldığında, sistolik basınç değişimlerinde anlamlı fark izlenmiyordu (p> 0.05) (Şekil 1). Her iki grup arasında diastolik basınç ve nabız sayısında da anlamlı fark izlenmedi. Grup 1 de solunum sayısında zamanla azalma (en düşük 30. dakikada) görüldü. Grup1 PL ve 1 Mg nin kendi içlerinde, solunum sayısındaki azalma anlamlı iken (p< 0.01, p< 0.01), iki grup arasında önemli fark yoktu (Şekil 2). Grup 1 PL de dispne hissinde 15. dakikadan başlayıp 60. dakikada maksimuma ulaşan ve 180. dakikaya dek değişme göstermeden süren düzelme (p< 0.01), grup 1 Mg de 30. dakikada başlayıp, 60. dakikada maksimuma ulaşıyor (p< 0.01), 120. dakikadan sonra önemsiz bir azalma gösteriyordu. Dispne hissi açısından, grup 1 PL ve 1 Mg karşılaştırıldığında, Mg uygulanan grupta daha fazla düzelme görüldü (p< 0.01) (Şekil 3). PEFR değerleri, her iki grupta da, 60. dakikada maksimuma ulaşıyordu. Grup 1 PL ve 1 Mg, PEFR de düzelme açısından önemli fark göstermiyorlardı (p> 0.05) (Şekil 4). Grup 2 PL ve 2 Mg de de sistolik arter basıncında 30. dakikada önemli düşüş olmuş (p< 0.04, p< 0.04) ancak bu iki grup arasındaki fark önemli bulunmamıştır (p> 0.05) (Şekil 1). Grup 2 PL ve 2 Mg de 60. dakikada izlenen solunum sayısı azalması önemli iken (p< 0.01, p< 0.01), iki grup arasındaki fark önemsizdir (Şekil 2). Tablo 1. Astmalıların alt gruplara göre bazal özellikleri (toplam= 81). Orta derece astma (PEFR %40) (n= 50) Ağır astma (PEFR < %40) (n= 31) SALB + PL SALB + Mg SALB + KS + PL SALB + KS + Mg (n= 27) (n= 23) (n= 14) (n= 17) Erkek %33 (9/27) %30 (7/23) %36 (5/14) %24 (4/17) Kadın %67 (18/27) %70 (16/23) %64 (9/14) %76 (13/17) Yaş (yıl) 34.7 ± 16.7 37.3 ± 10.3 39.4 ± 14.4 32.6 ± 12.1 Entübasyon öyküsü %0 (0/27) %4 (1/23) %7 (1/14) %12 (2/17) Son 2 haftada ÜSYİ öyküsü %44 (12/27) %48 (11/23) %43 (6/14) %35 (6/17) Sigara içimi (geçmişteki veya şimdiki) %33 (9/27) %30 (7/23) %29 (4/14) %29 (5/17) İnhale steroid kullanımı (son 24 saat) %37 (10/27) %35 (8/23) %29 (4/14) %24 (4/17) Oral steroid kullanımı (son 24 saat) %22 (6/27) %17 (4/23) %14 (2/14) %12 (2/17) Teofilin kullanımı (son 24 saat) %48 (13/27) %52 (12/23) %36 (5/14) %41 (7/17) Son 1 yılda acil servise başvuru 2.4 ± 0.9 2.8 ± 0.7 2.1 ± 1.4 3.2 ± 1.8 Son 1 yılda hastaneye yatış 0.5 ± 1.3 0.22 ± 0.6 0.12 ± 0.32 0.82 ± 0.40 Atak süresi (saat) 32.0 ± 14.2 36.4 ± 16.3 31.2 ± 18.9 38.0 ± 24.2 KS: IV kortikosteroid, SALB: Nebulize salbutamol, Mg: Magnezyum, PL: Plasebo, ÜSYİ: Üst solunum yolu infeksiyonu. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202 196

Bilaçeroğlu S, Akpınar M, Tıraş A, Çelikten E, Kalenci D, Perim K. Sistolik kan basıncı 125 120 115 110 105 100 1 PL 1 Mg 2 PL 2 Mg 95 0 15 30 60 120 180 Zaman (dak) Şekil 1. Gruplarda sistolik kan basıncının zamana göre değişimi. 25 Solunum sayısı 20 15 10 5 1 PL 1 Mg 2 PL 2 Mg 0 0 15 30 60 120 180 Zaman (dak) Şekil 2. Gruplarda solunum sayısının zamana göre değişimi. Dispne hissi 8 6 4 2 1 PL 1 Mg 2 PL 2 Mg 0 0 15 30 60 120 180 Zaman (dak) Şekil 3. Gruplarda dispne hissinin zamana göre değişimi. 70 PEFR (%) 60 50 40 30 20 10 0 0 15 30 60 120 180 Zaman (dak) Şekil 4. Gruplarda PEFR değerinin zamana göre değişimi. 1 PL 1 Mg 2 PL 2 Mg 197 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202

