YENİ ANTİKOAGÜLANLAR VE ENDİKASYONLARI

YENİ ANTİKOAGÜLANLAR VE ENDİKASYONLARI Dr. Şebnem İZMİR GÜNER İstanbul Kemerburgaz Üniversitesi Medical Park Bahçelievler Hastanesi İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı Hematoloji Bilim Dalı

YENİ ANTİKOAGÜLANLAR VE ENDİKASYONLARI Venöz ve arteriyel trombozlar çok önemli morbidite ve mortalite nedenleridir. Günümüzde bu hastalıkların proflaksisi ya da tedavisinde kullanılmak üzere ruhsatlanmış olan oral ve parenteral antikoagülan ilaçlar mevcuttur.

Tromboprofilaksi Kısa Dönem 7-14 gün Cerrahi işlem öncesi Cerrahi işlem sonrası Uzun Dönem 28-35 gün Hastaneden taburcu olunca Çok Uzun Dönem (Tanımlanmamış) Yaşam Boyu Heparin DMAH * Oral AK Oral AK DMAH* Oral AK * DMAH * Altın standart

Oral Antikoagülan ilaçlar: Varfarin Diğer vitamin K antagonistleri (fenoprokumon, asenokumarol) Parenteral Antikoagülan İlaçlar: Heparin, Düşük molekül ağırlıklı heparinler, Fondaparinux, Hirudin, Bivalirudin, Lepirudin, Argatroban

Venöz Tromboembolizm Proflaksisinde Düşük molekül ağırlıklı heparinler, Fondaparinux Tedavisinde Düşük molekül ağırlıklı heparinler, Standart heparin, Varfarin, Fondaparinux

İdeal bir antikoagülan ilacın; Hızlı etkili, Potent, Güvenilir, Kolay uygulanabilir, Besin-ilaç etkileşimsiz, Uygun maliyetli, Tahmin edilebilir doz-yanıt ilişkisi nedeniyle laboratuvar izlemi gerektirmemesi, Olası bir kanama sorununda bir antidotunun bulunması arzu edilir.

Günümüzde böyle bir ilaç mevcut değildir.

PIHTILAŞMA KASKADI Intrensek yol Ekstrensek yol Y.Ö. 24 saat Y.Ö. 48 saat ORTAK YOL Doku faktörü Y.Ö. 4-6 saat Y.Ö. 60 saat

Eski Dost Varfarin 1920, nemli ortamda depolanmış tatlı yonca yaprağı ile beslenen sığırlarda iç organ kanamaları (sığırların tatlı yonca yaprağı hastalığı) 1941, Dicoumarol sonra Warfarin Wisconsin Alumni Research Foundation with coumarin (Warf-arin) Last JA. The story of Karl Paul Link Toxicol Sci 2002

Varfarinin Kullanımında Zorluklar Yavaş ve gecikmiş etki Eliminasyon geçyarılanma ömrü uzun Terapötik aralık dar Çoklu ilaç ve diyet etkileşimi Değişken metabolizma (CYTP 450) Sık izlem-standart olmayan doz ayarlaması Perioperatuvar hazırlık gerekliliği Yaşam kalitesinde bozulma Deri nekrozu-venöz gangren Teratojenite Nötralizasyonu sorunlubaşka ilaçlar-kan ürününe ihtiyaç var Kanama korkusu ile gerçekten kullanması gerekenlerin kullanamaması

Atriyal fibrilasyon ve Anti- Trombotik Tedavide Varfarin Kullanımı AF da tromboembolizmi önlemek için oral antikoagülasyon yakın zamana kadar tek seçenek olan vitamin K antagonistleriyle (varfarin) sağlanmaktaydı. Varfarin AF hastalarında inmede tedavi almayan hastalara kıyasla yıllık olarak primer profilakside %2,7, sekonder profilakside %8,4 risk azalması sağlar. Kanıtlanmış etkinliğine rağmen pek çok faktörden ötürü varfarinin AF u olan ve kontraendikasyonu olmayan hastalarda kullanımı suboptimaldir.

