T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ. Hazırlayan Eda BOZKURT. Danışman Doç. Dr.

i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Eda BOZKURT Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

i T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Hazırlayan Eda BOZKURT Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

ii BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Eda BOZKURT

iii Behçet Hastalığı ve Tedavi Yöntemleri adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Eda BOZKURT Danışman Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve sayılı kararı ile onaylanmıştır.../../. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iv TEŞEKKÜR Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı nda yaptığım bitirme ödevi çalışmalarım sırasında beni yönlendiren, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum hocam Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU na, Ayrıca bugünlere gelmemde en büyük emeğin sahibi olan, hayatım boyunca benden maddi ve manevi desteklerini hiçbir zaman esirgemeyen sevgili aileme sonsuz teşekkürler

v BEHÇET HASTALIĞI VE TEDAVİ YÖNTEMLERİ Eda BOZKURT Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışmanı: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ÖZET Behçet hastalığı oral ülserler, genital ülserler, kutanöz lezyonlar, oküler, artiküler, nörolojik ve vasküler semptom ve bulgularla karakterize multisistemik bir hastalıktır. Behçet hastalığı ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatoloğu olan Dr. Hulusi Behçet tarafından bildirilmiştir. Behçet hastalığının etyoloji ve patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Behçet Hastalığı, Asya nın doğusundan Akdeniz e kadar uzanan eski İpek Yolu üzerindeki ülkelerde sık görülür. Hastalığın prevelansının en yüksek olarak bildirildiği ülke ise Türkiye dir. Behçet hastalığının standart bir tedavi şeması yoktur. Tedavi var olan lezyonların özelliğine göre belirlenmektedir. Tedavi prensipleri; en az yan etki ile inflamatuvar atağın en kısa sürede baskılanması, atak dönemleri arasındaki sürenin uzatılması ve doku hasarının azaltılması veya önlenmesidir. Bu şekilde çeşitli organ tutulumlarının azaltılması, komplikasyonların önlenmesi, mortalitenin azaltılması ve hastanın yaşam kalitesinin artırılması hedeflenir. Farmakolojik tedavi ve cerrahi tedavi Behçet hastalığında kullanılan tedavi yöntemleridir. Farmakolojik tedaviyi topikal tedavi ve sistemik tedavi olarak ayırmak mümkündür. Topikal tedavi sıklıkla oral ülser, genital ülser, deri lezyonları ve göz tutulumunda endikedir. Topikal tedaviyle sonuç alınmayan olgularda sistemik tedavi uygulanır. Diğer organ ve sistem tutulumlarında birçok ilaç sistemik olarak uygulanır. Anahtar Kelimeler: Behçet hastalığı, Hulusi Behçet, Oral ülser, Farmakolojik tedavi

vi BEHÇET DISEASE AND TREATMENT METHODS Eda BOZKURT Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2012 Advisor: Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ABSTRACT Behçet s disease is a multisystemic disease which is characterized by oral ulcers, genital ulcers, cutaneous lesions, ocular, articular, neurologic and vascular symptoms. Behcet s disease was described the first time in 1937 by a Turkish dermatologist Dr. Hulusi Behçet. Etiology and pathogenesis of Behçet s disease is not known exactly. Behçet s disease clusters along the ancient Silk Road which extends from Eastern Asia to the Mediterranean. The highest prevalence of the disease is reported as the country is Turkey. Behçet's disease hasn t got standard treatment regimen. Treatment is determined depending on the nature of existing lesions. Principles of treatment; suppressed of inflammatory attacks in the shortest time with minimal side effects, extended of interval between attack periods and reduced or prevented tissue damage. Reduction of various organ involvement in this way, preventing complications, reducing mortality and improving the quality of life of patients targeted. Pharmacological treatment and surgical treatment are the treatment methods of Behçet s disease. Pharmacological treatment can be divided in topical therapy and systemic therapy. Topical therapy is often indicated by oral ulcer, genital ulcer, skin lesions and eye involvement. Systemic treatment is applied in the inconclusive cases of with topical therapy. Several drugs are applied as a systemic involvement of other organs and systems. Key Words: Behçet's disease, Hulusi Behçet, Oral ulcer, Pharmacological therapy

vii İÇİNDEKİLER İÇ KAPAK... i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... ii KABUL ve ONAY... iii TEŞEKKÜR... iv ÖZET... v ABSTRACT... vi İÇİNDEKİLER... vii TABLO LİSTESİ... x KISALTMALAR... xi 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. BEHÇET HASTALIĞI NIN TARİHÇESİ VE TANIMI... 3 2.2. BEHÇET HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ... 4 2.3. BEHÇET HASTALIĞI NIN ETİYOPATOGENEZİ... 4 2.4. BEHÇET HASTALIĞI NIN HİSTOPATOLOJİSİ... 7 2.5. BEHÇET HASTALIĞI NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ... 8 2.5.1. Oral Mukoza Ülserleri... 8 2.5.2. Genital Ülserler... 9 2.5.3. Deri Belirtileri... 9 2.5.4. Göz Tutulumu... 12 2.5.5. Eklem Tutulumu... 13 2.5.6. Gastrointestinal Sistem (GİS) Tutulumu... 13 2.5.7. Nörolojik Tutulum... 14 2.5.8. Vasküler Tutulum... 14 2.5.9. Pulmoner Tutulum... 15

viii 2.5.10. Diğer Organ Tutulumları... 15 2.6. BEHÇET HASTALIĞI LABORATUVAR BULGULARI... 16 2.7. BEHÇET HASTALIĞI NIN TANISI... 16 2.8. BEHÇET HASTALIĞI NIN PROGNOZU... 18 2.9. BEHÇET HASTALIĞI NIN TEDAVİSİ... 18 2.9.1. Topikal Tedavi... 19 2.9.1.1. Kortikosteroidler... 19 2.9.1.2. Antimikrobiyal Ajanlar... 20 2.9.1.3. Sukralfat... 22 2.9.1.4. Antiinflamatuvar Preperatlar... 23 2.9.1.5. Anestezikler... 23 2.9.1.6. Koloni Uyarıcı Faktör... 24 2.9.1.7. Diğer İlaçlar... 24 2.9.2. Sistemik Tedavi... 25 2.9.2.1. Kortikosteroidler... 25 2.9.2.2. Kolşisin... 27 2.9.2.3. Dapson... 28 2.9.2.4. Levamizol... 29 2.9.2.5. Talidomid... 30 2.9.2.6. Azatioprin (AZA)... 31 2.9.2.7. Kalsinörin İnhibitörleri (Siklosporin-A ve Takrolimus)... 32 2.9.2.8. Metotreksat... 34 2.9.2.9. Siklofosfamid... 35 2.9.2.10. İnterferon-α... 36 2.9.2.11. Tümör Nekroz Edici Faktör (TNF)-α Antagonistleri... 37 2.9.2.12. Antibiyotikler... 39

ix 2.9.2.13. Pentoksifilin... 39 2.9.2.14. Mikofenolat Mofetil... 40 2.9.2.15. Diğer İlaçlar... 40 2.9.3. Cerrahi Tedavi... 41 3. SONUÇ... 42 4. KAYNAKLAR... 44 ÖZ GEÇMİŞ

x TABLO LİSTESİ Tablo 2.1. Uluslararası Çalışma Grubu nun Behçet Hastalığı Tanı Kriterleri 17

xi KISALTMALAR ANA ANCA AZA BH BOS COX CSF DVT EN EULAR EÜ FDA FKBP GİS GM GÜ HLA HSV IFN IL IŞP JBH MFA : Anti-nükleer antikor : Anti-nötrofil sitoplazmik antikor : Azatioprin : Behçet hastalığı : Beyin omurilik sıvısı : Siklooksijenaz : Koloni stimüle edici faktör : Derin ven trombozu : Eritema nodozum : Avrupa Romatoloji Derneği : Ekstagenital ülser : Food & Drug Administration : Takrolimus bağlayıcı protein : Gastrointestinal sistem : Granülosit makrofaj : Genital ülser : İnsan lökosit antijeni : Herpes simpleks virüs : İnterferon : İnterlökin : Isı şoku proteinleri : Juvenil Behçet hastalığı : Mikofenolik asit

xii MMF MSS MÜ NSAİ OÜ PABA PPL RAS RF SLE SSS Th TNF : Mikofenolat mofetil : Merkezi sinir sistemi : Milyon ünite : Non-steroidal antiinflamatuvar : Oral ülser : Para-amino-benzoik asit : Papülopüstüler lezyonlar : Rekürren aftöz stomatit : Romatoid faktör : Sistemik lupus eritematoz : Santral sinir sistemi : T-helper : Tümör nekroz edici faktör