Akut Astmada Ek İntravenöz Magnezyum Sülfatın Tedavideki Etkinliği Ağır AS lı grup 2 PL ve 2 Mg de ise, dispne hissinde, 30. dakikadan itibaren istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme izlendi (p< 0.05). Dispne açısından, grup 2 Mg de 2 PL ye göre iyileşme daha fazlaydı (p< 0.05) (Şekil 3). PEFR, her iki grupta da 30. dakikada maksimuma erişip 30, 60 ve 120. dakikalarda bazala göre önemli fark gösteriyordu (p< 0.05). Grup 2 PL ve 2 Mg, PEFR açısından karşılaştırıldığında, Mg verilen gruptaki iyileşme daha fazla idi (p< 0.05) (Şekil 4). Grup 1 PL ve 1 Mg de PaO 2 de tedavi öncesisonrası değişimleri önemliydi (p< 0.05). Ancak, iki gruptaki iyileşme oranları karşılaştırıldığında, fark önemsizdi. Tedavi öncesi-sonrası arasında, grup 2 PL ve 2 Mg de PaO 2 değişimleri ve aralarındaki fark ile tüm gruplarda PaCO 2 ve ph değişimleri ve aralarındaki fark önemsizdi (Tablo 2). Tüm gruplarda, tedaviyle vital kapasitede önemli değişiklik izlenmezken, FEV 1 deki artışlar anlamlıydı (p< 0.05). Ancak, grup 1 PL ile 1 Mg ve grup 2 PL ile 2 Mg karşılaştırıldığında, FEV 1 değişimi açısından önemli fark saptanmadı (Tablo 3). Başvuru, Mg/PL tedavisi öncesi ve sonrası iyon değerleri, Na, K ve CL için normal sınırlarda bulunmuş, gruplar arası önemli farklar saptanmamıştır. Ancak, tüm gruplarda, başvuruda ve Mg/PL tedavisi öncesi serum Mg düzeyleri düşük ya da normalin alt sınırında bulunmuştur. Mg verilen grup 1 Mg ve 2 Mg deki serum Mg artışları anlamlıdır (p< 0.05). Serum Ca düzeyinde, grup 1 PL, 1 Mg ve 2 PL de, Mg/PL tedavisi öncesi-sonrası arasında fark izlenmezken, grup 2 Mg de önemli bir düşme görülmüştür (p< 0.05) (Tablo 4). Mg verilmesi, tüm AS lılar ve orta dereceli AS lılarda, hastaneye yatış oranında önemli bir azalma sağlamazken, ağır AS lılarda yatışları önemli oranda azaltmıştır (p< 0.05) (Tablo 5). Hastanede yatış süresi açısından, ağır veya orta derecede AS gruplarının Mg ve PL alt grupları arasında önemli fark izlenmedi [ağır AS-Mg: 7.8 ± 2.3 (5-11), PL: 9.2 ± 3.4 (5-13) gün; orta derecede AS-Mg: 5.7 ± 2.1 (3-8), PL: 6.1 ± 1.9 (4-9) gün]. Mg verilen gruplarda, Mg nin yan etkileri açısından, tedaviyi kesmeyi gerektirecek bir yan etki saptanmamıştır. En sık parestezi (%12), flushing (sıcak basması) (%42), hipotansiyon (%5) ve baş dönmesi (%7) gelişmiştir. Grup 1 Mg de %40, grup 2 Mg de %44 oranında görülen flushing 30. dakikadan sonra giderek azalmıştır. Mg uygulanmayan PL gruplarında flushing izlenmezken, parestezi (%9), hipotansiyon (%3) ve baş dönmesi (%11) benzer oranlarda görülmemiştir (p> 0.05). Tablo 2. Plasebo/magnezyum tedavisi ile PaO 2, PaCO 2 ve ph değişimleri (ort ± SD). Tedavi