Otoimmün hemolitik anemi Olgu Sunumu Dr. Özgür Cartı 15.01.2012
Hikaye 6,5 yaşında kız 8 gün önce ateş ve öksürük Bronkopnömoni tanısıyla yatırılıyor O dönemde bakılan rutinlerinde hemogram normal biyokimya normal Seftriakson ve salbutamol tedavisi başlanmış. İzlemin 6. gününde idrar renginde koyulaşma, İdrar miktarında azalma farkedilmiş.
Hikaye Anemi ve lökositoz Üre, kreatinin, ürik asit yüksekliği saptanan hasta hastanemize sevkedildi.
Özgeçmiş-soygeçmiş C/S ile 38 haftalık 2200 gr doğmuş Anne sütü 4.5 ay almış, ek gıdalara 6.ayda başlanmış Büyüme ve gelişme normal Aşıları yaşına uygun olarak yapılmış 4 yaşında penisilin alerjisi? anaflaksi? sebebiyle yatış öyküsü Anne 24 yaş sağ-sağlıklı Baba 26 yaş sağ sağlıklı Kardeş yok Anne-baba arasında akrabalık yok
Fizik muayene VA:18.100 gr (25-50p) Boy:108 cm (25-50p) KN: 154/dk, SS: 26/dk, TA: 110/60 mmhg Cilt soluk, skleralarda ikter Solunum sesleri kabalaşmış, ekspiryum uzun Hepatosplenomegali yok. KVS: S1, S2 ritmik, ek ses ve üfürüm yok Periferik nabızlar +/+ Nörolojik muayene normal
Laboratuvar Hemogram Hb: 5.9 gr/dl, lökosit: 42.400/µl, plt: 370.000/ µl MCV: 76, MCH: 28.4, MCHC: 37.5 Retikülosit:%10, düzeltilmiş retikülosit: %5.8 Periferik yayma: %78 PMNL, %2 reaktif lenfosit, %18 lenfosit, %2 monosit, trombositler kümeli, polikromazi ve sferler mevcut, fragmante eritrosit yok.
Biyokimya ALT:100 IU/l, AST:369 IU/l T.bilirübin: 2.66 mg/dl, İ.bilirübin: 1.8 mg/dl BUN: 73.3 mg/dl, kreatinin: 2.4 mg/dl Ürik asit: 9.2 mg/dl, LDH:3575 IU/l Haptoglobulin: <8 mg/dl Diğer biyokimyasal parametreler normal.
Tam idrar tahlili: Ürobilinojen +, eritrosit:++++, protein ++ İdrar mikroskopisi: normal CRP: 6.51 mg/dl (normal<0.33) Sedimentasyon: 100 mm/saat
Akciğer enfeksiyonu Normokrom normositer anemi Akut renal yetmezlik
Direkt antiglobulin test AHG:++++, Ig G: +, C3d: ++++ Ig düzeyleri normal C3, C4 normal
Otoimmün hemolitik anemi Primer Sıcakta-reaktif Paroksismal soğuk hemoglobinuri Soğuk aglutinin hastalığı Sekonder Jeneralize autoimmun hastalık (SLE gibi) Immun yetmezlik Maliynite İlaç maruziyeti Infeksiyonlar
Ayırıcı tanı SLE ekarte edildi. Lupus antikoagulan (-) Anti-ds DNA (-), ANA (-) Böbrek biyopsisi: Akut tübüler nekroz ile uyumlu, immunfloresan boyamada birikim saptanmadı.
Ayırıcı tanı İmmün yetmezlik Tekrarlayan enfeksiyon öyküsü yok Immunglobulin düzeyleri normal
Ayırıcı tanı Malignite açısından yapılan Fizik muayenede organomegali, lenfadenopati ya da kitle saptanmadı. Kemik iliği aspirasyonu: selülarite artmış, hücre dağılımı heterojen, normoblastik, megakaryosit görülen dishematopoez bulguları saptanmayan, maturasyon duraklaması olmayan kemik iliği aspirasyonu.
