B ANT TROMBOS T TEDAV

Transkript

1 B ANT TROMBOS T TEDAV Plak rüptüründen sonra meydana gelen trombositten zengin trombus akut koroner sendromlar n oluflmas nda en önemli rolu oynamaktad r. Subendotelyal matriksin aç a ç kmas sonucunda glikoproteinib/ix reseptörleri ile Von Willebrand faktörü aras ndaki iliflki yüksek sürtünme kuvveti varl nda birkaç yüz kat artar ve trombosit adezyonu meydana gelir. Endotelyal hasar bölgesine trombosit adezyonu sonras trombositlerden adenozin difosfat (ADP) sal m ve kalsiyuma-ba ml granülasyonu ile di er protrombotik uyaranlar serbestleflir. Prostoglandin sentezi için, kalsiyumun -yönetti i fosfolipaz A2- ba ml araflidonik asid teflekkülü (fiekil B-1). Trombosit aktivasyonu, çeflitli mediyatörler taraf ndan fliddetlenir (Serotonin, ADP, Tromboksan-A2, Kollajen ve trombin = bunlar n hepsi de antitrombosit tedavilerin hedefleridir). Birçok ilac n klinikte çok önemli antitrombosit aktiviteleri bulunmaktad r; trombosit siklooksigenaz inhibisyonu: Aspirin, ADP reseptörlereinin inhibisyonu: Klopidogrel, Glikoprotein-IIb/IIIa reseptör inhibisyonu: Abciximab, Ebtifibatid, Tirofiban. Trombosit fonksiyonlar n n farmakolojik inhibisyonu, trombosit Glikoprotein- Ib/IX reseptörlerinin fonksiyonunun engellenmesi ile de meydana gelebilir. (GP Ib/IX'a karfl monoklonal antikorlar). Von Willebrand Faktörü A1 bölgesine karfl sentetik peptidler. A1 bölgesini içeren rekombinant Von Willebrand parçalar. Tromboksan sentaz inhibisyonu, endoperoksittromboksan reseptörlerinin bloke edilmesi, trombosit adenil ve guanil siklaz (prostasiklin analoglar ) de ifltirilmesi (-modulasyon), trombin ile etkileflen trombosit reseptör bölgele- 327

2 328 TROMBOKARD YOLOJ : AM DMAH FOH DMAH ASA Clopidogrel DMAH FOH GP-IIb/IIIa inhibitörü Direk Trombin nhibitörleri Trombolitik DMAH: Düflük molekül a rl kl heparin; FOH: Fraksiyone olmayan heparin; TX: Tromboxane; vwf: von Willebrand Faktörü; ADP: Adenozin difosfat. fiekil B-1. Direk ve indirek antitrombin ve antitrombosit tedavilerin etki mekanizmas. (Am J Cardiol 2003; 91: 3H-1 1H)

3 ANT TROMBOS T TEDAV 329 rine ba lanan ancak onlar aktive etmiyen peptidler. Glikoprotein - IIb/II- Ia reseptörleri trombosit agregasyonunda ortak-yol'dur. A. Trombosit Glikopreotein - IIb/IIIa Reseptör inhibitörleri 1-10 GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörleri direk olarak GP-IIb/IIIa reseptörlerine ba lan p Fibribojenin trombositlere ba lanmas n engellemektedir. Bunun sonucunda ise trombosit agregatlar - n n meydana gelifli ve progresyonu önlenmektedir (fiekil B-2). Uyar n n cinsinden ba ms z olarak inhibitörler trombosit agregasyonunu inhibe etmektedirler. 20 µm ADP ile sa lanan agregasyonun %80-90 n n inhibe eden doz klinikte kullan lmaktad r. GP inhibitörlerinin s n fland r lmas : 1. GP-IIb/IIIa reseptörlerine karfl antikorlar; Abciximab (ReoPro). 2. ntravenöz peptid ve nonpeptid küçük moleküller; Ebtifibatid(Integrilin), Tirofiban (Agrastat). 3. Oral GP-IIb/IIIa inhibitörleri; Xemilofiban, Orbofiban, Sibrafiban. Abciximab; monoklonal fragman olup GP-IIb/IIIa reseptörüne çok s k olarak ba lanmaktad r. Yar lanma ömrü uzun olup reseptörden yaklafl k 40 dakika sonra ayr lmaktad r. Antitrombosit etkisi infüzyon süresinden daha uzun sürmektedir. Dolafl mdaki ilac n büyük bölümü trombositlere ba l d r. Dolay s ile ilac n antitrombosit etkisini azaltmak için trombosit transfüzyonuna ihtiyaç duyulmaktad r. Transfüze edilen trombositler ilac n tüm trombositlere da lmas n sa lar ve böylece antitrombosit etkinin düzeyi düflmektedir. Abciximab ayr ca di er integrinlere de ba lanmaktad r (Vitronektin avb 3 reseptörleri) Peptid ve peptidomimetik inhibitörler (Ebtifibatid, Tirofiban), GP- IIb/IIIa reseptörlerine kompetisyon ile ba lanmaktad rlar. Yar lanma ömürleri k sa olup reseptörlerde saniyede ayr lmaktad rlar. Dolay s ile trombosit inhibisyonunun derecesi ilac n kandaki düzeyi ile ilgilidir. Her ikisinin k sa yar lanma sürelerinden dolay infüzyon durdurulduktan birkaç saat sonra antitrombosit aktivite kaybolur. Bu özellikleri özellikle kanama komplikasyonlar ve acil cerrahi giriflim gereken durumlarda Abciximaba göre avantajd r. Üçüncü grup inhibitörler oral ilaçlar olup bu gruptakiler iki tiptir. Bunlar reseptörlere kompetisyon ile s k ca ba lan rlar. Oral ilaçlar genel olarak inaktif olup önilaç emildikten sonra aktif bilefliklere çevrilirler. Oral ilaçlar n yar lanma ömürleri genellikle uzun olup günde bir, iki ve üç defa kullan lmaktad rlar.

4 330 TROMBOKARD YOLOJ : AM fiekil B-2. Trombus oluflumunda trombositlerin major fonksiyonlar ve glikoprotein- IIb/IIIa inhibitörlerinin etki mekanizmas (N Engl J Med 1997; 336: ).

5 ANT TROMBOS T TEDAV ABC X MAB Trombositlerin GP-IIb/IIIa reseptörlerine fibrinojen ve Von Willebrand faktörünün ba lanmas n direk olarak inhibe etmektedir. Bu reseptörlere yüksek affinitesinden dolay bunlara ba lan r ve böylece GP-IIb/IIIa reseptörlerinin do al ligandlar ile adesiv etkileflimini engellemektedir (Von Willebrand Faktörü, Fibrinojen). Abciximab ayr ca trombosit granüllerinden ADP, Serotonin ve di er Protrombotik mediatörlerin sal m n önlemektedir. Mac-1 up-regulasyonunu inhibe etmektedir. Mac-1 lokositlerin adesiv ve göçetme özelliklerini kesintiye u ratarak inflamasyon modelinde doku hasar - n önlemektedir. P ht n n retraksiyonu ve stabilizasyonunu inhibe etmektedir (bu flekilde, p ht y in vivo olarak endojen ve terapötik mekanizmalar ile çözülmeye hassas duruma getirmektedir). Trombositlerin-yönetti i trombin oluflumunu inhibe etmektedir. Vitronektin reseptörlerinin inhibisyonu, a v b 3 - reseptörlerine spesifik olarak hücre adezyonu hücre da l - m n, göçünü, tümörün meydana getirdi i anjiyogenezi yönetmektedir. Ayr ca Abciximab PKG (Perkutan Koroner Giriflim) s ras nda aktive edilmifl düz kas hücrelerinin apoptozisinini kolaylaflt r r (-hipotez) Biyoloji; Abciximab (7E3 Fab), monoklonal antikorlar olup, yar m insan yar mmurin flimerik Fab parçalar n ihtiva etmektedir. Klinik tromboz oluflumunu azaltan güçlü antitrombosit ilaçt r. Abciximab, trombosit glikoprotein- (GP)-IIb/IIIIa reseptörlerine düflük spesifitesine ra men yüksek affinite ile ba lanmaktad r. Bu özelli inden dolay di er intravenöz kullan lan GP-IIb/IIIa inhibitörlerinden ayr lmaktad r. Di er önemli fark ise Abciximab ile trombosit GP-IIb/IIIa inhibisyonunun uzun sürmesidir. Bolus ve infüzyondan 8 gün sonra GP- IIb/IIIa reseptörlerinin %29'da blokaj n devam etti i bulunmufltur. 15 günde ise Abciximab n dolafl mdaki trombositlere eflitlenmesi (eflit olarak da- lmas ) sonucunda GP-IIb/IIIa reseptörlerinin %15'de blokaj saptanm flt r. Trombosit inhibisyonunun uzun süre devam etmesi ve bu trombositlerin iyileflmesinin tedrici olmas klinik pratikte uzun dönemde görülen faydalar n aç klamaktad r. Antitrombosit etkisine ilave olarak trombus oluflumu ve inflamasyonu azaltan baflka biyolojik etkileri de bulunmaktad r. Abciximab av b3 ile Mac-1 reseptörlerine de ba lanmaktad r. Bu etkileri, trombosit-lokosit etkileflimini etkilemektedir. a v b 3 reseptör ile gp-

6 332 TROMBOKARD YOLOJ : AM IIb/IIIa reseptörleri doku faktörüne cevap olarak trombin teflekkülünü azaltmaktad rlar. Bir çal flmada AM 'li hastalarda Abciximab' n trombosit monosit birleflmesini azaltt gösterilmifltir (Tekbafl na heparin etkisiz). Abciximab trombosit d fl na ç km fl reseptörlere ba lanmaktad r, trombosit içerisindeki reseptör havuzunun inhibiyonu inkomplettir. Perkutan Koroner Giriflim PKG); FDA (Food Drug Administration), medikal tedaviye yan ts z anstabil anginal ve ilk 24 saatte PKG planlanan hastalarda, kardiyak iskemik olaylar n korunmas ndaki indikasyonunu onaylam flt r. EPI çal flmalar nda PKG s ras nda GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin kullan lmas araflrt r lm fl ve de erlendirilmifltir. Bunlardan EPIC (Evaluation of Platelet Inhibition for Prevention Ischemic Complication), EPI- LOG (Evaluation in PTCA Improve Long-term Outcome Abciximab GP- IIb/IIIa Blokage), EPISTENT (Evaluation of PlateletIIb/IIIa Inhibitoe for Stenting) çal flmalar nda PKG de plaseboya karfl abciximab de erlendirilmifltir. EPIC Oluflmufl AM, anstabil angina veya anjiyografik olarak kompleks lezyon morfolojisine kombine ileri yafl, kad n cinsiyet veya diabet = yüksekriskli, 2099 hasta PTCA'ya gönderilmifltir. Hastalar aspirin ve heparin tedavisi ile plasebo veya Abciximab bolus veya bolus + 12 saat- infüzyon olarak randomize edilmifltir. Ölüm, nonfatal M, planlanmam fl cerrahi revaskülarizasyon veya PKG tekrar, planlanmam fl stent implantasyonu, veya refrakter iskemi nedeni ile intraaortik balon pompas yerlefltirilmesi oranlar Abciximab bolus + infüzyon ile %12.8'den %8.3'e düflmüfltür (p =0.008). Toplanm fl olay oran tek bafl na bolus abciximab uygulanan grupta %11.5 olup bu plasebo'dan anlaml fark göstermemifltir. Kanama komplikasyonlar Abciximab bolus + infüzyon grubunda di er iki gruba k yasla artm flt r (N Engl J Med 1994;330: ). EPIC çal flmas nda 3 y ll k takipte, PKG ile bafllang çta Abciximab ile sa lanan faydan n (ölüm, M veya revaskülarizasyon) bolus + infüzyon grubunda plasebo ile mukayese edildi inde %47.2'den, %41.1'e azald saptanm flt r (p=0.009). Tek bafl na bolus uygulanan grupta ise bu oran %47.4 bulunmufltur. Toplanm fl sonlanma noktas n n tüm özek komponentleri abciximab bolus + infüzyon grubunda daha iyi bulunmufltur.

7 ANT TROMBOS T TEDAV y ll k takipte ifllem s ras ndaki CK yükselmesi uzun dönemdeki mortalite ile ba lant l bulunmufltur (JA- MA; 278: ). EPILOG Hem acil hemde elektif giriflim hastalar n içermifltir, heparin dozu EPIC çal flmas ndaki kanama art fl nedeni ile vücut a rl na göre azalt lm flt r hastan n randomize edilmesi planlanm fl fakat 2792 hastada pozitif sonuçlar gerekçesi ile sonland r lm flt r (N Engl L Med 1997;336: ). 30 günde ölüm veya acil revaskülarizasyon plasebo grubunda %11.7, Abciximab + standart-doz vucut a rl na göre heparin kullan lan grupta %5.4, Abciximab + düflük-doz vucut a rl na heparin kullan lan grupta ise 5.2 bulunmufltur (p=0.001). Major kanamalar tüm gruplarda benzer oranda görülmüfltür. Minor kanamalar ise standart-doz heparin grubunda daha fazla olmufltur. EPILOG çal flmas, elektif giriflim uygulanacaklarda da Abciximab kullan lmas n n faydal oldu unu göstermifltir. EPISTENT; Yukar daki iki çal flmada Abciximab (Abcx) balon anjiyoplasti veya direksiyonel aterektomi giriflimlerinde klinik olarak faydal bulunmufltur. Stentlemedeki etkisini araflt rmak için 2399 hasta PTCA ve Abcximab, Stent + plasebo veya Stent+Abcx randomize edilmifltir (Lancet 1998; 352:87-92). Primer sonlanma noktas ; ölüm, M, veya acil revaskülarizasyon/30 günde. Stentleme ve plasebo olarak randomize edilen 809 hastada toplanm fl olay oran %10.8'den, 794 Stentleme + Abcx hastas nda %5.3'e düflmüfltür (p=0.001) ve 796 PTCA ve abcx için randomize edilen hastada ise %6.9 olmufltur (p=0.007). Abciximab' n en önemli faydas genifl M oluflmas n ve ölüm riskini azaltma olarak bulunmufltur. Major kanama insidensi ise gruplarda farkl bulunmam flt r. Stentleme + plasebo %2.2, Stentleme + Abcx %1.5, PTCA+ Abcx %1.4). 1 y ll k takipte, Abciximab n ölüm ve M faydas devam etmifltir. Abcx+ Stentleme ile %2.4, Stentleme + plasebo %2.1 PTCA + Abcx, stentleme + Abcx grubunda %1.0 (p=0.037). EPIC çal flmas na göre; Abciximab ölüm, M, ve acil revaskülarizasyon riskini; acil veya elektif indikasyonlarla PKG uygulanan hastalarda azaltm flt r. Bu etki ise enaz 1 y l devam etmifl olup stentlemeyi tamamlay c bulunmufltur (Circulation 1999; 99: ). Akut Koroner Sendromlar; Perkutan Koroner Giriflim (PKG): Abciximab n akut koroner sendromlarda PKG s ras nda uygulanmas

