MÜSBED 2014;4(Suppl. 2):S48-S52 Davetli Konuşmacı Yazıları / Invited Lectures Preterm Bebeklerde Sık Rastlanan Nörolojik Sorunlar Yrd. Doç. Dr. Aslı Memişoğlu Marmara Üniversitesi, Çocuk Sağlığı Anabilim Dalı, Çocuk Neonatoloji Bilim Dalı, İstanbul-Türkiye Prematüre Ensefalopatisi Son 20 yılda viabilite (canlandırılabilir) kavramı oldukça değişmiştir. Önceleri doğumhanede canlandırma endikasyonu koyulmayan bebekler günümüzde yaşatılmaya çalışılmaktadır. Günümüzde viabilite sınırı 22 gebelik haftasına, başka bir deyişle 400 gr doğum ağırlığına çekilmiştir. Artık 23-26 gebelik haftası civarında sağ kalabilen aşırı düşük doğum ağırlıklı (ELBW) bebekler mevcut olduğundan, bu bebeklerin karşı karşıya kaldığı başta nörolojik olmak üzere sorunların sıklığı ve seyri de daha farklı şekillerde boyutlanmaktadır. Konuyla İlgili Temel Anatomik Yapıların Tanımı ve İşlevleri Corpus Callosum: Beynin iki yarım küresi (hemisfer) arasında bilgi aktarımını sağlayan sinir ağlarından oluşan köprü görevi üstlenen yapıdır ve beynin ortasında derinlerinde yer alır. Ventriküler sistem: İçinde beyin-omurilik sıvısının (BOS) bulunduğu, sağ ve sol serebral hemisferlerin iç kısmında corpus callosumun alt komşuluğunda yerleşmiş 2 adet lateral ventrikül, biraz altta bunların açıldığı tam merkezdeki 3. ventrikül ve aşağıya doğru devamında beyin sapının (pons) arkasında-serebellumun önünde yerleşmiş 4. ventrikülden oluşur. Germinal matrix (GM): Germinal matrix nöral hücrelerin kaynağı olan, fetal beyindeki ventriküler sistemi çevreleyen, gebelik yaşı ilerledikçe küçülen, 34. gebelik haftasında involüsyonu başlayan ve 36. gebelik haftasına doğru kaybolan yapıdır. Özellikle prematürelerde (<32 gebelik hafta) kan basıncındaki oynamalara, serebral kan akımı ve kan gazı değerlerindeki dalgalanmalara karşı çok hassas ve kanamaya yatkındır. Çünkü; İmmatür frajil kapiller damarlardan zengindir. Damarlar perisitten fakir ve bazal lamina immatürdür. GM vaskuler instabilitesi (+) Kapiller derin venöz damar iyi gelişmiş internal serebral vene dökülür. Serebral otoregülasyon iyi gelişmemiştir. Hızlı büyüyen bir dokudur. Herhangi bir etkiye abartılı yanıt (+) Plastisite kapasitesini aşan bir hassasiyet (+) Selektif rejyonal metabolik hassasiyet (hippocampus) (+) Choroid plexus: Beyin omurilik sıvısının yapıldığı organdır. Damarsal choroid plexus ağı lateral ventriküllerin medyalinde, 3. ve 4. ventriküllerin hemen üstünde yer alır. Buradan salgılanan BOS iki lateral ventriküle oradan da foramen monroe ile 3. ventriküle geçer. BOS 3. ventrikülden daralan akuaduktus sylvius aracılığıyla (Tıkandığında obstruktif hidrosefali oluşur) 4. ventriküle geçtikten sonra; foramen magendie ve luschka delikleriyle beyni ve spinal kordu sarmalayan subarachnoid aralığa boşalır. Bu sistem içinde devri daim yapan BOS son olarak subarachnoid aralıktan araknoid granulasyonlarla venöz sisteme geri emilerek dolanımını tamamlar. Bazen, bu araknoid granülasyonlar pıhtı veya fibrozis ile tıkanabilir. Bu durumda BOS birikerek, obstruktif olmayan tipte hidrosefali gelişir. Beyin omurilik sıvısı (BOS): Büyük oranda subaraknoid alanda, kısmen de ventiriküler sistemde bulunan BOS un temel görevi beyni mekanik travmalara karşı korumaktadır. S48
