C AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 1-4

C AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 1-4 Akut koroner sendromlarda sekonder korunmada beklenilenin ötesinde ölüm ve reinfarkt hastal n bafllamas ndan 4 ve 6 hafta sonra Aspirin tedavisine ra men yaklafl k %10 ve%15 s kl kta görülmek indeks olaydan 6 ay sonra koagulasyon kaskad n n artm fl aktivitesi saptanm flt r. Ayr ca yüksek faktör-vii konsantrasyonu hem ilk olaydan hemde tekrarl yan iskemik olaylardan sorumludur. Bu gözlemler oral antikoagulanlar n kullan m n tekrar gündeme getirmifltir. INR protrombin ve quick testlerinin yerini alm flt r. Birçok çal flmada aspirin ile kombine edilmifl ve dozu ayarlanm fl koumarin ler de erlendirilmifltir. Ayr ca bunlar n kombinasyonlar ve tek bafl na kullan lmalar karfl laflt r lm flt r. Patofizyolojik Esaslar ve Yaklafl m; Koroner tromboz olay 3 major evreye ayr lmaktad r: 1. Damar hasar ve trombositlerin trombojenik subendotelyal yüzeyler ile temas, 2. Trombositlerin adezyon ve agregasyonu, 3. Fibrinden zengin p ht n n oluflmas. Aç a ç kan subendotelyal kollajen sadece trombositleri de il, koagulasyon sistemini de aktive etmektedir. Sonuç olarak protrombinden protrombinaz kompleksi (faktörler-xa,-va ve fosfolipidler) taraf ndan Trombin ayr l r. Trombin güçlü bir trombosit aktivatörü olup aspirin veya klopidogrel taraf ndan inhibe edilemez. 411

412 TROMBOKARD YOLOJ : AM Ayr ca trombin koagulasyonun fibrinojenden fibrinin ayr lmas nda önemli Ko-faktörleri (faktörler V ve -VIII) aktive etmektedir. Trombin ayr ca faktör XIII ü de aktive eder. Böylece p ht y endojen ve ekzojen fibrinolize dirençli duruma getirmektedir. Sonuç olarak teorik platformda antitrombosit ve antitrombin tedavilerden oluflturulan antitrombotik stratejiler tek bafl na antitrombosit tedavilerden daha etkilidir. Aspirin ile FOH, DMAH veya Direk trombin inhibitörlerinin kombinasyonlar n n akut koroner sendromlar n hastane dönemindeki tedavi s - ras nda faydal görülmüfltür. Ancak hastaneden ç kt ktan sonra tekrarlayan iskemik olaylar seyrek bulunmam flt r. Koagulasyon aktivitesindeki devaml art fl dikkate al n r ise hastane sonras uzat lan oral antikoagulan kullan m faydal olmaktad r. Farmakoloji; Warfarin, koumarin derivesidir. Warfarin gibi oral antikoagulanlar K-vitaminine ba ml koagulasyon faktörlerinin (II, VII, IX, X Karaci erde meydana gelifline kar flmaktad rlar. Ayr ca protein C ve S regülatör antikoagular warfarin tedavisi sonucunda biyolojik olarak daha az aktif flekilde üretilmeye bafllarlar. Yar lanma ömrüne ba l olarak tedavinin ilk 24 saati içerisinde önce protein-c ve Faktör-VII konsantrasyonu düflmektedir. faktörler II,-IX ve-x konsantrasyonlar yaklafl k 4 günde düflmektedir. Bu beklenenden düflük antikoagulan etkiye ba l oral antikoagulan tedavi bafllad ktan erken dönemde veya tedavi kesildikten sonra Prokoagulan etki meydana gelmektedir. Warfarinin gastrointestinal sistemden emilimi h zl olup biyoyararl ise yüksektir. Dolafl mdaki ilaç plazma proteinlerine (büyük bölümü albumin) ba lanmaktad r, daha sonra ise Karaci erde birikip metabolize olmaktad r. Warfarinin optik olarak 2 izomeri vard r (R ve S formlar). Ya da eriyenvitamin -K n n diyete ba l olarak al - m art p azalabilmektedir. Gastrointestinal malabsorbsiyon ve karaci er disfonksiyonu oral anti koagulanlara karfl cevab etkilemektedir. Gastrointestinal sistemden h zla absorbe olmakta ve al m ndan 90 dakika sonra maximal kan konsantrasyonuna ulaflmaktad r, yar lanma ömrü 36 42 saattir. Heriki izomeride metabolik olarak farkl yollardan geçmektedir. Warfarinin doza ba l cevab genetik ve çevresel faktörlerden etkilenmektedir. Sitokrom P450 yi kodlayan genin mutasyonu önemlidir. Sitokrom P450 warfarinin oksidatif me-

AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 413 tabolizmas ndan sorumlu karaci er enzimidir. Bu karaci er enziminin genetik olarak polimorfizmi halinde daha düflük dozlara ra men daha fazla kanama komplikasyonlar meydana gelmifltir. Warfarinin Antitrombotik Etkisi (fiekil C-1): Vitamin -K ya ba ml 4 koagulasyon faktörünü azaltarak antikoagulasyon etkisini meydana getirmektedir. Ancak antikoagulan ve antitrombotik etkileri; protrombin ve faktör- X unun azalmas, faktörler-vii ve IX un azalmas ndan daha önemli bulunmufltur. Warfarinin antitrombotik etkisi için protrombinin (faktör II) azalmas na ihtiyaç göstermektedir. Bunun ise rölatif yar lanma ömrü 60 72 saat olupdi er Vitamin K ba ml faktör- fiekil C-1. Oral antikoagulanlar n etki mekanizmalar. Kumarinler vitamin epoxide ü indirgenmifl formlar na dönüfltürür (Redüktazlar ile). (Curculation 2002; 105: 1270-1274).