8 334 TROMBOKARD YOLOJ : AM büyük fayda sa ld gösterilmifltir. EPIC çal flmas nda anstabil anginada 30 günde ölüm, M veya acil revaskülarizasyon plaseboya göre abciximab ile %62 azalm flt r (%12.8, %4.8, p=0.12) EPIC çal flmas na spesifik olarak anstabil angina ve geliflmifl M hastalar al nm flt r. 3 y lda ölüm oran %12.7'den %5.1'e düflmüfltür (p=0.01). EPI çal flmalar n n (EPIC, EPILOG, EPISTENT) toplanmfl analizinde, akut koroner sendrom hastalar n n Abciximab tedavisinden daha fazla fayda gördü ü saptanm flt r (Circulation 1999; 100:- -187). CAPTURE (The c7e Fab Antiplatelet in Unstable Refractory Angina) çal flmas nda heparin ve nitrogliserin tedavisine refrakter 1265 anstabil anginal ya koroner lezyonu uygun ise anjiyoplasti uygulanm flt r, tan sal anjiyografiden sonra hastalar; anjiyoplasti öncesi plasebo veya Abciximab saat - infüzyon tedavisi için randomize edilmifltir (Lancet 1997; 349: ). Tedavi anjiyoplastiden 1 saat sonra devam etmifltir. Ölüm, M, veya acil PKG/30 günde, Abciximab ile %15.9'dan %11.3'e düflmüfltür (p=0.029). CAPTURE'de abciximab ile meydana gelen fayda hem anjiyoplasti öncesi ve hemde sonras görülmüfltür. Abciximab ayr ca devaml ST monitorizasyonu ile tekrarlayan iskemiyi de azaltt görülmüfltür. Anjiyografik olarak ise intrakoroner trombus rezolusyonunu art rd bulunmufltur. Retrospektif incelemede troponin düzeyi yüksek hastalarda Abciximab daha fazla faydal olmufltur (N Engl J Med 1999; 340: ). GUSTO-IV Bu çal flmada Abciximab' n, ST elevasyonsuz akut koroner sendromlar n medikal tedavisindeki rolü de erlendirilmifltir. En az 5 dakika devam eden gö üs a r s ile ST depresyonu ve troponin yüksekli i bulunan 7800 hasta plasebo, Abciximab- 24 saat infüzyon veya -48 saat-infüzyon olarak randomize edilmifltir (Lancet 2001;357: ). PKG infüzyon s ras nda sadece %1.6 hastaya yap lm flt r. 30 günde sonlanma noktas ölüm veya M Abciximab grubunda plasebodan farkl bulunmam flt r. (%8.0, plasebo ile, % saat- Abciximab ile, %9.148 saat- Abciximab ile). Troponin pozitifli i ile tarif edilen yüksek-risk alt grubunda da Abciximab faydal bulunamam flt r. Bu negatif sonucun muhtemel sebebi i. özellikle 48 saatlik infüzyonun düflük dozda olmas, yeterli düzeyde glikoprotein reseptör inhibisyonu yapamamas + internal GP-IIb/IIIa reseptör havuzunun agonist etki ile aktive edilmesi.

9 ANT TROMBOS T TEDAV 335 ii. Abciximab düzeyinin düflmesi ile protrombotik durumun meydana gelmesi(oral GP-IIb/IIIa inhibitörlerinde görüldü ü gibi). Bu çal flmada trombosit monitorizasyonu ile trombositlerin en az %80'i inhibe edilenlerde sonuçlar daha iyi bulunmufltur. iii. Çal flman n bütününde erken revaskülarizasyon ihtiyac çok düflük oranda olmufltur. Bunun sebebi troponin ile yap lan risk derecelendirmesi sonucunda baz düflük riskli hastalar n da çal flmaya kat lm fl olmas olas d r (Circulation 2001; 103: / JAMA 2000; 284: ). Akut ST- Elevasyonlu Miyokard nfarktüsünde (STE-AM ): Glikoprotein-IIb/IIIa inhibitörü Abciximab n STE-AM 'de 4 önemli rolü bulunmaktad r; 1. Anjiyoplasti veya stentleme s ras nda kullan lmas bunlar n s onuçlar n olumlu olarak art rm flt r, 2. Tek bafl na uyguland nda lizis meydana getirebilmesi, (3) Tamdoz fibrinolitikten sonra, veya buna alternatif olarak 4. Azalt lm fl-doz fibrinolitik ile birlikte uygulanabilir. A. STE-AM 'de PKG s ras nda Abciximab Kullan m ; RAPPORT; lk randomize çal flmad r ve primer PTCA s ras nda Abciximab uygulanmas ölüm, M veya acil revaskülarizasyon riskini 7gün, 30 gün ve 6 ayda azaltm flt r (Circulation 1998; 98: ). Ayr ca Abciximab reperfüzyonu da h zland rm flt r (Kreatin Kinaz-CK tepe seviyesine Abciximab ile 10.5 satte, plasebo ile 13.5 saatte ulaflm flt r, p=0.015). B. Stentler, PTCAya göre hedef damara revaskülarizasyon oran n azaltm flt r, ancak AM 'de mortaliteyi azaltmam fllard r, paradoks olarak stentleme koroner kan ak m n engelleyerek mortaliteyi art rma e ilimi göstermifltir. ADM RAL çal flmas primer PTCA s ras nda Abciximab kullan lm flt r ve 30 günde ölüm, M veya acil revaskülarizasyon riskleri %50 Abciximab ile azalm flt r. STOP-AM (Stent versus Thrombolysis for Ocluded Coronary Arteries in Patients with Acute Myocardial nfarction) çal flmas nda 140 hasta stent + Abciximab veya h zland r lm fl t-pa olarak randomize edilmifltir. Primer sonlanma noktas ; seri olarak yap - lan sintigrafik incelemede ölçülen kurtar lan miyokard miktar. Sonuçta stentleme + abciximab ile daha fazla risk alt nda miyokard korunmufltur. Sekonder sonlanma

10 336 TROMBOKARD YOLOJ : AM noktas : ölüm, rem veya inme stent-abcx grubunda %8.5, Alteplaz grubunda ise %23.2 bulunmufltur (p =0.02). Neuman ve ark (cxirculation 1998; 98: ). Çal flmalar nda stentleme yapt klar AM hastalar nda abciximab n etkisini incelemifllerdir. Stentleme ile yaklafl k olarak hastalar n tamam nda epikardiyal arterde TI- MI-3 ak m sa lanm flt r. Dopler teli ile ölçülen koroner ak m h z stent yerlefltirilen hastalarda daha düzelmifl bulunmufltur. PKG zaman Abciximab veya standart tedavi için randomize edilen hasta grubunda Abciximab ile infarkt bölgesi duvar hareketleri Abciximab ile daha fazla düzelmifltir (EF %62 ve %56, p =0.003). Sonuçta Abciximab n mikrodamarlar n ak m ve fonksiyonlar n düzeltti ine ve bu mekanizmalar ile sol ventrikül fonksiyonlar n n korundu una karar verilmifltir. CAD LLAC çal flmas nda (N Engl J Med 2002; 346: ) 2082 AM hasta 4 gruba randomize edilmifltir; Tek bafl na PTCA, PTCA+Abciximab, tek bafl na stentleme, stentleme + Abciximab primer sonlanma noktas ; ölüm, rem, inme, iskemi nedeni ile hedef damara revaskülarizasyon/6 ayda, PTCA grubunda %18.4, PTCA + Abcx grubunda %14.2, stent grubunda %10.4, Stent + Abcx grubunda %9.5, 30 günde iskemi nedeni ile hedef damara revaskülarizasyon Abciximab ile %4.2'den %2.4'e düflmüfltür (p=0.02). B. STE-M 'de tek bafl na Abciximab: GRAPE (Glikoprotein Receptor Antagonist Patency Evaluation): Bu pilot çal flmada primer PTCA bekleyen hastalar n acil ünitede Abciximab verilenlerin %20'de 45 dakikada TI- MI-3 ak m saptanm flt r. TIMI-14 de tek bafl na abciximab ile 90 dakikada %32 oran nda TIMI-3 ak m görülmüfltür (JACC 1999; 33: ). SPEED'de ise dakikada bu oran %27 görülmüfltür. Sonuç olarak tek bafl na Abciximab uygulanas Streptokinaz nkine eflit TIMI-3 ak m sa lam flt r. Fibrinolizi tamamlay c olabilir (Circulation 2000; 101: ). C. STE-M 'de Fibrinoliz ile Birlikte Abciximab: Fibrinolitik tedavi oldukça etkili olmas n n yan nda trombin teflekkülünü art rarak protrombotik durum u fliddetlendirmektedir. Bu etki heparin kullan m na ra men oluflmakta ve trombosit aktivasyonuna neden olmaktad r (aktif trombositler + trombin fi hiperaktivasyon). Dolay s ile Fibrinolitik tedavi ile GP-IIb/IIIa inhibisyonu kombinasyonu trombosit

11 ANT TROMBOS T TEDAV 337 aktivasyonunu suprese ve reperfüzyonun h z ve kalitesini art rarak ideal farmakolojik tedavi olabilir. Bu görüflü destekleyen bulgular, p-selektin ekspresyonu ile de erlendirilen trombosit aktivasyonu çal flmalar ndan elde edilmifltir p-selektin ekspresyonu Alteplaz ve Reteplaz taraf ndan da uyar lmaktad r. Fibrinolitik tedavi ile birlikte Abciximab kullan lmas fibrinolitiklerin art rd trombosit aktivasyonuna ra men ADP ile meydana gelen trombosit agregasyonunu azaltm flt r. TAM -8 pilot çal flmas nda tamdoz Alteplaz dan sonra Abciximab uygulanmas test edilmifltir. 5 günde Abciximab ile daha fazla TIMI-3 ak m saptanm flt r (JACC 1993; 22: ). Bu çal flmadaki kanama riski ise k - s tl kalm flt r. Azalt lm fl-doz fibrinolitik ile kombine edilen Abciximab 3 faz-ii çal flmada araflt r lm flt r; TIMI-14'de, azalt lm fl -doz Alteplaz + Abciximab kombinasyonu ile doku düzeyinde perfüzyonun artt görülmüfltür (EKG'de ST rezolusyonu ile de erlendirilen). Çal flman n r-pa faz nda; azalt lm fl-doz r-pa +Abcx ile 90 dakikada komplet (>%70) ST rezolusyonu %56 hastada olmufltur. Tekbafl na Reteplaz ile ise % 48 bulunmufltur (CirculAtion 200; 101: ). SPEED düflük-doz çift-bolus r-pa + abcx ve 60U/kg heparin 60 dakikada TIMI-3 ak m %61 hastada saptanm flt r. Yukar da örnek verilen iki çal flma sonuçlar na göre, yar m-doz Reteplaz veya Alteplaz+tam-doz Abcximab kombinasyonu ile tek bafl na tam-doz fibrinolize göre daha iyi aç kl k elde edilmifltir. Ayr ca bu stratejinin güvenilirli i (kanama riski ve etkinli i de (aç kl k ve mortalite riski) daha iyi bulunmufltur. GUSTO-V'de, Abcx + düflük-doz (bolus+bolus) r-pa veya tam-doz r-pa için hasta randomize edilmifltir Lancet 2001; 357: ). Çal flmada Abcx ile kombine edilen Reteplaz tam doz Reteplazdan daha üstün bulunmam flt r. 30 günde mutlak mortalite azalmas %0.3 olmufltur. M nin sekonder komplikasyonlar ve reinfarkta faydas nonserebral kanama komplikasyonu ile dengelenmifltir. ENTIRE (TIMI-23) çal flmas nda, abciximab Tenekteplaz ile kombine edilmifl ve birlikte Enoxaparin veya fraksiyone olmayan Heparin kullan lmas 60 dakikada hangi tedavinin en yüksek TIMI-3 ak m sa l yaca araflt r lm flt r (Circulation 2002; 105: ). Burada 4 tedavi grubu oluflturulmufltur: yar m-doz TNK + Abcxfraksiyone olmayan heparin, yar mdoz TNK+Abcx-Enoxaparin, tam-doz

12 338 TROMBOKARD YOLOJ : AM TNK+ fraksiyone olmayan heparin, tam-doz TNK+Enoxaparin. Çal flmada TIMI-3 ak m 2 heparin grubunda de benzer oranlarda bulunmufltur, 30 gündeki iskemik olaylar enoxaparin ile heparine daha az olmufltur. Major kanamalar da iki Heparin grubunda benzerdi. ASENT-3'te tam-doz TNK+tam doz fraksiyone olm yan heparin veya tam-doz TNK+ düflük-doz fraksiyone olmayan heparin-abcx ve tam-doz TNK + enoxaparin ile karfl laflt r lm flt r (L ancet 2001; 358: ). Çal flma sonucunda tenekteplaz + enoxaparin veya Abcx M nin iskemik komplikasyonlar n azaltm flt r. ENTIRE ve ASSENT-3 çal flmalar sonuçlar AM tedavisinde Abciximab ve enoxaparinin rollerinin pozitif oldu unu desteklemifltir. D. Kolaylaflt r lm fl-perkutan Giriflim (Ko -PKG): GUSTO-III'de yetersiz tromboliz sonras abciximab ile kurtar c -PKG uygulanm fl hastalarda 30 günde mortalite Abciximab verilenlerde verilmiyenlere göre azalma e ilimi göstermifltir. Ancak abciximab alanlarda ciddi kanama insidensi daha yüksek olmufltur (%3.6, %1.0, p=0.08) ancak bunlarda intrakraniyal kanama görülmemifltir (Am j Cardiol 1999; 84: ). SPEED çal flmas nda düflük-doz r- PA + Abciximab n dakikas nda PKG'ye giden hastalar n analizinde 30 günde ölüm, M, acil revaskülarizasyon %5.7 olmufltur. Baflka çal flmalarda da düflük-doz fibrinolitik + abciximab'tan sonra PKG'nin kolaylaflt bildirilmifltir. Burada dikkat çekilmesi gereken önemli nokta yüksek kanama riski. FINESSE çal flmas nda primer PTCA + Abcx-Stentleme ile fibrinolitik tedavi ve abciximab sonras Ko-PKG karfl laflt r lm flt r. Toplam 2700 hasta STEM 'nin ilk 6 saati içerisinde, (i-) Primer PTCA+Abcx veya (ii-) Yar m doz Reteplaz+Abcx verilmesini takiben PKG olarak randomize edilmifltir. Pratik Uygulamada Abciximab: ndikasyonlar ; i. PKG ne ilave olarak iskemik komplikasyonlar önlemek amac ile ii. Anstabil anginada 24 saat içerisinde PKG planlanan hastalar. Kontrindikasyonlar ; i. 6 hafta içerisinde gastrointestinal ve genitoüriner kanama geçirmifl olma. ii. 2 y l içerisinde serebro-vasküler olay geçirmifl olmak (hikayesi) veya serebro-vasküler olay + önemli rezidüel norolojik sekel.