öncesi Tedavi sonrası PaO 2 PaCO 2 ph PaO 2 PaCO 2 ph Grup 1 PL 72.77 ± 0.11 35.49 ± 0.08 7.41 ± 0.04 81.38 ± 0.10 38.47 ± 0.04 7.39 ± 0.05 Grup 1 Mg 66.18 ± 0.09 33.17 ± 0.06 7.44 ± 0.02 73.10 ± 0.11 32.86 ± 0.04 7.44 ± 0.03 Grup 2 PL 64.58 ± 0.14 35.48 ± 0.08 7.41 ± 0.02 70.34 ± 0.09 36.79 ± 0.07 7.40 ± 0.06 Grup 2 Mg 62.74 ± 0.12 38.01 ± 0.05 7.39 ± 0.03 68.14 ± 0.07 36.22 ± 0.05 7.40 ± 0.07 Tablo 3. Plasebo/magnezyum tedavisi ile solunum fonksiyon testlerinde görülen değişimler (ort ± SD). Tedavi öncesi Tedavi sonrası FEV 1 VC FEV 1 VC Grup 1 PL 40.35 ± 4.07 60.87 ± 5.02 57.15 ± 3.67 65.6 ± 4.71 Grup 1 Mg 44.89 ± 4.22 68.08 ± 4.87 56.80 ± 4.01 70.48 ± 5.23 Grup 2 PL 30.21 ± 4.00 57.28 ± 4.64 52.66 ± 4.03 61.12 ± 4.50 Grup 2 Mg 34.76 ± 3.85 58.92 ± 5.00 62.34 ± 3.94 66.90 ± 4.88 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202 198

Bilaçeroğlu S, Akpınar M, Tıraş A, Çelikten E, Kalenci D, Perim K. Tablo 4. Plasebo/magnezyum tedavisiyle serum iyonlarında değişimler (ort ± SD). Serum iyonları Grup 1 PL Grup 1 Mg Grup 2 PL Grup 2 Mg Tedavi öncesi Na 141.64 ± 3.30 141.92 ± 2.24 142.36 ± 3.88 144.22 ± 4.04 K 4.42 ± 0.50 4.40 ± 0.20 4.64 ± 0.33 4.68 ± 0.34 Ca 8.89 ± 0.09 8.94 ± 0.04 8.90 ± 0.07 9.18 ± 0.05 Cl 102.80 ± 3.98 101.40 ± 3.21 103.50 ± 3.01 100.20 ± 2.92 Mg 1.62 ± 0.03 1.69 ± 0.02 1.40 ± 0.04 1.49 ± 0.07 Tedavi sonrası Na 140.28 ± 2.97 145.06 ± 2.04 143.10 ± 5.20 144.14 ± 4.02 K 3.99 ± 0.10 4.51 ± 0.38 4.72 ± 0.42 4.97 ± 0.41 Ca 8.86 ± 0.07 8.98 ± 0.09 9.21 ± 0.06 7.69 ± 0.07 Cl 102.90 ± 4.08 104.40 ± 3.92 103.20 ± 3.84 104.00 ± 4.04 Mg 1.64 ± 0.02 2.32 ± 0.04 1.74 ± 0.03 2.09 ± 0.03 Normal değerler: Na: 138-148 meq/l, K: 3.80-5.20 meq/l, Ca: 8.8-10.2 mg/dl, Cl: 98-106 meq/l, Mg: 1.70-2.70 mg/dl. Tablo 5. Hastaneye yatış oranları. Magnezyum Plasebo p değeri (χ 2 testi) Orta derecede astma %17.4 (4/23) %29.6 (8/27) > 0.005 Ağır astma %35.3 (6/17) %64.3 (9/14) < 0.005 Tüm hastalar %25.0 (10/40) %14.5 (17/41) > 0.005 TARTIŞMA Çalışmamız, standart AS tedavisine eklenen IV Mg nin, orta derecedeki AS lılarda ek yararı olmadığını, ancak ağır AS lılarda dispne hissi ile PEFR açısından önemli düzelme sağladığı ve hastaneye yatış oranını azalttığını ortaya koymuştur. Hipomagnezik hastalarda IV Mg verilmesi ile solunum kas gücünü belirleyen tüm parametrelerde iyileşme görülmektedir (22). Ek olarak, Mg uygulaması ile AS atağındaki 12 hastadan 10 unda yakınmaların tamamen kaybolduğu ve ciddi AS atağındakilerde 5 dakika içinde dispnenin azaldığı gösterilmiştir (23,24). Çalışmamızda dispne hissinde, tedavi ile tüm gruplarda azalma olduğu görüldü. İlave Mg uygulanan gruplar ile yalnızca salbutamol uygulanan gruplar (plasebo grupları) karşılaştırıldığında, hem orta dereceli olguların, hem de ciddi olguların Mg verilenlerinde istatistiksel olarak daha anlamlı bir düzelme saptandı. Mg alan gruplarda dispne hissindeki düzelme, Mg nin bronkodilatatör ve sedatif etkisine bağlanabilir (14,24,25). Sistemik