Prematüre Bebeklerde Sık Görülen Nörolojik Sorunlar Prematürelik, yaşam yolculuğunun başındaki yol kazasıyla gelişimin sekteye uğraması sonucunda; immatür organizmayı hazır olmadığı dış dünyanın örseleyici etkenlerinin bıraktığı arazlar ile yüz yüze bırakır. Zamansız kozadan çıkan bu bebekler, korumalı intrauterin çevrelerinin dışında nörogenezisi ve kortikal organizasyonu tamamlamak zorundadır. Günümüzde perinatal tıptaki iyileşmeler, yeni nöroradyolojik görüntüleme sistemleri ve oturmuş tedavi protokollerinin varlığına karşın; preterm beyin hasarı (prematüre ensefalopatisi) en önemli klinik sorundur ve perinatal mortalite ve morbiditenin önemli bir nedenidir. Preterm bebeğin beyin hasarında birden fazla lezyon bir arada olabilir. Esasen bunlar: a- İntraventriküler hemoraji (İVK) b- Posthemorajik hidrosefali (PHH) c- Periventriküler beyaz cevher lezyonları i. Periventriküler lökomalazi (PVL) ii. Periventriküler hemorajik infarkt (PVHİ) Bu lezyonlar bebeği sadece ciddi morbidite ve mortalite riski ile karşı karşıya bırakmakla kalmaz, bireyin hayatı boyunca geniş bir fonksiyonel ve davranışsal bozukluklara maruz kalmasına yol açar. Bu nedenle söz konusu lezyonların erken teşhis ve tedavisi yanında, fizik tedavisi ve hemşire bakımı; gerek bebeğin gerekse ailesinin ilerideki yaşam kalitesi açısından büyük önem taşımaktadır. Çünkü fetal beynin maruz kaldığı birçok çevresel ve genetik faktörün yanında, postnatal maruz kalınan süreçler sonucunda gelişmekte olan beyinde oluşan hasar, çeşitli derecelerde bilişsel-davranışsal defisitlere ve motor bozukluğa neden olur. Günümüzde çok daha fazla sayıda sağ kalan VLBW bebek nörolojik handikaplı bir yaşam sürdürmek zorunda olduğundan hastanede iken başlanan erken fizyoterapi oluşabilecek geniş bir fonksiyonel ve davranışsal bozukluklar yelpazesi için bir dereceye dek önleyici olabilir. Bu yazıda son yıllarda prematüre ensefelopatisi olarak da isimlendirilen immatür beynin hasarlanmasının sık rastlanan şekilleri sunulmaktadır. İntraventriküler Kanama (İVK) Asıl sorun, immatür kapiller ağa sahip kolaylıkla kanayabilen GM de oluşan kanamadır. Periventriküler subependimal GM den kanın ventriküler sisteme girdiği yerde İVK oluşur. Yenidoğan döneminde intraventriküler kanama intrakranial kanamaların sık rastlanan şeklidir. Esasen prematüre bebeklerde görülür. Gebelik haftası azaldıkça görülme oranı artar. Prenatal İVK bildirilmişse de; tüm gebelik yaşlarında risk periodu ilk 3-4 gündür: İVK ların ~ %50 si yaşamın ilk 6-12 saatinde, %75 i ilk 2 günde, %90 ı ilk 3 günde oluşur. 