414 TROMBOKARD YOLOJ : AM ler için 6 24 saat bulunmufltur (antikoagulan etkileri daha h zl bafllamaktad r). Hayvan çal flmalar nda doku faktörü ile meydana gelen intravasküler koagulasyonun warfarin taraf ndan önlenmesi protrombinin azalmas sonucu olmufltur protrombin konsantrasyonun yar ya düflmesi ile trombin aktivitesini yans tan Fibrinopeptid-A n n teflekülü daha az olmufltur. Protrombinin düflmesi ile trombin teflekkülünü ve fibrine ba l trombin miktar n azaltaca ndan trombojenite azalmaktad r. laç Etkileflimleri: Birçok ilaç warfarinin metabolik klirensini etkilemektedir. Antibiyotiklerden trimetoprim/metronidazol etkisini art rmakta, rifampisin azaltmakta, s k kullan lan steroid olm yan antkoagulanlar ise antikoagulan etkisini art rmaktad r. Aspirin >1gr/gün + warfarin kanama riskini art rm flt r. Kolestiramin warfarinin antikoagulan etkisini azaltm flt r (absorbsiyonunu bozarak). S- Warfarinin metabolizmas n n inhibisyonu daha önemli bulunmufltur. Çünkü bunun Vitamin-K antagonist etkisi 5 kat daha güçlüdür. Fenilbutazon, Sülfinpirazon, Metronidazol ve Trimetropim+Sülfometoksazol S- Warfarin klirensini inhibe etmektedirler. Hepsi de warfarininin protombin zaman üzerindeki etkisi art rmaktad r. Simetidin, omeprazol r-izomerin klirensini inhibe etmektedir. Warfarin tedavisi s ras nda protrombin zaman n az etkilemektedirler (uzatmak). Amiyodoron S ve R formlar n n herikisininde klirensini inhibe etmektedir. Bunun neticesinde antikoagulan etkisi artmaktad r. Barbituratlar, rifampisin, karbamazepin hepatik klirensini art rmaktad r. Kronik alkol kullan m da warfarin klirensini art rm flt r. Ancak rölatif olarak büyük miktarlarda flarap protrombin zaman n Warfarin tedavisini çok az etkilemifltir. Genetikve deneysel çal flmalarda Warfarine rezistan gösterilmifltir. Bu durumlarda gerekli antikoagulasyon için normalin 5 20 kat daha fazla doza ihtiyaç duyulmufltur. Ayr ca karaci er reseptör affinitesinde azalma da bildirilmifltir. Faktör IX propeptidin mutasyonu sonucunda protrombin zaman nda fazla uzama olmadan kanamalar meydana gelmifltir (Bu mutasyon toplumda <%1.5 bulunmufltur). Bunun sonucunda koumarin tedavisi s ras nda faktör- IX belirgin derecede azalm flt r ve di er vitamin K ba ml koagulasyon faktörleri %30-40 a düflmektedirler. Sonuçta; Bu koagulopati protrombin zaman n uzamadan warfarin tedavisi s ras nda kanama riskini yükseltmektedir. Bu

AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 415 cevap özellikle yafll larda warfarinin klirensinin azalmas ile daha fliddetli olmaktad r. Warfarin almakta olan hasta diyetteki K-Vitamin miktar ndaki de iflikliklere hassast r. kinci ve üçüncü jenerasyon sefalosporinler vitamin K nin siklik dönüflümünü inhibe etmektedirler ve warfarinin etkisi art rmaktad rlar. Tiroksin koagulasyon faktörlerinin metabolizmas n art rmaktad r. Salisilat >1.5 gr/gün ve asetaminofen warfarinin antikoagulan etkilerini art rm flt r. Bu ilaçlar n warfarin benzer etkileri bulunmaktad r. Heparin Warfarinin antikoagulan etkisini güçlendirmektedir. Ancak protrombin zaman n çok az uzatmaktad r. Nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar, pensilinler (yüksek doz), moksolaktam, warfarine ba l kanama riskini trombosit fonksiyonlar n inhibe ederek art rmaktad rlar. Bunlar n en önemlisi aspirindir (yayg n olarak kullan lan ve uzun süren etkisi nedeni ile). Nonsteroidal antiinflamatuarlar gastrointestinal sistemin üst bölümünde erozyona neden olarak yüksek fliddette warfarin ile (INR 3.0 ve 4.5) kanama riskini art rm fllard r. Klinik Etkinli i; (Akut Miyokard nfarktüsü ve Sekonder Korunma: AM oral antikoagulanlar n kullan m 1960 ve 1970 li y llarda bafllam flt r. Warfarin orta dozda kullan ld nda (INR; 1.5-2.5) pulmoner emboli ve inmeyi önlemifltir. AM de oral antikoagulan kullan - m n n de erlendirildi i 3 randomize çal flma bulunmaktad r. 2 tanesinde nme anlam olarak azalm flt r mortalite ise anlaml olarak etkilenmemifltir. Sadece üçüncü çal flmada mortalite azalm flt r. Her 3 çal flmada Klinik olarak teflhis edilen pulmoner emboli insidensi azalm flt r. AM nin uzun dönem tedavisinde oral antikoagulanlar 1964 ve 1980 y llar aras ndaki 7 randomize çal flman n meta-analizinde oral antikoagulan ile kombine edilmifl sonlanma noktalar ölüm ve rem yaklafl k tedavi süresi s ras nda (1 ve 6 y l) %20 azalm flt r (Eur Heart J 1985; 109: 606-22). Daha sonra birçok Avrupa çal flmas nda INR de erlendirilmifltir. 60+ reinfarktüs çal flmas nda >60 yafl hastalar çal flmaya al nm flt r 6 vay oral antikoagulan ile tedavi edilmifllerdir. Reinfarkt ve inme antikoagulan ve tedaviye devam edilenlwerde tedavisi kesinlere göre daha düflük oranda görülmüfltür (Lancet 1980; 2:989-994). WAR S Çal flmas nda yafl k s tlamas olmam flt r kombine edilmifl sonuçlar inme, rem, mortalite %50 azalm flt r (N Engl J Med 1990; 323:147-152). Benzer flekilde ASPECT (Anticosgulants in the Secondary Preventi-