1. GİRİŞ VE AMAÇ Behçet hastalığı (BH), kronik alevlenme ve iyilik dönemleri ile hem arteriyel hem de venöz sistemde çok değişik çapta ve yerleşimde damar tutulumları gösteren ve özellikle venöz tromboz eğilimi ile seyreden ancak tipik histopatolojik özelliği tanımlanamayan bir sistemik vaskülit olarak tanımlanmaktadır. Oral ülserler (OÜ), genital ülserler (GÜ), mukokütanöz lezyonlar, oküler, artiküler, nörolojik ve vasküler semptom ve bulguların görüldüğü multisistemik bir hastalıktır. BH dünyada ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatolog olan Ord. Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından; tekrarlayan OÜ, GÜ ve gözde hipopiyonlu iridosiklit (gözün ön kamarasında cerahat toplanması ve iltihaplanma) ten oluşan ayrı bir hastalık olarak tanımlanmıştır. Bu sendrom 1947 yılında Cenevre de yapılan Uluslararası Dermatoloji Kongresi nde BH olarak tıp literatürüne geçmiştir. Dünya tıp literatüründe bir Türk hekiminin adıyla anılan ilk hastalık olması ve ülkemizde de sık görülmesi nedeni ile iyi bilinmesi gereken bir hastalıktır. BH tanısı spesifik laboratuvar bulgusu olmaması nedeniyle klinik bulgulara dayanılarak konulmaktadır. Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu tarafından 1990 yılında oluşturulmuş olan kriterler başlıca tanı kriterleridir. BH Türkiye, İsrail, Yunanistan, Kıbrıs gibi Akdeniz ülkeleri, Irak ve İran gibi Ortadoğu ülkeleri ve Japonya, Kore, Çin gibi Uzakdoğu ülkelerinde diğer ülkelere göre daha sık görülmektedir. Hastalığın tarihi İpek Yolunun geçtiği bu ülkelerde daha sık görülmesi, gelişiminde genetik ve çevresel faktörlerin etkili olabileceğini düşündürmektedir. Hastalığın etiyolojisi tam olarak bilinmemekle birlikte, genetik ve çevresel faktörlerin yanı sıra infeksiyöz ajanlar, damar endotel patolojileri, immünolojik faktörler, hormonlar ve pıhtılaşma faktörleri gibi birçok nedenden kaynaklanabileceği düşünülmektedir.

2 BH nin yaşam kalitesini etkileyen hatta hayatı tehdit eden komplikasyonlara neden olması açısından hastalığın erken tanınması ve tedavi sürekliliğinin sağlanması oldukça önemlidir. Spesifik bir tedavisi olmayan hastalıkta semptomatik ve ampirik (gözlem ve denemelere dayanılarak) tedavi yapılır. Hastalığın uzun süreli ve düzenli bir şekilde takip edilmesi gerekmektedir. Bu çalışmadaki amaç BH hakkında bilgi vererek semptoma yönelik olan çok çeşitli farmakolojik tedavi yöntemlerini incelemektir. Ayrıca bu bitirme ödevinde, BH tedavisinde kullanılan ilaçların özellikleri, kullanımları, dozları ve yan etkileri hakkında bilgi sahibi olunması da amaçlanmıştır. Tedavide uygun ilacın uygun dozda yeterli süre ve uygun kombinasyonlarla kullanılması esas olup bunun gerçekleştirilebilmesi ancak bir eczacının katkısıyla sağlanacaktır.

3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. BEHÇET HASTALIĞI NIN TARİHÇESİ VE TANIMI BH dünyada ilk kez 1937 yılında bir Türk dermatolog olan Ord. Prof. Dr. Hulusi Behçet tarafından tanımlanmıştır (1). Behçet hastalığı bulgularına benzer bulgular ilk kez Hipokrat döneminde tanımlanmaya çalışılmıştır. 1908 de Bluthe, 1923 de Planner ve Remenovsky, 1924 de Shigeta benzer bulgular bildirmişlerdir. Ancak Behçet öncesi (Pre-Behçet) olarak tanımlanabilen bu dönemde, bu semptomların tesadüfen birlikte bulunduğu ve semptomların tüberküloz, sifiliz gibi infeksiyonlarla ilişkili olabileceği düşünülmekteydi (2). Dr. Hulusi Behçet in BH ile ilgili ilk gözlemleri 1924 yılında başlamıştır. Yirmi bir yıl, yedi yıl ve üç yıl boyunca takip ettiği üç hastada ağızda ve genital bölgede aftöz ülserler ile göz şikâyetleri bulunmaktaydı. Dr. Behçet bu hastaların ayrı bir hastalığa sahip olduklarına inanmıştır (3). Üç semptomlu bir kompleks (tekrarlayıcı oral ve genital ülserlerle birlikte hipopiyonlu üveit) olarak tanımladığı bu yeni hastalığı Dermatologische Wochenschrift de 1937 yılında yayınlamıştır. Dr. Behçet aynı yıl Paris de bir Dermatoloji toplantısında bu olgularını sunmuştur (4). Daha sonraki yıllarda Avrupa da yeni olgular yayınlanmıştır. Böylece Avrupalı doktorlar da yeni bir hastalığın varlığını kabul etmişlerdir (3). Bu sendrom 1947 yılında Cenevre de yapılan Uluslararası Dermatoloji Kongresi nde üçlü semptom kompleksi, Behçet Sendromu, Morbus Behçet veya Behçet Hastalığı olarak tıp literatürüne geçmiştir (1, 2). BH, hem arteriyel hem de venöz sistemde çok değişik çapta ve yerleşimde damar tutulumları gösteren ve özellikle venöz tromboz eğilimi ile seyreden ancak tipik histopatolojik özelliği tanımlanamayan bir sistemik vaskülit olarak kabul edilmektedir (5). Ataklarla giden kronik bir seyir izleyen BH, deri ve mukoza lezyonları, eklem tutulumu ve görme kaybına neden olabilen göz tutulumu ile önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir (6). Multisistemik bir hastalık olması nedeniyle, birçok sistem,