1000 gr altındaki bebeklerin %80 ine yakınında kanama ilk 24 saatte oluşur. Beşinci günden sonra gelişimi oldukça nadirdir ancak imkansız değildir. Erken İVK lı hastaların %10-65 inde hemoraji progresyonu görülür: Tanıdan 3-4 gün sonra maksimal uzanıma erişir. Nadir de olsa bazı olgularda 10. günden sonra da ortaya çıkabilir. Risk Faktörleri Koryoamniyonit Antenatal steroid verilmemesi Prenatal asfiksi Kötü fetal kalp trasesi Tokoliz için indometazin kullanımı Sigara, alkol kullanımı Prematürite <32 hf, <1500 gr Erkek cinsiyet Pıhtılaşma bozuklukları Respiratuar distres sendromu, pulmoner kanama pnömotoraks Ventilatör tedavisi (asenkron ise) Hipotansiyon, ani kan basıncı değişikliği Hızlı volum ekspansiyonu, NaHCO 3 tedavisi Hipotermi Hipoksi Hiperkarbi Asidoz Kan değişimi Santral venöz basınç (CVP) PDA, PDA ligasyonu Hipoglisemi Hematokrit Heparin kullanımı Hemostaz bozuklukları Trakeal aspirasyon Abdominal muayene Aşırı huzursuzluk, dokunma Trakeal aspirasyon Midriatik damlatılması S49
Klinik Bulgular: Olguların %25-50 si asemptomatik seyreder ve rutin kranial USG tarama ile tanı alır. Bunlar genellikle düşük kanama evrelerindeki hastalardır. Semptomatik olanlar ise büyük İVK ve periventriküler hemorajik infarkt olguları olup, bilinç değişiklikleri, kardiyorespiratuvar semptomlar, ani hematokrit düşüşü, asidoz, kan glukoz düzey değişiklikleri ile dikkat çekerler. Uygunsuz ADH salınımı, bu hastalarda rastladığımız bir durumdur ve hastalar bu açıdan yakın izlenmelidir. Fizik muayenede gergin fontanel, hipotoni, letarji, dar popliteal açı, anormal göz hareketleri saptanır. Jeneralize tonik veya subtil tarzda konvülziyonlar görülebilir. GM serebral korteks ve bazal ganglionların glial hücrelerinin nöronlarının üretim yeri olduğundan, hasarlanması durumunda miyelinizasyon, beyin büyümesi, devamında kortikal gelişim bozulur ve uzun dönemde olumsuz nörogelişimsel prognozla sonuçlanır. Tanı Kranial Ultrasonografi tarama ve tanı için en iyi araçtır. Kranial MR ve BT alternatif olsa da; pahalı oldukları, hasta başı uygulanamadıkları, transport gerektirdikleri için dezavantajlıdır. İVK nın kranial USG ile taranması gereken endikasyonlar; a- <1500 gr veya <30-32 hafta olan tüm bebekler b- Risk faktörü olan daha büyük bebekler veya intrakranial basıncı yüksek veya hidrosefalisi olanlar. İVK ların kranial USG ile evrelemesi: Grade I: Kanama periventriküler alandaki germinal matrikste sınırlıdır. Grade II: Kanama ventrikül içine yayılmıştır (Sagital görünümde ventriküler alanın % 10-50 sini kapsar). Grade III: İntraventriküler kanama (ventriküler alanın > %50 veya genişlemiş ventriküller). Grade IV: Beyin parenkimi içindeki ekodensiteler periventriküler parenkimal kanamayı veya enfarktı yansıtır. Grade yükseldikçe prognoz daha kötüdür. İVK ların %50 si yaşamın ilk 6-12 saatte geliştiği için kranial USG, postnatal ilk hafta içinde yapılmalıdır. USG tarama protokolleri merkezden merkeze değişmekle beraber bizim merkezimizde 1. ve 3. günde ve İVK ların %95 inden fazlası ilk 1 haftada geliştiği için postnatal 7. gün uygulanır. Eğer bebekte İVK saptanırsa, haftada 1-2 kez kranial USG ilerleyici hidrosefali gelişimini erken tespit için yapılır. Sonraki değerlendirmeler; klinik gidişe ve kranial USG de ventriküler indeksin ölçümlerinin Levene