13 ANT TROMBOS T TEDAV 339 iii. Kanama diyatezi.(iv-) 7 gün içerisinde oral antikoagulan kullan m protrombin zaman < 1.2 kat ise hariç), trombositopeni (< hücre/ml). v. 6 hafta içerisinde major cerrahi veya travma. vi. ntrakraniyal tumör, arterio-venöz malfarmasyon veya anevrizma. vii. Ciddi kontrolsuz hipertansiyon. viii.belgelenmifl vaskülit hikayesi. (ix-) PKG öncesi dextran kullan lmas. (x-) Murin ürünlerine karfl hipersensivite. Hamile kad nlarda indikasyon kesin ise verilmelidir. Çocuk emzirenlerde infüzyon durdurulmal d r. Tavsiye edilen eriflkinde 0.25 mg/kg-bolus, PKG den dakika önce uygulanmal d r. nfüzyon mg/kg/dakikada (maksimum 10 mg/kg)/12 saat. Anstabil anginay stabilize etmek için bolus tan sonra infüzyon muhtemel PKG ye kadar giriflimden 34 saat öncesinde bafllanmal d r. Giriflimden sonra 12 saat daha infüzyon sürdürülebilir. 2. EBT F BAT D Akut koroner sendromlar n patogenezinde trombosit aktivasyonadezyon-agregasyonu en önemli rolu oynamaktad r. Trombositlerin depolanmas ve sonra trombus teflekkülü anstabil angina ve miyokard infarktüsüne neden olur ve PKG sonras ani damar t kanmas ndan sorumludur. Dolay s ile trombositler akut koroner sendromlarda ve PKG sonras oluflan iskemik kolplikasyonlarda primer hedef olmufllard r. Membran glikoproteinlerinin yönetti i trombosit agregasyonunda glikoprotein-iib/iiia (a b b 3 ) reseptörleri trombosit agregasyonundaki son evrede önemlidirler. Trombosit agregasyonunda bunlar adesiv makromolekülleri ba larlar ve sonra çapraz ba lar olufltururlar ve trombosit agregasyonu sonlan r. S kl k heptapeptid eptifibatid kompetisyon ile GP- IIb/IIIa reseptörlerine ba lan r ve trombosit agregasyonunu inhibe eder. Trombosit glikoproteinleri 5 gen ailesinden birisi olarak tarif edilmekte ve s n fland r lmaktad r, en yo un olan integrinlerdir. Birçok hücre tipinde bulunan (örne in lokositler ve trombositler) hücre adezyon moleküllerinin heterodimerik ailesi glikoprotein-iib/iiia reseptörleri, ekspresyonlar trombositlere s n rl kalm fl tek ntegrindir. GP-IIb/IIIa kalsiyum ba ml bir heterodimerdir. ki transmembran proteinini ihtiva etmektedir; a-alt ünitesi a r ve hafif zincir ihtiva eder ve b- alt ünitesi. Tipik trombositin yüze-

14 340 TROMBOKARD YOLOJ : AM yi GP-IIb/IIIa reseptörü ihtiva etmektedir. Adesiv proteinlerin 2b/3a ba lanmas iki peptid s ras ile olmaktad r; RGD (Arg-Gly-asp) ve QAGDV (Lys-Gln-Ala-Gly-ASP-Val). RGD s ras fibrinojen, fibronektin, Von Willebrand faktörü, vitronektin, trombospondin, kollajen tip-i de de bulunmaktad r. QAGDV peptid ba lanma s ras - fibrinojenin zincirinde bulunmaktad r. Bu adesiv moleküllerden fibrinojen, tromboziste en önemli ligandt r. Özellikle kanda yüksek konsantrasyonda ve divalent halde bulundu unda önemi daha da artmaktad r. Ayn anda ayr trombositlerin gp-iib/iiia reseptörlerine ba lanarak trombosit agregasyonuna neden olmaktad r. EBT F BAT D: Do al olarak, proteinlerden GP- inhibitörlerinin elde edilme çal flmalar nda fibrinojendeki RGD s ras y lan zehiri proteinlerinde de saptanm flt r ve in vivo ve in vitro olarak GP-IIb/IIIa reseptörlerine reversibl olarak ba lan p trombosit agregasyonunu inhibe etti i görülmüfltür. Bu peptidler "disintegrinler" olarak tan mlanm flt r. Bunlar multipl RGDba ml integrinlerin adesiv etkileflimini reversibl bloke etmektedir ve de- iflik ligandlar n ba lanmas n inhibe etmektedirler. Araflt rmac lar 62 y lan zehirini inceledikten sonra Sistrurus M. Barbouri den izole edilen ve "Barbourin" olarak isimlendirilen zehirin selektif olarak fibrinojenin GP-IIb/IIIa reseptörlerine ba lanmas n inhibe eetti ini bulmufllard r, *(-di er RGD-ba ml reseptörlere ba lanmas n inhibe etmeden). "Barbourin"in artm fl spesifitesi; lizin (K), Arginin için tek aminoasid yap s ndaki farkl l ktan kaynaklanm flt r. Ebtifibatid, "barbourin"deki KGD s ras esas al narak yarat lm flt r, halka fleklinde yap s proteolize karfl rezistans sa lamaktad r. KGD- siklik peptid GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin güçlü faydalar n n özellikleri: GP-IIb/IIIa reseptörlerine yüksek afinite ve spesifite ile ba lanabilmeleri, vwf ve fibrinojen ligandlar - n n ba lanmas n bloke etmek *(di er ntegrinlerin ba lanma özelliklerini etkilemeden), nonimmunojenik, etkisi güçlü ve h zla reversibl. ntravenöz uyguland ktan sonra ex vivo ortamda trombosit agregasyonunu konsantrasyona ba l olarak inhibe etmifltir. Trombosit agregasyonu inhibisyonu eptifibatide infüzyonu durdurduktan sonra plazma bölümlerindeki ilac n klirensine ba l olarak geriye dönmektedir. Preklinik çal flmalarda babunlar ve köpeklerde, ex vivo ATP nin yönetti i

15 ANT TROMBOS T TEDAV 341 trombosit agregasyonu, eptifibatid infüzyonundan bafllad ktan k sa süre sonra al nm fl ve sitrat ile antikoagüle edilmifl kanda, kanama zaman n n babunlarda belirgin uzam fl, buna karfl - l k ise köpeklerde uzamad görülmüfltür. Üç eski insanda yap lan farmakodinamik çal flmada ise; sitrat ile antikoagüle edilmifl kanda kanama zaman uzam flt r. Ancak tedavi kesildikten bir saat içerinde bazal de erlere döndü ü saptanm flt r. Eptifibatidin farmakokineti i lineer ve dozla orant l d r. Bolus dozu: µg/kg, infüzyon h z ise µg/kg/dakika-1. yar lanma ömrü dakika bolusu takiben infüzyon sonucunda plazma konsantrasyonu erken tepe noktas - na yükselmekte ve takiben biraz düflmektedir. 4-6 saatte sabit duruma ulaflmaktad r. A. Akut Koroner Sendromlardaki çal flmalarda Eptifibatid Kullan m ; IMPACT Birinci plasebo, kontrollu karfl laflt r lmal güvenilirlik ve etkinlik çal flmas d r. 17 merkezde son angina epizodundan >24 saat sonra karas z anginal hastalar eptifibatide veya plasebo için randomize edilmifllerdir (plasebo n=51). Ebtifibatid 2 farkl dozda kullan lm flt r; 90 mc/kg- Bolus +0.5 µg/kg/dakika-1 (n=50), 90 µg/kg-bolus + 1µg/kg/dakika-1 infüzyon (n=56) infüzyon 24 saat sürdürülmüfltür. Plasebo alan hastalara aspirin verilmifltir. Heparin tüm hastalara kullan lm flt r (Lancet 1988; 2: ). Yüksek doz eptifibatid alan hastalarda iskemik epizodlar daha az ve daha k sa olmufltur (holter monitorizasyon ölçülen, p<0.005) Faz-II doz bulma çal flmas nda (IMPACT-USA) eptifibatid in hastalarda farmakokineti i ve farmakodinami i araflt r lm flt r (Circulation 1996; 94: ). Befl merkezde 61 hastaya üç tedavi modelinden birisi uygulanm flt r. Trombositler bolus doz 35 ve 150 µg/kg ile bazal de erlerin %70-80 ine kadar suprese edilebilmifltir ve bu supresyon 1.00 ve 1.25 µg/kg/dakika-1 infüzyon ile de devam etmifltir. Bu dozlar trombosit agregasyonunu %70-80 azaltm flt r ancak anstabil anginada bu dozlar normal hastalar nkinden daha fazla olmal d r çünkü anstabil anginada trombosit fonksiyonlar nda hiperaktivasyon bulunmaktad r. PURSUIT Anstabil angina/st segment elevasyonsuz Mi de yap lan en büyük çal flmad r (n=1.948). PURSUIT çal flmas nda (the Platelet Glycoprotein

16 342 TROMBOKARD YOLOJ : AM IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Supression Using Integrilin Therapy) çal flmaya al nma kriterleri; (i-) Son 24 saat içerisinde 10 dakikadan fazla süren ve iskemi flüphesi olan gö üs a r s, (ii-) Spesifik EKG bulgular n n bulunmas gereklili i (ST-segmentinde mm elevasyon, >0.5 mm depresyon >1 mm T inversiyonu) veya (iii-) Pozitif CK -MB1 de eri. Tüm hastalara randomizasyon ile eptifibatid 180 µg/kg bolus veya 2.0 µg/kg/dakika-1 infüzyon /72 saat devam etmifltir hasta randomizasyon ile 1.3 µg/kg/dakika-1 infüzyon grubuna al nm flt r. Bu grup monitorizasyon merkezi taraf ndan erken sonland r lm flt r, 2.0 µg/kg/dakika-1 dozu güvenilirlik yönünden tavsiye edilmifltir fakat ihtiyaç duyulmam flt r. Aspirin ve vucut a rl na göre heparin tüm hastalara verilmifltir (N E ngl J Med 1998; 339: ). Toplanm fl Primer sonlanma noktas ; mortalite, nonfatal M (veya rem )/30 günde. Sekonder sonlanma noktas 30 günde, 96 saat ve 7 gündeki toplanm fl ölüm ve rem. Hastalar n %60 na anjiyografi yap lm flt r ve bunlar n %24 üne PKG uygulanm flt r (bunlar n %12.7 sine yaklafl k yar s na randomizasyonun 72 saati içerisinde). Eptifibatid hastalar nda 96 saatte ölüm veya nonfatal M riski %16.5 relatif azalm flt r (%7.6 ve %9.1, p=0.011), 7 günde ise %12.9 azalm flt r (%10.1 ve %11.6, =0.016). Geriye kalan ve eptifibatid alan hastalarda 30 günde %9.6 rölatif, %1.5 azalm flt r (Mutlak ölüm ve nonfatal M primer sonlanma noktas ; %14.2, %15.7, p=0.042). Bu azalma 6 aya kadar devam etmifltir (=rölatif risk azalmas %8, %17.8 ve %19, p=0.03). Ebtifibatidin faydas tüm alt gruplarda görülmüfltür. Toplanm fl olaylarda azalma giriflim öncesinde de belirgin bulunmufltur (%n bulunmufltur (%%) 5.5 ve %1.8, p= 0.001). Eptibifatid hastay stabilize etti inden giriflimin riski de azalm flt r. 72 saat içerisinde perkutan giriflim uygulanmayan 8211 hastada toplanm fl olay; (%5.4 ve plasebo ile %6.5/72 saatte, p =0.038), 30 günde ise %14.6 ve %15.6, p=0.226) olmufltur. Erken cerrahi revaskülarizasyona giden eptifibatid tedavisinden özellikle fayda görmüfllerdir. Ölüm ve nonfatal M ; 72 saatte 30 günde %15 mutlak azalm flt r (s ras ile 72 saatte %16.3 ve %30.8, p0.001, 30 günde %18.4 ve %33.5, p=0.001). Major kanamalar plasebo ile %9.3 ve eptifibatide ile ise 10.8 s kl kta görülmüfltür. Major kanamalar n büyük bölümü ACBG operasyona gidenlerde görül-

17 ANT TROMBOS T TEDAV 343 müfltür. ACBG operasyonuna gidenlerde major kanama s kl eptifibatide grubunda %2.6 plasebo grubunda ise %1.1 bulunmufltur. PKG hastalar nda ise özellikle femoral girifl yerinde olmufltur. PURSUIT gruplar nda trombositopeni (< /mm 3) benzer bulunmufltur. Eptifibatid grubunda %6.9, plasebo grubunda %7.0 mediyan oluflma zaman ise 4 gün bulunmufltur. nme insidensi ise farkl bulunmam flt r (%0.7 ve %0.8, p=0.41). nmelerin büyük bölümü nonhemorajiktir (%0.6 ve %0.7) eptifibatid faydas, erken uygulan lan hastalarda daha fazla görülmüfltür. Semptomlar n ilk 6 saati içerisinde verilenlerde mutlak fayda %1.5 olmufltur ve 30 günde ölüm ve M azalmas mutlak %2.8 bulunmufltur saat ve saat içerisinde eptifibatid verilenlerde mutlak risk azalmas %2.3 ve %1.7 görülmüfltür (Tablo B-1). Tedavi grubunda >24 saatte verilen eptifibatide in faydas plaseboya göre gösterilememifltir. Çok de iflkenli analizde daha fazla hasta olanlar n daha erken randomize edildikleri dikkat çekmifltir. Bu sonuçlara göre akut koroner sendrom hastalar na GP- IIb/IIIa inhibitörkeri mümkün oldu- u kadar erken bafllanmal d r. PURSUIT çal flmas nda önce Devlet Hastanelerine müracaat eden ST elevasyonsuz akut koroner sendrom hastalar n n tan sal koroner anjiyografi veya PKG için tersiyer merkezlere transfer edilmeleri de erlendirilmifltir. Eptifibatid uygulananlardan transfer ihtiyac anlaml olarak daha az olmufltur (%16 ve %20, p=0.014). Ayr ca transfer olan hastalarda 30 gündeölüm veya Mi eptifibatid ile plaseboya göre azalm flt r (%17.9 ve %23.4). Bu bulgular eptifibatid tedavisininin mümkün oldu u kadar erken bafllamas n n önemini iflaret etmifltir. B. ST Segment Elevasyonlu AM de Ebtifibatid: Trombosit adezyon ve agregasyon trombolitik ve antitrombotik tedavilerin yetersizlik ve baflar s nda çok önemli rol oynamaktad r. Aspirin ise AM de faydas gösterilmifl olmas na ra men zay f bir antitrombosit ilaçt r. Yukar da bahsedilen problemi aflabilmek için daha güçlü inhibitöre ihtiyaç duyulmufltur. IMPACT-AM AM hastalar nda t-pa heparin ve aspirin ile birlikte uygulanan eptifibatid in fayda ve güvenilirli i bu çal flman n bir bölümünde araflt r lm flt r. Toplam 180 h zland r lm fl -t- PA ya ilave olarak ebtifibatide veya plasebo olarak randomize edilmifllerdir. Çal flman n I.-faz nda gittikçe yükselen

18 344 TROMBOKARD YOLOJ : AM Tablo B-1. PURSUIT çal flmas n n eptifibatide ve plasebo gruplar nda toplanm fl primer sonlanma noktas sonuçlar (N Engl J Med 1998; 339: ). OLAY% Zaman ve Olay Eptifibatide Plasebo n=4722 n=14,739 p de eri Ölüm saat M Ölüm veya Nonfatal M Ölüm Gün M Ölüm veya nonfatal M Ölüm Günde M Ölüm veya Nonfatal M dozda eptifibatid (bolus; 35,72, 108, 135,180 µg/kg, + infüzyon; 0.2, 0.4, 0.6,0.75 µg/kg/dakika-1) t-pa ya ilave edilmifltir (Circulation 1995;92: ). Tüm hastalara 90 dakikada anjiyogram yap lm flt r. 30 hastada isesitratta ADP ile meydana getirilen agregasyon çal flmas yap lm flt r. Tüm test dozlar nda antitrombosit etkinin aç kl k oran n n plaseboya göre art bulunmufltur. Yüksek dozda ise 6 ve 24 saat daha fazla trombosit inhibisyonu sa lad görülmüfltür. Bunun Nedeni; akut koroner sendromlarda hiperaktive olduklar ndan bu hastalarda trombositlerin tam olarak inhibe edilebilmeleri için daha yüksek doz eptifibatid ihtiyaç olmufltur. En yüksek doz; (180 µg/kg-bolus µg/kg/dakika-1 infüzyon) 51 hastada çal fl lm flt r. Bunlar n klinik sonuçlar plasebo grubu hastalar ile karfl laflt r lm flt r.. 90 dakikada tüm hastalara anjiyografi 87 hastaya devaml ST-segment monitorizasyonu yap lm flt r. Eptifibatid hastalar nda 90 dakikada TI (MI-3 ak m daha yüksek bulunmufltur (%66 ve %39, p=0.006) ve reperfüzyon zaman n da devaml ST- monitorizasyonu ile daha erken ve h zl bulunmufltur (65 ve 115 dakika, p=0.05). Tekrarlayan iskemide eptifibatid ile daha az görülmüfltür (%31 ve %50). Integrilin ve Streptokinaz Çal flmas Eptifibatid; (180 µg/kg-bolus ,