4 organ, doku ve hücre bu hastalıktan etkilenmektedir. BH de görülen doku harabiyeti, nötrofil lizozomal enzimlerin ekstrasellüler ortama salınmasına ve stimüle nötrofiller tarafından aşırı serbest radikal üretimine bağlanmaktadır (7). 2.2. BEHÇET HASTALIĞI EPİDEMİYOLOJİSİ Tüm dünyada ve hemen hemen her ırkta görülebilen BH, belirgin bir coğrafi dağılım göstermektedir. Kuzey Yarımküre de ve tarihi İpek Yolu üzerinde bulunan ülkelerde oldukça sık görülmektedir. Türkiye, İran ve Uzak Doğu ülkeleri (Japonya, Çin, Kore) hastalığın en sık görüldüğü ülkeler iken, Güney Avrupa (İtalya, Portekiz) ve Kuzey Afrika (Cezayir, Tunus, Fas) ülkelerinde daha az sıklıkla görülmektedir (8, 9). BH, Amerika da, İngiltere de ve Kuzey Avrupa ülkelerinde yaşayanlarda ve siyah ırkta seyrek olarak görülmektedir (1/300.000). Ayrıca Amerika yerlilerinde bu hastalığa hemen hemen hiç rastlanmamaktadır (1). Hastalık bu dağılım nedeniyle İpek Yolu Hastalığı olarak da adlandırılmaktadır (10). BH prevalansının en yüksek olduğu ülke Türkiye dir (9). Türkiye de yapılan beş alan araştırmasında yetişkinler için prevalans 20-421/100,000 olarak bulunmuşken Türkiye de yapılan başka bir alan araştırmasında ise 47.000 çocuk içerisinde tek bir hasta bile bulunmadığı bildirilmiştir (11). Hastalığın prevalansı diğer ülkelerde oldukça değişken olup Amerika da 0,12-0,33/100.000, İngiltere de 0,64/100.000, Japonya da 10-13,5/100.000, Asya ve Suudi Arabistan da 13,5-20/100.000 olarak bildirilmiştir. BH her yaş grubunda görülebilmesine rağmen sıklıkla 20-30 yaş arasında başlamaktadır (12). Çocukluk çağında ve ileri yaşlarda daha nadir görülür. Çocuklarla ilgili serilerde erişkinlerdekine benzer klinik ancak daha fazla ailevi birliktelik olduğu gösterilmiştir. Ailevi geçiş şekli kesin olarak ortaya konamamakla birlikte, birçok ailevi olgu bulunmakta ve hastaların ailelerinde tekrarlayan oral aft hikayeleri saptanmaktadır (1). BH nin Türk ve İran toplumlarında erkeklerde daha fazla oranda görüldüğü bildirilirken, Japonya ve Kore de bu oranın kadınlarda daha yüksek olduğu bildirilmektedir (13). Yapılan son çalışmalarda, hastalığın kadınlarda da erkeklere benzer sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir (5). Hastalığın, genç erkek olgularda daha ağır seyrettiği bildirilmektedir (13). 2.3. BEHÇET HASTALIĞI NIN ETİYOPATOGENEZİ BH nin patogenezine yönelik pek çok çalışma yapılmış olmasına rağmen patogenez tam olarak bilinmemektedir. BH basit bir genetik hastalık ya da bakteri, virüs ve diğer

5 mikroorganizmaların tetiklenmesiyle ortaya çıkabilen basit bir immünolojik anormallik değildir (14). Patogenez de tam olarak bilinmemekle beraber bugün için üzerinde durulan hipotez; genetik yatkınlığı olan kişilerde bazı mikrobiyal veya çevresel etkenler sonucunda immün sistemde değişikliklerin oluştuğu ve gelişen immünolojik değişikliklerin hastalıkta gözlenen klinik semptomlara neden olduğu yönündedir (1). Patogenezde rol alan bu etkenler aşağıda açıklanmıştır: Genetik Faktörler BH de genetik faktörlerin önemli rolü olduğunu gösteren çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bugüne kadar yapılan değişik çalışmalarda bildirilen en güçlü genetik yatkınlık faktörü HLA-B51 antijenidir (15). Behçet hastalığı ile HLA-B51 arasındaki ilişki ipek yolu üzerindeki yaşam alanlarında güçlü olarak gösterilmişken batı ülkelerinde tespit edilmemiştir (10). HLA-B51 in, hastalığın şiddeti ile de korelasyon gösterdiği ve pozitifliğinin kötü prognoz nedenleri arasında olduğu bildirilmektedir. HLA-B51 pozitifliği posteior üveitli ve santral sinir sistemi (SSS) tutulumu olanlarda oran olarak daha yüksektir. Günümüzde HLA-B5101, HLA-B5102, HLA-B5108, HLA- B5109 haplotipleri etkileri tam net olmasa da BH ye yatkınlık oluşturan genler olarak kabul edilmektedir (16). HLA-B51 geni dışında BH patolojisinde rol oynayan genetik faktörler ise şu şekilde sıralanabilir: Major histokompatibiliti antijen kompleks sınıf I ilişkili gen (MICA), HLA-Cw1602, tümör nekrozis faktör (TNF) geni, interlökin-1 (IL-1) genleri, faktör V geni, intrasellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) geni, killer inhibitör reseptör (KIR) geni, endotel nitrik oksit sentetaz (enos) geni, ailesel akdeniz ateşi geni (MEFV) (17). HLA-DR1 ve HLA-DQw1 pozitif kişilerde ise BH ye karşı direnç olduğu bildirilmektedir (18). İnfeksiyöz Ajanlar Birçok hastalıkta olduğu gibi BH nin de tetiklenmesi ve gelişmesinde infeksiyöz ajanların sorumlu olduğu ileri sürülmektedir. OÜ ve GÜ lerde inklüzyon cisimciklerinin görülmesinin yanı sıra periferik kan mononükleer hücrelerinde Herpes simpleks virüs-1 (HSV-1) genomunun görülmesinin de viral etyolojiyi desteklediği bildirilmektedir (19).

6 BH nin meydana gelmesinde mikrobiyal ajanlar üzerinde yapılan çalışmalar son zamanlarda streptokoklar üzerinde yoğunlaşmıştır. Diş tedavisinden sonra oral bulguların artması, streptokokal deri testlerinde hipersensitivite, atipik streptokok suşlarının oral florada artmış görünümü, antibiyotik tedavilerinden hastaların fayda görmesi BH de streptokokların rolü olduğuna işaret etmektedir (10). Streptokokların 4 farklı türünün (S. sanguis, S. pyogenes, S faecalis, S. salivarius) BH nin etiyolojisinde rol oynadıkları düşünülmektedir. Behçet hastalarının serumlarında S. sanguis a karşı IgA ve daha az oranda IgG yanıtlarında artış gösterilmiştir (20). Escherichia coli ve Stafilococcus aureus un da BH de lenfositleri aktive ederek IFN-alfa ve IL-6 salgılanmasına neden olduğu gösterilmiştir (17). Stres proteinleri olarak da adlandırılan ısı şoku proteinleri (IŞP) bütün canlılarda ve hücrelerde bulunan bir grup proteindir. Yüksek sıcaklık, soğuk ve oksijen yetersizliği gibi çeşitli çevresel stres faktörleri altında, hücrede bu proteinlerin sentezi artar. Bu proteinlerin çok sayıda işlevinin yanısıra antijen taklitçiliği üzerinden otoimmunite oluşmasında da rol oynadığı düşünülmektedir. IŞP nin, BH patogenezinde rol aldığını gösteren birçok çalışma mevcuttur. BH etiyolojisinde nedenlerden biri olarak gösterilen 4 Streptokok suşunda da 65-kDa lık IŞP nin bulunduğu gösterilmiştir. Mikrobiyal 65- kda IŞP ile insan mitokondriyal 60-kDa IŞP arasındaki büyük yapısal benzerlikten dolayı bakteriyel IŞP ye cevap veren T hücrelerinin çapraz reaktivite mekanizmaları ile otoreaktif T hücrelerini stimüle ettiği düşünülmektedir (21). İmmünolojik Değişiklikler Son yıllarda özellikle moleküler biyolojideki gelişmeler sonucunda, immün sistem elemanlarının yapı ve görevleri hakkında elde edilen yeni bilgiler, immün sistemin hastalığın başlangıcında veya seyrinde önemli bir rol üstlendiğini ortaya çıkarmıştır. BH de inflamasyonda önemli görevler üstlenen sitokinlerin [Th-1 lenfositlerden üretilen IL-2, IL-6, IL-8, IL-12, Tümör Nekroz Faktör-alfa (TNF- α) ve İnterferon- gama (IFNγ) gibi proinflamatuar sitokinler] düzeyinin özellikle hastalığın aktif döneminde artış gösterdiği bildirilmektedir (15, 22). Bu sitokinlerin nötrofil aktivasyonuna yol açarak akut inflamatuar doku hasarına neden olabilecekleri ileri sürülmektedir (22). Behçet hastalarında genellikle poliklonal olarak immunoglobulin düzeylerinde artış saptandığı bildirilmektedir. Kompleman düzeylerinin ise normal olarak kaldığı