eğrileri ile izlenmesiyle yapılır. Eğer İVK saptanmaz ise bu bebekler postnatal 4. haftada kistik PVL açısından USG ile yeniden taranmalıdır. Sonraki izlemleri için taburculukta veya düzeltilmiş 37. - 40. haftada USG, hatta postkonsepsiyonel 40. haftada MR ile değerlendirilebilir. İVK nın Sonuçları a- Posthemorajik ventriküler hidrosefali (PHH): En önemli komplikasyonlarından biridir. İVK nın komplikasyonu olarak oluşan fibrin vb. tıkaçların BOS dolanımını bozması veya araknoid mesafede BOS emiliminin bozulması neticesinde ortaya çıkar. İVK geliştiren tüm çok düşük doğum ağırlıklı (ELBW) bebeklerin 1/3 ü posthemorajik hidrosefali geliştirir. Bunların %15 i cerrahi tedavi gerektirir. Büyük İVK sı olan bebeklerin ise %50 den fazlası ilerleyici hidrosefali (PHH) geliştirir. b- Periventriküler lökomalazi (PVL): Genellikle bilateral ve küçük lezyonlardır. Postnatal birkaç gün içinde başlayıp haftalar sonra belirginleşebilir. Serebral beyaz cevheri tutan iskemik ve genellikle nonhemorajik lezyon dur. Oluşan multifokal nekroz alanları beyaz cevheri likenifiye ederek yumuşatır. Sıklıkla simetrik derin periventriküler serebral beyaz cevherdeki kist formasyonuyla karakterizedir; lateral ventriküllerin komşuluğunda oluşur. Bu fokal nekrotik lezyonlar çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerdeki spastik serebral palsi gelişimiyle yakından ilişkilidir. İVK ve PHH nin zamanla sıklığının azalmasıyla, PVL şu anda prematürelerin nörogelişimsel gidişatını belirleyen en önemli beyin lezyonu haline gelmiştir ve beyaz cevher hasarının en ciddi formudur. Koryoamniyonit, serebral kan akımını azaltan hipotansiyon, apne, diğer iskemik olaylar PVL için risk yaratır. PVL ve İVK arasında kuvvetli bir ilişki vardır ve genellikle aynı hastada birlikte görülebilir. Ancak PVL, İVK nın kendisinden kaynaklanmaz. Neden - sonuç ilişkisi açık değildir; ortak patogenez sorgulanmaktadır. S50
Kranial USG nin PVL tanısında yararı sınırlıdır. Kranial BT ve kranial MR ile tanı kesinleştirilir. PVL gelişimi, serebral palsi, entelektüel bozukluklar, mental retardasyon, epileptik nöbetler, işitme ve görme bozuklukları ile sonuçlanabilir. Spesifik tedavisi yoktur; erken fizyoterapi serebral palside faydalıdır. c- Periventriküler hemorajik infarkt (PVHİ): GM - İVK sonrası oluşan venöz obstrüksiyondan kaynaklanan infarkttır. Medullar venlerin ana vene döküldüğü subependimal bölgede dolaşım bozukluğu gelişmesi sonucunda ortaya çıkar. Genellikle parietal ve frontal bölgeleri kapsar; asimetrik-gros hemorajiktir ve postnatal ilk birkaç günde gelişir. Motor nöron ve asosiyasyon yollarındaki beyaz cevher aksonlarının hasarı ile sonuçlanır; tek veya multipl kistler oluşturabilir. Rezolüsyona uğradığında Porensefali ile gelişir; klinikte lezyon tek taraflı ise spastik hemiparezi veya asimetrik spastik kuadriparezi, çift taraflı ise spastik dipleji ya da tetrapleji ile sonuçlanır. Gri cevher gelişimini olumsuz etkiler. Entelektüel bozukluklar eşlik edebilir. Yaygın ve bilateral olması kötü prognoz