19 ANT TROMBOS T TEDAV ,2.0 µg/kg/dakika-1 infüzyon) ve birlikte 1.5 milyon U Streptokinaz 181 AM li hastada kullan lm flt r. 90 dakikada TIMI-3 ak m Integrilin ile (180/0.75) streptokinaz+plasebo ya göre hafif artm flt r (%53 ve %58). Major kanamalar n artmas nedeni çok yüksek doz grubu durdurulmufltur (Eur Heart J 2000; 21: ). PARADIGM (the Platelet Aggregation Receptor Antagonist for Reperfusion Gain in Myocardial nfarction) Streptokinaz veya t-pa ile kombine edilmifltir ve lamifiban özellikle streptokinaz ile trombolizi art rm flt r (J Thromb Thrombl 1995; 2: ). 3. T ROF BAN Küçük moleküllü GP-IIb/IIIa antagonisti, etkisinin çabuk bafllamas ve çabuk kaybolmas ve immunojenite riski çok az polmas en önemli özelli- idir. Tirofiban, nonpeptid tirozin derivesi olup (trombosit yüzeyindeki GP- IIb/IIIa reseptörlerinin argininin-glisin-aspartat s ras taklit edilmifltir), gp-iib/iiia reseptörlerine yüksek derecede selektivitesi oldu u saptanm flt r. Köpekgillerdeki koroner trombus modelinde tirofiban doza ba ml trombosit inhibisyonu meydana getirdi i gösterilmifltir 3 µg/kg/dakika-1, dozunda 6 saat infüzyon ile trombositlerin %80 nini inhibe etmifltir ve 10 µg/kg/dakika-1 infüzyon ile ise trombositlerin >%95 i inhibe edilmifltir. nfüzyon durdurulduktan 30 dakika sonra trombosit agregasyonu normalin %70 ne dönmüfltür. Yar lanma ömrü 2 saattir 30 dakika olup insanda idrar ile at lmaktad r (fareler ve köpeklerde ise barsaktan ve safra ile). Bolus verildikten sonra kan böbrek ve safra sisteminde konsantre olmaktad r. Yaklafl k %75 i kanda plazma proteinlerine ba lanmaktad r ve plasentaya geçmektedir. Klirensi böbrek yetersizli inde azalm flt r, dolay s ile üremiklerde yükleme ve idame dozu %50 azalt lmal d r. Üremi ligandlar n gp-iib/iiia reseptörlerine ba lanmalar n tirofiban n volum da l m n de ifltirmifltir. PRISM çal flmas nda tirofiban n kan düzeyi birlikte aspirin veya heparin kullan lmas nda anlaml olarak de iflmemifltir. b-blokerler, kalsiyum antagonistleri, vazodilatörler, ACE-inhibitörleri, diüretikler, digoksin tirofiban n plazma klirensini anlaml olarak etkilememifltir. Birlikte kullan lan tedavilere ba l olmaks z n trombositlerin %85-90 n n inhibe etmektedir. 5 µm ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunun ise >%95 ni inhibe etmektedir (0.4 veya 0.6µg/kg/dakika-1 yükleme dozunda tirofiban ile). Bu düzeyde inhibis-

20 346 TROMBOKARD YOLOJ : AM yon 0.1 veya 0.5 µg/kg/dakika-1 infüzyon ile devaml l k kazanmaktad r. Tirofiban n, ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunun >%85 ni inhibe eden plazma konsantrasyonu yaklafl k 40 ng/ml. Bunu sa l yan doz; (0.6 mµg/kg-bolus nµg/kg/dakika-1-infüzyon). Tedavi durdurulduktan 6 saat sonra, Tirofiban n plazma konsantrasyonu <3 ng/ml düzeyine inmektedir. Heparin ile kombe edilmesi, Tirofiban n plazma konsantrasyonunu etkilemez ancak kanama zaman n uzat r (2.5-4 kat). Akut koroner sendrom hastalar nda, tirofiban 0.15 µg/kg/dakika-1/4 saat infüzyon, kanama zaman n 2.5 ±1.1 kat art rm flt r, 4 µm ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunu ise %97 ±5 inhibe etmifltir. Bunun plazma yar lanma ömrü 1.6 saattir. nfüzyon durdurulduktan 4 saat sonra kanama zaman normal de erlere trombosit agregasyonu ise tedavi öncesi düzeyinin %80 ine gelmektedir. Birlikte aspirin kullan lmas kanama zaman n 4 kat uzatabilir. Anjiyoplastiye giden aspirin ve heparin alan hastalarda, tirofiban bolus 10 µg/kg ile 5 dakikada (5µM) ADP agregasyonunun >%93 kadar n inhibe edebilmifltir. Ancak bu ilk dozun arkas ndan yüksek doz (100U/kg) heparin verilmesi ile kanama zaman tek bafl na heparinkinden daha fazla uzam flt r. 10 µc/kg-bolus+0.1 veya 0.15 µg /kg/dakika-1/infüzyon/16-24 saat. Bu protokol bafllad ktan 2 saat sonra kanama zaman >30 dakika bulunmufltur ve ADP ile trombosit agregasyonunu %87-95 inhibe etmifltir. nfüzyon durdurulduktan 4 saat sonra trombosit agregasyonu normalin %50 si düzeyine inmifltir. Tirofiban+ enoxaparin ile tirofiban + heparin akut koroner sendromlarda karfl laflt r ld nda eflitlenmifl kanama zaman 19.6 dakika ve 24.9 dakika bulunmufltur (p=0.02). ACUTE-II de enoxaparin ile tedavi edilen hastalarda major ve minor kanamalar daha fazla görülmüfltür. Klinik olaylar ise farkl olmam flt r ancak anstabil angina grubunda fraksiyone olmayan heparin için randomize edilenlerde tekrar hastaneye yatma oran daha yüksek olmufltur (%7.1 ve %1.6, p=0.002) (Lancet 1999;354: ). TETAM : Akut ST elevasyonlu ve reperfüzyona uygun olmayan STEM hastalarda (trombolitik tedavi uygulanmamas ; %79 unda geç gelifl, %8.7 sinde ST elevasyonu bulunmuyordu, %1.42 de major kontrindikasyon %12.3 de di er sebepler. Primer PKG; %65.8 hastada geç gelifl, %33.8 de ise sa lanamad için uygulanamam flt r); enoxaparin,/enoksa-

21 ANT TROMBOS T TEDAV 347 parin + Tirofiban,/FOH (fraksiyone olm yan heparin) veya FOH + Tirofiban olarak 1,224 hasta randomize edilmifltir. Aspirin tüm hastalara verilmifltir. Primer sonlanma noktas : 3 günde kombine edilmifl; ölüm, rem, angina tekrar analiz FOH ve enoxaparin gruplar toplanarak yap lm flt r. Primer sonlanma noktas enoksaparin ile %15.7, FOH ile%17.3 (Hastal k Riski; HSR=0.89) ve tirofiban ile %16.6 ve plasebo ile %16.4 (HsR =1.02) bulunmufltur. TIMI major kanama oran ise enoksaparin ile %1.5, FOH ile %1.3, tirofiban ile %1.8, plasebo ile %1 görülmüfltür (OR= 1.02,1.82). Sonuç olarak: Enoksaparin ve FOH benzer etki ve güvenlik profili göstermifllerdir. Tirofiban ilavesinin reperfüzyon tedavileri uygulanmayan hastalarda katk s olmam flt r (JACC 2003; 42: ). STEM li 61 hasta primer PTCA öncesi acil ünitede tirofiban veya önceki anjiyografide tirofiban verilerek randomize edilmifltir. Primer PTCA öncesi erken tirofiban ile bafllang çtaki TIMI-3 ak m oran düzelmifltir (%29 ve %27, p>0.20). Erken tirofiban verilenlerde 90 dakikada komplet ST rezolusyonu (>%70) daha fazla bulunmufltur (%69 ve %44, p=0.07). Sonuç olarak; Primer PTCA öncesinde erken GP-IIb/IIIa inhibisyonu ile daha iyi doku düzeyinde reperfüzyon sa lanm flt r (The Am J Cardiol 2003; 92 (8): ). A. ST Segment Elevasyonsuz Akut Koroner Sendromlarda Tirofiban (Tablo B-2): PRISM Çal flmas nda, primer sonlanma noktas ; ölüm, yeni M, veya refrakter iskemi, tirofiban kullananlarda heparin kullananlara göre %37 azalm flt r (%3.8 ve %5.6, p0.01). 30 günde mortalite tirofiban grubunda %39 daha düflük bulunmufltur (%2.3 ve %3.6, p=0.02). Tirofiban n faydas, semptomlar n 6-8 saatindeki troponin T (>0.1µg/L) veya troponin I> (1.0 µg/l) düzeyi hastalar nda görülmüfltür. Yükselmifl troponin T düzeyindekilerde ölüm veya M insidensitirofiban ile %13.7 den %3.5 e düflmüfltür (p<0.01). Tirofiban grubunda 30 günde ölüm veya M azalma e ilimi göstermifltir (%7.1 den %5.8 e, rölatif risk 0.80, p=0.11). Troponin I düzeyi 1 µg/l veya daha yüksek olan alt grupta 629 hastada tirofiban n ölüm, M veya tekrarlayan iskemi insidensini azaltma etkisi revaskülarizasyondan ba ms z bulunmufltur (revaskülarizasyon ile; HsR 0.37, p=0.02, revaskülarizasyon yok; HsR 0.30, p=0.004). Yüksek troponin T de erlerinde de benzer sonuçlar al nm flt r (N Engl J med 1998; 338: ).

22 348 TROMBOKARD YOLOJ : AM Tablo B-2. PRISM-PLUS çal flmas nda primer sonlanma noktas nda (ölüm, M veya refrakter angina) heparin + Tirofiban grubunda heparine göre mutlak azalman n altgruplarda da l m (N Engl J Med 1998; 338: ). MORTAL TE (%) Altgruplar Var Yok Diyabet Öncesinde Koroner Arter Hastal Q-Dalga M ST Depresyonu Öncesinde b-bloker Öncesinde Aspirin * Sonuç: Tirofiban yüksek riskli de iflik gruplarda tedavi edilen 100 hastadan 6-8 hastada faydal olmufltur. PRISM PLUS Klinik olarak yüksek riskli hastalar çal flmaya al nm flt r. Hastalar n %59 u ST depresyonlu (PRISM de %32 si). Tüm hastalara aspirin verilmifltir. Bafllang çta heparin ve tirofiban karfl laflt r lm flt r ve sonra da ikisinin kombinasyonu araflt r lm flt r. Tek bafl na tirofiban grubu 345 hastada durdurulmufltur. Nedeni; afl r mortalite (%4.6 ve heparin ile %1.1, kombinasyon grubunda %1.5). zah : Tesadüf ve "Heparin Rebound"u. PRISM-PLUS da hastalar n %70 i randomizasyon s ras nda halen fraksiyone olm yan heparin almakta idiler. 7 günde kombine edilmifl; ölüm, M veya refrakter iskemi insidensi tirofiban ve heparin alanlarda tek bafl - na heparin alanlara göre %34 daha az bulunmufltur (%12.9 ve %17.9, p=0.004). 30 günde ölüm veya M oran ise s ras ile %8.7 ve %11.9, p=0.03) (N Engl J Med C1998; 338: ). PRISM ve PRISM PLUS n kombine edilmifl sonuçlar na göre, tirofiban ile primer sonlanma olaylar n n azald görülmüfltür. 30 günde ölüm veya M %22 azalm flt r (%8.6 ve %6.7, p<0.01). Tirofiban ile tüm altgruplarda; örne in yüksek riskli diyabetikler, aspirin almakta olanlarda, öncesinde ACBG operasyonu hikayesi olanlarda (Eur HeArt J 1999; 20: ) (Tablo B-3). PRISM de kanama tedavi gruplar nda farkl bulunmam flt r. Ancak transfüzyon, heparin grubunda %1.4, tirofiban grubunda ise %2.4 s kl kta uygulanm flt r (p =anlams z).trombositopeni (<50.000/mm3), heparin grubunda %0.4, tirofiban grubunda%0.1 saptanm flt r (p=0.01).

23 ANT TROMBOS T TEDAV 349 Tablo B-3. Akut koroner sendromlarda tirofiban çal flmalar. Primer Sonlanma Rölatif Risk Çal flma Hasta Doz Noktas Azalmas (%) PRISM Akut koroner Bolus; 0.6 µg/ Ölüm/refrakter %33 (p=0.01) sendrom kg/30 dk infüz- iskemi/48 saatte (n=3232) yon; 0.1 µg/kg/dk PRISM-PLUS Akut koroner Bolus; 04 µg/kg/ Ölüm/M /refrakter %34 (p=0.04) sendrom 30 dk infüzyon; iskemi/7 günde 0.10 µg/kg/dk TACTICS Akut koroner Bolus; 0.4 µg/kg/ Ölüm M /tekrar has- %22 (p=0.025) (TIMI-18) sendrom 30 dk inüzyon; taneye yat fl/6 ayda (n=220) 0.10 µg/kg/48 nvasiv veya konsersaat vatif PRISM (N Engl J Med 1998; 338: ) PRISM-PLUS (N Engl J Med 1998; 338: ) TIMI-18 (N Engl J Med 2001; 344: ) PRISM-PLUS ta randomize edilenlerde major kanama, transfüzyon, ve trombositopeni (%4.0, 4.0 ve 0.5 ile %3.0,2.8, 0.3) s kl kta görülmüfltür. B. ST-Elevasyonlu M de Tirofiban: Fibrinolitikler trombositten zengin trombusta rölatif olarak ineffekltifler ve trombus teflekkülüne neden olup lokal olarak trombosit aktivasyonunu art rm fllard r. FASTER çal flmas nda, çeflitli bolus dozlar tirofiban (10-15µg/kg µg/kg/dakika-1-infüzyon/24 saat), _- doz veya 2/3 doz tenekteplaz ile (0.27 veya 0.36 µg/kg) kombine edilmifltir. Kontrol grubunda ise tek bafl - na tam-doz tenekteplaz kullan lm flt r (0.53 µg/kg).1/2 veya 2/3 dozlarda tenekteplaz ile heparin 40 IU/kg-bolus (maksimum 3000IU) ve maksimum 800 IU/kg/ saatte-1/-infüzyon, aptt saniyede tutulmufltur. Tam-doz tenekteplaz grubunda heparin; 60 IU/kg-bolus (maksimum IU) ve infüzyon 12 IU/kg/saatte-1 (maksimum1.000iu) uygulanm flt r. Sonlanma noktalar ; 60 dakikada TI- MI-3 ak m ve düzeltilmifl TIMI-kesit say s, 60 ve 180 dakikada ST-segment rezolusyonu. TIMI-3 ak m 60 dakikada Tirofiban gruplar nda %59, kontrol grubunda ise %58, düzeltilmifl TIMI kesit say s da gruplar aras nda farkl bulunmam flt r. 60 dakikada komplet ST-segment rezolusyonu tirofiban gruplar nda %41, kontrol grubunda ise %29 görülmüfltür(p=0.07), 180 dakikada ise %76 ve %65 olmufltur (p=0.10). Major ka-