7 belirtilmektedir. Behçet hastalarının % 44 - % 60 ında IgG, IgA, IgM tipinde immün komplekslerin bulunduğu ifade edilmektedir. Poliklonal B hücre aktivasyonu sonucu oluşan immün komplekslerin ise nötrofil hiperfonksiyonuna neden olarak, doku hasarı oluşturabileceği ileri sürülmektedir (1). Behçet hastalarının serumlarında oral mukozaya, miyeline ve intermediate flamentlere karşı otoantikorlar saptandığı da bildirilmektedir. Bu sonuca dayanılarak hastalık etyopatogenezinde otoimmünitenin rol oynayabileceği ileri sürülmektedir (10). Örneğin; Endotelin-1, aktif Behçet hastalarında yüksektir ve dolaşımdaki düzeyi ile hastalık aktivitesi arasında korelasyon olduğu düşünülmektedir (21). 2.4. BEHÇET HASTALIĞI NIN HİSTOPATOLOJİSİ BH de histopatolojik bulgular nonspesifik olup, özellikle küçük boy damarlar olmak üzere, her tipte, çapta ve lokalizasyonda arter ve venleri tutan bir vaskülit tablosu gözlenmektedir (8). Vaskülit, nötrofillerin karyoreksisi, eritrosit ekstravazasyonu ve postkapiller venüllerin fibrinoid nekrozu ile lökositoklastik vaskülit şeklinde; veya nötrofilik infiltrat ile çevrili fibrinoid nekrozlu, nükleer kalıntılar ve eritrosit ekstravasazyonu olmayan düşük derecede nötrofilik vasküler reaksiyon şeklinde olabilir (23). Lezyonların erken döneminden yapılan biopsilerde çoğu kez lökositoklastik vaskülit (nötrofillerde karyoreksis, eritrosit ekstravazasyonu, postkapiller venüllerde fibrinoid nekroz) ya da nötrofilik vasküler reaksiyon (fibrinoid nekrozun saptanmadığı bir nötrofilik infiltrasyon, nükleer dust ve eritrosit ekstravazasyonu) saptanır. Lezyonların geç dönemlerinden alınan biopsi örneklerinde ise baskın histolojik görünüm lenfositik vaskülit veya lenfositik perivasküler infiltrasyondur (22). Ayrıca paterji reaksiyonunda ilk 6-8 saat içinde test bölgesinde baskın hücre tipi nötrofiller iken 24 saat sonra monosit ve mast hücreleri ortama göç etmektedir. Deri ve mukoza lezyonlarında ise tam tersi olup erken dönemde lenfosit ve monosit hakimiyeti gözlenmekte iken eski lezyonlarda nötrofiller egemendir (24). Histopatolojik bulgular BH nin patogenezinde immün kompleks bağımlı vaskülitin rol oynadığını desteklemektedir (1).

8 2.5. BEHÇET HASTALIĞI NIN KLİNİK ÖZELLİKLERİ Vücuttaki birçok sistemi etkileyebilen ve bu nedenle de birçok klinik dalın ilgilendiği bir multisistem hastalık olan BH nin en belirgin özelliği ataklar ile seyreden mukokütanöz lezyonlar ve göz tutulumudur. Ayrıca vasküler yapılar, merkezi sinir sistemi (MSS), gastrointestinal sistem (GİS) ve eklemler de tutulabilir (25). BH nin klinik görünümünün karakteristik özellikleri, ataklarla ilerlemesi, kronik bir seyir izlemesi, ağrılı tutulumları olması ve kalıcı veya geçici fonksiyon kaybına yol açmasıdır (26). BH yi karakterize eden en önemli bulgular olan deri ve mukoza belirtileri hastalığın başlangıcında ya da herhangi bir döneminde en sık saptanan ve hastalığın tanısında da son derece önemli olan belirtilerdir. OÜ ler (%92-100) ve GÜ ler (%57-93), deri belirtileri (%38-99), göz belirtileri (%29-100) ve eklem bulguları (%16-84) hastalığın görüldüğü tüm ülkelerde en sık saptanan semptomlardır. Eritema nodozum (EN) benzeri lezyonlar (%15-78) ve papülopüstüler lezyonlar (PPL) (%28-96) ise hastalığın en sık gözlenen deri belirtileridir (23). Hastalığın en sık başlangıç semptomu hemen tüm dünyada OÜ olarak bildirilmiştir (%47-86). Ayrıca GÜ ve deri belirtilerinden özellikle EN benzeri lezyonlar başlangıç semptomu olarak saptanabilmektedir (24). 2.5.1. Oral Mukoza Ülserleri Deri ve mukoza lezyonları BH nin en sık görülen bulguları olup hastaların büyük bölümünde sistem tutulumlarından önce ortaya çıkarak hastalığın erken tanı ve tedavisinde de büyük önem taşırlar. Yuvarlak veya oval, etrafı eritemli bir hale ile çevrili, üzeri sarı, beyaz renkte bir psödomembran ile örtülü yüzeysel ülserasyon şeklinde görülürler (27). OÜ ler genellikle, dudak ve ağız mukozasında, gingivada, dilde ve bazen de uvula ve farenks gibi ağzın posterior bölgesinde yerleşebilirler (25). Hastalar tek ya da çok sayıda OÜ ye sahiptir ve bu lezyonlar genellikle birkaç hafta içinde iyileşip, gün ya da aylar içinde tekrarlama özelliği gösterir. Klinik olarak rekürren aftöz stomatit (RAS) ile benzer olmakla birlikte, daha sık tekrarlama ve yaygın seyretme eğilimi gösterir. Bir yıl içerisinde en az 3 kez yineleme özelliği gösteren OÜ, tanıda en önemli kriter olarak kabul edilir (28).

9 Oral mukoza ülserleri çaplarına göre üç grupta incelenir: Minör Ülserler: Hastalığın seyrinde en sık görülen OÜ çeşididir (% 80-85). Yuvarlak veya oval etrafı eritematöz hale ile çevrili, sarı psödomembran tabanlı ülserlerdir. Tek ya da çok sayıda olabilirler. Çapları 10 mm den küçüktür ve genellikle 5-10 gün içinde iz bırakmadan iyileşirler (13, 23). Majör Ülserler: Majör aftlar %15 oranında görülürler. Görünüm olarak minör ülserlere benzeyen, çapları 1-3 cm arasında olan ve minör ülserlere göre daha yavaş iyileşen (10-40 gün veya daha uzun bir süre) ülserlerdir. Genellikle az sayıda olan majör ülserler minör ülserler göre daha derin yerleşimlidir. İyileştiklerinde yerlerinde iz kalabilir ve bazen farengeal stenoza bile yol açabilirler (25, 27). Herpetiform Ülserler: Ataklar halinde sayıları 10 ile 100 arasında değişen, 1-2 mm çaplı, yüzeyel ve birbirleriyle birleşme eğilimi olan ülserlerdir. Daha nadir (%5) görülen herpetiform ülserler, genellikle iz bırakmadan iyileşir (23). 2.5.2. Genital Ülserler GÜ ler, BH nin önemli bulgularından biridir. Özellikle skar gözlenmesi BH ye özgüdür. Hastaların genellikle % 57-93 ünde görülür. Görülme sıklığı olarak oral afttan sonra ikinci sırada yer alır. OÜ kadar sık tekrarlanmaz ve genellikle hastalık süresi boyunca sadece birkaç kez ortaya çıkar (28). Yuvarlak veya oval şekilli olup zımbayla delinmiş gibi görünürler, sarı fibrinli bir tabana otururlar (8). Erkeklerde en sık (%90) yerleşim yeri skrotumdur. Bunun dışında inguinal bölge, glans ve korpus peniste de görülebilir. Kadınlarda ise en sık labium minör, labium majör ve vajinada yerleşir. Nadiren servikste de lezyon olabilir. Vajina ülserleri kanlı, cerahatli bir akıntıya yol açabilir, seyrek olarak mesaneye ve üretraya fistülize olabilirler (29). Bazen vajinal ülserler ağrısız olabilir ve fark edilmeyebilir. Ancak erkeklerde görülen ülserler ağrılı seyreder (13). Histopatolojik olarak GÜ lerin OÜ lerden farkı yoktur (8). 2.5.3. Deri Belirtileri BH de deri lezyonları % 80 oranında görülmektedir. Farklı cilt lezyonları sıklıkla birlikte gözlenir. EN benzeri lezyonlar ve PPL hastalığın en sık gözlenen deri

