Porfirialar Prof.Dr. Umit TÜRKOĞLU 1
Porfirinler, halkalı yapı içeren renkli maddelerdir. Porfirinler 4 pirol halkasının 4 meten köprüsü ile bir araya gelmesi ile oluşan halkalı yapılardır. 2
Halka sistemindeki pirol halkalarına çeşitli yan zincirlerin eklenmesiyle porfirin halka sistemi oluşur. P: propiyonik a -CH2CH2COOH A: asetik a CH2COOH V: vinil -CH=CH2 M: metil CH3 3
Yan zincirlerin diziliş sırasına göre çeşitli izomer şekiller oluşur ki doğada en çok tipi ve tip III izomer şekiller bulunur 4
Üroporfirinler (URO) koproporfirinler (KOPRO) ve protoporfirinler (PROTO), üç ana porfirin türüdürler. 5
Suda çözünürlükleri pirol yan zincirdeki karboksil grubuna göre belirlenir: Üroporfirinler 8 karboksil grubu ile en suda çözünen porfirindir Koproporfirin 4 karboksil grubu nedeniyle orta derecede çözünürken, Protoporfirin 2 karboksil grubu içerdiğinden suda çözünürlüğü az olup, lipid solventlerde çözünür. Üroporfirinler başlıca idrarla atılırken Protoporfirin atılım yolu başlıca dışkıdır Koproporfirin ise, idrar ve feçesle atılır. 6
Süksinil KoA + Glisin -Aminolevulinate sentaz HEME Ferroşelataz Pb-duyarlı Fe 2+ Protoporfirin IX -Aminolevulinik asit MITOKONDRİA Koproporfirinojen III -Aminolevulinik asit SİTOPLAZMA (2 molekül) Aminolevulinik asit dehidrataz Zn içerir-pb-duyarlı Porfobilinojen 4 molekül Uroporfobilinojen III Koproporfirinojen III
Vücut sıvıları ve dokularda serbest porfirin bulunması, hem biosentezi sırasında kaçan porfirinojenlerin nonenzimatik oksidasyonu sonucudur. Ancak miktarları çok az olup, esas geçişler hem biosentezindeki bir patoloji sonucu artan ara ürünlerin birikimi sonucu olacaktır. 8
Porfobilinojenler renksiz maddelerdir Porfirinler ise; UV ışıkta (400 nm yakın) kırmızı-mor fluoresan verirler. Analizlerinde bu özellikleri kullanılmaktadır. 9
PORFİRİALAR Hem biyosentezinde görevli bazı enzimlerin genetik defektli olması durumunda, porfiriyalar olarak bilinen bazı genetik metabolik hastalıklar ortaya çıkar. Porfiria tek bir hastalık değil, farklı klinik tabloya sahip 8 hastalığın ortak grup adıdır. Tüm porfiriaların ortak özelliği; porfirin veya porfirin öncüsü maddelerin vücutta birikmesidir. Bunlar normalde vücutta bulunan, ancak birikmeyip kullanılan maddelerdir. 10
Porfiria tek bir hastalık değil, farklı klinik tabloya sahip 8 hastalığın ortak grup adıdır. Tüm porfiriaların ortak özelliği; porfirin veya porfirin öncüsü maddelerin vücutta birikmesidir. Bunlar normalde vücutta bulunan, ancak birikmeyip kullanılan maddelerdir. 11
SINIFLAMA Enzim defekt yerine göre "hepatik" "eritropoetik" Klinik tabloya göre: Kutanöz ; deri bulguları baskın Akut porfiria ; ağrı veya nörolojik ataklarla karakterize Mikst 12
Klinik ortaya çıkışları birbirlerinden farklıdır Semptomlar sıklıkla sinir sistemi veya deri kaynaklıdır. Sinir sistemi tutulumu akut porfirilerde görülür. Ancak semptomların non-spesifik olması tanıyı geciktirir. Deri bulguları, yanık, su toplaması, güneşe maruz kalma sonrası skar oluşumu olarak ortaya çıkar. 13