Klinik Çalışmalar Işığında Yeni Antikoagülanlar, Doç. Dr Fahri Şahin

Dabigatran eteksilat (Pradaxa, Boehringer Ingelheim) Serbest ve bağlı trombini direkt olarak inhibe eder, Dabigatran etexilate bir prodrog, Oral alım sonrası hızla karaciğerde dabigatrana çevrilir, Bu dönüşümde sitokrom P450 rol oynamaz, Plazma pik konsantrasyonu 1,5 saat, Yarılanma ömrü 14-17 saat, Quinine/quinidine ve verapamil ile ilaç etkileşimi var, Hepatik dönüşüm sonrası atılımın yaklaşık 80% i böbreklerden.

RE-LY (Randomized Evaluation of Long- Term Anticoagulation Therapy) AF hastalarda inme ve sistemik emboli açısından dabigatran ve varfarinin etkinlik ve güvenliliklerinin kıyaslandığı prospektif ve randomize bir çalışmadır. Dabigatran günde 2 kez 110mg veya 150mg verilmiş, varfarin dozu ise INR 2-3 arası tutulacak şekilde ayarlanmıştır. Çalışmada CHADS2 skoru ortalama 2,1 olan 18,113 hasta dahil edilerek 2 yıl boyunca takip edilmiştir. Primer sonlanımlarda inme ve sistemik emboli açısından dabigatran 110mg dozunun (%1,54/yıl) varfarinden (%1,71/yıl) non-inferior olduğu, dabigatran 150 mg dozunun (%1,11/yıl) ise varfarinden daha üstün olduğu bulunmuştur.

CHA2DS2- VASc

Major ve ölümcül 39 kanamalar açısından düşük doz dabigatran varfarine göre daha az riskli iken yüksek doz dabigatran varfarinle benzer riskli saptanmıştır. İntrakraniyal kanamalar ise her iki dozda da varfarinden daha düşük oranda gözlenmiştir. Dabigatran düşük dozda gözlenmeyen ancak yüksek dozda gözlenen bir yan etki ise varfarine kıyasla artmış gastrointestinal kanamalardır.

Dabigatran yüksek doz (150mg) FDA tarafından AF hastalarında inme profilaksisinde onaylanmıştır. Aynı zamanda kreatinin klerensi 15-30mL/dk olan hastalarda 2x75mg kullanımı onaylanmıştır. ESC kılavuzlarında kanama riski düşük olan hastalarda (HAS-BLED skoru 0-2) 2x150mg/gün, kanama riski yüksek hastalarda (HAS-BLED skoru 3) 2x110mg önerilmektedir.

HEMORR2HAGES, HAS-BLED ve ATRIA risk skorlarına göre kanama yüzdesi

Apixaban (Eliquis, Bristol Myers Squibb) Apixaban oral yolla alınan, Hızlı emilimli, Yarı ömrü 12 saat olan, Dörtte biri böbreklerden atılan, Yiyeceklerden etkilenmeyen, Direkt ve kompetetif faktör Xa inhibitörüdür.

AVERROES (Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid [ASA] to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment) Aspirin ve apixabanın kıyaslandığı bu çalışmada vitamin K antagonisti kullanmaya uygun olmayan 5.599 AF hastası dahil edilmiştir. Çalışma çift-kör, randomize şekilde yapılmış, iki farklı gruba yeni antikoagülanlar perspektifinde AF ve inme apixaban 2x5mg veya aspirin 81-324mg/gün verilmiş. Hastalar ortalama 1,1 yıl izlenmiştir.

Ara analizde primer sonlanımlar açısından apixabanın üstünlüğü görülerek çalışma erken sonlandırılmıştır. İnme ve sistemik emboli apixaban grubunda %1,6/yıl, aspirin grubunda %3,7/yıl görülmüştür (HR 0,45; %95 CI 0,32-0,62; p<0,001). Bu üstünlük daha önce geçirilmiş inme veya transient iskemik atak açısından altgrup analizi yapıldığında da değişmemiştir. Apixaban ve aspirin grupları arasında majör kanama sıklığı açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır (HR 1,13; %95 CI 0,74-1,75; p=0,57); tedaviyi bırakan hastaların aspirin grubunda daha fazla olmasına dayanarak apixabanın daha iyi tolere edildiği gösterilmiştir.