10 belirtileridir. Bunun dışında yüzeyel tromboflebit, ekstra genital ülser (EÜ), paterji reaksiyonu ve diğer vaskülitik deri belirtileri sayılabilir (13, 24). Papülopüstüler Lezyonlar PPL, BH nin en sık görülen deri lezyonlarıdır. Hastaların %50-96 sında izlenirler. Sıklıkla alt ve üst ekstremitelere yerleşmekle birlikte gövde, yüz ve boyunda da lokalize olabilirler. Eritemli bir papül şeklinde başlayıp 24-48 saat içinde püstül haline gelirler. Püstüllerin çevresinde genellikle eritemli bir hale vardır. Psödofolikülit ve akneiform lezyonlar erkeklerde sıktır ve seboreik bölgelerde özellikle saç çizgisi boyunca dağılım gösterirler (22, 27). Hastalığın tanı kriterleri arasında sayılan bu püstüllerin steril olması önemli bir özelliktir (8). Ancak bunun yanında steril olmadığını bildiren araştırmalar da bulunmaktadır (24). Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu, PPL ve akneiform lezyonları tanı kriteri olarak kabul etmektedir. Ancak yapılan bazı çalışmalarda, PPL nin BH ye özgü bir bulgu olmadığı ve ortalama lezyon sayısı ve anatomik lokalizasyonun (gövde, ekstremite) tanıda daha anlamlı olduğu belirtilmiştir (8). Eritema Nodozum Benzeri Lezyonlar Hastaların ortalama %50 sinde görülür ve kadınlarda erkeklere göre daha sıktır. En çok alt ekstremitelere yerleşmekle birlikte, gluteal bölge, üst ekstremiteler, yüz boyun gibi diğer vücut bölgelerine de yerleşebilirler. Klinik olarak genellikle akut gelişen, yuvarlak veya oval, eritemli, lokal ısı artışı olan, ağrılı subkütan nodüller ile karakterizedir ve 10-20 gün icinde skatris bırakmadan bazı olgularda ise pigmentasyonla gerilerler (8, 27, 30). Diğer hastalıklarda gözlenen EN lere klinik olarak büyük benzerlik gösterirler ve ayırt edilmeleri oldukça zordur. Ancak, histolojik olarak klasik EN den farklı olarak, hastalığın diğer deri belirtilerinde olduğu gibi vaskülit ya da vasküler reaksiyon histopatolojik görünümü oluşturur (23). Vaskülit bulguları dışında septal ve lobüler pannikülit, yağ nekrozu ve mikroapse formasyonu diğer histolojik bulgulardır. Ayrıca nodüllerin daha derin yerleşimli olmaları, sınırlarının daha belirsiz olması, pigmentasyon bırakarak iyileşme eğilimi, birleşip plak yapabilmesi ve ülserleşebilmesi klinik farklılıklarındandır (10, 24).

11 Yüzeyel Tromboflebit Yüzeyel tromboflebit sık gözlenir ve EN nin aksine erkeklerde görülme oranı kadınlara göre daha yüksektir (30). Yüzeyel tromboflebit Behçet hastalarının %10-20 sinde izlenir. Sıklıkla alt ekstremitelerde ve vende gözlenmektedir Palpasyonla ven içinde trombus hissedilir. Ağrılı, subkütan nodüller veya sicim şeklinde sert lineer kızarıklıklar olarak kendini gösterir. Ayrıca ateş, halsizlik ve kırgınlık gibi belirtiler eşlik edebilir. En sık vena safena manga (bacaktaki yüzeyel venlerden biri) etkilenir. Ven sisteminin çok sayıda segmenti aynı anda tutulabildiğinden nodüllerin lokalizasyonu günler içinde değişiklikler gösterebilir. Kısa bir ven segmenti tutulduğunda klinik olarak EN den ayırmak güç olabilir. Ayrıca yüzeyel tromboflebitin görüldüğü hastaların diğer büyük damar tıkanıklıklarına eğilim ve pulmoner arter anevrizması açısından risk altında oldukları belirtilmektedir (8, 23, 27). Ekstragenital Ülserasyon Hastalığın nadir görülen bulgularından biri EÜ dür. Hastaların yaklaşık %3 ünde görülür. Koltuk altı, kasık, boyun, ayak parmak araları ve meme gibi bölgelerde oluşabilir. Klinik olarak genital ülseri andıran ve kenarları zımbayla delinmiş gibi keskin sınırlı ve ödemli, çevresi eritemli, tabanı sarı renkte olan bu derin ülserlerin, püstüler lezyonların erode olması sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Tekrarlama özelliği gösterebilir ve genellikle sikatris (iz) bırakarak iyileşir. Çocuk hastalarda da sık görülen EÜ ler BH nin en karakteristik ve spesifik lezyonlarından kabul edilmektedir (17, 24, 29). Paterji Reaksiyonu Behçet hastalarının çoğunda nonspesifik bir uyarana karşı deri yanıtı alınmakta ve bu fenomen paterji testi ile gösterilebilmektedir. Paterji reaksiyonu ilk olarak 1937 yılında Blobner tarafından tanımlanmıştır. Deriye intradermal pikur yapılmasından 24-48 saat sonra, enjeksiyon bölgesinde etrafı eritemli bir papül veya püstülün gelişmesi şeklinde kendini gösteren bu reaksiyon derinin hiperreaktivitesini gösteren bir test olarak hastalığın tanısında yardımcı bir test olarak kullanılmaktadır (27, 31).