24 350 TROMBOKARD YOLOJ : AM namalar ise ilk 48 saatte Tirofiban gruplar nda %2.3, kontrol grubunda ise %4.7 olmufltur (ACC -2003). Pratik Uygulamada Tirofiban: Doz; Akut koroner sendromlarda, Yükleme Dozu: 0.4 µg/kg/dakika/30 dakika infüzyon. dame infüzyon: 0.1 µg/kg/dakika. PKG uygulanacak kronik stabil anginada: 10 µg/kg-bolus µg/ kg/dakika infüzyon/18-24 saat. Renal yetersizlikte htiyaç duyulan doz klirensi<30 ml/dakika olanlarda %50 azalt lmal d r. Birlikte aptt takibi ile mutlaka heparin uygulanmal d r. nfüzyon PKG den saat sonra devam etmelidir. sheat çekimi infüzyon durdurulduktan 3-4 saat sonra yap lmal d r (aptt <45 saniye, p ht laflmazaman <180 saniye olmas na dikkat edilmelidir. nfüzyon s ras nda trombosit say s, hematokrit, tedavi öncesi, sonra tedavi s ras nda 6 saat ara ile ve tedaviden sonra ise 4 günde bir kez tekrarlanmal d r. Önemli Çal flmalarda Akut Koroner Sendrom GP IIb/II- Ia nhibitörleri ve Metaanalizler 1- PURSUIT(Inhibition of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa W th Ebtifibatide in Patients W th Acute Coronary Syndrome): 24 saat öncesinde iskemik tipte gö- üs a r s olan ve iskemik EKG de ifliklikleri (persistan ST elevasyonu hariç) veya yüksek CK-MB izoenzimi çal flmaya al nma kriterleri olmufltur. Çift-kör randomizasyon; standart tedaviye (aspirin, heparin, beta-bloker, ACE-inhibitörü, PKG, lipid-düflürücü tedavi) ilave olarak bolus + infüzyon ebtifibatide /veya plasebo/72-96 saat (PKG 72 saate yak n uygulanm flt r). Primer sonlanma noktas ; toplanm fl ölüm ve nonfatal M /30 günde. Çal flmaya toplam hasta al nm flt r. Ebtifibatid grubu plasebo ile karfl laflt r ld nda mutlak olarak primer sonlanma noktas %1.5 azalm flt r (%14.2 ve %15.7, p=0.04). Fayda 96 saatte belirgin görülmüfl ve 30 gün devam etmifltir. Fayda kad nlar, hariç (ölüm veya nonfatal M HsR 0.8 erkeklerde, 1.1 kad nlarda) tüm major alt gruplarda bulunmufltur. Kanama ebtifibatide grubunda daha fazla ancak hemorajik inme insidensi artmam flt r (N Engl J Med 1998;339:36-43). 2- PRISM(Platelet Receptor Inhibition In Ischem c Syndrome Management): Çift-kör randomize 3232 hastaya aspirin almakta iken ntravenöz Tirofiban veya heparin verilmifltir. Primer sonlanma noktas ; toplanm fl ölüm, M veya refrakter iskemi/48 saatte.

25 ANT TROMBOS T TEDAV saatte toplanm fl sonlanma noktas tirofiban grubunda%32 daha az bulunmufltur (%3.8 ve %5.6, HsR 0.67, p=0.01) lk 48 saatte hastalar n %1.9 na perkutan revaskülarizasyon uygulanm flt r. 30 günde toplanm fl sonlanma noktas na eklenen anstabil angina ile hastaneye tekrar yatma iki grupta da benzer bulunmufltur (%15.9 ve %17.1, p=0.34). Ölüm veya M, tirofiban ile heparin grubuna göre azalma e ilimi görülmüfltür (%5.8 ve %7.1, p =0.11). Mortalite ise tirofiban grubunda %2.3 ve heparin grubunda ise %3.6 görülmüfltür (p =0.02). Major kanamalar ise heriki grupta da %0.4 olmufltur. Reversibl trombositopeni ise tirofiban grubunda heparinden daha fazla saptanm flt r (%1.1 ve %0.4, p=0.04). Sonuç olarak trofiban heparin ile karfl laflt r ld nda iyi tolere edilmifltir. 48 saatlik infüzyon s ras nda ise iskemik olaylar azaltm flt r. Refrakter iskemi ve M 30 günde azalmam flt r. Ancak 30 günde mortalite tirofiban ile daha düflük bulunmufltur (N Engl J Med 1998; 338: ). 3- PRISM- PLUS Toplam 1915 hasta çift kör olarak ; tirofiban, heparin veya tirofiban +heparin olarak randomize edilmifltir. Tüm hastalar kontrindikasyon olmamas halinde aspirin alm flt r. Çal flma ilac 71.3± 20 saat infüzyon olarak verilmifltir. 48 saat sonra anjiyografi ve anjiyoplasti indike oldu unda infüzyon devam etmifltir. Toplanm fl primer sonlanma noktas ; ölüm, M veya refrakter iskemi/randomizasyondan 7 gün içerisinde. Çal flma tekbafl na tirofiban grubunda afl r mortalite nedeni ile erken sonland r lm flt r. (7 günde mortalite %4.6 ve %1.1). 7 günde toplanm fl primer sonlanma noktas tirofiban + heparin grubunda, tek bafl na Heparin alan gruba göre daha az olmufltur (%12.9 ve %17.9, p=0.004). 30 günde toplanm fl primer sonlanma noktas tirofiban + heparin grubunda tekbafl na heparin grubuna göre dah düflük bulunmufltur (%18.5 ve %22.3, p =0.03). 6 ayda sonlanma noktas %27.7 ve %32.1 bulunmufltur (p =0.02). 7 günde ölüm veya M s kl tirofiban + heparin grubunda %4.9, tekbafl na heparin grubunda %8.3 görülmüfltür (p=0.006). 6 Aydaki sonuçlar buna yak n bulunmufltur (%12.3 ve %15.3, p =0.06). Fayda tüm alt gruplarda ve medikal veya anjiyoplasti ile tedavi görenlerde olmufltur. Major kanama tek bafl na heparin alanlarda %3, kombinasyon tedavisi ile %4 görülmüfltür. Sonuç olarak: Aspirin ve heparin ile birlikte verilen GP-IIb/IIIa

26 352 TROMBOKARD YOLOJ : AM inhibitörü tirofiban akut koroner sendromlu hastalarda iskemik olaylar insidensini tek bafl na heparin ve aspirin alanlara göre azaltm flt r. 4- COMPARE (Comparison Of Measurements of Platelet Agregation with Aggrastat, Reopro and Ebtifibatide) PKG ye gidecek 70 akut koroner sendrom hastas randomize edilmifltir. Abciximab, Tirofiban ve Ebtifibatid verilmifltir. Uygulanan dozlar EPISTENT, PURSUIT ve PRISM- PLUS çal flmalar ndaki kadar olmufltur. Trombosit agregasyonu 20 µmol/l ADP ye cevap olarak meydana gelen trombosit agregasyonu turbimetrik agregometre ölçülmüfltür (ilaç bafllad ktan 15 ve 30 dakika sonra, 4,12,18, 24 saat sonra) ilaç verildikten dakikada RESTORE dozlar nda tirofiban abciximab (p =0.028) ve Eptifibatid göre(p =0.001) daha az anlaml olarak daha az trombosit inhibisyonu yapm flt r. nfüzyonunun 4 saat devam etmesi ile antiagregator etki ilaçlar ile de iflik art fl göstermifltir. Sitrat n fliddetlendirdi i ex vivo trombosit inhibisyonu ise tirofiban ve eptifibatid ile abciximaba göre ters etki göstermifltir (Circulation 2002; 106: ). Çal flmada kullan lan dozlar abciximab: 0.25 µg/kg/pkg den 10 dakika önce µg/kg-1/dakika-1 (maksimumu 10 µg/dakika)-12 saat infüzyon. Ebtifibatid: 180 µg/kg/pkg den 10 dakika önce + 2 µg/ Kg-1/ dakika-1-18 saat infüzyon. Tirofiban: 0.4 µg/kg-1/dakika-1-30 dakikada/pkg den 10 dakika önce bafllanm flt r µg/kg-1/dakika-1-18 saat infüzyon. 5- TIMI-18(TACTICS) 2220 Anstabil angina ve ST -segment elevasyonsuz M hastas çal flmaya al nm flt r. (EKG de ST ve T dalga de ifliklikleri, yükselmifl kardiyak markerler koroner arter hastal hikayesi kriterlerinin üçünü de bulunduran hastalar). Tüm hastalar aspirin, heparin ve tirofiban (doz:0.4 µg/kg/dakika/30 dakika +0.1 µg/kg/dakika- infüzyon/48 saat) iledilmifltir. Erken invaziv strateji için randomize edilmifllerdir (4-48 saatte rutin kateterizasyon ve uygun iserevaskülarizasyon). Selektif invaziv strateji (daha konservatif); ise kateterizasyon tekrarl yan iskemi epizodlar olanlarda ve stress testleri anormal bulunanlarda uygulanm flt r. Primer sonlanma noktas toplanm fl; ölüm, nonfatal Mi ve akut koroner sendrom ile tekrar hasteye yat fl/6 ayda. 6 ayda primer sonlanma noktas erken-invaziv grupta %15.9, konservatif grupta ise %19.4 bulunmufltur (p

27 ANT TROMBOS T TEDAV 353 =0.025).. 6 ayda ölüm veya nonfatal Mi gruplarda farkl olmam flt r (%7.3 ve %9.5, p<0.05). Sonuç olarak anstabil angine ve ST elevasyonsuz akut koroner sendromlarda erken invaziv strateji major kardiyak olaylar insidensini azaltm flt r. Geliflte troponin T ve I de erlerinin ölçülmesi erken invaziv stratejiden fayda görecek hastalar saptamak için önemlidir (N Engl J Med 2001;344:1879:87). TARGET çal flmas n n sonradan yap lan analizinde; Giriflim -öncesi anjiyografik karakteristiklerinin Stent + GP-IIb/IIIa inhibitöründen sonra klinik komplikasyonlarla iliflkisi de- erlendirilmifltir (JACC 2003; 42: Buna göre: trombus (Zarar Riski =1.40), eksantrik lezyon (zarar riski; ZR=1.40), lezyon uzunlu u >20 mm bulunmas (ZR=1.89). Bunlar n: GP- IIb/IIIa inhibisyonuna ra men iskemik olay riski yüksektir (s ras ile P=0.34,<0.001, <0.00.1). Bu hastalarda antitrombosit tedavi daha agressif ve yo un uygulanmas - na dikkat edilmelidir. TARGET çal flmas nda (Retrospektif analiz) Stentleme öncesi klopidogrel bafllanmas n n aspirin ve GP- IIb/IIIa almakta olan hastalarda klinik sonuçlara etkisi araflt r lm flt r (JACC 2003; 42: Stent, + aspirin + GP-IIb/IIIa inhibitörü uygulanan hastalara tedavi-öncesi klopidogrel bafllanmas ölüm ve M nü kullan lan GP-IIb/IIIa inhibitörünün tipine ba l olmadan azaltm flt r. 30 günde mortalite klopidogrel ile alm yanlara göre anlaml azalm flt r (%6.0, %9.5, p= 0.012), 6 ayda ölüm ve M de klopidogrel ile alm yanlara göre anlaml azalm flt r (%7.8, %13.0, p=0.001), 1 y lda ise mortalite klopidogrel ile azalm flt r (%1.7, %3.6, p= 0.011). PRISM- PLUS çal flmas nda (Retrospektif analizi); Anstabil angina/nstem de kad n hastalarda tirofiban+heparin ile tek bafl na heparinin fayda ve güvenli i belirlenmeye çal - fl lm flt r. Sonuçta: Tirofiban primer toplanm fl olaylar (ölüm, M veya refrakter iskemi) erkekler ve kad nlarda benzer azaltm flt r. Tirofiban+ heparin tedavisi alan kad nlarda tek bafl na heparin verilenlere göre (rölatif risk 0.78 ve 0.67) Ancak tirofiban 30 ve 180 günlerde kardiyak olaylara erkeklerde etkili ancak kad n hastalarda ise etkisiz bulunmufltur (tedavi- cinsiyet etkileflimi, p=0.05). META-ANAL ZLER -I. Akut Korner Sendromlarda GP- IIb/IIIa inhibitörleri; Bu çal flmalarda devaml -olmayan ST elevasyonlu en az 1000 akut koroner sendrom hastas gp-iib/iiia inhi-

28 354 TROMBOKARD YOLOJ : AM bitörü, plasebo veya kontrol tedavisi için randomize edilmifltir (Lancet 20002; 359:189-98). 6 çal flmada toplam hasta randomize edilmifltir. 30 günde ölüm veya M geliflmesi %11.2 bulunmufltur GP-IIb/IIIa ile plasebo veya kontrole göre ölüm veya M riski %9 azalm flt r (%10.8 ve %11.8, p =0.015). Tedavinin relatif faydas alt gruplarda da benzer bulunmufltur. Ancak tedavinin mutlak faydas yüksek riskli hastalarda daha fazla görülmüfltür. Cinsiyet ile tedavi aras nda tahmin edilmeyen bir iliflki bulunmufltur buna göre; erkeklerde tedavinin faydas (0.81), ancak kad nlarda faydas gösterilememifltir (1.15). Ancak hastalara troponin düzeyine göre risk derecelendirmesi yap ld nda tedaviye cevap cinsiyete göre de iflmemifltir ve risk azalmas troponinin düzeyi yüksek kad n ve erkeklerde de saptanm flt r. Major kanama komplikasyonlar GP-IIb/IIIa inhibitörleri ile artm flt r (%2.4, %1.4, p<0.0001). Ancak intrakraniyal kanama de iflmemifltir (%0.9, %0.6, p =0.40). Sonuç olarak; Erken revaskülarizasyona gitmiyecek devaml - olmayan ST elevasyonlu akut koroner sendromlarda GP-IIb/IIIa inhibitörleri ölüm veya miyokard nfarktüsü riskini azaltm flt r. Tedavininin faydas trombotik komplikasyon riski fazla olan hastalarda daha büyük olmufltur. *Öneri: STE olmayan akut koroner sendrom hastalar na gp-iib/iiia inhibitörü tedavisi hasta yat r ld ktan hemen sonra bafllanmal d r ve revaskülarizasyon karar na kadar devam etmelidir. -II. GP- IIb/IIIa reseptör inhibitörleri ST elevasyonsuz akut koroner sendromlarda (i-) öldürücü kardiyak komplikasyonlar n önlemifltir. (ii-) Ayr ca perkutan giriflimin (PKG) trombotik komplikasyonlar ndan korumufltur. Bu 2 faydan n kullan lmakta olan tedaviden ba ms z oldu unu araflt - ran Meta-analizde: CAPTURE, PUR- SUIT ve PRISM PLUS randomize çal flmalar; bunlarda s ras ile Abciximab, ebtifibatid, tirofiban kullan lm flt r (circulation 1999;100: ). Olas PKG den önce çal flma ilac infüze edilmifltir. Bu randomize çal flmalar n hepsinde de gp-iib/iiia inhibitörü ile plaseboya göre ölüm nonfatal M azalm flt r. 3 çal flmada gp- IIb/IIIa inhibitörü grubunda olay oran %2.5, plasebo grubunda ise %3.8 bulunmufltur (rölatif risk azalmas %34, p<0.001). PKG den sonra ilk 48 saatte olay oran gp-iib/iiia inhibitörü grubunda % 4.9, plasebo grubunda ise %0.0 görülmüfltür (relatif risk azal-