416 TROMBOKARD YOLOJ : AM on of Events in Coronary Thrombosis) çal flmas nda da yafl k s tlamas kullan lmam flt r. M den kurtulanlarda re- M %50, inme %40 düflmüfltür (Lancet 1994; 343:499-503). Bu çal flmalar n ikisinde de yüksek fliddette warfarin tedavisi kullan lm flt r; INR: 60 + çal flmas nda; 2.7 4.5, WAR S ve ASPECT de ise 2.8 4.8. Bu çal flmalar n hepsinde de kanama insidensi warfarin ile artm flt r. Yak n zamanda birçok çal flmada de iflik fliddette warfarin ile aspirin kombinasyonlar ve tekbafl na warfarin kullan lm flt r. ASPECT-2 de tekbafl na warfarin (INR3.0 4.0), Aspirin (80mg/günde) ve warfarin (INR 2.0 2.5) + aspirin (80 mg/gün) kombinasyonu kullan lm flt r ve 993 hasta akut koroner sendromdan randomize edilmifllerdir ancak yavafl hasta al m nedfeni ile çal flma yar m b rak lm flt r. Toplanm fl sonlanma noktas (ölüm, M, inme) tek bafl na aspirin ile%9.0, tekbafl na warfarin ile %5.0, kombine tedavi ile %5 bulunmufltur. Kombinasyon tedavisi ile minor kanamalar artm flt r. APRICOT 2 (in the Antithrombotics in theprevention Reocclusion in Coronary Thrombolysis) çal flmas nda ST- elevasyonlu M de tromboliz ile TIMI-3 ak m sa land ktan sonra aspirin (160 mg/gün +80 mg/gün) aspirin + warfarin ile (INR 2.0 3.0) karfl laflt r lm flt r. 3 Ay sonra reokluzyon anjiyografik olarak de erlendirilmifltir. Tek bafl na aspirin ile %30 kombine tedavi ile%18, (rölatif risk azalmas ; 0.60) minor kanamalarda kombine tedavi ile çok az art fl olmufltur (major kanamalar de il). WA- R S-II de <75 yafl nda AM li 3630 hasta hastaneden ç k flta aspirin, wearfarin ve kombinasyonu olarak randomize edilmifltir. 2 y l takip edildiler ilk oluflan olaylardan toplanm fl sonlanma noktas (bütün sebeplerden ölüm, nonfatal rem veya tromboembolik inme), tek bafl na aspirin ile (160 mg/gün) %20, warfarin ile (INR 2.8) %6.7 ve kombinasyon ile (INR2.2, aspirin 75 mg/gün) %15 görülmüfltür. HsR = 0.71 (kombine tedavi ile tekbafl na aspirine göre, p=0.0005), tekbafl na aspirin ve tek bafl na warfarine göre; (HsR = 0.81, p =0.028) kombine tedavi ve tekbafl na warfarine göre; OHsR = 0.88, p=0.20). Sonuç olarak kombinasyonun aspirine üstünlü ü oldukça anlaml bulunmufltur (p =0.0005) iki warfarin grubu aras nda fark bulunmam flt r. Major kanamalar tek bafl na aspirin ile %0.15/y lda, tek bafl na warfarin ile %0.58/y l, kombine tedavi ile %0.52/y l saptanm flt r. CARS ve CHAMP çal flmalar nda tekbafl na aspirin kombinasyonu ile düflük fliddetteki (INR <2.0) warfarin

AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 417 +aspirin kombinasyonu karfl laflt r lm flt r. CARS da 8803 AM hastas nda düflük -sabit doz warfarin (1 veya 3 mg+ aspirin 80 mg) M den kurtulanlarda uzun süreli tedavide tekbafl na aspirinden (160 mg/gün) daha etkili bulunmam flt r. Sonuç olarak; 14 ay n sonunda ölüm, rem veya inme insidensi aspirin grubunda %8.6, kombinasyon grubunda ise %8 etkide bir üstünlü ü olmamas na ra men aspirin ve warfarin (3 mg/gün) kombinasyonu ile major kanamalar n artt görülmüfltür. CHAMP ta tekbafl na aspirinin (162 mg/gün) ve warfarin (INR 1.5 2.5) +aspirin (81 mg/gfün) kombinasyonunun etkinlik ve güvenilirli i karfl laflt r lm flt r. 5059 AM hastas nda total mortalite farkl bulunmam flt r(%17.3 ve %17.3). Nonfatal M (%23.1 ve %13.3), nonfatal inme de benzer saptanm flt r (%4.7 ve %4.2). Ancak major kanamalar beklendi i gibi kombine geupta daha fazla geliflmifltir. Yukar daki çal flmalar n sonuçlar na göre akut miyokard iskemisinin uzun süreli tedavisinde oral antikoagulanlar: 1. Yüksek fliddetteki oral antikoagulasyon (INR ª 3.0 4.0) aspirinden daha etkili bulunmufltur ancak daha fazla kanamaya neden olmufltur. 2. Aspirin ile orta fliddette warfarin (INR 2.0 3.0) kombinasyonu aspirinden daha etkili görülmüfltür fakat kanama riski daha yüksektir. 3. Aspirin ve orta fliddette warfarin kombinasyonu yüksek fliddetteki warfarin kadar etkili olup kanama riski de benzerdir. 4. Orta fliddetteki warfarin aspirinden daha etkili (ölüm veya rem yi önlemek) bulunmam flt r. 5. Düflük fliddetteki warfarin (< 2.0) aspirin kombinasyonu tek bafl na aspirinden daha etkili bulunamam flt r. Uzun dönem tedavide daha fazla kanamaya neden olmufltur. Yukar dakilere göre uzun dönem tedavi için tercih edilecek antikoagulan tedavi stratejisi: (a-) Aspirin + orta fliddette (INR 2 3) warfarin kombinasyonu. Veya (b-) yüksek fliddette warfarin (INR 3.0 4.0). Bu tedavi de aspirinden daha etkilidir ancak s k INR takibine ba ml d r. Özellikle yüksek fliddetteki warfarin tedavisinin kanama riski yüksektir. B R GÖRÜfi; (Freek W.A.Verheugt, Circulation 2002; 105:1270-74): Optimal oral antikoagulasyon için indikasyonu ile ilgisi olmayan sürekli