Apixabanın AF hastalarında varfarin ile kıyaslandığı ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) Bu çalışma; 18.201 hastanın dahil edildiği, ortalama CHADS2 skorları 2,1 olan hastaların ortalama 1,8 yıl boyunca takip edildiği randomize, çift-kör bir çalışmadır. İki gruba ayrılan hastalara apixaban 2x5mg veya INR 2-3 arası tutulacak şekilde doz ayarlı varfarin tedavisi verilmiştir.

İnme ve sistemik emboliyi içeren primer sonlanımlarda apixabanın (%1,27/yıl) varfarinden (%1,60/yıl) üstün olduğu ortaya çıkmıştır. Majör kanama varfarin grubunda (%3,09/yıl), apixaban grubuna (%2,13/yıl) kıyasla daha sık gelişmiştir. Ayrıca apixaban daha az intrakraniyal kanamaya ve mortaliteye neden olmuştur. Apixabanın primer sonlanımdaki üstünlüğü alt grup analizinde de geçerlidir. Apixaban 2012 yılında FDA tarafından AF tedavisinde kullanılmak üzere onay almıştır.

Rivaroxaban (Xarelto, Bayer HealthCare) Oral alınım sonrası pik plazma konsantrasyonu yaklaşık 3 saat, Yarılanma ömrü 4-9 saat, İlaç-ilaç etkileşimi çok az; Yiyecek etkileşimi çok az, Oral biyoyararlanımı > 80%, 2/3 karaciğer ve 1/3 değişmeden, Doz azaltma algoritması mevcut değildir.

ROCKET-AF çalışması (Rivaroxaban Once daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation) Non-valvüler AF hastalarda Varfarin ile Rivaroxaban kıyaslaması yapılan çift kör, randomize çok merkezli bir çalışmadır. Çalışmaya CHADS2 skor ortalamaları 3,5 olan 14.264 hasta dahil edilmiş, Hastalar ortalama 590 gün boyunca izlenmiştir; Rivaroxaban grubunda hastalara günde tek doz 20mg veya 15mg (kreatin klerensi 30-49mL/dak olan hastalara) rivaroxaban, Varfarin grubuna INR 2-3 arası tutulacak şekilde varfarin verilmiştir; Her iki gruba da körlüğü korumak amacıyla bir plasebo tablet de verilmiştir.

Majör kanamalar açısından rivaroxaban ve varfarin grupları arasında belirgin fark gözlenmemiş (sırasıyla %3,6 ve %3,4; p=0,58), ancak gastrointestinal sistem majör kanamaları rivaroxaban grubunda (%3,2) varfarin grubuna (%2,2) kıyasla daha sık gelişmiştir (p<0,001). İntrakraniyal ve ölümcül kanamalar ise rivaroxaban ile anlamlı şekilde daha az sıklıkta ortaya çıkmıştır. Rivaroxaban 2011 de FDA tarafından onaylanmıştır.

Dabigatran ve rivaroksabanın varfarinden farklı olarak hızlı başlangıçlı ve kısa yarılanma ömrüne sahip, öngörülebilir ve istikrarlı antikoagülan etkileri olduğundan, bu ilaçların etkilerini değerlendirme amacıyla rutin laboratuvar incelemesine gereksinim duyulmamaktadır. Bu ilaçların farmakolojik özellikleri, perioperatif dönemde oral antikoagülanın antitrombotik etkisi olmadan geçen zamanı en aza indirebilme olanağını sağlamaktadır.

Varfarin ve yeni oral antikoagülanların farmakolojik özellikleri

Yeni Antikoagülan Tedavisinde Görülen Kanamalarda yapılacaklar İlk olarak hemodinamik durumu kontrol et, Böbrek fonksiyon testleleri, Bazal koagülasyon testlerini iste.