Ayırıcı tanı Enfeksiyon Mikoplazma serolojisi (-) Soğuk aglutinin (-) Viral enfeksiyona sekonder? EBV serolojisi negatif CMV DNA PCR negatif Hepatit A,B,C,D serolojileri negatif Toksoplazma (-)
Kan transfüzyonu yok Seftriakson kullanımı öyküsü İlaç ilişkili otoimmün hemolitik anemi
İlaca bağlı immun hemoliz Çocuklarda sık olmamakla beraber, ilaçla ilişkili eritrosit otoantikorları ve hemoliz, sekonder OIHA ya neden olabilir İnsidansı milyonda 1 (OIHA de 80.000 de 1) Petz LD, Garratty G. 2004:261-317 Arndt PA, Garratty G. 2005;42:137-144
İlaca bağlı immun hemoliz 1967 de 13 ilaç varken, 1980 de 32 ilaç rapor edilmiş. 2007 de ise sorumlu tutulan ilaç sayısı: 125 olmuş 3 grup ilaç öncelikli: Antimikrobiyaller: %42 Anti-inflamatuvar ilaçlar: %15 Antineoplastikler: %11 1970 de en yaygın sorumlu ilaç metildopa Günümüzde bu ilacın az kullanılmasına bağlı, en sık sefalosporinlerle oluyor. Garratty G, Arndt PA. Immunohematology. 2007;23:105-119 Johnson ST, Fueger JT, Gottschall JL. Transfusion. 2007;47:697-702
İlaca bağlı İmmun Hemoliz 2007 de bir seride 71 hastada 73 ilaç ilişkili immun hemolitik anemi rapor edilmiş. En sık ajanlar: Sefalosporinler 37 episod Penisilin/penisilin türevleri 12 episod Nonsteroid antiinflammatuar ilaçlar 11 episod Kinin/Kinidin 7 episod Diğer 6 episod
İlaca bağlı İmmun Hemoliz «American Red Cross Blood Services» 1999-2008 yılları arasında komplikasyon gelişen ilaçları listelemiş: Sefotetan (45 olgu) %53 Seftriakson (14 olgu) %17 Piperasilin (12 olgu) %14 Beta-laktamaz inhibitörleri (6 olgu) %7
Seftriakson Sık olarak OIHA ya yol açan bir ilaçtır. Fatal seyirli intravasküler hemolizle ilişkilidir. (%63) Öncesinde seftriakson kullanımı 21 hastanın (15 çocuk, 6 yetişkin) değerlendirilmesinde, Çocukların %40 ında seftriakson alındıktan 1 saat sonra hemoliz başlamış. Hastaların %62sinde Hb 5g/dL, %20 sinde 1 g/dl ye düşmüş. Hastaların %38 inde fatal HA görülmüş. Yetişkinlerde HA genellikle dramatik değil. -Hb daha az düşer, günler-haftalar içinde, ölümcül olaylar sık değil (%40)
İmmun hemolitik anemiye neden olan Sefalosporinler (1971-2008) İLAÇ OLGU SAYISI (ölümcül olaylar) Cefotetan 47 (5) Ceftriaxone 29 (10) Cephalothin 5 (1) Ceftizoxime 4 (2) Cefotaxime 3 Ceftazidime 3 Cefoxitin 2 (1) Cefazolin 2 Cephalexin 1 Cefamandole 1 Cefuroxime 1 Cefixime 1 Total 99 (19) *Individual case reports; many other cases are reported, without individual case reports.
Patofizyoloji Hemolizden sorumlu antikorlar İlaçtan bağımsız ilaca bağımlı Direk ilacın epitoplarına, Metabolitlerine, İlacın eritrosit membranı ile kombinasyonuna yöneliktir.
Patofizyoloji 1. İlaç adsorbsiyon 2. İmmün kompleks 3. Membran modifikasyonu 4. Gerçek antikor oluşumu
İmmün kompleks mekanizma Complement Drug Y Y Y Complex Y RBC Y Antibodies
Patofizyoloji İmmun kompleks mekanizması: İmmun kompleks mekanizması genellikle şiddetli intravasküler reaksiyona neden olur. İlaç ilişkili vakaların tümünde C3d için DAT pozitifliği, %75 inda IgG DAT pozitifliği görülür.