uygulanan beta-2 agonistlerin sistolik kan basıncını arttırıcı, diastolik kan basıncını ise azaltıcı etkisi vardır. Subkutan terbutalin ve IV Mg uygulayarak yapılan bir çalışmada, Mg nin artan sistolik basıncı düşürdüğü, düşen diastolik basıncı daha da düşürdüğü saptanmıştır (18). Ancak, benzer başka çalışmalarda Mg verilmesiyle kan basıncında istatistiksel olarak anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır (5,26,27). Çalışmamızda, hem orta dereceli hem de ağır AS lı grupta sistolik basınçta önemli düşüş olmuş, ancak Mg uygulanan gruplarda ilave önemli bir düşüş saptanmamıştır. Beta-2 agonisti sistemik yolla uygulamadığımız için, bu ilacın sistolik basıncı arttırıcı etkisini görmeden, doğrudan Mg nin damar düz kas hücrelerini gevşeterek vazodilatasyon oluşturması sonucunda, sistolik basıncı düşürücü etkisini görmüş olabiliriz (18). Ayrıca, atağın tedavisi ile hastanın stres durumundan kurtulması da, sistolik basıncın düşmesinde etkili olmuş olabilir (1,3). 199 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202

Akut Astmada Ek İntravenöz Magnezyum Sülfatın Tedavideki Etkinliği Mg verilmesinin, solunum sayısında, PL gruplarına göre daha fazla azalma sağlamadığını izledik. Bunda, solunum sayısını çok faktörün (psikojenik, refleks vb.) değişken şekilde etkilemesinin rol oynadığını düşünüyoruz (18,20). Çalışmamızda PEFR değerlerinde tüm gruplarda iyileşme görülmüş ancak orta dereceli AS lılarda Mg nin ilave kayda değer bir katkısı saptanmazken, ağır AS lılarda maksimum olumlu etkinin görüldüğü 30. dakikadan itibaren 60-120. dakika da dahil olmak üzere, Mg ile yapılan tedavinin daha etkili olduğu görülmüştür. Ağır AS lılara 0-30-60-120-180. dakikalarda inhale beta-2 agonist ve tek doz 2 g IV Mg uygulanarak yapılan bir çalışmada, Mg nin etkisi 90. dakikada görülmüş ve etkisinin, çalışmanın sonlandığı 210. dakikaya kadar sürdüğü saptanmıştır. Mg nin etkisi daha geç başlamış ve daha uzun sürmüştür (5). Bu sonuç, Mg nin dozu, beta-2 agonist tedavisine belli aralıklarla devam edilmesi ve çalışmadaki takibin daha uzun oluşunun kombine etkisinden kaynaklanabilir. Çalışmamızda literatürde olduğu gibi, Mg nin ağır AS lı hastalarda daha etkili olduğunu saptadık (5,23,24,26). Bu kesin olarak bilinmemekle beraber, ağır AS lıların beta-2 agonist tedaviye daha dirençli olmaları ve Mg nin beta-2 agonist etkisini potansiyalize etmesi ile açıklanabilir. Orta dereceli AS lılarda ise, Mg nin etkisi beta-2 agonistlere gösterilen yüksek yanıt ile maskelenmiş olabilir (5,10,14). Sadece ağır AS lıların Mg alanlarında, PEFR de PL alanlara göre daha fazla artış izlerken, diğer solunum fonksiyon testlerinde gruplar arasında (1 PL- 1 Mg, 2 PL-2 Mg) Mg ye bağlı olabilecek önemli bir farklılık izlemedik. Tedaviyle 30-60-120. dakikada istatistiksel olarak PEFR artışı ile manifest, anlamlı bronkodilatasyon izlememize karşın, PEFR de 180. dakikada hafif bir düşüş izlenmekteydi. Bu Mg nin etkisinin