Primer Akut atak AIP (PBG deaminaz = Uroporfirinojen sentaz) PBG sentaz eksikliği Kutanöz (Fotosensitivite) CEP (uroporfirinojen kosentaz) PCT (uroporfirinojen dekarboksilaz) Eritropoetik protoporfiria (Ferrochelataz) Hepatoeritropoetik porfiria (uroporfirinojen dekarboksilaz) Mixed (nörolojik/fotosensitivite) Herediter Koproporfiria (koproporfirinojen oksidaz) Porfiria variegata (protoporfirinojen oksidaz) Sekonder Kurşun zehirlenmesi Herediter tirozinemi 14
Tanı Sm non-spesifik. Klinik bulguların yanı sıra lab. testleri tanı koydurucudur. En sık kullanılan lab. testleri, biriken maddeleri; RBC, plazma,idrar, dışkı da ölçmek Defektif enzimleri ölçmek veya DNA mutasyonlarını incelelmek. 15
Enzim defekti Porfiria Laboratuar bulgusu -ALA sentaz -ALA dehidrataz (PBG sentaz) PBG deaminaz (Uroporfirinojen sentaz) Uroporfirinojen III kosentaz Uroporfirinojen dekarboksilaz Koproporfirinojen oksidaz Protoporfirinojen oksidaz - ALAD AIP CEP PCT HCP VP - RBC de azalmış enzim aktivitesi RBC de Azalmış enzim İdrarda artmış -ALA, PBG, uroporfirin İdrarda artmış uroporfirin, koproporfirin Fekal porfirin Artmış idrar uroporfirini İdrarda artmış -ALA, PBG, kopro Fekal koproporfirin İdrarda artmış d-ala, PBG, kopro Fekal koproporfirin, protoporfirin Ferrochelataz EP Fekal protoporfirin 16
Porfiria Cutanea Tarda En sık görülen porfirialardandır. uroporphyrinogen decarboxylase (UROD) Edinsel porfiria olarak da karşımıza sık çıkar. Kalıtımsal enzim defekti olan kişilerde hastalık çoğunlukla latent kalır, sm lar ileri yaşlara dek görülmez. 17
PCT hepatik ve eritropoetik dokuya ait porfiriadır Hastalık aktif duruma geldiğinde, KC de oldukça fazla porfirin üretilir. Hastalığı tetikleyen faktörler; Fe, Alkol, HCV, HIV, östrojen (OK olarak veya prostat Ca tdv), kimyasallar 18
PCT sm lar deri sm ları olarak karşımıza çıkar Güneşe maruz bölgelerde (yüz ve el) su toplanması Minor travmalarla bu bölgelerde soyulma Kıllarda büyüme, uzama, Deride koyulaşma ve kalınlaşma Nörolojik ve abdominal sm lar görülmez. KCF testlerinde orta derece değişim görülür Ġdrar rengi normal ışıkta kırmızı-kahverengi, UV ışıkta pembe-kırmızıdır. 19
hexochlorobenzene 1950 lerde Türkiye de tarım alanında fungusit olarak kullanılmıştır Özellikle buğday için kullanıldığından, bununla beslenen çocuklarda; edinsel porphyria cutanea tarda gelişmiştir uroporphyrinogen decarboxylase inhibisyonu Hipertrikoz nedeniyle maymun çocuklar olarak anılmışlardır. 20
Akut Hepatik Porfirialar AIP (Porphobilinogen deaminaz ) HC (coprophyrinogen oxidase) VP (protoporphyrinogen oxidase) Benzer semptomlar gözlenir: Akut gastrointestinal, ağrı, nörolojik /psikolojik, kardiovasküler ataklar Ataklar, P450 sistem aktivatörleri ile uyarılır 21