12 Paterji testi Türk Behçet hastalarında özgüllüğü ve duyarlılığı oldukça yüksek bir test olarak kullanılabilmektedir. Türkiye, Japonya ve diğer Akdeniz ülkelerinde pozitiflik oranının %50-80 olmasına karşın, İngiltere ve Amerika da pozitifliğe pek rastlanmadığı bildirilmektedir. Testin erkeklerde kadınlara kıyasla daha şiddetli olduğu, ancak paterji pozitifliği ile hastalığın şiddeti arasında bir ilişkinin olmadığı belirtilmektedir (11). Diğer Deri Bulguları Sweet sendromu benzeri lezyonlar, pyoderma gangrenozum benzeri lezyonlar, eritema multiforme benzeri lezyonlar, palpapl purpurik lezyonlar, subungual infarktlar, hemorajik büller, fronkül ve abseler diğer deri belirtileri arasında yer almaktadır (23). Bunun dışında literatürde Behçet hastalarında pernio benzeri kutanöz lezyonlar, poliarteritis benzeri lezyonlar ve akral purpurik papülonodüler lezyonların da bildirildiği olgu sunumları bulunmakla birlikte bu lezyonların hastalığa ait deri bulguları olup olmadıkları kesinlik kazanmamıştır (27). 2.5.4. Göz Tutulumu Göz tutulumu BH nin en önemli organ tutulumlarında biridir ve BH de morbiditenin en başlıca nedenidir. Tüm Behçet hastalarında görülme sıklığı ortalama %50 dir. En sık olarak Japonya'da görülmekte ve körlük nedenlerinin %12'sini oluşturmaktadır. Erkeklerde ve genç erişkinlerde göz tutulumu daha sık ve seyri daha ağırken, kadınlarda ve yaşlılarda daha seyrek ve daha hafiftir. BH de göz tutulumu genellikle ilk hastalık belirtilerinin ortaya çıkmasından sonraki 2-4 yıl içinde gelişir. Ayrıca, göz hastalığı vakalarının yaklaşık beşte birinde hastalığın ilk belirtisi şeklinde ortaya çıkabilir (25, 32, 33). Göz lezyonları göz çevresinde kızarıklık, görme bulanıklığı, göz ağrısı, fotofobi, lakrimasyonda artma gibi semptomlara sahiptir. Göz tutulumu yaşam kalitesini en çok etkileyen faktördür. Tutulum sıklıkla bilateraldir. Ancak başlangıçta tek taraflı olabilir (18). BH de en sık karşılaşılan göz bulgusu, hipopiyon ya da panüveitin izlendiği tek taraflı (%20) ya da çift taraflı (%80) iridosiklittir. Hastalığın gözdeki seyri alevlenmeler ve iyileşmeler şeklindedir. Alevlenmeler çoğu kez ön, bazen arka üveit, panüveit ve retinal vaskülit şeklinde ortaya çıkar. Hipopiyonlu üveit, BH için karakteristik bir bulgu olsa da günümüzde erken tedavi nedeniyle nadir olarak görülmektedir (13, 17, 33).

13 2.5.5. Eklem Tutulumu Eklemler, çoğu sistemik hastalıkta olduğu gibi BH de de hedef organlardan birisidir. Hastaların %50-60 ında görülür. OÜ ve GÜ yü takip eden en sık tutulumlardan birini oluşturmaktadır. Çoğunlukla hastalık başlamasından sonra ortaya çıkmakla birlikte, seyrek olarak eklem bulguları ilk yakınma olarak diğer bulgulara öncülük edebilir (8, 24). BH seyrinde en sık etkilenen eklem diz eklemleridir. Bunu ayak bilekleri, el bilekleri ve dirsekler takip eder. Sakroiliak eklem, omurga, kalça, omuz ve el-ayak gibi küçük eklemlerin tutulumu nadirdir. Eklemde hassasiyet, şişme, eklem hareketlerinde kısıtlanma, ısı artışı, sabah tutukluğu ve kızarıklık eklem tutulumlarında görülebilen bazı semptom ve bulgulardır (22, 34). BH deki eklem tutulumunun patogenezi tam olarak bilinmemektedir. Histolojik olarak sinovyumda nötrofil ve mononükleer hücre infiltrasyonu vardır. Küçük damarlarda ise tromboz görülebilir. Uzun dönemde hastalığın şiddetinin azalmasına paralel olarak eklem tutulmasının da sıklığı ve şiddeti azalır (17, 22, 34). 2.5.6. Gastrointestinal Sistem (GİS) Tutulumu BH, hastaların %10-50 sinde GİS i tutar. Gastrointestinal tutulum oranları ülkeler arasında farklılıklar göstermekte ve Japon Behçet hastalarında gastrointestinal tutulum hemen hemen 1/3 oranında iken Akdeniz ülkeleri ve Türkiye de bu oran çok daha azdır. Türkiye de yapılan bir çalışmada GİS tutulumu %1,4 olarak bulunmuş ve cinsiyete göre anlamlı bir fark saptanmadığı belirtilmiştir (24, 35). BH de GİS tutulumu ileoçekal bölgede (ince bağırsağın sonu ile kalın bağırsağın başlangıcı arasındaki kapakçık) en sık görülmesine rağmen ağızdan anüse kadar GİS in herhangi bir yerinde de görülebilir En sık tutulum yeri terminal ileum ve çekumdur. Özofagus ve daha nadiren mide de tutulabilir (35). BH de gastrointestinal tutulum aftöz ülserasyonlarla karakterizedir ve bu ülserler oval, derin ve aynı zamanda büyük olma eğilimindedir. Klinik olarak semptomları; iştahsızlık, kolik tarzda karın ağrısı, zaman zaman kanlı ishal, kusma, bulantı, rektal kanama, ateş, anemi, disfaji, şişkinlik hissi gibi yakınmalardır (10, 13).

14 2.5.7. Nörolojik Tutulum Hastaların %5-10 kadarında görülür. Yüksek morbidite riski taşır, mortalite oranı %5-10 civarındadır. Türkiye de nörolojik tutulum oranı %5,3-7,6 olarak bildirilmiştir. BH de nörolojik tutulum sistemik bulguların ortaya çıkışından ortalama 5 yıl sonra ortaya çıkar. Behçet hastalarının yaklaşık % 12 sinde ise başlangıç bulgusu olarak saptanabilmektedir. Erkeklerde kadınlara oranla 3-4 kat daha sık nörolojik tutulum gözlenmektedir (13, 22, 24, 36, 37). BH de MSS tutulumunu; parenkimal MSS tutulumu ve dural sinüs trombozu olarak iki ana grupta ele alınmaktadır. Bu iki ana grup dışında daha nadir görülen sendromlar da (optik nöropati, aseptik menenjit, nöro-psikiyatrik tutulum, serebral arteriyel tutulum) vardır (37). Parankimal tutulum BH de en sık gelişen nörolojik tutulumdur (%80) ve sıklıkla beyin sapı, bazal ganglionlar, beyin hemisferleri ve spinal kord tutulumu ile seyreder. Beraberinde baş ağrısı ve ateş bulunabilir. Parankimal tutulumlu hastaların prognozu daha kötüdür. Parankimal nörolojik tutulum BH de ölümcüllük bakımından büyük damar tutulumundan sonra gelmektedir (13, 25, 36). Parenkimal nöro-behçet hastalığında beyin omurilik sıvısı (BOS) incelemesi hem tutulumu doğrulamak, hem de tutulumun tipi ve ağırlığı hakkında bilgi vermek açısından çok yararlı bir inceleme yöntemidir. Parenkimal nörolojik tutulumunda olguların çoğunda BOS anormal bulunur. Klinik gidiş genellikle ataklar ve remisyonlar şeklinde olur ve atak sayısı arttıkça prognoz kötüleşir (37). BH de parankim dışı tutulum sıklığı yaklaşık %11-35 oranındadır ve başlangıç bulgusu olarak nadir görülmektedir. Parenkimal MSS tutulumuna göre nispeten daha iyi prognozludur (13, 24, 36). 2.5.8. Vasküler Tutulum BH de vasküler tutulum ağırlıkla vaskülopati olarak seyreder. İnflamasyon çoğunlukla küçük boy damarlarda gözükmekle beraber büyük boy damarlar da 1/4-1/3 oranında etkilenmektedir. Vasküler tutulum kötü prognoz kriterlerindendir. Vasküler tutulum BH de ölüm nedenlerinin %25 inden sorumlu olarak görülmektedir (17, 34).