azalmasından kaynaklanabilir. Diğer solunum fonksiyon testleri 180. dakikada değil de, Mg/PL tedavisinin 30-60-120. dakikasında yapılsaydı, özellikle FEV 1 deki artışlarda, gruplar arası anlamlı farklılık saptanabilirdi. Çalışmamızda orta dereceli AS lılarda PaO 2 sinde tedavi ile belirgin bir düzelme olduğu gösterilmiş fakat Mg nin, PaO 2 düzeyine ilave bir katkı sağladığı gösterilememiştir. Ağır AS lı hastalarda ise, tedaviye genellikle oksijen inhalasyonu da ilave edilmesine rağmen, tedavi sonrası Pa- O 2 de önemli bir değişiklik izlenmemiştir. Bunun nedeni, Mg nin vazodilatasyon yapması sonucunda, tedavi sonrası perfüzyonun, bronkodilatasyona oranla daha fazla artışı ve buna bağlı olarak ventilasyon/perfüzyon dengesinin akut olarak, perfüzyon lehine bozulması olabileceği gibi, ağır AS lıların kronik olma olasılığı daha yüksek olduğundan, kronik süreç içinde çeşitli nedenlere bağlı olabilecek parenkim değişiklikleri ve ilişkili ventilasyon/perfüzyon bozukluğu da PaO 2 de önemli artış olmamasına katkıda bulunmuş olabilir (8,10,18,24). Olgularımızın hepsinde serum Na, K, Cl düzeyleri normal sınırlarda bulundu. Bazı çalışmalarda, beta-2 agonistlerin membrandaki Na-K- ATP azı aktive ederek, K nin hücre içine girmesine neden olup, serum K düzeyini düşürdüğü gösterilmiş, beta-2 agonistlerin hipopotasemi yapıcı etkisini, Mg nin potansiyalize ettiği saptanmıştır (18,22,28). Çalışmamızda böyle bir etkiyi gözlemedik. Bunun nedeni, sistemik etki oluşturacak kadar yoğun beta-2 agonist tedavi uygulamayışımız olabilir. Serum Mg düzeylerini, literatürle uyumlu olarak tüm gruplarda ortalamanın altında bulduk ve Mg uygulanan gruplarda 180. dakikanın sonunda serum Mg de anlamlı bir artma saptadık. Ağır AS lılarda, Mg tedavisi ile, Ca düzeyinde anlamlı bir düşme izleyişimiz, Mg nin beta-2 agonistlerin metabolik etkisini arttırabileceği ve ağır AS ta Mg kullanımının daha fazla artmış olabileceği ile açıklanabilir. AS atağında, Mg düzeyinin düşük veya normalin alt sınırında bulunmasının nedeni, tam olarak bilinmemekle birlikte, dispne gibi hem fiziksel hem emosyonel stres durumlarında magnezyum ihtiyacının artması ve genetik etkilere bağlı olarak Mg kullanımının farklı olmasına bağlanmaktadır (29). Ek olarak, beslenmede yüksek Mg li gıda alınması, AS semptomlarının iyileşmesi ile ilişkili bulunmuş, ancak hava yolu obstrüksiyonu ve hiperreaktivitesinin düzelmesiyle ilişkili bulunmamıştır (30). Mg verilen ağır AS lılarda hastaneye yatış oranlarında önemli düşme izledik. Sadece ağır AS lıların alındığı bir çalışmada, çalışmamızdaki ile Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202 200