29 ANT TROMBOS T TEDAV 355 mas %41, p< 0.001). PKG n n 48 saat sonras n n ötesinde gp-iib/iiia inhibitörü tedavisinin faydas veya "Rebound etkisi saptanmam flt r. Sonuç olarak: ST elevasyonsuz akut koroner sendromlarda erken ve PKG öncesi uygulanan gp-iib/iiia inhibitörü tedavisi, giriflim s ras nda birlikte meydana gelen miyokard hasar n önlemifltir. GP-IIb/IIIa nhibitörlerinin Faydas n n Mekanizmas Glikoprotein-IIb/IIIa reseptör inhibitörlerinin faydas PRISM-PLUS ve CAPTURE çal flmalar nda gösterildi i intrakoroner trombusun rezolusyonu sonucunda meydana gelmektedir. PRISM-PLUS çal flmas nda anjiyografik altgrupta tirofiban + heparin + aspirin ile tek bafl na heparin ve aspirine göre anjiyografik olarak daha küçük trombus saptanm flt r. Trombus derecesinde %23 iyileflme saptanm flt r (p=0.02). ntrakoroner kesin trombus bulunan hasta oran ise %24 den %17 ye düflmüfltür. Buna benzer gözlemler CAPTURE çal flmas ndan da bildirilmifltir. lk kez bir anstabil angina çal flmas nda TIMI-3 ak m derecesi anlaml olarak düzelmifltir. (%74.5 de %91.9 a ç km flt r), TIMI ak m derecesinde yaklafl k %35 düzelme olmufltur (p=0.002). Bu bulgular koroner trombusun azalmas ile koroner kan ak m - n n düzelmesi aras ndaki patofizyolojik iliflkiyi ve bunun olumlu klinik yans mas n göstermifltir. GP-IIb/IIIa inhibitörleri ST elevasyonu olmayan M de infarkt alan n küçültmüfllerdir ve infarkt gelifllimini önlemifllerdir. PRISM-PLUS troponin alt grubunda tirofiban + heparin ve aspirin tedavisine randomize edilen hastalarda troponin düzeyleri tek bafl na heparin ve aspirine göre daha düflük bulunmufltur. Geliflte CK-MB negatif olan hastalardaki de erlendirmede, geliflte troponin düzeyi; tek bafl na heparin/ heparin+ tirofiban ile %3.1/%1.6 ng/ ml(p=anlams z), tepe düzeyi; s ras ile %15.6/%.5.2 ng/ml, ( p=0.17). Bu sonuçlara göre *Erken tirofiban tedavisinin (<12 saatte) infarkt alan n küçülttü ünü göstermifltir. Ayr ca **miyokard nekrozunu önlemifltir. Bunun kan t ; tekbafl na heparin/heparin + tirofiban ile Troponin-I tepe düzeyi; %14.6/ %2.5 ng/ml (p=0.024), 24 saatte ortalama düzeyi s ras ile %6.9/1.2 ng/ml (p=0.029). PURSUIT çal flmas nda ise infarkt alan n ölçmek için CK-MB kullan lm flt r. Ebtifibatid ile CK-MB tepe noktas ile de erlendirilen infarkt büyüklü ü

30 356 TROMBOKARD YOLOJ : AM anlaml olarak daha jüçük, rem ise daha az görülmüfltür. ST- elevasyonu olm yan hastalarda yeni tedavi görüflü: Daha çabuk tedavi (Semptomlar n bafllamas ndan tedavi uygulamas na kadar geçen süreyi k satlamak). PURSUIT de, a r n n bafllamas ndan ilk 6 saatte bafllanan tedavi ile ölüm veya M riskindeki mutlak azalma ilk 6 saatte ebtifibatid bafllananlarda %2.8, 6-12 saatte bafllananlarda %2.3, a r bafllamas ndan saat sonra bafllananlarda %1.7 bulunmufltur. 24 saatten sonra bafllanan tedavinin faydas gösterilememifltir (Tablo B-1). Benzer etki PRISM-PLUS tan da bildirilmifltir. AM de trombolitik tedavi ile birlikte gp-iib/iiia inhibisyonun önemi; Trombolitik tedavinin üç önemli defekti: 1. Reperfüzyonun hiç olmamas (bafllang çtaki reperfüzyonun yetersizli i), 2. "Yetersiz Perfüzyon" (yavafl ak m, TIMI-2 ak m), 3. Reokluzyon,reinfarkt. Bu üç sorunun ortak özelli i: Sonraki mortaliteyi art rm fllard r. Bir di- er ortak özellikleri ise fizyopatolojilerinde Bafl rolu trombositler oynamaktad r. Dolay s ile trombosit inhibisyonuna yönelik tedavi (aspirin, + gp-iib/iiia inhibitörleri) teorik platformda bu sorunlar n anahtar olarak görünmektedirler. Devaml ST-elevasyonu Olmayan Akut koroner Sendromlarda; Altgruplarda GP-IIb/IIIa nhibitörleri A- ACBG- Operasyonu geçirmifl hastalar: ACBG operasyonu yap lm fl aterosklerotik koroner arter hastalar nda zamanla, (12 y l) safen bypass greftlerin büyük bölümü t kanmaktad r. ACBG geçirmifl hastalarda sonradan olan ST-segment elevasyonlu miyokard infarktüsünün prognozu kötü bulunmufltur. ST segment elevasyonsuz M nin prognozu hakk nda bilgilerimiz oldukça azd r. Yak n zamanda bildirilen çal flma sonuçlar na göre bu hastalardaki akut koroner sendromlar n prognozunun kötü oldu u bulunmufltur. Daha önce ACBG operasyonu geçirmifl hastalar n %3/y l kadar nda AM meydana gelmektedir. Bunlar n %30,50 sinde t kanan damar ven greft olarak bulunmufltur. nfarkttan sorumlu venin tromboliz ile tedavisinin baflar s ise düflük olmufltur. GUSTO-1 de tromboliz ile t kanm fl sorumlu ven greft de TIMI-3 ak m %31.7 s kl kta sa lanabilmifltir.

31 ANT TROMBOS T TEDAV 357 Primer PTCA n n baflar s düflük bildirilmifltir. Bir çal flmada baflar oran %85(n=48), mortalite ise %10 bulunmufltur (Am J Cardiol 1990; 65: ). PAM -2 de (n=32), TIMI-3 ak m 70, hastane mortalitesi, re-m ve tekrar revaskülarizasyon s ras ile; %9.4, %3.1, %13 bulunmufltur. 6 ayda ise mortalite %22.6, rem %7.3 görülmüfltür. Mayo Klinik çal flmas nda akut ven greft t kanmas nda (n=63), primer PTCA ile 1 y lda mortalite, rem, tekrar giriflim, major komplikasyonlardan herhangi birisi s ras ile %30, %26, %20, ve %52.4 olmufltur. Bu çal flmada sonuçlar olumsuz etkileyen faktörler; hastalar n yüksek risk grubundan olmalar ve t kal vendeki lezyonunun özelliklerinin kötü olmas (yayg n ve fliddetli ateroskleroz ve yo un trombus varl ndan greft ve koroner arter distalinin ak - m n n n zay f ve yetersiz olmas saptanm flt r (Am Heart J 2001; 142: ). GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin PKG s ras nda kullan lmas ile giriflim ile ba l kardiyovasküler komplikasyonlar n azald gösterilmifltir. Ayr ca abciximab n 1-3 y ll k uzun dönem sonuçlar na olumlu katk s bildirilmifltir. Bypass greftlere PKG s ras nda uygulanmas ile distal embolizasyonu azaltt ve klinik sonuçlara olumlu katk s oldu u ilk çal flmalarda bulunmufltur. Nativ damara ve bypass grefte PKG nin karfl laflt rmas nda iflleme ba l M s kl yüksek ve ayr ca tekrarl yan iskemi, tekrar revaskülarizasyon ve geç mortalite insidensi yüksek bulunmufltur. Ancak çok de iflkenli analizde geçirilmifl ACBG operasyonu 3 y ll k mortalite ile ba ms z korelasyon göstermifltir. Bu hasta grubundaki aterosklerozun daha yayg n oldu unu göstermektedir. 5 randomize çal flman n Meta-analizinde (EPIC, EPILOG, PURSUIT, IMPACT-II): Greft girifliminin (n=627) 30 gün ve 6 ayl k sonuçlar nativ damara girifliminki ile karfl laflt r l m flt r. Mortalite greft girifliminde 2 kat olmufltur (30 günde %2.1, %1.0,p =0.006 ayda ise %4.7, %2.0, (p<0.001). Greftin revaskülarizasyonu ölümün ba ms z öngöreni bulunmufltur. 6 ayda M veya revaskülarizasyon (Zarar Riski , p<0.002) bulunmufltur. Grefte giriflimin 30 günde üçlü sonlanma noktas gp-iib/iiia grubunda %16.5, plasebo grubunda ise %12.6 saptanm flt r (HsR 1.38, p=0.18). 6 ayda ise s ras ile %39.4 ve %32.7 olmufltur (Zarar Riski 0.97, p=0.07). Sonuç olarak: gp-iib/iiia inhibitörleri grefte PKG ile (mekanik emboli korumas yap lmadan) meydana gelen kötü prognozu (ölüm veya nonfa-

32 358 TROMBOKARD YOLOJ : AM tal M ) azaltamam flt r bunun çok faktörlü nedenleri; i. Greft hastal, ii. Yayg n ateroskleroz, iii. Trombusun yafl, yayg nl, iv. Lokal hiperkoagülabl durum. PURSUIT çal flmas nda, ST- elevasyonu olm yan akut koroner sendromlu ve önceden ACBG operasyonu geçirmifl hastalarda (%12) gp-iib/iii a inhibitörü tedavinin (ebtifibatid) 30 ve 180 gündeki klinik sonuçlara olan etkisi de erlendirilmifltir (Circulation 2002; 105: ). Önceden ACBG geçirmifl grupta hasta özellikler ve tedaviflekli eflitlendikten sonra 30 ve 180 günde mortalite oran anlaml olarak daha yüksek olmufltur (s ras ile Zarar Riski; 1.45, 1.32, p=0.019, p =0.021). 30 günde sonlanma noktas ölüm ebtifibatid ve plasebo gruplar nda önceden ACBG geçir hastalarda benzer etki saptanm flt r (düzeltilmifl HsR 0.89). Sonuç olarak: Önceden ACBG operasyonu geçirmifl ST-Elevasyonu olm yan akut koroner sendromda prognoz ACBG hikayesi bulunmayanlara göre daha kötü bulunmufltur. Glikoprotein-IIb/IIIa inhibitörü ebtifibatid tedavisinin etkisi her iki grup hastada benzer bulunmufltur (Tablo B-4). B- D YABET K Hastalar: GP-IIb/IIIa inhibitörlerinin diyabetik anstabil angina/st elevasyonu olm yan M de rolünü de erlendiren meta analizde gpiib/iiia inhibitörlerinin diyabetik hastalarda mortaliteyi %26 anlaml olarak azaltt n göstermifllerdir. Diabet, aterosklerpotik koroner arter hastal n major risk faktörüdür. Diabetiklerde anstabil angina/st elevasyonsuz M, PKG ve ACBG operasyonunun morbidite ve mortalitesi diyabetik olmayanlara k yasla daha yüksek bulunmufltur. Bunun nedeni bu hastalardaki de- iflmifl hemostatik faktörlere ba lanm flt r. Diyabetiklerde >25 y lda anormal trombosit agregasyonu bildirilmifltir. Ayr ca sürtünme kuvvetininin meydana getirdi i trombosit adezyonu artm flt r. Glukoz ile trombosit- ba- ml tromboz aras nda korelasyon bulunmufltur (diyabetik ve hemde non diyabetiklerde). C- Diyabet ile de iflmifl trombosit aktivasyonu aras ndaki moleküler ve biyokimyasal ba lant lar birçok çal flmada araflt r lm flt r. D- Trombositlerin yüzey adezyon molekülleri düzeyinin artmas (p-selektin, gp-iib/iiia reseptörleri). Diyabetiklerde tromboksan biyosentezi artm flt r. Ayr ca diyabetiklerde isoprostanlar n düzeyi yüksek

33 ANT TROMBOS T TEDAV 359 Tablo B-4. ST elevasyonu olmayan akut koroner sendromlarda diyabetik hastalarda glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri. 30 GÜN MORTAL TE 30 GÜN MORTAL TE/ÖLÜM Plasebo GPIIb/III p P PURSUIT PRISM PRISM-PLUS GUSTO-IV PARAGON-A PARAGON-B TOPLAM bulunmufltur (Araflidonik Asidten nonenzimatik lipid peroksidasyonu ile oluflan eicosanoidler). Bu sonuncu bulgunun anlam : Diyabetiklerde oksidan stress artm flt r ve bunun sonucunda isoprostane lar teflekkül etmektedir (tipik olarak 8- soprostoglandin-f2, bu vazokonstriksiyon ve trombosit aktivasyonuna neden olmaktad r. Bunun idrarda at l m ve oluflmas Diyabetin metabolik kontrolu ile ve antioksidanlar n verilmesi ile düzeldi i bildirilmifltir. Ayr ca non diyabetikler de hiperinsülenimi iskemik kalp hastal n n ba- ms z risk faktörü bulunmufltur. Bunlarda PA -1 düzeyi yüksek olup endojen fibrinoliz bozulmufltur. Akut koroner sendromlarda diyabetik hastalarda gp-iib/iiia inhibitörleri; metaanalizde (PRISM, PRISM PLUS, PARAGON-B, PURSUIT, GUSTOIV), Circulation 2001; 104: ): Diyabetik hastalarda(n =6458) gp-iib/iiia inhibitörleri ile 30 günlük mortalite anlaml olarak azalm flt r (%6.2, %4.6, HsR 0.74, p =0.007). Non diyabetiklerde ise gp- IIb/IIIa inhibitörlerinin Yaflam Beklentisine etkisi gösterilememifltir (%3.0, %3.0). gp-iib/iiia inhibisyonu ile diyabet durumu aras nda anlaml iliflki bulunmufltur (p=0.036). Hastane döneminde PKG e giden diyabetiklerde gp inhibitörleri tedavisi ile 30 günde mortalite %4.0 den, %1.2 ye düflmüfltür (p=0.002) (Tablo B-4). Sonuç olarak ST elevasyonsuz akut koroner sendromlarda diyabetiklerde gp-iib/iiia inhibitörleri 30 günlük mortaliteyi azaltm flt r. Fayda özellikle PKG uygulanan diabetiklerde daha fazla görülmüfltür.

