Hemolitik Anemiler Prof.Dr.Murat Söker Eritrosit yaşam süresinin kısalması İntrensek nedenler(membran, enzim veya hemoglobine ait bozukluklar) Ekstrensek nedenler(immün veya immün olmayan mekanizmalar) Konjenital hemolitik anemiler a) Membran defektleri b) Enzim defektleri c) Hemoglobin defektleri Herediter Sferositoz: Hb kusuru bulunmayan herediter hemolitik anemiler içerisinde en sık görüleni. Membran proteinlerinin defektleri sonucu eritrositlerin, morfolojik olarak bikonkav ve santral solukluğu olan disk şeklinden, santral solukluğu olmayan küre şeklini almaları ile hemolize eğilimin artması sonucu değişik derecede anemi, sarılık, splenomegali ile sey. her.hast. Klasik tablo: Splenomegali, konjenital hemolitik anemi ve küre (sfer) şeklinde eritrosit. Özellikle Kuzey Avrupa da sık görülür Etyoloji: OD, ( %20 sporadik ) Eritrosit zarının iskeletini oluşturan spektrin ve aktin isimli proteinler (eksiklik veya disfonksiyon) arasındaki ilişkide bozukluk sonucunda eritrositten zar parçacıkları ayrılmakta, eritrosit yüzeyi/ eritrosit hacmi oranı küçülmekte, eritrosit küre şeklini alır. Böylece eritrositlerin çok dar kapillerlere uyum sağlamak için şekil değiştirebilme özelliği azalmakta ve eritrositler dalak sinüzoidlerinde yakalanarak parçalanır. Klinik Bulgular: Belirtiler süt çocukluğu döneminde başlar (Bazen YD döneminde anemi ve kan değişimi gerektirecek HB). Kemik iliği genişlemesi kraniyumda değişiklikler (talasemi kadar ağır değil)
Splenomegali, büyüme geriliği, bacak ülserleri, epistaksis, hemokromatozis, endokrin disfonksiyonlar, nörolojik problemler, trasfüzyon sorunları, hemolitik krize bağlı ABY. Safra kesesi taşları (4-5 yaşlarında başlar, adolesanda belirgindir). Kronik hemolize bağlıdır. Aplastik kriz çocukluk çağındaki en ciddi krizdir. Laboratuvar Bulguları: PY da değişik oranlarda küçük,yuvarlak,santral solukluğu olmayan sferosit MCV artabilir (folat eksikliği ve veya retikülositoz nedeni ile) MCHC yüksektir (%36 üzerinde). Hemoliz belirtisi olarak retikülositoz, anemi ve hiperbilirubinemi saptanır. Kİ aspirasyonu: Eritroid seri hiperplazisi HB elektroforezi :Normal Osmotik frajilite: Eritrosit direncinin azaldığı bir testtir. Eritrositlerin azalmış yüzey volüm oranını yansıtır. Sferositik hücreler giderek yoğunluk yüzdesi azaltılan hipotonik tuzlu su ortamında azalmış yüzey-volüm oranından dolayı erkenden şişerek rüptüre olurlar. Tanı: Anemi, retikülositoz,hiperbilirübinemi, mikrosferosit,osmotik frajilite, MCHC, Kesin tanı: Spektrin,ankrin, protein 3,protein 4.1 membran protein eksikliğinin gösterilmesi. Ayırıcı Tanı: Diğer hemolitik anemiler, diseritropoez, klostridial sepsis, ağır yanıklar, otoimmün hemolitik anemide edinsel sferositoz (negatif aile öyküsü, coombs testi pozitif) görülür. YD döneminde ABO uygunsuzluğunda HB ve sfer hücreler görülür. Yalnız bir müddet sonra sfer hücreler kaybolur. Yine Herediter piropoikilositoz ve ciddi hipopfosfatemide sferositoz görülebilir. Tedavi: folik asit desteği (1mg/kg) lökositten arındırılmış eritrosit suspansiyonu verilmesi splenektomi (dalağın cerrahi olarak çıkartılması)- orta derecede ve ağır hastalarda-çok gerekmedikçe 5 yaşından önce yapılmamalı ve yapılacak hastalara ameliyattan önce pnömokok ve H. İnfluenza aşıları yapıldıktan sonra ameliyattan sonra yaşam boyu sürecek penisilin korunması başlatılmalıdır. Dalağın alınmasından önce safra kesesi taşı olup