Bilaçeroğlu S, Akpınar M, Tıraş A, Çelikten E, Kalenci D, Perim K. uyumlu sonuç alınırken, sadece orta dereceli AS lıların alındığı diğer bir çalışmada, IV Mg ile hastane yatışlarında önemli azalma izlenmemiştir (8,31). Çalışmamızdaki gibi hem ağır, hem de orta dereceli AS lıları içeren bir başka çalışmada ise, IV Mg, ağır AS ta hastane yatışlarını önemli ölçüde azaltmış, ancak orta dereceli AS lılardaki yatış oranında etkisiz olmuştur (5). Ağır AS lılarda, IV Mg verilmesi ile, hastane yatış oranındaki önemli düşmenin, yine ağır AS lılarda Mg verilmesi ile ilişkili PEFR artışı ile paralel seyrettiğini düşünüyoruz. Magnezyum uygulanması ile görülebilecek bulantı, kusma, flushing (sıcak basması), hipotansiyon, aritmi, arefleksi gibi yan etkilerden, yalnızca flushing ve hipotansiyonu izledik (5,8,18,27). Ancak, bu yakınmalar tedaviyi kesmeyi gerektirmedi. Serum hızı azaltılınca, bu yan etkiler giderek kayboldu. Literatürde, tedaviyi kesmeyi gerektiren iki, tedavi kesilmeden difenhidramin enjeksiyonuyla düzelen bir ürtiker olgusu bildirilmiştir (5,32). Çalışmamızın verilerine dayanarak, IV Mg nin ciddi ataktaki AS lılarda önemli oranda, dispne hissi ve PEFR değerlerini iyileştiren ve hastaneye yatışları azaltan, ekonomik ve güvenli bir ajan olduğu kanısına varılmıştır. KAYNAKLAR 1. Corbridge TC, Hall JB. The assessment and management of adults with status astmaticus. Am J Respir Crit Care Med 1995; 1: 1296-316. 2. Türktaş H. Astma Patogenezi. 1. Baskı. Ankara: Bozkır Matbaacılık 1996: 4-11. 3. Downey P, Cox R. Update on the management of status astmaticus. Pediatr 1996; 8: 226-33. 4. Ziment I. Alternative therapies for asthma. Curr Opin Pulm Med 1997; 3: 61-71. 5. Bloch H, Silverman R, Mancherje N, et al. Intravenous magnesium sulphate as an adjunct in the treatment of acute asthma. Chest 1995; 107: 1576-81. 6. Moss RB. Alternative pharmacotherapies for steroid- dependent asthma. Chest 1995; 107: 817-25. 7. Erkan F (ed). Toraks Derneği Bronş Astması Grubu. Bronş Astması Tanı ve Tedavi Rehberi: İstanbul 1996: 24-5. 8. Skobeloff EM, Spiyev WH, McNamara R, et al. Intravenous magnesium sulphate for the treatment of acute asthma in the emergency department. JAMA 1989; 262: 1210-3. 9. Keen JH. Intravenous magnesium sulphate for acute asthma. J Emerg Nurs 1995; 21: 44-6. 10. Bernstein WK, Khastgir T, Khastgir A, et al. Lack of effectiveness of magnesium in chronic stable asthma. Arch Intern Med 1995; 155: 271-6. 11. Harmancı E, Ekici M, Erginel S ve ark. Astımlı hastalarda nebulize ve intravenöz magnezyum sülfatın bronş reaktivitesi ve FEV 1 üzerine etkileri. Nevşehir: Toraks Derneği 1. Yıllık Kongresi Kitabı 1996: 75. 12. Tutluoğlu B, Baran G, Özden S ve ark. İntravenöz Magnezyum Sülfat Uygulanan Bronş Astımlılarda Postürün Akciğer Fonksiyonuna Etkisi. Toraks Derneği 1. Yıllık Kongresi Kitabı: Nevşehir 1996: 76. 13. Meral A, Çoker M, Tanaç R. Inhalation therapy with magnesium sulphate and salbutamol sulfate in bronchial asthma. Turk J Pediatr 1996; 38: 169-75. 14. Tiffany BR, Berk WA, Todd IK, White SR. Magnesium bolus or infusion fails to improve expiratory flow in acute asthma exacerbations. Chest 1993; 104: 331-4. 15. Cairns CB, Kraft M. Magnesium attenuates the neutrophil respiratory burst in adult asthmatic patients. Acad Emerg Med 1996; 3: 1093-7. 