34 360 TROMBOKARD YOLOJ : AM Glikoprotein-IIb/IIIa Reseptör nhibitörlerinin Prokoagulan Aktiviteleri GP-IIb/IIIa blokerlerinin en çok tart - fl lan özellikleri prokoagulan aktiviteleri olmufltur. De iflik uyar lar ile gp- IIb/IIIa reseptörlerinin aktivasyonu sonucunda Bu reseptörlerde meydana gelen yap sal de ifliklikler sonucunda fibrinojen bunlara ba lanmaktad r (Circulation 2000; 102: ). Trombosit agregasyonu inhibe etmeye etkili yaklafl m farmakolojik strateji olarak gp-iib/iiia reseptör antagonistlerinin veya ligand mimetiklerin gelifltirilmesidir. Ancak bu stratejinin dezavantajlar bulunmaktad r: i. ntegrinlere ba lanan ligandlar hücre-d fl ndan hücre-içerisine uyar göndermektedir. Ligand-mimetik gp-iib/iiia blokerleri a b b3 integrinine ba lan yorsa bunun direk sonucu trombosit aktivasyonudur (küçük molleküllü ligand-mimetiklerin uzam fl kullan m (am J Cardiol 1999; 84: ). ii. Ligand-mimetik gp-iib/iiia blokerleri intrensek aktivasyon meydana getirme özellikleri bulunmaktad r, bunun sonucunda fibrinojen a bb 3 integrinine ba lanmaktad r ve trombosit agregasyonu oluflmaktad r (JACC 2000; 36: ). iii. her iki mekanizma da gp-iib/iiia blokerleri ile meydana gelen trombositopeniden oral gpiib/iiia blokerlerinin baflar s zl ndan sorumlu olabilir(am J Cardiol 1999; 64: ). iv. GP-IIb/IIIa reseptör blokerleri ile inkomplet blokaj (<%90) bloke olmayan reseptör ve trombositlerde "up-regulasyona (reseptör say s ve yo unlu u ve aktivitesinin artmas ) neden olabilmektedir (n Engl J Med 1995; 23: ). B ASP R N Aspirin, trombositlerde uzun süren bir defekt meydana getirerek kanama zaman uzat r. Prostoglandin- G/H sentaz n kal c inaktivasyonu (fiekil B-3). Bu enzim prostoglandin sentezinin ilk basama n katalize etmektedir (araflidonat n prostoglandin-h2 ye çevrilmesi). Prostoglandin- G/H n n sentez n 2 izoenzimi saptanm flt r. Tip-1 yap sal olarak birçok dokuda ve trombositlerde eksprese edilmifltir. Prostoglandinler ve tromboksan sentezi ile ilgilidir ve hücresel fonksiyonlar düzenler (trombositler ve endotel aras ndaki iliflki gibi). Tromboksan-A2 de iflik stimuluslara cevap olarak trombositlerde sentez edilmekte ve sal nmaktad r (trombin, kollajen ve ADP stimuluslar ). rreversibl

35 ANT TROMBOS T TEDAV 361 Tromboksan SOAA: Steroid Olmayan Anti nflamatuar fiekil B-3. Aspirin etkisi. Vasküler (endotel, düz kas) hücreleri SOX (siklooksigenaz) inhibisyonu prostasiklin teflekküllerini, trombosit SOX inhibisyonu-tromboksan sentezi durur. trombosit agregasyonunu meydana getirmektedir. Aspirin selektif olarak prostoglandin G/H sentaz-1 n hidroksil grubunu selektif olarak asetile etmektedir. Sonuçta bu enzimin siklooksigenaz aktivitesi irreversibl olarak kaybolur. Bunun sonucunda araflidonat n prostoglandin-g 2 ye çevrilmesi azal r, prostoglandin-h2 ve tromboksan-a2 oluflmaz, çünkü bunlar prostoglandin G 2 den sentez edilmektedirler (Tablo B-3). lkini izoenzim prostoglandin- G/H sentaz tip-2 sentez eder. Bu enzimin aminoasidlerinin %62 si Tip-1 enzim ile paylaflmaktad r. Büyüme faktörleri ve inflamasyon mediyatörleri ile aktive edilmifl hücrelerden eksprese olmaktad r. Aspirinin asetile etti i prostoglandin-g/h sentaz tip-2 araflidonat, protoglandin-g 2 yerine 15- hidroksi eyikosatetraenoyik asite çevirir. Çeflitli eyikosanoidlerin (tromboksan-a 2, prostoglandin-e 2, prostasik-

36 362 TROMBOKARD YOLOJ : AM lin) meydana geliflinin azalmas farkl dokularda de iflik miktarlarda olmaktad r. Nedeni aspirinin toksik ve tedavi edici dozlar n n buralarda farkl farmakolojik etkiler göstermesidir. Aspirin yukar -gastrointestinal sistemden h zla absorbe olmaktad r. Trombosit fonksiyonlar inhibisyonu 60 dakikada olmaktad r. Enterikkapl aspirin absorbsiyonu anlaml olarak gecikir. Aspirinin antitrombositik etkisi: Aspirinin trombosit siklooksigenaz n n klinik farmakolojisi serum tromboksan-a2 nin ve tromboksan metabolitlerinin idrardan at l m n n ölçülmesi ile mümkün olmufltur. Tek doz mg aspirinden sonradoza- ba ml trombosit siklooksigenaz aktivitesinde inhibe olmufltur. 100 mg, normal insanlarda ve aterosklerotik vasküler hastalarda insanlarda tromboksan-a2 sentezini tam olarak suprese edebilmifltir (Tablo B-5). nhibitör etki h zl oluflmakta, ilaç sistemik dolafl mda görülmeden önce. Muhtemelen trombosit prostoglandin-g/h sentaz asetilasyonu portal dolafl mda yap lmaktad r. Dolay s ile aspirinin antitrombosit etkisi ile sistemik dolafl mdaki biyoyararl ile iliflkili de ildir. Kontrollu sal ml ve dermal preraratlar n n herikiside önemsiz biyoyararl k sa lar ve aspirinin trombosit d fl etkilerini minimuma indirir. Trombositlerin biyosentez yapabilme özellikleri olmad ndan yeni protein sentez edememektedirler. Dolay s le aspirin taraf ndan meydana getirilen defekt düzeltilemiyece- inden trombositin yaflam boyunca kal r (yaklafl k 8-10 gün). Dolay s ile aspirin tedavisi durdurulduktan sonra siklo-oksigenaz aktivitesi yavaflca düzelir. Günde yaklafl k trombositlerin %10 u düzelir, yeni trombositlerin meydana gelmesi sonucunda. Çal flmalarda siklooksigenaz aktivitesi nor- Tablo B-5. Akut koroner sendrom tedavisi ve sekonder korunmada önerilen Aspirin dozu (Circulation 2000; 101: ). ndikasyon Tavsiye Edilen Doz Minimum Doz/Gün AM Tedavisi Bafllang ç tedavisi: mg 160 mg Sonraki günlük doz: mg Transiyet iskemik atak mg/gün 75 mg ve kronik stabil angina Sekonder Korunma mg/gün 75 mg Karars z Angina Bafllang ç dozu: mg (öncesinden 75 mg alm yorsa) dame dozu: mg

37 ANT TROMBOS T TEDAV 363 mal en az %20 trombositin bulunmas hemostazisin normal olmas n sa l - yabilir. Bu özellikler, aspirin tedavisindeki paradoksun cevab d r; sistemik dolafl mdaki yar lanma ömrü sadece 20 dakika olan ilac n, günde birkez verilmesi ile, antitrombosit ilaç olarak tam etki göstermesi. Aspirinin meydana getirdi i prostoglandin-g/h sentaz-1 inhibisyonunun kal c olmas ile günlük <100 mg tekrarlayan dozlarda etkisi sonuçta birikir ve mg günlük dozlarda aspirin 7-10 günsonra tromboksan biyosentezini tam olarak suprese etmektedir. Trombosit biyokimyas ndaki bu de ifliklikler sonucunda tromboksan-ba ml trombosit agregasyonu maksimum inhibe olur. Kanama zaman uzam flt r. Daha yüksek dozlarda trombositler ve endotel aras ndaki etkileflimin di er komponentleri etkileyerek trombus teflekkülünü k - s tl yabilir (Tablo B-5). Aspirin trombosit inhibisyonunun di er mekanizmalar ; notrofiller taraf ndan trombosit aktivasyonunun inhibisyonunu kolaylaflt r r. Bu etki nitrik oksid/cgmp-ba ml bir süreçtir. Endotelde prostasiklin sentezinin inhibisyonu nitrik oksid sentezini art r r. Aspirinin antitrombotik etkilerinin yan nda kardiyovasküler hastal klarda di er mekanizmalar aspirinin klinik faydas na kolaylaflt rmaktad r, aterosklerozun progresyonunu azalt r (LDL yi oksidatif modifikasyon korur, aterosklerotik endotel disfonksiyonlar n düzeltir. =antioksidan olarak -aspirin). Salisatlar sitokin-ba ml teflekkül eden NOS-II geninin ekspresyonunu inhibe ederler. Aspirin kullan m n n koroner arter hastalar nda inflamatuar cevab azaltt bildirilmifltir mg/gün dozlarda aspirin de iflik kardiyovasküler hastal klarda kullan lm flt r. Yüksek dozlar n daha etkili olmad fakat gastrointestinal yan etki insidensini art rd saptanm flt r. Düflük doz ve kontrollu-sal ml aspirin trombosit ve endotelyal siklooksigenaz farkl inhibe etmektedir. Bunun teorik avantaj ; endotelyal PGI2 üretimi devam eder bu aspirinin antitrombosit etkisini art r r. Bunun klinik önemi gösterilememifltir. Etki Mekanizmas : Siklik prostanoidlerin sentezine kar fl r (örne in tromboksan-a 2, Prostasiklin ve di er protoglandinler). Bu prostoglandinler, membran fosfolipidlerinden teflekkül eden araflidonik asidin enzimatik oksidasyonu ile meydana getirilmektedir. Araflidonik asid prostoglandin-h sentaz taraf ndan metabolize edilir

38 364 TROMBOKARD YOLOJ : AM (bunun siklo-oksigenaz Peroksidaz aktiviteleri ile). S ras ile PG2 ve PGH 2 oluflur. PGH2 spesifik sentazlar taraf ndan modifiye edilir ve prostosiklin ve tromboksan A2 meydana gelir. Bunlar spesifik hücresel fonksiyonlar yönetirler. PGH-sentaz SOX (Siklo-oksigenaz) olarak isimlendirilmifltir. 2 izoenzimi bulunmaktad r. SOX-1 birçok hücrenin endoplazmik retikulumunda eksprese olmaktad r (örne- in trombositler). Aspirin ile SOX-1, SOX-2 ye göre 70-kat faha fazla (-güçlü) inhibe olur. SOX-1 tam olarak inaktive edildi- inde SOX-2 araflidonik asidi PGH2 yerine 15-R-hidroksi eyikosatetranoyik aside çevirir (15-%-HETE). Sonuçta hiçbir izoform araflidonik asidten PGH2 ve prostaniodleri üretecek ad - m atamaz (fiekil B-4). AM TEDAV sinde Aspirin: ISIS-2 de, AM nin ilk 24 saatinde gelen intravenöz streptokinaz 1.5 milyon, mg aspirin/gün-30 gün/veya plasebo/ veya hiçbirisi,/ sadece aspirin. 5 haftan n n sonunda sadece aspirin alan hastalarda vasküler mortalite %23 anlaml derecede azalm flt r. Nonfatal rem ve nonfatal inme ise yaklafl k %50 azalm flt r. Bunun anlam : 1 ay aspirin kullanan 1000 hastada yaklafl k 25 ölüm, nonfatal rem veya inme önlenmifltir. Ayr ca major kanamalarda artma görülmemifltir (serebral kanama, transfüzyon ihtiyac ). Aspirin tedavisinin faydas 10 y ll k takipte de devam etmifltir. ISIS-2 de tek bafl na streptokinaz ile vasküler ölümler %25 azalm flt r. Aspirin etkisi buna ek olup herikisini birlikte kullan ld hastalarda vasküler mortalite %42 azalm flt r. Ayr ca tekbafl na streptokinazdan birkaç gün sonra nonfatal rem insidensi artm flt r (streptokinaz n meydana getirdi i plazminin, stimüle etti i trombosit aktivasyonu sonucu) bu art fl aspirin kullan m ile tamamen önlenmifltir. Trombolitik tedaviye aspirin eklenmesi heparin eklenmesi ile karfl laflt - r ld nda; Heparin ile infarkt arterinde erken aç kl k oran artm flt r. Aspirin ile ise 7 günde reoklüzyon oran azalm flt r. Aspirine heparin eklenmesi mortalite ve reinfarkt azaltmam flt r. Ancak kanama komplikasyonlar n art rm flt r (Lancet 1988; ii: ). 32 çal flman n metaanalizinde (JACC 1992; 19; 671: 677); trombolize eklenen Aspirin reokluzyonu anlaml olarak azaltm flt r (%11 ve %25), tekrarl yan iskemik olaylarda aspirin ile azalm flt r (%25 ve %41).

39 ANT TROMBOS T TEDAV 365 Anstabil Angina/Akut ST Elevasyonu - olm yan M de (Tablo B-6): Birçok çal flmada aspirinin anstabil anginada faydal etkisi bildirilmifltir. De iflik dozlarda ( mg) semptomlar n bafllamas ndan sonra farkl zaman aral klar nda (<24 saat- <8 gün) bafllanan aspirin ile ölüm, veya ölüm ve nonfatal Mi insidensi anlaml olarak azalm flt r. Ayr ca R SC çal flmas nda (Research Group on Instability in Coronary Arteryin Southeast Sweeden), 75 mg/gün aspirin ile ciddi anginan n kardiyak kateterizasyon ihtiyac 3 ayda %40 (%10.8, %18.1), 12 ayda %29 (%20.8, %29.2) azalm flt r. Düflük doz aspirin (75 mg/gün) anstabil angina veya Q dalgas z M epizodundan sonra treadmill testinde asemptomatik iskemi görülende MI veya ölüm riskini azaltm flt r. Anstabil anginal aspirin veya plasebo ile tedavi edilen yaklafl k 4000 hastada, nonfatal inme veya MI veya vasküler ölüm riski aspirin ile mutlak olarak %5 azalm flt r(%9 ve %14). Bunun anlam aspirin tedavisi alan 1000 hastada aspirin ile 6 ayda 50 vasküler olay önlenmifltir. Anstabil angina tedavisinde ek tedavi olarak aspirin ve heparin karfl - laflt r lm flt r. RISC çal flmas nda heparin tedavisinin, M ve ölüm insidensinde anlaml faydas olmam flt r. Heparin tedavisinin bafllamas ndaki anlaml bu sonucun oluflmas na yard mc olmufltur (ortalama gecikme 33 saat). Aspirin tedavisi, anlaml olarak heparinden daha iyi bulunmufltur. Ancak heparin ve aspirin kombinasyonu en fazla fayday sa lam flt r. Kombinasyon tedavisi ile kanama komplikasyonlar n n artma riski görülmüfltür. Meta analizde; anstabil angina ve Q- dalgas z M de aspirine heparin eklenmesi ile ölüm veya M riski tek bafl na Aspirine göre %33 azalm flt r. Bu Tablo B-6. ST-elevasyonu olmayan akut koroner sendromlarda aspirin etkisi (Am Heart J 2001; 142: ). ASP R N ASP R N YOK n= Ölüm Ölüm/M n= Ölüm Ölüm/M / Takip 1, , gün-18 ay Aspirin ile Ölüm veya M Rölatif Risk Azalmas : %56

40 366 TROMBOKARD YOLOJ : AM fayda kanama komplikasyonlar artmadan meydana gelmifltir. Ayr ca aspirin tedavisi heparin tedavisi kesildikten sonra anginan n reaktivasyonunu önlemifltir (N Engl J Med 1992; 327:141-5). CURE çal flmas n n alt grup analizinde; akut koroner sendromlarda çeflitli dozlarda aspirine klopidogrelin ilave edilmesinin fayda ve riskleri de- erlendirilmifltir. Sonuçta: Akut koroner sendrom tedavisinde aspirine klopidogrel eklenmesi aspirinin dozundan ba ms z olarak faydal bulunmufltur. Kanama riski ise aspirin dozu yükseldikçe birlikte klopidogrel al ns n/al nmas n artm flt r. Bunun karfl l ise faydas artmam flt r. Kan tlar: Aspirin dozu klopidogrel ile birlikte veya tek bafl na 75 ve 100 mg/gün aras nda önerilmifltir (Circulation 2003; 108: ). Di er Antitrombosit laçlarla Karfl - laflt r lmas : Aspirin parsiyel trombosit inhibisyonu yapabilmesi ve di er antitrombosit ilaçlara göre daha zay f etkili olmas na ra men aterosklerotik hastal - n tedavisi ve korunmas nda etkin olmufltur. Hastalar n küçük bir bölümünde aspirine karfl yüksek doz kullan lmas na rezistans tesbit edilmifltir. Bir çal flmada uzun süre aspirin kullanan iskemik inme hastalar nda min - mum 325 mg/gün dozda aspirinin hastalar n %25 de agregasyonu inkomplet inhibe etti i bulunmufltur. Baz hastalarda yüksek doz aspirin trombosit inhibisyonunu azaltt bildirilmifltir. Ancak 1300 mg/gün alanlar n %8 de aspirin rezistans n n devam etti i görülmüfltür. Aspirin etkisinin azalmas n n mekanizmas tam olarak anlafl lamam flt r; SOX-2 nin k - s tl inhibisyonu olas ve bunun ekspresyon ile artmas durumunda Aspirinin etkisiz kalmas. Sonuçta: aspirin; a-tromboksan- A 2 (TXA 2 ) sentezini tam olarak ve ayr ca non-ta 2 -ba ml yolda etkisiz oldu undan trombosit agregasyonunu inhibe edememektedir. GP-IIb/IIIa inhibitörleri ortak yolu inhibe ettiklerinden daha güçlü ve tam trombosit inhibisyonu sa lamaktad rlar. Antitrombosit çal flmalar n n metaanalizinde (Antiplatelet Trialists); Çeflitli antitrombosit tedaviler de- erlendirilmifltir. Aspirin, tiklopidin, sulfinpirazon tek bafl na veya aspirin ile kombine+ dipiridamol. Bu derivelerin etkilerinin direk ve indirek karfl - laflt rmas nda vasküler olay s kl olarak aralar nda anlaml fark bulunmam flt r ancak bu çal flmadaki hasta say s az olup analizin anlam n tafl - yamam flt r (BMJ 1994; 308:81-106).