işaretidir. d- Konvülziyon e- Serebral palsi f- Mental retardasyon g- Major nörolojik defisit riski Tedavi İVK nın önlenmesinde preterm doğumun önlenmesi tek çözüm olsa da şu an için mümkün görünmemektedir. Bugün İVK yi önlemede etkinliği kanıtlanmış tek famakolojik ajan, antenatal steroidlerdir. Antenatal steroid kullanımı hem İVK yi genel olarak, hem de ağır İVK yi önler. İVK ortaya çıktıktan sonra yayılımını etkileyecek spesifik bir tedavi yoktur. Genel önlemler: Serebral perfüzyonun ve kan akımının korunması, hipotansiyon veya hipertansiyonun önlenmesi için arteriyel kan akımının regülasyonu sağlanmalıdır. Postnatal önlemler arasında, optimal resüsitasyon yönetimi, serebral kan akımında dalgalanmaların önlenmesi, hemodinaminin düzenlenmesi, koagülasyon bozukluklarının düzeltilmesi sayılabilir. Yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalı, hipokarbi, hiperkarbi ve asidoz önlenmelidir. Uygun sıvı, metabolit ve nütrisyonel destek verilmelidir. Serebral oksijenasyon, perfüzyon ve sistemik kan basıncının etkilenmesini engellemek için nöbetler tedavi edilmelidir. Beyin hasarının en aza indirgenmesine yönelik en önemli komplikasyon olan PHH nin erken saptanması ve zamanında müdahalesi için günlük baş çevresi ölçümü yapılarak, fontanel bombeliği ve kafa içi basınç artışı bulgularının gelişimi izlenerek, haftada 1-2 kez kranial USG ile ventrikül dilatasyonu ölçülerek hastalar takip edilmelidir. 26-32 hafta arasındaki bebeklerde baş çevresi büyüme hızı 1 mm / gün iken, 32-40 hafta arası bebeklerde bu hız 0.7 mm / gündür. Eğer sürekli olarak günde 2 mm den fazla baş çevresi artışı varsa ilerleyici hidrosefaliye işaret eder. İki günde 4 mm lik bir artış muhtemelen gerçektir ve haftada 14 mm lik bir artış kesinlikle aşırıdır. Hızlı gelişen hidrosefali tedavi endikasyonu sınırına ulaştığında başlangıçta boşaltıcı lomber ponksiyon veya ventriküler tap yapılarak ventriküler dilatasyon kontrol edilmeye çalışılır. Tekrarlayan Lomber Ponksiyon ve Ventriküler Tap Bu boşaltma tedavilerinin ventrikül boyutunda anlamlı bir değişiklik yapması, minimum 10 ml / kg BOS boşaltılması ile mümkün olur. Bir defada alınan BOS miktarı maksimum 20 ml/kg olmalıdır ve BOS boşaltma hızı 1 ml/kg/dk yı aşmamalıdır. Fazla miktar ve hızlı boşaltma, apne, bradikardi ve desatürasyona yol açar. Ancak, PHVD olan bebeklerin çok azı devamlı olarak komünikan hidrosefalidir ve yeterli miktarda BOS alınabilir. Ventriküler tap ise bu zorluğu aşmada yardımcı olur. Kontrollü çalışmalarda lomber ponksiyon veya ventriküler tap in, VP şant gereksinimini veya nörolojik hasarı azaltmadığı gösterilmiş olduğundan ve %7 oranında enfeksiyon riski olduğundan ilk planda tercih edilecek bir yöntem değildir. Eğer bu şekilde dilatasyon artmaya devam ederse ucu lateral ventriküle uzanan kafa cilti altına yerleştirilen bir rezervuardan boşaltmalar yapılarak ventrikülo-peritoneal (VP) şanta gidiş kontrol altına alınmaya çalışılır. Bebek 2500 gr olduğunda ilerleyici hidrosefali devam ediyorsa VP şant yerleştirilir. S51