16. Skorodin MS, Tenholder MF, Yetter B, et al. Magnesium sulphate in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 1995; 155: 496-500. 17. Tattersfield AE, Barnes PJ. Beta-2 agonists and corticosteroids: New developments and controversies. Am Rev Respir Dis 1992; 146: 1637-41. 18. Skorodin MS, Freeback PC, Yetter B, et al. Magnesium sulphate potentiates several cardiovascular and metabolic actions of terbutaline. Chest 1994; 105: 701-5. 19. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and asthma. Official statement of the American Thoracic Society, adopted by the ATS Board of Directors, November 1986. 20. Mahler DA. Dyspnea. London: Futura Publishing 1990: 122. 21. Knudson RJ, Slatin RC, Lebowitz MD, et al. The maximal expirating flour-volume curve; normal standards, variability and effects of age. Am Rev Respir Dis 1976; 113: 587-600. 22. Molloy DW, Dhingra S, Solven F, et al. Hypomagnesemia and respiratory muscle power. Am Rev Respir Dis 1984; 129: 497-8. 23. Noppen M, Vanmaele L, Impens N, Schandevyl W. Bronchodilating effect of intravenous magnesium sulphate in acute severe bronchial asthma. Chest 1990; 97: 373-6. 24. Okayama H, Aikawa T, Okayama M, et al. Bronchodilating effect of intravenous magnesium sulphate in bronchial asthma. JAMA 1987; 257: 1076-8. 25. Mangat HS, D souza GA, Jacob MS. Nebulized magnesium sulphate versus nebulized salbutamol in acute 201 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202

Akut Astmada Ek İntravenöz Magnezyum Sülfatın Tedavideki Etkinliği bronchial asthma: A clinical trial. Eur Respir J 1998; 12: 341-4. 26. Rolla G, Bucca C, Caria E, et al. Acute effect of intravenous magnesium sulphate on airway obstruction of asthmatic patients. Allergy 1987; 42: 186-8. 27. Ciarallo L, Sauer AH, Skannon MW. Intravenous magnesium therapy for moderate to severe pediatric asthma: Results of a randomized, placebo-controlled trial. J Pediatr 1996; 129: 809-14. 28. Gustafson T, Boman K, Rosenhall L, et al. Skeletal muscle magnesium and potassium in asthmatics treated with oral beta-2 agonists. Eur Resp J 1996; 9: 237-40. 29. Seeling MS. Consequences of magnesium deficiency on the enhancement of stress reactions, preventive and therapeutic implications. J Am Coll Nutr 1994; 13: 429-46. 31. Green SM, Rothrock SG. Intravenous magnesium for acute asthma: Failure to decrease emergency treatment duration or need for hospitalization. Ann Emerg Med 1992; 21: 260-5. 32. Thorp JM, Katz VL, Campbell D, et al. Hypersensitivity to magnesium sulphate. Am Obstet Gynecol 1989; 161: 889-90. Yazışma Adresi: Dr. Müge AKPINAR Mithatpaşa Caddesi No: 1006/8 35290, Güzelyalı, İZMİR 30. Hill J, Micklewright A, Lewis S, Britton J. Investigation of the effect of short-term change in dietary magnesium intake in asthma. Eur Respir J 1997; 10: 2225-9. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2001; 49(2): 193-202 202