418 TROMBOKARD YOLOJ : AM monitorizasyon doz düzenlemesi gerekmektedir. i. Primer korunmada modifiye edilemiyen ve kontrol edilemiyen riskleri olan hastalarda hedef INR 1.5 olmal d r. ii. Akut koroner sendromlarda ise INR 2.5 ve 3.5 tutulmal d r. Ancak bu indikasyonda Aspirin birinci s - radaki tercih olmal d r. ST- Segment elevasyonlu M nin uzun dönem tedavisinde oral antikoagulasyon etkili bir antitrombotik alternatiftir. Non-ST elevasyonlu M de ise etkisi kan tlanm fl Aspirin klopidogrel ve DMAH kombinasyonlar n n d fl nda oral antikoagulanlar araflt r lmaktad r. Orta fliddette oral antikoagulasyon ile (INR 2 3) aspirin kombinasyonu umut vericidir. Ancak komplike olmam fl hastalarda tavsiye edilmemifltir. Bu kombinasyon yüksek riskli hastalara önerilebilir (aspirin dozu 80 mg). Ancak bu tedavinin kullan ld hastalar n %20-25 i (çok az kanama sonucu) 6 ay n sonunda tedaviyi terketmifllerdir. Refrakter iii. Anstabil angina ve aspirin rezistans flüphesi- sol ventrikül trombusu, tekrarlayan veya yeni bafll - yan atrial fibrilasyon ile sol ventrikül disfonksiyonu oral antikoagulanlar n akut koroner sendromlarda teorik indikasyonlar olabilir. Oral Antikoagulan Tedavinin; Antikoagulasyonun Ölçülmesi: Oral antikoagulan tedavinin tedavinin takibinde en s k kullan lan test Protombin zaman d r. Bu test vitamin K ye ba ml prokoagulan p ht laflma faktörlerinin 4 tanesinden üçünün azalmas n (II,VII,X) göstermektedir. Bu faktörler warfarin ile yar lanma ömürlerine ba l olarak tedavinin ilk günlerinde azalmaktad rlar. Protrombin zaman özellikle Faktör-VII nin azalmas n yans tmaktad r. Faktör-VII nin yar lanma ömrü ª 6 saattir. Daha sonra faktörler-x ve II azalmaktad r ve böylece Protrombin Zaman n n uzamas kolaylaflm flt r. Protrombin zaman n ölçülmesi; Sitratl plazmaya kalsiyum ve tromboplastin ilave edilmektedir. Tromboplastin dokulardan (akci er,beyin, plasenta) elde edilen fosfolipid protein olup doku faktörünü ve fosfolipid ihtiva etmektedir. Bunlar faktörler -X ve VII nin aktivasyonu için gereklidirler. Tromboplastinler warfarinin antikoagulan etkilerine karfl de iflik cevaplar vermektedirler. (Elde edildikleri kayna a ba l olarak, fosfolipid içeriklerine ve haz rlanma yöntemlerine göre) verilen tromboplastine cevap warfarin ile meydana gelmifl

AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 419 p ht laflma faktörlerindeki de iflikli i yans tmaktad r (faktör -VIIa/doku faktörü kompleksi ile faktör-x nun aktivasyonu). Tromboplastine cevaps zl k sonucunda protrombin zaman nda daha az uzama olmaktad r. Tromboplastine cevap internasyonal hassasiyet indeksi ( ISI ; International Sensivity Index) olarak ta ölçülebilmektedir. Warfarin tedavisinde protrombin zaman n ölçülmesi protrombin zaman oran olarak (hasta plazmas n n normal kontrol plazmas na basit oran ) yans t ld zaman fazla kesin de- ildir. Çünkü tromboplastinlerin warfarine cevab de iflitir. Dolay s ile ülkeler aras nda oral antikoagulan dozlar nda önemli farklar bulunmaktad r. Bundan dolay oral antikoagulasyonda INR standart kullan lmaktad r. Tromboplastinlerin ISI1.4 ile 2.8 aras nda de iflmektedir. düflük ISI da Tromboplastinlere cevap daha fazlad r. nsanda rekombinant teknolojisi ile haz rlanan vesentetik doku faktörünün lipidlendirilmifl halini ihtiva eden tromboplastinin ISI si 0.9 1.0 bulunmufltur. Her merkezin lokal tromboplastini ile ölçülen protrombin zaman (PZ) standartlanm fl INR ölçülmesi; INR = (hasta PZ/ ortalama normal PZ). Log INR = ISI (log görülmüfl PZ oran ). ISI; lokal laboratuarda protrombin zaman n ölçülmesinde kullan lan tromboplastin -miyar n n de erdir. Azalm fl K- Vitaminine ba ml koagulasyon faktörlerinin cevab n yans tmaktad r verilen tromboplastine daha fazla cevap oluflturan miktar (=belirteç) daha düflük ISI de erindedir. tromboplastinler ile rekombinant doku faktörünün ISI de eri 1.0 ise protrombin zaman oran INR ye eflittir. Pratikte Warfarin dozunun düzenlenmesi: Warfarin dozunun düzenlenmesi, tedaviye bafllama ve idame erttirmek olmak üzere 2 bölüme ayr lmaktad r. Tedaviye bafllad ktan sonra INR monitorizasyonu istenen cevap al nana kadar (bafllang çta s k, sonra daha seyrek) tekrarlanmal d r. Oral warfarinden kullan lan doza ba l olarak 2 7 gün sonra antikoagulan cevap oluflmaktad r. lk 4 günde antikoagulasyon isteniyorsa birlikte heparin kullan lmal d r. Bu strateji ile pratikte kullan lan yükleme dozuna gerek olmamaktad r. Teorik nedenlerden dolay tedaviye idame dozª 5 mg/gün bafllanmal ve 4 5 gün sonra INR 2 olunca ve 2 gün tedavi edici düzeyde kal nca heparin durdurulmal d r.