Prognoz Esasen asosiye parenkimal hasarın uzanımına bağlıdır. ELBW infantlar ve düşük doğum ağırlığı olanlarda Grade IV kanama daha fazla ve nörogelişimsel sonuçlar kötüdür. Tek başına İVK dan ziyade PVL ve PHİ varlığı da uzun dönem olumsuz gidişatta etkilidir. Mortalite İVK nın şiddeti ile yakından ilişkilidir. İyi Prognoz Göstergeleri a- Düşük dereceli İVK b- YYBÜ den taburculukta normal kranial USG bulguları c- Ventriküler dilatasyon olmaması d- Periventriküler beyaz cevher hasarı olmaması e- YYBÜ de yatış süresinin kısa olması f- Sosyal ve çevresel statüsünün yüksek olması Kötü Prognoz Göstergeleri a- Ciddi İVK b- Persistan veya geçici serebral ventrikulomegali, VP şant gereksinimi c- Persistan veya transient intraparenkimal ekojenite varlığı d- Kistik PVL e- Kranial orta hat sapması Sonuç Neonatal kardiyorespiratuvar yoğun bakımdaki ilerlemeler sayesinde (Daha iyi alternatif ventilasyon modları, rutin surfaktan ve antenatal steroid uygulamaları) riskli gebelerin ileri obstetrik izlem merkezlerine yönlendirilmesi ile >500 gr üstü bebeklerin sağkalım oranı umulmadık şekilde artmıştır. Ancak mortaliteye paralel olarak nörogelişimsel sorunlar azalmamaktadır. Çünkü frajil serebral damar yapıları, devam eden sinaptogenezis ve nörogenezis bu bebekleri, ekstrauterin hayatın zararlarına çok açık hale getirmektedir. Öyle ki hafif hipoksik iskemik olaylarda bile etkiye oldukça açıktırlar. Günümüzde prematüre beyin lezyonlarının antenatal ve postnatal öncülleri hakkında ve bu hastalığın medyatörlerinin mekanizmaları hakkında her gün çok daha fazla bilgi üretiliyor. Sofistike görüntüleme teknikleri sayesinde çok önceleri sadece şüphelenilen daha diffüz beyaz cevher patolojisi saptanabiliyor ve bu lezyonların ortaya çıkacak nörolojik sonuçlarla ilişkisi kurulabiliyor. Artık noninvaziv yatakbaşı tekniklerle (NIRS, aeeg, Doppler ile serebral kan akımı değerlendirilmesi) preterm merkezi sinir sistemi hasarının zamanında tanınması ve müdahalesi mümkün olabiliyor. Denilebilir ki; fizyoterapistlerin de yoğun bakım ekibinin bir parçası olduğu Nörolojik Yoğun Bakım (NEUROINTENSIVE CARE) ın yakın gelecekte hastanelerde yerlerini alması söz konusudur. KAYNAKLAR 1. Özek MM. İntraventriküler Kanama ve Posthemorajik Hidrosefali. In Baykaner K, Erşahin Y, Mutluer S, Özek MM, eds. Pediatrik Nöroşirürji. 1 st ed. TND Yayınları; 2014. p.63-74. 2. Bonifaciao SL, Gonzales F, Ferriero DM. Central Nervous System Injury and Neuroprotection. In: Gleason CA, Devaskar SU, eds. Avery s Disease of The Newborn. 9 th ed. Philadelphia: Elsevier & Saunders; 2012. p. 869-891. 3. Takenouchi T, Perlman JM. Intraventricular Hemorrhage and White Matter Injury in Preterm Infant. In: Polin RA, Perlman JM, eds. Neurology, Neonatology Questions and Controversies. 2 th ed. Philadelphia: Elsevier & Saunders; 2012. p.247-45. 4. Whitelaw A. Posthemorrhagic Hydrocephalus Management Strategies. In: Polin RA, Perlman JM, eds. Neurology, Neonatology Questions and Controversies. Philadelphia: Elsevier & Saunders; 2012. p.47-62. S52