olmadığını anlamak için ultrasonografi yapılmalıdır. Eğer taş varsa safra kesesi de çıkartılmalıdır. Eritrosit Enzim Eksiklikleri: En sık görülen enzim eksikliği hastalıkları piruvat kinaz eksikliği ve glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliğidir. Piruvat kinaz eksikliği Alyuvarların enerji oluşturma yolunda (Embden-Meyerhof) görev alan bir enzimdir. Eksikliği ender görülmekle birlikte enerji yolundaki en önemli enzim sorunu piruvat kinaz eksikliğidir. Sıklıkla kuzey Avrupa kökenli insanlarda görülen bir hastalıktır ve otosomal resesiv geçişlidir. Her iki ebveynden bozuk genin alınması durumunda ağır hemoliz görülür. Eritrositlerin normal yaşamlarını devam ettirebilmek için enerjiye gereksinimleri vardır. Eritrositlerde mitokondri bulunmadığından, eritrositler gerekli enerjiyi Embden Meyerhof yolu denilen anaerobik glikolizden elde ederler. Bu yoldaki enzimlerin eksikliğinde (pirüvatkinaz, hekzokinaz, vb) glikolizis bozularak, eritrositlerin enerji gereksinimi sağlanamaz, yeterli ATP oluşturamazlar Alyuvarlar sert, bozuk şekilli, metabolik ve fiziksel olarak zayıftırlar Hematolojik olarak hastalarda sferositik olmayan hemolitik anemi, büyük ve oval eritrositler ve büzüşmüş hücreler (akantositler) görülür. Alyuvarlardaki piruvat kinaz aktivitesi normalin %5-20 sine düşmüştür. Alyuvarlarda kendiliğinden oluşan hemoliz oranı artmış olup test ortamına ATP eklenmesi ile düzelmekte fakat glukoz eklenmesi ile düzelmemektedir. Klinik olarak hastalık kendini değişik şiddetlerde belli eder. Orta ve ağır derecede kansızlık görülebilir. Sıklıkla yenidoğan döneminde sarılık ile kendini gösterir. Uzun dönemde safra kesesi taşları ve hemolitik anemiye bağlı kemik değişiklikleri görülür. Parvovirüs B19 enfeksiyonu ile aplastik kriz meydana gelebilir. Tedavide folik asit desteği verilmelidir. Gerektiği kadar eritrosit transfüzyonları da yapılmalıdır. G6PD enzim eksikliği
Eritrosit enzim eksiklikleri içerisinde en sık görüleni. En sık görülen genetik varyantları: Tip A+ : Normal varyant, zencilerde sık Tip B+: Normal varyant Tip A-: İlaca bağlı hemolitik anemi ile yakın ilişkili varyant Tip B- : Akdeniz varyantı, ülkemizde de görülen favizmi de içeren tip Tip Canton.:Güney doğu Asya da sık Kalıtsal geçis X linked. G6PD enziminin normal koşullarda ancak %1 i kullanılmaktadır. Oksidan madde ile karşılaşıldığında enzimin kullanımı artar. Bu nedenle enzim düzeyi çok düşük olan vakalarda bile normal koşullarda hemoliz olmaz. Sıtmanın endemik olduğu bölgelerde G6PD eksikliği sıtmaya karşı korur. (Enzimin eksik olduğu hücrelerde GSSG yüksektir, bu madde protein sentezini ve dolayısıyla parazitin çoğalmasını inhibe eder. Eritrositlerin yaşamlarını sürdürmeleri için enerji gereksinimlerini karşılamalarına ek olarak, Hb ve hücredeki proteinleri oksidan etkilerden korumaları gerekir. Eritrositler oksidan etkenlerle karşılaştıklarında redükte glutatyon (GSH), glutatyon peroksidaz enzimi aracılığı ile okside glutatyon (GS-SG) haline geçerek hücreyi oksidatif etkenlerden korur. GS-SG in yeniden GSH haline dönebilmesi için gerekli olan NADPH, eritrositlerde pentoz monofosfat yolundan glikoz 6 fosfatın, glikoz 6 fosfat dehidrogenaz enzimi aracılığı ile 6 fosfo glukuronik aside dönmesi sırasında sağlanır. G6PD enzim eksikliğinde NADPH yapılamayacağı ve GS-SG, yeniden GSH haline dönemiyeceğinden hücre oksidan etkenlerle karşılaştığında Hb okside olup Heinz cisimcikleri halinde çöker ve membrana yapışarak hemolize yol açar. Klinik Özellikler: 1-Hiçbir klinik bulgu olmaksızın enzim eksikliği. 2-İlaçların yol açtığı hemoliz: Daha çok Amerikan zencileri ve Akdeniz tipinde, akut kendini sınırlayan hemolitik anemi, hemoglobinüri, retikülositoz, periferik kanda Heinz cisimciği, parçalanmış eritrosit, sferosit, ataklar arasında normal Hb düzeyi. -Analjezikler(asetilsalisik asit, acepotphenetidin, p-aminosalicylic acid) -Sıtma ilaçları -Sülfonamidler -Nitrofuranlar