420 TROMBOKARD YOLOJ : AM fiayet hemen antikoagulasyona ihtiyaç yoksa hastane-d fl nda 4 5 mg/gün ile bafllanabilir. 6 gün sonra antikoagulan etki görülebilir. <4-5 mg/gün warfarine hassas olgularda ve yafll larda, kanama riski yüksek olanlarda da kullan lmal d r. INR istenilen düzeye ulafl ncaya kadar hergün kontrol edilmelidir. Peflpefle 2 gün ölçümlerde hedef düzeye ulafl ld ise ilk 1-2 hafta 2 3 defa/haftada tekrarlanmal d r. Daha sonra sa lanan stabiliteye göre daha seyrek kontrol gerekmektedir (4 haftada bir defa). Baz hastalarda diyet de iflilliklerine, birlikte ilaç kullan m alkol tüketimine ba l olarak INR düzeyi oynamalar gösterebilmektedir. Bu durumlarda doz düzenlemeleri gerekebilmektedir. Warfarin tedavisinin etkinli i- INR nin tedavi edici düzeyde tutulmas na ve böylece idame ettirilmesine ba l d r. Oral Antikoagulasyon Efli i; Oral antikoagulasyonun dikkatli monitorizasyonu hem kanama komplikasyonlar n hemde tekrarlayan trombuslar önlemifltir. Ancak warfarin tedavisi ile ayn INR de Doku Faktörü ile baz hastalarda tam kan koagulasyonu meydana gelmektedir. Ayn INR düzeyine ra men baz hastalarda doku faktörüne anlaml de iflik cevaplar meydana gelmektedir. Oral antikoagulanlar azalm fl vitamin K nin rejenerasyonu bloke etmektedirler. Dolay s ile vitamin K- Ba ml (VKB) koagulasyon proteinlerinin boflalmas na neden olmaktad rlar. Bu bileflikler glutamat n g-karboksiglutamata çevrilmesini ve bu dönüflüm sonras VKB koagulasyon proteinlerine de iflmesini bloke etmektedir (protrombin, faktörler VII, -IX, X, proteinler C, -S, -Z). Bu proteinlwerin NH2 uçlar ndaki glutamat fi - g- karboksiglutamat de iflimi bunlar n kalsiyum ile etkileflimi ile membran fosfolipidleri ile aniyonik kompleksler olufltururlar. Membran etkileflimleri hemostasisteki katalitik fonksiyonlar n n devam n sa lar. Doku faktörüin vivo koagulasyonu bafllatmaktad r (aç a ç kmas /ekspresyonu sonucunda). Doku Faktörü dolafl mdaki F-VI- Ia ya ba lanmaktad r. Bunun sonucunda tenaz kompleksleri; F-IX,-X aktive olmaktad r. F-Ixa, F-VIIIa, Kalsiyum intrensek tenaz kompleksini meydana getirirler. Bunlar VKB Zimojen F-X u fi Fxa ya aktive eder ve böylece trombin oluflumunun "Yay lma" faz bafllar. Son olarak protrombin trombine çevrilir (VKB Protrombinaz kompleksi; f-xa+ f-v a+ kalsiyum +membran) taraf ndan. Trombin ise koagulasyonun anahtar enzimidir. Warfarin s k kullan lan bir antiko-

AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 421 agulan olup major kanama komplikasyonu s k INR takibine ra men %1 ile %5 s kl kta görülebilmektedir. Antikoagüle kanda etkili INR düzetine ra men doku faktörünün bafllatt koagulasyonu göstermek önemlidir. Benzer INR ye ra men bu hastalarda ra men doku faktörü taraf ndan oluflturulabilen koagulasyon efli i farkl olabilir. Bu durum özellikle damar anamolilerinde kanama riskini art rabilir. Bu hastalarda doku faktörüne kan n cevaplar ; trombin teflekkülü, trombosit aktivasyonu, fibrinopeptid A sal m ve fibrin teflekkülü INR ölçümü ile öngörülemeyebilir (Circulation 2001; 104:2311 2317). Yüksek INR düzeyinde Yaklafl m: INR düzeyi ile kanama riski aras nda yak n iliflki bulunmaktad r. INR 4 ü afl nca kanama riski artmaktad r ve >5 de h zla risk yükselmektedir. Bu durumda; i. Warfarin önce durdurulmal d r, ii. Vitamin -K1 verilmelidir(en az 10 mg), iii. Taze plazma veya konsantre Protrombin infüzyonu yap lmal d r (h zl yan ta ihtiyaç oluyorsa). Bu yaklafl mlar n seçimi klinik duruma göre belirlenmelidir. Warfarin kesildikten günler sonra (2 3 günde warfarin durdurulduktan 4 5 gün sonra) normal düzeye ulaflmaktad r. Vitamin K1 uygulanmas ndan sonra INR 24 saat içerisinde düflmektedir. Vitamin K1 intravenöz oral ve subkutanm kullan labilir. ntravenöz uygulama daha h zl etkili olmas na karfl l k nadiren anaflaktik reaksiyonlara neden olabilir. Subkutan uygulama geç etkilidir. Oral kullan m avantajl d r. INR si fazla uzam fllarda Vitamin K1 1 2.5 mg/gün oral, Warfarinin kesilmesi ile 24 saat içerisinde INR <5 düzeyine ulaflmaktad r. Vitamin K kullan lanlarda tekrar warfarin bafllanmas nda bir süre warfarin rezistans görülmektedir. Warfarin kullan m ile ilgili ACCP (American College of Chest Physician) önerileri (Circulation 2003; 107: 1692-1711; 1. INR tedavi edici düzeyde fakat <5 isehastada klinik olarak anlaml kanama geliflmemektedir. Cerrahi giriflim için h zl INR düflürme yaklafl m na gerek yoktur. Dozun düflürülmesi veya sonraki dozun atlanmas ile INR istenilen düzeye düflebilir. Difl çekiminde warfarin kesilmeden Traneksamik asid, Epsilon -Aminokaproik asid a z çalkalanabilir. 2. INR 5 9 aras nda ise ve hasta kanam yor ise ve kanama predispozusyonu risk faktörleri bulunmu-