Membran modifikasyonu Bazı ilaçlar eritrosit membranını değiştirebilir ve eritrosit membranındaki proteinlere immünolojik olmayan yolla tutunurlar (non-immun protein adsorption (NIPA) Cefotetan Cephalothin Cisplatin/oxaliplatin/carboplatin Diglycoaldehyde (INOX) Suramin Sulbactam (contained in Unasyn) Clavulanate (contained in Augmentin and Timentin) Tazobactam (contained in Zosyn)
Cephtriaxone bağımlı antikorların gösterilmesi İlacın varlığında, serumda indirekt Coombs testi ile yapılır
Seftriakson antikorları, ilaçla tedavi edilen eritrositlerle reaksiyon göstermeyebilir Bu durumda, ilaç metabolitleri araştırılmalı, idrar örnekleri incelenmelidir.
Akut renal yetmezlik Etyoloji -Hemoglobinürinin neden olduğu tübüler nekroz -İlacın böbrekte neden olduğu immünolojik süreç (biyopside akut interstisyel nefrit/akut tübülointestisyel nefrit)
Seftriaksonla ilişkili otoimmün hemolizde %41 renal yetmezlik gelişmektedir. Prognozu daha da kötüleştirmektedir.
Tedavi İlacın kesilmesi Hemolitik anemi ilacın kesilmesini takiben düzelir. Hemolizin düzelmesi günler-aylar alabilir.
Kortikosteroid kullanalım mı? Ağır formlarda kortikosteroid kullanılabilir Yararı tartışmalı
Kan transfüzyonu yapalım mı? Çoğu vakada transfüzyondan kaçınılır. Kardiyovasküler yetersizlik varsa (genellikle Hb < 5 gm/dl), oksijen taşıma kapasitesi arttırmak için eritrosit transfüze edilir. Eritrosit otoantikoru olan çocukta transfüzyon sorunludur. Eritrosit uygunluğunun gösterilmesi de zordur. Transfüzyonlar ilave hemolize yol açabilir. Bu riskler gözönüne alınarak, hayatı tehdit eden anemisi olan çocuklara transfüzyon uygulanmalıdır
Olgu Seftriakson kesildi. Renal yetmezliğe yönelik tedavi Klinik ve laboratuvar hemoliz bulgularıyla immun hemolitik anemi (ilaç ilişkili) düşünülen olguya prednisolon 2 mg/kg/gün başlanıldı. Kan grubu tayini yapılamadı, O Rh (-) eritrosit suspansiyonu ile transfüzyonu yapıldı.
Takibinde -hemoglobin 10.5 g/dl ulaştı (19.gün) -hemoliz bulguları, LDH, bilirubin, hemoglobinüri geriledi. -DAT negatifleşti. -kreatinin ve üre değerleri diyaliz gereksinimi olmadan düştü.
Steroid tedavisinin 21 günden sonra 2 hafta aralarla %20 lik doz azaltılması Hastaya penisilin ve sefalosporinler ömür boyu yasaklandı.
Çeşitli sefalosporinler ve penisilinle, sefotetan ve seftriakson antikorlarının çapraz reaktivitesi
Çocuklarda immun hemolitik anemilerin sekonder nedenleri değerlendirilirken, ilaç profili, neoplazm ve lenfoproliferatif bozukluk açısından incelenmeli, son zamanlarda kan transfüzyonu alıp almadığı araştırılmalıdır
Sorumlu ilacın acilen kesilmesi hayat kurtarıcıdır. Transfüzyon kaçınılmalı, hemodinamisi bozulan ağır anemili (Hb 5g/dl) hastalarda düşünülmeli. Kortikosteroidlerin yararı tartışmalıdır. Ağır hemoliz gelişen hastalarda düşünülebilir.