REL-Y, ROCKET-AF, ARISTOTLE çalışmalarına göre yeni oral antikoagülanların varfarinle karşılaştırmalı majör, kafa içi ve gastrointestinal kanama oranları

Minör kanama Orta ciddi kanama Çok ciddi kanama Bir sonraki dozu atla ya da tedaviye ara ver. Destekleyici/semptomatik tedavi başla, mekanik kompresyon uygula, sıvı replasmanı ve kan transfüzyonu sağla, eğer dabigatran dozu yeni alınmış ise aktif kömür kullanımı açısından değerlendir. Aktive rekombinan FVII veya protrombin konsantresi başla. Dabigatran kullanan hastalarda aktif kömür ve hemodiyaliz uygula.

Kanama tedavisi genellikle YOAK ın göreceli kısa yarı ömürleri göz önüne alınarak (5-17 saat) destek tedavisine dayanır. Yeni oral antikoagülan alan bir hastada kanama anında koagülasyon durumu değerlendirilirken hastanın ne zaman ilaç içtiği ve kan örneğinin ne zaman alındığı önemlidir.

Apixaban ve rivaroxabanın etkileri uzamış protrombin zamanında (PT) uzamayla ve dabigatranın etkisi aktive parsiyel tromboplasti zamanında (aptt) uzamayla gösterilebilse de bu veriler büyük oranda değişkenlik gösterirler. Kanama durumunda plazma tedavisi, ortamda faktör eksikliği olmaması ve hasta kanında trombin veya faktör Xa inhibitörü varlığı nedeniyle etkisiz kalmaktadır. Dabigatran kanamalarında kryopresipitat, apixaban ve rivaroxaban kanamalarında ise protrombin konsantrelerinin faydalı olabileceği düşünülmektedir. Ancak şimdiye kadar faydalı olabileceği gösterilmiş tek acil yaklaşım dabigatran kanamalarında aktif kömür kullanımı ve takiben hemodiyaliz ile dabigatranın vücuttan uzaklaştırılmasıdır.

Yeni oral antikoagülan alan ve kanama ile başvuran hasta

Yeni oral antikoagulanların spesifik antidotları yoktur. Prokoagülan ilaçlardan; Aktive olmayan 4-faktör protrombin kompleks konsantresi (PCC) (Kanokad, LFB; Octaplex, Octapharma; Confidex, CSL Behring), Aktif 4-faktör protrombin kompleks konsantresi PCC (FEIBA, Baxter), Rekombinan insan faktör VIIa (Novoseven, NovoNordisk) nın YOAK ların etkiliğini kontrol etmede kullanımı endikasyon dışıdır. Protrombin kompleks konsantreleri faktör II, IX, X ve VII içerir. Aktive 4-faktör protrombin kompleks konsantresi PCC nin 50-100 IU/kg dozunda verilmesi kanama zamanında azalma ile sonuçlanmıştır.

Post-operatif dönemde kanama kontrolü sağlandıktan sonra en erken dönemde YOAK ilaç tedavisinin yeniden başlanması önerilmektedir. Etkilerinin hızlı sonlanması ve yeniden başlandığında 2 saat içinde terapötik etkinlik göstermesinden dolayı perioperatif dönemde intravenöz heparin ya da subkutan DMAH ile köprüleme tedavisi gerekmemektedir.

YOAK ilaç kullanan hastalarda pre-operatif yaklaşım Dabigatran Standart kanama riski Yüksek kanama riski KrKl 50 ml/dk 1-2 gün önce kes 2-4 gün önce kes KrKl <50 ml/dk 3-5 gün önce kes >5 gün önce kes Rivaroksaban KrKl >30 ml/dk 24 saat önce kes 48 saat önce kes KrKl <30 ml/dk 48 saat önce kes 72 saat önce kes Apiksaban Serum Kr < 1.5 mg/dl 24 saat önce kes 48 saat önce kes Serum Kr > 1.5 mg/dl 48 saat önce kes 72 saat önce kes

Yeni oral antikoagülanlar ve ilaçilaç etkileşimi

Sağlık uygulama tebliğine göre ödeme

Pradaxa (Dabigatran, 75mg kapsül) Elektif kalça ve diz total eklem replasmanlarında derin ven trombozunun profilaksisinde, bu durum belirtildiği ortopedi uzman hekimlerince düzenlenen rapora dayanılarak; diz için en fazla 10, kalça için en fazla 35 günlük kullanım bedeli ödenir.