422 TROMBOKARD YOLOJ : AM yor ise sonraki 1 2 doz atlanabilirve warfarin daha düflük dozda INR tedavi edici düzeye gelene kadar devam edilmelidir. Bu yaklafl - ma alternatif olarak sonraki doz atlan r ve yerine 1 2,5 mg vitamin K 1 oral olarak verilebilir. Bu yaklafl m flayet hastada kanama riski bulunuyorsa uygulanmal d r. 3. INR nin h zla normala döndürülmesi hemen cerrahi giriflim veya difl çekimi için gerekebilir. Vitamin K 1 oral olarak 2 5 mg verilmelidir bu flekilde INR 24 saat içerisinde düflmektedir. fiayet 24 saatte INR yüksek kalm fl ise ilave 1 2 mg ekleme doz verilebilir. 4. INR>9 ve klinik olarak anlaml kanama meydana gelmemiflse vitamin K 1 3 5 mg oral verilmelidir. 24 48 saat içerisinde INR düflmektedir. INR s k olarak takip edilmelidir ve flayet düflmemiflse Vitamin K 1 tekrarlanmal d r. 5. Warfarin fazlal na ba l (INR >20) ciddi kanama durumunda antikoagulasyonun h zla normale döndürülmesi için Vitamin K 1 yavafl intravenöz infüzyon (10 mg) fleklinde uygulanmal d r. Ayr ca klinik duruma göred taze plazma ve konsantre protrombin infüzyonlar ile desteklenebilir. Ayr ca 12 saat ara ile vitamin K 1 verilesi gerekebilir. 6. Hayat tehdit eden kanamalarda protrombin kompleksi tedavisi ve birlikte 10 mg vitamin K 1 (yavafl infuzyon) uygulanmal d r. Bu tedavi istenilen INR düzeyine ulafl - lana kadar tekrarlanmal d r. Ancak yüksek dozlarda vitamin K 1 kullan lm fl ise tekrar Warfarin baflland nda birlikte heparin istenilen INR sa lanana kadar devam ettirilmelidir. Önemli Çal flmalar: 1- Çok merkezli randomize çal flmada(n Engl J Med 2002;347:969 74), AM den kurtulan 3630 hasta hastaneden ç kmadan önce randomizeedilmifltir. i. 1216 s na Warfarin verilmifltir (doz düzenlemesi INR =3.8 4.2). ii. 1206 tanesi aspirin(160 mg/gün) iii. 1208 i ise aspirin(75 mg/gün) + warfarin (INR =2.0 2.5) kombinasyonu alm flt r. Ortalama gözlem süresi 4 y l olmufltur. Primer Sonuç; ölüm, nonfatal M, tromboembolik serebral nme toplam.aspirin hastalarda %20. Warfarin alanlarda %16.7 s kl kta görülmüfltür (OR aspirine göre 0.81, p =0.03) Warfarin ve aspirin kombinasyonu ile %15 s kl kta görülmüfltür (aspirine göre HsR0.71, p =0.001) ancak 2 warfarin grubu aras nda fark istatistiksel

AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 423 olarak anlaml bulunmam flt r. Major, nonfatal kanama epizodu warfarin kullan lan gruplarda y lda %0.62, Aspirin ile ise %0.17 bulunmufltur (p<0.001). Sonuç olarak; AM den sonra warfarin tek bafl na veya aspirin kombinasyonu ile toplanm fl olaylar azaltmada tekbafl na aspirin kullan lmas ndan daha üstün bulunmufltur. Ancak kanama riskini art rm flt r. 2 APRICOT-2 (Results of Antithrombotics in the Prevention of Reocclusion n Coronary Thrombolysis) çal flmas nda (Circulation 2002; 659 665); fibrinolitik tedaviden <48 saat sonraki anjiyografide TIMI-3 ak m sap tanan ve aspirin ile intravenöz heparin kullanan 308 hasta randomize edilmifltir; i. Heparinizasyona devam edilmifltir, ii. Heparin kesilip aspirin tek bafl na devam etmifltir. iii. Grup-i e 3 ayda orta fliddette kumarin heparinizasyon ile birlikte hedef INR =2.0 3 olana kadar devam edilmifltir. 3 ayda klinik ve anjiyografik takipte mediyan INR =2.6 olmufltur. Reokluzyon (< TIMI-2 ak m) aspirin ve warfarin kullananlarda %15, tekbafl - na aspirin alanlarda %28 görülmüfltür (rölatif risk =0.55, p<0.02. TIMI- 0-1 ak m ise s ras ile %9 ve %20 (rölatif risk =0.46, p<0.02) hayatta kalma pran (rem ve revaskülarizasyon olmadan) %86 ve %66 bulunmufltur (p<0.01). TIMI major ve minor kanamalar nadir görülmüfltür (%5 ve %3, p =anlams z). Sonuç olarak aspirine kombine edilen orta fliddetteki warfarin (hedef INR ye ulafl l ncaya kadar heparin ile) baflar l reperfüzyondan sonra reokluzyon ve iskemik olaylar n tekrarlamas n önlemifltir. 3 CHAMP (Combination Hemotherapy and Mortality Prevention) çal flas nda (Circulation 2002; 105:557-563); AM den 14 gün sonra 5059 hasta randomize edilmifltir; i. Aspirin(81 mg/gün) + warfarin (hedef INR =1.5 2.5) kombinasyonu. ii. Tek bafl na aspirin (162 mg/gün). hastalar mediyan 2.7 y l takip edilmifltir. Sekonder sonlanma noktalar ; rem, inme, major kanama. Mortalite; aspirin grubunda %17.3, kombinasyon grubunda ise 17.6 görülmüfltür (p =0.76). rem Aspirin ile%13.1, kombinasyon grubunda %13.3 olmufltur (p =0.8). nme, aspirin ile %3.5, kombinasyon grubunda %3.1 geliflmifltir. (p =.52) major kanamalar ise kombinasyon grubunda daha s k görülmüfltür (100 hastada 1.28 ve 0.72, p<0.002).