15 Vasküler tutulum, hastaların üçte birinde ve daha çok erkeklerde görülür. Hem arteriyel hem venöz her çaptaki damarı tutabilir. Venöz tromboz ve arteryel anevrizma ya da oklüzyon şeklinde başlıca 2 tipi vardır. Trombozlar genellikle hastalığın başladığı ilk yıllarda görülürken, arteryel anevrizmalar özellikle aort ve periferik anevrizmalar hastalık başlangıcından 5-6 yıl sonra ortaya çıkar (25). Venöz lezyonlar arteryel lezyonlardan daha sıktır. Venöz tutulum yüzeyel tromboflebit şeklinde olan yüzeyel ven tutulumu veya derin ven trombozu (DVT) şeklinde görülür. Venöz sistemde en sık yüzeyel tromboflebit (%47) görülmektedir. Yüzeyel tromboflebit genellikle alt ekstremitede klinik olarak tıkanan venlerin üzerinde, deri altında, ağrılı yüzeyel kordonların palpe edilmesi şeklinde görülür. Bazen EN ile karışabilir. Ateş ve halsizlik eşlik edebilir (10, 13). Morbiditesi en fazla olan durum derin ven trombozudur ve yüzeyel ya da derin ven trombozu geçiren hastalarda uzun dönemde venöz yetmezliğe bağlı olarak bacaklarda ödem, staz dermatitleri ve bacak ülserleri gelişebilmektedir (24). Arteriyel komplikasyonlardan erkekler daha sık etkilenirler ve sigara önemli bir risk faktörüdür (34). Arteriyel tutulum genellikle anevrizma daha az olarak da tıkanma şeklinde görülür (10). Anevrizmalar en önemli mortalite nedenlerindendir (13). 2.5.9. Pulmoner Tutulum BH de pulmoner tutulum sıklığı % 1-7,7 arasında değişmektedir. Pulmoner vasküler tutulum, pulmoner arter anevrizması, damarlarda trombotik tıkanma, akciğer enfarktüsü veya akciğer kanaması oluşmasına yol açabilir. Pulmoner arter aortadan sonra BH de en sık tutulan arterdir. Akciğer tutulumu ile ilgili ana bulgu ise hemoptizidir. Yoğun bir şekilde bulunan hemoptiziler genellikle öldürücüdür ve süperior vena cava ile pulmoner arter anevrizması rüptürüne bağlı olarak gelişir. Öksürük ve plöritik göğüs ağrılarına sık rastlanmaktadır (14, 24, 38). 2.5.10. Diğer Organ Tutulumları Epididimit (testis iltihaplanması); hastaların yaklaşık %5 inde görülür. Bir iki hafta süren akut ağrı vardır ve kendiliğinden geçer, tekrarlama eğilimindedir (13, 10).

16 Böbrek tutulumu; glomerülonefrit, amiloidoz, böbrek damar tutulumu, interstisyel nefrit ve ilaç tedavisinin komplikasyonları seklindedir. Böbrek tutulumunun en sık görülen şekli, klinik önem taşımayan asemptomatik hematüri ve proteinüri ayrıca semptomatik amiloidozdur. İntertisyel nefrit ve böbrek damar tutulumu ise daha seyrek görülür ve genellikle hafif seyreder (17). Kardiyak tutulum; BH de nadirdir. Ancak perikardit, endokardit, miyokardit, pankardit, kapak lezyonları, koroner vaskülit ve buna bağlı miyokard infarktüsü, ventriküler anevrizma, dilate kardiyomiyopati olguları bildirilmiştir (13). 2.6. BEHÇET HASTALIĞI LABORATUVAR BULGULARI BH ye özgü laboratuvar bulguları mevcut değildir. Ancak organ tutulumlarına veya ilaç toksisitelerine bağlı laboratuvar değişiklikleri ve ayırıcı tanı açısından önemli bazı seroimmünolojik tetkiklerin yapılması [romatoid faktör (RF), anti-nükleer antikor (ANA) ve anti-nötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) gibi] gereklilik göstermektedir. Hafif derecede kronik hastalık anemisi hastaların %15 inde görülmektedir. Eritrosit sedimantasyon hızında (ESH) ve C-reaktif proteinde (CRP) hastalık aktivasyon dönemlerinde artış gözlenir. Krioglobulinemi, lökositoz, eozinofili görülebilir. Bu bulgular klinik aktiviteyle her zaman paralellik göstermez. RF, ANA, ANCA gibi otoantikorlar genellikle negatiftir. Serum immünglobülin (özellikle IgA) ve kompleman düzeyleri artabilir. HLA tiplendirmesi, HLA-B51 in duyarlılık eksikliği nedeniyle tanı kapsamında genellikle yararlı değildir (9, 13, 22, 24). Etkilenen organa ait fonksiyon testlerinde bozukluk tespit edilebilir. Nörolojik tutulumda bilgisayarlı beyin tomografisinde hipodens, MR da hiperdens görünüm vardır. Endoskopide etrafı sağlam dokularla çevrili üzeri membranla kaplı ülserler dikkat çeker. Göz tutulumu olduğunda fundus florasein anjiyografide venöz göllenme, oklüzyonlar, anevrizmalar, yeni damar oluşumları ve maküler iskemi tespit edilir (10). 2.7. BEHÇET HASTALIĞI NIN TANISI BH nin spesifik laboratuvar ve histopatolojik bulgularının olmaması nedeniyle tanı klinik bulgulara dayanılarak konur. Klinik ve patogenez ile ilgili bilgiler ışığında ilk kez 1972 yılında Japon araştırma komitesince hastalık tanı kriterleri oluşturulmuştur.

17 Bunu takip eden yıllar içinde birçok araştırmacı tarafından farklı tanı kriterleri öne sürülmüştür. Ancak günümüzde tanısal amaçla ortaya konan değişik tanı kriterlerinden en çok tercih edileni 1990 yılında tanımlanmış olan Uluslararası Behçet Hastalığı Çalışma Grubu kriterleridir. Temel kriterlerini mukokütanöz bulgular oluşturmakta ve tanı için rekürren oral ülserlerin yanında tablo2.1 de belirtilen kriterlerden en az ikisinin daha bulunması gerekmektedir. Bu kriterlerin duyarlılığı % 91, özgüllüğü ise % 96 dır (24, 30). Tablo 2.1. Uluslararası Çalışma Grubu nun Behçet Hastalığı Tanı Kriterleri (39) Tekrarlayan Oral Aft Bir yıl içerisinde en az üç defa tekrarlayan, hekim veya hasta tarafından tespit edilen minör, majör aftöz veya herpetiform lezyonlar. Ek olarak en az iki semptom Tekrarlayan Genital Ülserasyon Hasta veya hekim tarafından gözlenen ülser veya skar oluşumu Göz Lezyonları Hekim tarafından görülen ön veya arka üveit, retinal vaskülit veya biyomikroskopi ile vitreusta hücre Deri Lezyonları Hasta veya doktor tarafından tanımlanan eritema nodosum, doktorun tespit ettiği psödofollikülit, papülopüstüler lezyonlar veya steroid tedavisinde olmayan erişkin hastada akneiform nodüller Paterji Testi Pozitifliği 24-48 saat sonra doktor tarafından değerlendirilen testin pozitifliği BH nin deri ve mukoza belirtilerinin ayırıcı tanısında oral aftlarda travmatik ülserler, rekürren aftöz stomatit, virüslerle oluşan ülserler (herpes simpleks, koksaki virüs, ebstein-barr virüsü, sitomegalo virüs), bakterilerle oluşan ülserler (Treponema pallidum, Neisseria gonorrhea), eritema multiforme, hematolojik hastalıklar, reiter sendromu, ülseratif kolit, crohn hastalığı, sistemik lupus eritematoz (SLE), ilaçlarla oluşan ülserler ve liken planus göz önüne alınmalıdır (17, 39).