Akut intermitant porfiria (AIP) Kalıtsal hepatik porfiria otozomal dominanttır Defektif enzim; porphobilinogen deaminase (PBGD) veya diğer adı ile, hydroxymethylbilane synthase Enzim eski adı uroporphyrinogen I-synthase olarak bilinir AIP lı hastaların çoğunda hastalık semptomsuz seyreder. Semptomlar genellikle ataklar şeklinde ortaya çıkar, saatler veya günlerce sürebilir.karın ağrısı genellikle en sık görülen semptomdur. 22
Eritropoetik porfirialar Kongenital erythropoietic porphyria (uroporphyrinogen III synthase) Erythropoietic protoporphyria (ferrochelatase) Sm: Erken çocukluk döneminde, deride kızarmalar, büller Kolestaza bağlı siroz ve progresif karaciğer yetmezliği 23
Konjenital Eritropoetik porfiria (CEP) Oldukça nadir, (Gunther's hastalığı) ot. Resesif geçişli Defektif enzim; uroporphyrinogen III cosynthase (sentaz) Eritropotik porfiriaların karakteristiği olarak semptomlar çoğunlukla çocuklukta başlar. Bazen fetal dönemde anemi nedeni olabilir Hafif tipte sm lar erişkin dönemde başlayabilir Porfirinler, KĠ, RBC, plazma, idrar ve feçes te artar. Kemik ve dişlerde de birikim olabilir. 24
Deride ışığa duyarlılık aşırı olabilir ve su toplanmasına, ciddi skarlara ve kıllarda büyümeye yol açabilir. Fototoksisite veya infeksiyonlar sonucu parmaklarda, yüzdeki organlarda kayıplar olabilir Eritrositler de yaşam süreci kısalması sıklıkla anemi ile sonuçlanır. 25
ALAD porfiria (ADP) En nadir gorulen porfiria türü -amino levülinik asit dehidrataz eksikliği Otozomal Resesif geçişli AIP benzer Ġdrarda -ALA artışı ile karakterize 26
Hepatoeritropoetik porfiria (HEP) Oldukça nadir uroporphyrinogen decarboxylase defekti Ot.resesif geçişli CEP e benzerlik gösterir, deride su toplama vb sm lar erken dönemde başlar Porfirinlerin birikimi de CEP e benzer: KC, idrar ve dışkıda ve PCT den farklı olarak KĠ, RBC görülürler. 27
Herediter koproporfiria (HCP) Ot. Dominant AIP ye benzer hepatik porfiria, ancak bazı hastalarda deri bulguları görülebilir Defektli enzim coproporphyrinogen oxidase Tanı idrar ve dışkıda artmış koproporfirin görülmesi ile konur. Ġdrar ALA ve PBG akut atakta artmış olabilir, atak dışında normaldir Enzim mt enzimi dir. 28
Variegate Porphyria (VP) Hepatik porfiria Ot.dominant AIP gibi akut ataklaer ve deri bulguları ile seyreder: Mikst tip Defektif enzim: protoporphyrinogen oxidase Tanı; idrarda kopro, dışkıda kopro ve protoporfirin artmış miktarları ile konur. 29
Erythropoietic Protoporphyria (EPP) veya Protoporphyria ferrochelatase Ot. dominant geçiş Protoporphyrin KĠ, RBC, bazen KC de birikir. Fazla protoporfirin KC ile safraya atılır, barsak yolu ile dışkıya ulaşır Ġdrar porfirinleri normaldir Tanı plazma, RBC ve dışkıda artmış protoporfirin varlığı ile konur 30
Sekonder Hastalık: Porfirialar dışında da porfirin ve prekürsörlerinin birikimi görülebilir. Kurşun zehirlenmesi; -ALA dehidretaz (PBG sentaz) ve Fe in heme bağlanmasını inhibe eder. Ġdrarda -ALA ve eritrositlerde protoporfirin artmıştır. Herediter Tirozinemi; Biriken metabolitler (süksinil aseton) PBG sentaz için güçlü inhibitör olup, porfiria benzeri klinik bulgular gözlenebilir. 31