424 TROMBOKARD YOLOJ : AM Sonuç olarak; post M warfarin tedavisi (INR =1.8) aspirininkinin ötesinde dajha fazla fayda sa l yamam flt r. 4 ASPECT 2 (Antithrombotics in the Prevention of Ervents in Coronary Thrombosis); randomize çokmerkezli çal flmada öncesindeki 8 haftada AM veya karars z angina olarak yat r lan 699 hasta; i. düflük doz aspirin, ii. yüksek fliddette oral antikoagulasyon( INR 3.0 4.0), iii. düflük doz aspirin ve orta fliddette oral antikoagulan (INR 2.0 2.5) kombinasyonu. Hastalar 26 ay izlenmifltir (Lancet 2002; 360:109 13). Primer toplanm fl sonlanma noktas ; ilk olarak oluflan M, inme veya ölüm. Primer sonlanma noktas aspirin ile %9, antikoagulan ile %5 bulunmufltur (Zarar Riski: ZR=0.55, p =0.0479). kombinasyon grubunda ise %5 görülmüfltür (ZR =0.55, p =0.03). majorkanama kombinasyon tedavisi ile %2, di er gruplarda ise herbirisinde%1 olmufltur (ZR =2.35, p =0.2). Minor kanamalar ise %5, %8 ve kombinasyon ile %15 bulunmufltur (ZR =3.13, p<0.0001). Sonuç olarak; yak n zamanda M geçirenlerde yüksek fliddette oral antikoagulan ve orta fliddeette oral antikoagulan ve aspirin kombinasyonu tekbafl na Aspirinden daha faydal bulunmufltur (sonraki kardiyovasküler olaylar ve ölümü azaltmak). 5 OAS S (Organization to Asses Strategies for Ischemic Syndromes); ana çal flmaya 10,141 anstabil anginal hasta al nm flt r. 3,712 hasta 12 48 saat sonra randomize edilmifllerdir; i. Oral antikoagulan (AK) tedavisi (hedef INR 2.0 2.5) ii. Standart tedavi (heparin veya hirudin). Oral AK ile kardiyovasküler ölüm, M veya inme %7.6, standart tedavi ile ise %8.6 s kl kta bulunmufltur (rölatif risk 0.90, p =0.40). Primer sonuçlar + refrakter angina oran %16.7 ve %17.5 olmufltur (rölatif risk 0.95, p =0.53). Sonuç olarak oral-ak primer ve sekonder sonuçlar hafif daha fazla azaltm flt r. Ancak bu tedaviye uyum sa layan merkezlerde hastan n ilac terketmesi azalm fl ve zamanla faydas artm flt r (JACC 2001; 37:475 484). 5b OAS S-Pilot çal flmas ; Hirudin (düflük, orta doz) /veya standart heparin ve warfarin /veya standart tedavi ST elevasyonu olm yan akut koroner sendrom hastalar randomize dilmifltir.

AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 425 Faz-I de; 3 günlük antitrombotik tedavi kesildikten sonra 309 hasta sabit düflük doz warfarin (3 mg/gün), 6 ay (ortalama INR 1.5 ±0.6) veya standart tedavi olarak randomize edilmifltir. Heriki gruptada %87 hasta aspirin kullanm flt r. 6 ayda; ölüm, yeni M ve refrakter angina warfarin ile%6.5, standart tedavi ile%3.9 bulunmufltur (rölatif risk 1.66,p =0.31) ölüm, yeni M, inme warfarin ile %6.5, standart tedavi ile %2.6 olmufltur (rölatif risk 2.48, p =0.10). Anstabil angina ile tekrar yat fl gruplar aras onda farkl görülmemifltir (%21). Major kanama warfarin ile biraz daha fazla olmufltur (relatif risk 2.48) minor ksanamalar ise warfarin anlaml olarak daha fazla olmufltur (%14.2 ve %2.6, p =0.001). Faz - II de; protokol de ifltirilmifltir ve 197 hasta semptomlar n bafllamas ndan <48 saat sonra warfarin (INR 2.3 ±0.6)/3ay veya standart tedavi olarak randomize edilmifltir ve heriki gruptada %85 hasta aspirin kullanm flt r. 3 ayda kardiyovasküler ölüm, yeni M ve refrakter angina warfarin grubunda %5.1, standart tedavi grubunda %12.1 (rölatif risk 0.42, p =0.08) tüm ölümler, yeni AM ve nme warfarin ile %5.1, standart tedavi ile%13.1 bulunmufltur (rölatif risk 0.39, p =0.05). Anstabil angina ile hastaneye yat fl warfarin grubunda kontrol grubuna göre daha az olmufltur (%7,1 ve %17,2, rölatif risk 0.42, p =0.03) minor kanamalar warfarin ile daha fazla görülmüfltür (%28.6 ve %12.1, rölatif risk 2.36, p =0.004). Sonuç olarak; orta fliddette warfarin (INR 2.0 2.5) + aspirin kombinasyonu (düflük fliddetteki; INR =1.5 Warfarin +Aspirin ile de il) ST elevasyonsuz akut koroner sendromlarda tekrarl yan iskemik olaylar azaltm flt r (Circulation 1998;98:1064-1070). 6 Önceden ACBG operayonu geçirmifl ST-segment elevasyonu olm - yan akut koroner sendromlu hastalar n olaylar n tekrar riski aspirin tedavisine ra menyüksektir. Çift kör randomize çal flmada önceden ACBG geçirmifl 135 karas z angina veya ST elevasyonu olm yan akut korner sendrom hastas (revaskülarizasyon giriflimi ihtimali düflük) randomize edilmifltir; i. plasebo + warfarin, ii. Aspirin + plasebo, iii. Aspirin + warfarin/12 ay. Warfarin dozu INR 2.0 2.5 olacak flekilde düzenlenmifltir. Primer sonlanma noktas randomizasyondan sonra 1 y lda ölüm veya M veya hastaneye yat fla neden olan anstabil angina. Primer sonlanma noktas tek bafl - na warfarin ile %14.6, tekbafl na aspi-