18 2.8. BEHÇET HASTALIĞI NIN PROGNOZU BH önceden tahmin edilemeyen nüksler ve remisyonlarla seyreden bir tablodur. Birçok hastada zamanla tam remisyon gözlenir (30). Başlangıç yaşı prognozu etkileyen önemli bir faktördür ve erken yaşta başlayan hastalıkta daha şiddetlidir. Bayan hastalarda prognoz daha iyi iken, erkeklerde prognoz daha kötüdür (14). HLA-B51 pozitifliği de kötü prognoz nedenlerindendir (24). Göz tutulumu özellikle körlüğe neden olabileceği için hastalığın en önemli morbidite sebebidir. En şiddetli hasarı, hastalığın başladığı ilk yıllarda yapar. Damar tutulumu hastalığın en önemli mortalite sebeplerindendir. Çoğunlukla alt ekstremitelerde venöz tromboz şeklinde ortaya çıkar. Nörolojik tutulum mortalite ve fonksiyon kaybına sebep olur. Ciddi oral ve genital ülserasyonlar hastaların hayatını güçleştirici faktörler olmaktadır (10, 17, 28). Hastalığın çocukluk döneminde görülmesi oldukça nadirdir. Çocukluk çağı BH başlangıcı ortalama 7 yaş civarı olup tanı kriterlerini tamamlama yaşı ise ortalama 11-13 yaşları arasında bildirilmiştir. Bazı yayınlarda çocukluklarda tanının erişkinlere göre daha geç konduğu, bunun da daha kötü prognoza yol açtığı vurgulanmıştır (40). Juvenil Behçet Hastalığı (JBH) nın ilk belirtisi erişkin hastalarda olduğu gibi oral aftlardır (%60) ve sıklıkla minör aftlara rastlanır. GÜ ler JBH nin sık bir belirtisidir. PPL ve EN benzeri lezyonlara sık rastlanır (22). Gebelik döneminde yapılan çalışmaların çoğunda BH nin klinik seyrinde alevlenmeler gözlenmiştir. Gebeliklerinde hastalığın alevlendiği hastaların hemen hemen hepsindeki temel bulgu OÜ lerin çıkış şiddetinde ve sayısında artışın meydana gelmesidir. Ancak çalışmaların yetersizliğinden dolayı gebeliğin BH nin doğal seyrine belirgin bir etki yaptığı söylenememektedir (41). 2.9. BEHÇET HASTALIĞI NIN TEDAVİSİ BH ile ilgili randomize kontrollü çalışma sayısının artmasına rağmen, tedavi ağırlıklı olarak ampirik (deneysel) kalır, yani genel anlamda standart bir tedavi şeması belirlenememiştir. Tedavi var olan lezyonların özelliğine göre belirlenmektedir. Hastalığın tedavisinde çok sayıda ilaç değişik başarı oranları ile kullanılmaktadır. İlaçlar genellikle yan etkileri en aza indirilmeye çalışılırken etkinliklerinin de arttırılması için kombinasyon halinde kullanılırlar (9).

19 Tedavi prensipleri; en az yan etki ile inflamatuvar atağın en kısa sürede baskılanması, atak dönemleri arasındaki sürenin uzatılması ve doku hasarının azaltılması ya da önlenmesidir. Hastalığın tedavi sürecindeki hedefler ise; mukokütanöz lezyonlar ile ilişkili semptomları kontrol ve tedavi etmek, ağrı, rahatsızlık, ve fonksiyonel yetersizlikleri azaltmak, aktif inflamasyonu bastırmak ve kontrol etmek, nükslerin sıklığını ve şiddetini azaltmak ve uç organ hasarını önlemektir. Bu şekilde çeşitli organ tutulumlarının azaltılması, komplikasyonların önlenmesi, mortalitenin azaltılması ve hastanın yaşam kalitesinin artırılması hedeflenir (33, 42). 2.9.1. Topikal Tedavi 2.9.1.1. Kortikosteroidler Kortikosteroidler adrenal korteks tarafından salgılanan steroid yapılı kortizol ve aldosteron gibi hormonlar ve bunların sentez suretiyle yapılıp ilaç olarak kullanılan benzer yapılı analoglardır. Kortikosteroidler günümüzde antiinflamatuvar, antialerjik ve immünosupresif etkileri nedeniyle kullanılmaktadırlar. Tedaviye 1940 larda girmişlerdir ve o zamandan bu güne daha etkili ve daha az yan tesirli birçok türevleri üretilmiştir(43). Günümüzde yerel kortikosteroidlerin etkinlik derecesi, vazokonstriksiyon testi, atrofi oluşturma testi ve klinik deneylere göre yapılmaktadır. Yerel kortikosteroidlerin etkinliği için koşul, etkili maddenin deriye penetrasyonudur. Preparatın deriye uygulanmasından sonra, etkili madde, taşıyıcı bazdan serbest hale geçerek stratum korneum tarafından alınır. Kortikosteroidlerin stratum korneumdan penetrasyonu yalnızca rölatif su/yağ erirliğine bağlı değildir. Kortikosteroidlerin vehikül içindeki erirliği ve vehikülün de stratum korneum içindeki erirliği de bu olayı etkiler (44). Endikasyonu olan olgularda uygun dozlarda kullanıldığında etkilidirler, ama aşırı dozlarda ve yanlış endikasyonlarda kullanıldığında ciddi yerel ve sistemik yan etkilere neden olmaktadırlar. Tedaviye yanıtta, dokuların steroidlere duyarlılığı da önemlidir(45). Topikal kortikosteroidler birçok çalışmada hem OÜ hem de GÜ için etkili bulunmuştur. Presipitanlar, T lenfositleri üzerinde doğrudan etki yaparak veya immünopatogenezine ilişkin efektör hücrelerin cevabını değiştirerek aftların tedavisinde kullanılırlar (46).

20 BH nin mukokütanöz bulgarında topikal kortikosteroid kullanımı ağrıyı azaltmakta ve iyileşme süresini kısaltmaktadır. Sıklıkla % 0,1 plastibaz içerisinde triamsinolon krem kullanılır (47). Triamsinolon içinde flusinonid jel uygulaması da ülserlerin süresini kısaltmak ve ataklar arası süreyi artırmak için kullanılmıştır. Hidroksipropil selüloz, mukozal yapışma özelliği olan topikal bir ilaçtır ve ülserasyonları travma ve irritasyondan koruyarak geçirgen olmayan bir bariyer görevi görmektedir. Bu tür bir kaplama saatler süren bir rahatlama sağlamaktadır. Ancak ilk uygulandığında birkaç saniye şiddetli bir yanma hissi yaratabileceği konusunda hastaların uyarılması gerekmektedir (48). Çift kör plasebo kontrollü çalışmada mukokütanöz belirtisi olan hastalarda 3 haftada bir kez yapılan 40 mg metil prednisolon 27 hafta süre ile kullanılmış ve bayanların EN tipi lezyonlarını azalttığı gözlenmiştir (49). Hafif ve orta şiddetteki ön üveitler kortikosteroit ajanları içeren topikal oftalmik damlaların gün içinde 3-6 kez ve merhemlerin gece yatmadan önce uygulanmasıyla tedavi edilir. Ancak ağır durumlarda damlaların uygulanma sıklığı artırılmalıdır (33). Prednizolonun 5 mg lık tabletleri 20 ml su içerisinde çözülerek günde 4 kez gargara şeklinde de OÜ lerin tedavisi amacıyla uygulanabilir. Topikal kortikosteroid kullanılırken ülser yüzeyi ile değinme süresi mümkün olduğunca arttırılmalı ve uygulamadan sonra en az 30 dakika süre ile sıvı/gıda alınmamalıdır (50, 51). Yerel uygulanan kortikosteroidlere ait yan etkiler nadirde olsa görülebilir. En belli başlı lokal yan etki atrofidir. Dermadaki kollajen dokusu azalması, kollajen biyosentezinin inhibe edilmesine bağlı olarak ortaya çıkar. Nadiren de olsa adrenal süpresyon gözlenebilir. Kandidiyaz gelişimi yönünden hastalar izlenmeli, gerekirse profilaktif olarak antifungaller tedaviye eklenmelidir (44, 50). Özellikle çocukluk döneminde uzun süreli veya potent topikal steroid kullanımınında iyatrojenik Cushing Sendromu gelişme riskinin yüksek olmasına da dikkat edilmelidir (52). 2.9.1.2. Antimikrobiyal Ajanlar Antimikrobiyaller genel olarak mikroorganizmaların kontaminasyonunu ve ikincil infeksiyonları önlemek için kullanılan ilaçlardır. Antiseptikler ve antibiyotikler olmak üzere iki grup altında incelenirler.