Xarelto (Rivaroksaban, 10mg tablet) Elektif kalça ve diz total eklem replasmanlarında derin ven trombozunun profilaksisinde, bu durum belirtildiği ortopedi uzman hekimlerince düzenlenen rapora dayanılarak; diz için en fazla 1 kutu, kalça için en fazla 3kutu kullanım bedeli ödenir.

Eliquis (Apiksaban, 2.5 mg tablet)

Prospektüsünde belirtilen risk faktörlerinden bir ya da daha fazlasına sahip, non-valvuler atrial fibrilasyonlu hastalarda (ekokardiyografi ile romatizmal kapak hastalığı veya ciddi mitral kapak hastalığı olmadığı gösterilen veya protez kapak hastalığı olmayan); A. En az iki ay süre ile varfarin kullanılmasından sonra en az birer hafta ara ile yapılan son beş ölçümün en az içinde varfarin ile hedeflenen INR değerinin 2-3 arasında tutulamadığı durumlarda varfarin kesilerek apiksaban tedavisine geçilebilir. B. Varfarin tedavisi altında iken serebrovaskuler olay geçirenlerde doğrudan apiksaban tedavisine geçilebilir.

Sağlık Bakanlığından Hekime Yönelik Tavsiyeler Yeni oral antikoagülanların (Eliquis, Pradaxa, Xarelto) kullanılması sırasında kanama risk faktörlerine dikkat edilmeli ve kanama riskini azaltmak için pozoloji, kontrendikasyonlar ile uyarı/önlemler bölümünde yer alan bilgiler dikkate alınmalıdır. Majör kanama için önemli risk faktörleri, Mevcut ya da yakın zamanda geçirilmiş gastrointestinal ülserasyon, Yüksek kanama riski içeren malign neoplazmların varlığı, Yakın zamanda geçirilen beyin ya da göz ameliyatı, Yakın zamanda geçirilen intrakranyal kanama, bilinen ya da majör intraspinal veya intraserebral vasküler anomaliler.

Sağlık Bakanlığından Hekime Yönelik Tavsiyeler Başka bir antikoagülan ilaçla tedavi, Başka ilaçlardan bu ilaçlara (antikoagülanlara) ya da bu ilaçlardan başka ilaçlara geçiş yapılan durumlar, Fraksiyone olmamış heparinin (UFH nin ) santral venöz ya da arteriyel kateterin açık tutulması için gereken dozlarda verildiği durumlar haricinde, UFH, düşük molekül ağırlıklı heparin (örn. Enoksaparin, dalteparin), heparin türevleri (örn. Fundaparinuks), Oral antikoagülanların ( varfarin, diğer) kullanımı. Böbrek fonksiyonlarına da dikkat edilmelidir. Böbrek yetmezliğinin başlı başına bir kontrendikasyon olabilir ya da ilacın kullanılmaması ya da dozunun azaltılması için bir neden teşkil edebilir.

Sağlık Bakanlığından Hekime Yönelik Tavsiyeler Tüm yeni nesil oral antikoagülanlar hemorajik inme ve intrakraniyel kanama riskinde anlamlı bir azalmaya yol açmış, Major kanama riskinde varfarine kıyasla belirgin artışa yol açmamışlardır, Metaanaliz sonuçları ana çalışmaları destekler şekilde bu tedavilerin varfarine kıyasla inme veya sistemik emboli, hemorajik inme açısından belirgin anlamda düşüş sağladığını ortaya koymaktadır. Apixaban ın varfarin için uygun olmayan hastalarda da aspirine göre daha etkili olduğu ve daha iyi tolere edildiği kanıtlanmıştır.