-Sulfonlar -Diğerleri:Naftalin, fenilhidrazin, Toluidine mavisi, Nalidiksik asid, Infeksiyonlar, Diabetik ketoasidoz, dimerkabrol, metilen mavisi, kloramfenikol, probenecid, Quinidine, bakla, K- vitamin 3-Favizm: Bakla yenmesi ile oluşan hemoliz ve ABY. 4-Yenidoğan sarılığı: 5-Kronik nonsferositik hemolitik anemi.:nadir, retikülositoz, azalmış eritrosit yaşam süresi, hafif sarılık,artmış otohemoliz kliniği oluşturur. Laboratuvar: Retikülositoz, heinz body, indr.hb, hemoglobinüri (hemoliz sırasında) Enzim tayini.(akut hemolizde düzey normal olabilir) Tedavi:Genellikle tedavi gerekmez. Hemolizi başlatan etkenlerden korunma. Folik asit, splenektomi (nadir) Hemoglobin defektleri Orak hücre hastalığı Otosomal dominant geçiş gösterir. Hb S oksijenin düşük olduğu ortamlarda Hb A dan daha az çözünürlüğe sahiptir ve çubuk şeklini alarak alyuvarın şeklini bozar ve ona orak şeklini kazandırır. Orak hücreler daha kısa sürede parçalanarak bir hemolitik anemi meydana getirirler. Orak hücrelerin aynı zamanda kan akışkanlığını azaltmaları sonucunda kan dolaşımını bozulur ve pıhtılar oluşmaya başlar. Anemi, kanda retikülosit sayısının artması, periferik yaymada oraklaşmış hücrelerin, çekirdekli alyuvarların ve hedef şeklindeki alyuvarların görülmesi önemlidir. Hemoglobin elektroforezi testinde hemoglobin S görülür. Krizler: Vazookluzif kriz: Splenik sekestrasyon krizi: Aplastik kriz:
Hiperhemolitik kriz: Tanı: Hemoglobin elektroforezi, oraklaşma testi, perifer yayma Tedavi: Penisilin Pnömokok ve H.infuenza aşıları yapılmalı Ağrılı krizler: bol sıvı alınması, ağrı kesiciler, kan değişimi Hastalarda Hb F miktarını artırıp oraklaşmayı azaltmak amacıyla 5-Azasitidin, hidroksiüre, ve eritropoetin gibi ilaçlar kullanılabilir. Kesin tedavi şekli kemik iliği naklidir. Talasemiler Alfa ve beta globin zincirlerinin yapımı bozukluğu sonucu oluşan genetik ve kalıtsal bir hastalıktır. Beta talasemide beta zincir yapımı, alfa talasemide ise alfa zincir yapımı bozuktur. Bu hastalık globin genlerinde ortaya çıkan mutasyonlar sonucu meydana gelir. Beta Talasemi Major: hipokromik mikrositik anemi kanda retikülosit sayısının artması elektroforezde HbF ve Hb A2 nin artması, Hb A1 in azalması periferik kan yaymasında çekirdekli alyuvarlar, büyüklükleri ve şekilleri farklı alyuvarlar, parçalanmış alyuvarlar ve hedef hücreleri görülür. indirekt bilirübinde artış Klinik bulgular:
büyüme ve gelişme geriliği anemi-genellikle hafif sarılık, safra kesesi taşları karaciğer ve dalağın büyümesi, dalağın fazla çalışarak kan hücrelerini parçalaması (hipersplenizm) anormal yüz görünümü, elmacık kemiklerinde ve alında çıkıklık, burun kökünün çökmesi, üst dişlerin görünür olması Komplikasyonlar: anemi ve tranfüzyon (Demir Birikimi) Endokrin bozukluklar: büyüme geriliği, ergenlikte gecikme, insüline bağımlı şeker hastalığı, tiroid bezi ve böbrek üstü bezine bağlı yetmezlikler. Karaciğer sirozu kalp yetmezliği Kemik iliği dışı yerlerde ilik yapılmasına bağlı olarak kemiklerde kırılma, kemiklerde ilik alanının genişlemesi, beslenme bozuklukları ve sex hormonlarında azalmaya bağlı olarak kemik erimesi Tedavi: Transfüzyon ve komplikasyonların izlemi, kök hücre nakli Hipertransfüzyon protokolü: Hemoglobini 10.5-11 gr/dl arasında tutmak amacıyla hastaya eritrosit verme işlemidir. Şelasyon tedavisi: fazla demirin vücuttan atılması sağlanır. genellikle deri içine verilen desferrioksamin veya deferasirox, deferipron gibi ilaçlarla gerçekleştirilir. amaç depo demiri olan ferritin in 1000 ng/ml civarında tutulmasıdır. Dalağın cerrahi olarak çıkartılması (splenektomi) Folik asit hipertransfüzyon yapılan hastalar için gerekli değildir, yapılmayanlara 1 mg/gün dozunda ağızdan uygulanmalıdır. Beta talasemi intermedia: Genelde hastalar 7-10 gr Hb düzeylerini korur ve transfüzyona ihtiyaç duymazlar.
Bu hastalara folik asit desteği verilmelidir. Şelasyon tedavisine daha geç yaşlarda ihtiyaç duyarlar. Eğer Hb 7 gr ın altına düşerse eritrosit verilmelidir. Splenektomi gerekebilir. Beta talasemi minör: Bulgu vermezler ve fizik muayeneleri normaldir. Genellikle rutin kan testlerinde hafif düşük Hb, düşük MCV ve normal RDW değerleri ile tanınırlar. Hb elektroforezinde Hb A2 nin artması ve %50 olguda Hb F in de artması ile tanı konur. Alfa talasemiler: Sessiz taşıyıcı, talasemi trait, hemoglobin H hastalığı hidrops fetalis