426 TROMBOKARD YOLOJ : AM rin ile %11.5, kombinasyon ile %11.3 görülmüfltür (p =0.76). risk özelliklerinin altgrup analizinde tekbafl na warfarin ve aspirin kombinasyonu tekbafl na aspirine göre indikasyon olarak üstünlük gösterememifltir. Kanamalar warfarin gruplar nda daha fazla meydana gelmifltir. Sonuç olarak; orta fliddette warfarin tedavisi ACBG geçirmifl hastalarda iskemik olaylar n tekrar n önliyememifltir (Circulation; 2001; 103:3069 3074). Yeni antikoagulanlar 5,6 Kan n doku faktörü ile temas etmesi sonucunda koagulasyon bafllamaktad r doku faktörü faktör-viia ya ba lanmaktad r. Faktör-VIIa/doku faktörü kompleksi faktörler-ix ve X u aktive etmektedir (fiekil C-2). Faktör-IXa aktive olmufl trombositlerin yüzeyine ba lan p intrensek "Tenaz " kompleksine kat l r (Faktör-IXa, -VIIIa, kalsiyum). Faktör-Xa hem ekstrensek tenaz (faktör-viia/doku faktörü) hemde ntrensek tenaz taraf ndan meydana getirilir. Faktör-Xa aktive trombosit yüzeyine kat l p "Protrombinaz kompleksini" oluflturur (Faktör Xa, Va, kalsiyum) ve böylece protrombin trombine çevrilmektedir. Trombin trombosit aktivasyonundan baflka faktörler-, V ve VIII yi de aktive etmektedir, fibrinojeni fibrine çevirmektedir. Daha sonra trombin fibrine ba lanmaktad r ve burada aktif olarak kalmaktad r. Koagulasyon yolu 3 major inhibitör sistem taraf ndan düzenlenmektedir: 1. Protein C antikoagulan yolu, 2. Doku faktör yolu inhibitörü (DFY ), 3. Antitrombin (AT). Protein -C endotel hücrelerinin yüzeyindeki trombin/trombomodulin taraf ndan aktive edilmektedir. Trombin trombomoduline ba lan p yap - sal dep iflikli e neden olarak güçlü prokoagulan enzim protein -C aktivatörüne çevrilir. Aktive olmufl protein - C proteolitik gibi davranmakta faktörler -Va ve-viiia y inaktive etmekte veya parçalamaktad r. Doku faktörü yolu inhibitörü (DFY ) faktör-xa y inhibe etmektedir ve DFY /faktör-xa kompleksi doku faktörü/faktör -VIIa kompleksi içerisindeki faktör -VIIa y inaktive etmektedir. AT serbest trombin ve faktör-xa y inaktive etmektedir. Ancak bu koagulasyon enzimleri fibrin ve aktif trombositlere ba lanarak AT nin inaktivasyonundan korunabilirler. Yeni antikoagulanlar; trombin, faktör-xa, -Xa-faktör VIIa/doku faktörü kompleksi inhibitörleridir ve ayr ca protein C nin antikoagulan yolunu

AKUT KORONER SENDROMLAR DA; ORAL ANT KOAGULASYON 427 fiekil C-2. Yeni antikoagulanlar n etki mekanizmalar (Am Heat J 2001; 142: 53-58). fliddetlendiren antikoagulanlar gelifltirilmifltir. Direk trombin inhibitörleri, indirek faktör Xa inhibitörleri (sentetik pentasakkarid; -PS), aktive edilmifl protein C, DFY nin faz III çal flmalar sürmektedir. lk 2 tanesi trombozisin geliflmesi ve korunmas nda kullan lmak için gelifltirilmifllerdir. Direk Trombin nhibitörleri: Serbest ve fibrine ba l trombinin herikisinide inaktive ederler. Hirudin, bivaluridin (sentetik hirudin analo u). Düflük molekül a rl kl aktif-bölgeli inhibitörler; argatroban, efegatran, inogatran, melagatran ve oral inhibitör H376/95. Hirudin ve bivaluridin bivalent in-

428 TROMBOKARD YOLOJ : AM hibitörler olup düflük molekül a rl kl inhibitörler isesadece trombinin aktif bölgesine ba lan rlar dolay s ile bivalent inhibitörlere göre trombin için daha az selektiftirler. Argatroban ve hirudin heparine ba l trombositopenide kullan lma için onay alm flt r. Bivaluridin ise yüksek-riskli anjiyoplasti hastalar nda onay alm flt r. Efegatran ve inogatran faz-ii çal flmalar sonras nda terk edilmifltir. i. Hirudin; hirudin 65 aminoasitli polipeptid olup orijinal olarak sülüklerin tükrük salg lar ndan elde edilmifltir. Günümüzde rekombinat teknolojisi ile üretilmektedir. Rekombinant trombine s k ca ba lan p yavaflça reversibl kompleks meydana getirmektedir. ii. Bivaluridin; sentetik ve 20 aminoasidli polipeptidtir. De-Phe-Pro- Arg-Pro aminoasid s ras n n yönlendirdi i aktif bölge ihtiva etmektedir. Bivaluridinin hirudinden fark trombin ile kompleks oluflturmas nda görülür. Amino-ucuna ba l Arg-Pro uzant s ayr l r ve böylece bivaluridin daha zay f bir inhibitöre dönüflür. iii. Aktif-bölgeli inhibitörler; argatroban ve melagatran in vitro güçlü trombin inhibitörleridir ve hayvan modellerindeki tromboziste etkili olmufllard r. Melagatran ve H376/95, subkutan biyoyaral tamd r. Oral kullan mda ise biyoyararl daha düflüktür. Bunun düzeltmek amac ile melegatran absorbe olabilen prodrog (ön ilaç) H376/95 e dönüfltürülmüfltür. Sonuç olarak: yeni antikoagulanlar nn akut koroner sendromlarda fibrinolitik tedavi ile veya GP-IIb/IIIa inhibitörlerine ilave edilmesi için öncelikle güvenilirlik ve etkinli ini gösteren klinik çal flmalara ihtiyaç vard r bugün için bunlar sadece laboratuar ortam nda kullan lmaktad rlar TEMEL KAYNAKLAR 1. H rsh J, Fuster V,ansell J, Halperin JL: AHA/ACC Guide to warfarin Therapy. Circulation 2003;107:1692-1711. 2. Gage BF, Finn SD, White RH: Management and Dosing of Warfarin Therapy. Am J Med 2000; 109: 481-488. 3. Poller L, Shiach CR, MacCallum PK, Johansen AM, et al: Multicentre randomized study of Computerised anticoagulant dosage. Lancet 1998; 352:1505-9. 4. Brouwer MA, Verheugt FWA: Oral Anticoagulation for acute Coronary syndromes. Circulation 2002; 105:1270-74. 5. H rsh J, Weitz JI: New Atithrombotic Agents. Lancet 1999; 353: 1431-36. 6. H rsh J: New Anticoagulants. Am Heart J 2001; 142:S3- S8.