Yeni antikoagülanların venöz tromboembolizimdeki Tedavi şeması

Yeni Antikoagülanların Venöz Tromboembolizimdeki Tedavi Şeması

Bu farklı çalışmaların heterojen olması ve şimdiye kadar yeni oral antikoagülanları birbirleriyle kıyaslayan bir klinik çalışmanın yapılmış olmaması bunlardan hangisinin en iyi olduğunu söylemeyi engeller. Bu durumda eldeki veriler ışığında yeni nesil oral antikoagülan seçiminde hasta ilişkili belirli faktörler ilaç seçiminde yol gösterici olabilir; komplians problemi olan hastalarda günlük tek doz kullanımı nedeniyle rivaroxaban tercih edilebilirken, myokard enfarktüsü ve koroner arter hastalığı hikayesi olan hastalarda dabigatran tedavisinden uzak durmak düşünülebilir. Gastrointestinal kanama bakımından risk altındaki hastalarda ise apixaban daha güvenli bir seçenek olarak ön plana çıkmaktadır.

Yeni ilaçların etkinliklerinin hızlı başlaması, yemeklerle belirgin bir etkileşime girmemeleri, Monitörizasyon gerektirmemeleri nedeniyle birçok hastanın ve doktorun bu tedavilerden birine geçmek istemesine neden olabilir. Varfarin tedavisinden yeni oral antikoagülanlardan birine geçerken INR 2 ye düşene kadar beklenmeli, tersi durumda ise INR etkin düzeye çıkana kadar ikili tedavi devam etmelidir. Benzer şekilde düşük molekül ağırlıklı heparin tedavisinden yeni nesil oral antikoagülanlara geçiş esnasında bir sonraki heparin dozundan 2 saat önce yeni nesil oral antikoagülan başlanmalı ve heparin tedavisi hemen sonlandırılmalıdır.

Tersi durumda ise, yeni nesil oral antikoagülan alımını takiben 12 veya 24 saat sonra ilk heparin enjeksiyonu yapılmalı ve oral antikoagülan alımı sonlandırılmaldır. Yeni oral antikoagülanların kullanımları sırasında bir koagülasyon parametresi monitörizasyonu ve buna göre bir doz ayarlanması gerektirmemesi büyük avantaj olmakla birlikte bu ilaçların özgün antidotunun olmaması nedeniyle kanama gelişmesi durumunda büyük oranda sadece destek tedavisi uygulanabilir. Tüm bu bulgular yeni çalışmalar yapılana kadar hangi hastalarda varfarin, hangi hastalarda yeni nesil oral antikoagülanlar tercih edilmeli sorusuna yanıt oluşturacaktır.

Yeni Nesli Oral Antikoagülanlar

AHA kılavuzlar Varfarin (kanıt seviyesi I-A), Dabigatran (kanıt seviyesi I-B), Rivaroxaban (kanıt seviyesi IIa-B), Apixaban (kanıt seviyesi I-A) tedavilerine atriyal fibrilasyon tromboemboli riskini önlenmesinde tercih edilebilecek ajanlar olarak belirtmektedir. Buna karşın Avrupa kılavuzları yeni nesil oral antikoagülanları varfarine üstün kabül etmektedir (kanıt seviyesi II-A).

Yeni Oral Antikoagülanların Avantajları ve Dezavantajları Avantajları Hızlı etki başlangıçları Parenteral forma ihtiyaç yok, Yarılanma ömrü kısa, Monitorizasyon ihtiyaçlarının olmaması, Düşük ilaç ve gıda etkileşimleri, Vitamin K alınımında bir sınırlama yok. Dezavantajları Kısa yarılanma ömrü, bir iki doz atlanmasında etki kaybı, Antidot yok. Ciddi kanama ve acil durumda algoritma yok, Geçerliliği ispatlanmış izlem metodu yok, Özel durumlarda (obezite, yaşlılık, renal yetersizlik) doz ayarlaması ve yönetim algoritması yok, Pahalı ilaçlar.

Karar Verirken Güçlü antitrombotik etki, Geniş terapötik indeks, daha az kanama riski, Maliyet-Yarar, Risk-yarar, Hasta uyumu-tatmini.

TEŞEKKÜRLER