41 ANT TROMBOS T TEDAV 367 Yan Etkiler: Prostaglandin sentezi inhibisyonu aspirinin anti inflamatuar etkisinden ve di er prostaglandin fonksiyonlar ndan sorumludur. Trombosit fonksiyonlar n n bozulmas hemorajik komplikasyonlar ndan sorumludur. SOX un non -aspirin inhibitörleri(non-steroid antiinflamatuarlar) renal vazodilatör prostaglandinleri inhibe ettiklerinden böbrek yetersizli ini kötülefltirmifltir ve hipertansiyonun ise kontrolu zorlaflm flt r. Aspirin zay f bir inhibitör oldu undan böbrek fonksiyonlar ve hipertansiyona fazla olumsuz etkileri olmamaktad r (düflük dozlarda) mg/gün Aspirinkalp yetersizli indeki hastalarda böbrekten sodyum at l m azaltm flt r. Aspirinin, ACE- nhibitörlerinin sistemik vazodilatör etkisini azaltt bildirilmifltir (Kalp yetersizli inde Enalapril ile), benzer etki post M kaptopril ile de saptanm flt r. Ancak < 100 mg/gün Aspirinin ACE- inhibitörleri ile çok az etkileflti i bulunmufltur. Ancak daha yüksek dozlarda aspirin bu ilaçlar n hipertansiyon ve kalp yetersizli indeki faydalar n azaltmaktad r. Çok az say da hastada özellikle önceden astma bronfliyale olanlarda aspirin intolerans veya sensivitesi saptanm flt r. Bunlarda aspirin al m ndan sonra bronkokonstriksiyon, rinit, ürtiker görülmüfltür. Mekanizmas bilinmemektedir. Arteriyel-damar hastalar nda Aspirin kardiyovasküler olay riskini %25 azaltm flt r. Ancak bu etkisi s n rl olup arteriyel trombusu olan ve aspirin alan hastalar n %10-20 de uzun dönem takipte vasküler olaylar tekrarlam flt r. Aspirinin major antitrombotik etkisi SOX-1 inhibisyonu sonucunda trombositlerin asetile edilmesi ve tromboksan A 2 sentezinin inhibe edilmesidir. Günümüzde optimal antitrombotik etki için mg/gün aspirin kullan lmas önerilmektedir (Tablo B- 5). i. Ancak düflük dozda aspirin trombosit SOX-1 aktivitesinin >%95 kadar n inhibe etmektedir. ii. Ayr ca aspirinin dozla iliflkili antitrombotik etkisi ile ilgili güçlü veri bulunmamaktad r. iii. Baz hastalarda ise tromboxane-a 2 tedavi edici dozda aspirine ra men teflekkül etmektedir. Ancak bu üçüncü mekanizman n n klinik önemi bilinmemektedir. Yukar da aspirin yetersizli ine neden olan üç mekanizma "Aspirin Rezistans " olarak tan mlanm flt r. Aspirin rezistans n n tromboksan sentezinin yetersiz supresyonundan oldu unu araaflt rmak için HOPE çal flmas nda aspirin kullanan hastala-

42 368 TROMBOKARD YOLOJ : AM r n idrar nda 11- hidroxi tromboksan - B2 ölçülmüfltür. Sonuçta idrardaki 11- dehidroksi tromboxan-b 2 konsantrasyonu gelecek kardiyovasküler ölüm riskini öngörmüfltür. Dolay s ile aspirin almakta olan hastalarda idrarda yükselmifl 11-dehidroxi- tromboksan-b 2 konsantrasyonu tromboxan teflekkülünü bloke edecek güçlü ek antitrombosit tedaviye ihtiyac olan hastalar iflaret etmifltir (circulation 2002; 105: ). ASP R N REZ STANSI Aspirin tedavisinin etkili olamamas kullan lmakta oldu u hastalarda trombotik komplikasyonlar önleyememek olarak tarif edilmektedir. Aspirinin antitrombotik etkisinin vitro veya ex vivo olarak tombosit fonksiyonlar na etki ederek kanama zaman n uzatarak meydana gelmektedir. Yukar da bahsedildi i üzere (HO- PE çal flmas ndan) aspirin tedavisine ra men tromboksan-a 2 teflekkülünün sürmesi ve metabolitlerinin idrardaki konsantrasyonunun gelecek vasküler olay öngörmesi aspirin etkisizli i veya rezistans n n önemli bir problem oldu unu göstermifltir. Bir çal flmada ise 326 stabil kardiyovasküler hastaya günde 325 mg aspirin verilmifltir. 679 ±185 gün takip edilmifllerdir aspirin rezistans 10 µm ADP ile meydana getirilen trombosit agregasyonunun <%70 ve0.5 mg/ml araflidonik asid ile meydana getirilen agregasyonun <%20 olarak tan mlanm flt r. Takipte aspirin rezistans n n ölüm, M, kardiyovasküler olay riskini art rd (%24 ve %10, Zarar Riski; 3.12, p =0.013) çok de iflkenli analizde aspirin rezistans uzun takipte kardiyovasküler olaylar n ba ms z öngöreni bulunmufltur (JACC 2003; 41; 961-5). Aspirin Rezistans n n olas mekanizmalar : 1. Tromboksan-A 2 inflamatuar hücrelerde siklo-oksigenaz-2 taraf ndan da yap lm flt r. SOX-1 (Siklo-oksigenaz) TxA 2 nin major kayna d r. Ancak monositler, makrofajlar gibi inflamatuar hücrelerdeki SOX- 2 nin Tx-A 2 yi biyosentez edebilme kapasitesi bulunmufltur. Aspirinin k sa yar lanma süresinden dolay SOX-2 inhibisyonu k sa sürmektedir. Dolay s ile bu hücreler yeniden SOX-2 sentez etme yetene i vard r. Bunlarla birlikte ateromatöz plakta ve dolafl mdaki inflamatauar hücreler direk olarak TxA 2 oluflumuna yard mc olurlar. Ayr - ca bu hücrelerde yap sal olarak TxA- 2 sentezi için gerekli tromboksan sentaz ekspresyonu ve intermediyer prostoglandin PGH 2 meydana gelir. Hücreleraras trombosit

43 ANT TROMBOS T TEDAV 369 tromboksan sentaz de iflimi ile vasküler ve inflamatuar hücreler aspirinin inaktive ett i SOX-1 enzimi atlarlar ve böylece TXA- 2 meydana getirebilirler (fiekil B-4). Araflt rmac lar stabil olm yan koroner arter hastalar nda TxA 2 supresyonunun inkomplet oldu unu bildirmifllerdir ve bunun aktive edilmifl dolafl mdaki monositlerden meydana geldi i bulunmufltur(circulation 1997;96: ). Lokotirenler Natiürezis fiekil B-4. Araflidonik asitten prostoglandin oluflmas (Circulation 2000; 101:1206).

44 370 TROMBOKARD YOLOJ : AM Selektif SOX-2 inhibitörlerinin kullan lmas bu fenomenden korumufltur. Bunun sonucunda vasküler SOX-2 PGI-2 azalmaktad r. Hayvan koroner trombus modellerinde antitrombosit etki gözlenmifltir. Küçük randomize bir çal flmada (NUT-2) selektif SOX-2 inhibitörü meloksikam n akut koroner sendromlarda aspirin de verilen hastalarda kullan lm flt r. lk sonuçlar bu kombinasyonun faydas yönünde olmufltur (circulation 2002; 106: ). 2. Trombosit siklo-oksigenaz-2 taraf ndan yap lan TXA 2. Trombositlerde sadece SOX-1 ekspresyonu olmaktad r. Ancak araflt rmac lar olgunlaflm fl megakaryositlerde ve yeni oluflmufl trombositlerde SOX-2 ekspresyonu olabilece imi göstermifllerdir. Bunun sonucunda trombosit yaflam siklusu sonucunda TXA2 meydana getirebilen trombosit fraksiyonu artmaktad r (SOX-1 ve özel durumlarda- düzenli günlük aspirin kullan m s ras nda SOX-2 ile). Rofekoksib sigara içicilerde artm fl TxA 2 oluflumunu inhibe etmifltir (bu durumda SOX-1 ve SOX-2 TxA 2 art fl nda sorumlu de ildir). Sa l kl kiflilere rofekoksib verildi- inde TxA 2 sentezi de iflmemifltir (idrarda 11-dehidro-TxA 2 ölçülerek). Sigara içicilerinde TxA- 2 nin hücreiçi kayna bulunamam flt r. 3 soprostanlar taraf ndan trombositlerin aktive edilmesi. Stabil olm - yan koroner arter hastalar nda ve diyabetiklerde aspirine duyarl olm yan TxA- 2 teflekkülü bildirilmifltir. Ayr ca araflt rmac lar artm fl oksidan stres ile aspirine-duyars z TxA 2 biyosentezi aras nda stabil olm yan koroner arter hastalar ve diyabetiklerde ba lant saptam fllard r (circulation 2001; 104;820-25). soprostanlar biyolojik olarak aktif prostoglandin bileflikleridir. Biyolojik membranlar ve düflükdansiteli lipoprotein partiküllerinde araflidonik asiditen serbest oksijen radikalleri ile meydana getirilen lipid peroksidasyonu sonucunda teflekkül ederler. n vivo oksidan stresin markeri olarak kullan lmaktad r. Bu isoprostan ailesinin baz izomerleri TxA 2 reseptörleri ile trombosit aktivasyonuna neden olurlar. Ancak bu fenomenin sürekli aspirin almakta olan hastalardaki önemi bilinmemektedir. 4. Siklo-oksgenaz-1 ile ilaç etkileflimi. aspirin h zla salisilata metabolize olmaktad r ve bunun antiinflama-

45 ANT TROMBOS T TEDAV 371 tuar etkisi oldu u gösterilmifltir ancak bu etkinin mekanizmas tam olarak anlafl lamam flt r. Araflt rmac lar kronik aspirin kullan m s - ras nda salisilat bbirikmesi, günlük al nan aspirinin trombosit fonksiyonlar n düzenleyici etkisini engelledi i gösterilmifltir(circulation 1985; 72: ). Araflt rmac lar düflük doz aspirin öncesi al nan NSAID ilaçlar n (steroid olm yan antiinflamatuarlar) kullan lmas aspirinin trombosit üzerindeki uzun süren etkisi azalt n ve aspirin rezistans n n geliflmesini kolaylaflt rd bildirilmifltir (N Engl J Med 2001; 145; ). 5. Siklo-oksigenaz polimorfizmi. (teorik olarak) COX-1 geninin polimorfizm ve/veya mutasyonu baz aspirin rezistans hastalarda gösterilmifltir. ACE - nhibitörleri ve Aspirin Etkileflimi ACE ve aspirin birçok kardiyovasküler hastal n sekonder korunmas nda birlikte etkin olarak kullan lmaktad r. Hipotez; ACE leri anjiotensin-ii oluflumunu azaltman n yan nda bradikinin y k m na kar fl p prostoglandin sentezini art rmaktad r. Aspirin ise prostoglandin sentezini inhibe etmekte ve birlikte kullan m s ras nda ACE nin baz hemodinamik faydalar n nn bir k sm n ortadan kald rmaktad r. ACE ler anjiotensin-ii yi azaltarak ve bradikinini ve vazodilatör prostaglandinler (I2 ve E3) art rarak arteryel kan bas nc n düflürmektedrler. Araflt rmac lar aspirin ve di er nonsteroidal antiinflamatuarlar vazodilatör prostaglandinlerin oluflumunu inhibe ederek kan bas nc n düflürücü etkisini azaltt n bildirmifllerdir. Di- erleri ise aspirinin böbrek prostoglandinleri sentezini azaltt n sunmufllard r. Bunlar n sentezinin azalmas ACE lerin istenmiyen böbrek fonksiyonlar n bask layan etkisini art rmaktad r. Sonuçta su ve sodyum retansiyonu artm flt r. SOLVD çal flmas n n altgrup analizinde ACE lerin mortaliteyi azalt c etkisi aspirin veya antitrombosit tedavi almakta olanlarda daha az saptanm flt r. CONSENSUS-II nin retrospektif analizinde ise iki tedavi aras nda anlams z etkileflim gösterilmifltir. Bu bulgular di er çal flmalar taraf ndan da ispat edilememifltir (M geçirmifl olanlarda sol ventrikül disfonksiyonu hastalar n içeren çal flmalar). Sol ventrikül disfonksiyonu veya koroner arter hastal olan hastalarda yap lan

46 372 TROMBOKARD YOLOJ : AM ACE çal flmalar n n metaanalizinde sonuçlar bu varsay m ispatlayamam flt r (JACC 2000; 35: ) (Tablo B-7). Bu çal flman n bir bölümünde ise birlikte kullan lan aspirinin AM de k sa dönemde ACE tedavisine etkisi de erlendirilmifltir (Lancet 2000; 355: ). Bir Meta-analizde, ACE kullan lan 6 uzun dönem randomize çal flmadan hasta ACE alanlarda birlikte aspirin al n p/al nmamas na göre; aspirinin ACE tedavisinin klinik sonuçlar na etkisi de erlendirilmifltir. Major klinik sonuçlar; toplanm fl: Ölüm, M, inme, kalp yetersizli i hastaneye kabul, veya revaskülarizasyon (Lancet 2002; 360: ). Bulgular: Plasebo grubunda bazal karakteristikler ve prognoz, bazalinde aspirin almayanlardan oldukça farkl bulunmufltur. SOLVD hariç tüm çal flmalar n analizinde major klinik sonuçlarda ACE ile orant sal risk azalmas aspirinin varl /ve yoklu unda anlaml fark göstermemifltir (p =0.15) Bu bulgu klinik sonuçlar n tüm komponentlerinde M hariç(p=0.01) geçerli bulunmufltur. Ancak ACE tedavisi ile major klinik olaylar c%22 anlaml olarak azalm flt r (p<0.0001). Risk azalmas geliflte aspirin almakta olan(hsr 0.80) ve aspirin alm yan(hsr 0.71) heriki grupta da görülmüfltür. Sonuç olarak: Aspirine eklenen ACE tedavisi nin faydas çok az azalm flt r (Etkileflme, p =0.07). C- T YENOP R D NLER; T KLOP D N ve KLOP DOGREL 16 Timenopiridinler üçüncü s n ftaki antitrombosit ilaçlard r. Orta derecede trombosit inhibisyonu yapmaktad r- Tablo b-7.selektif uzun dönem takip edilen AIRE, TACE ve SOLVD çal flmalar nda, ASA (aspirin) ve ACE- (anjiyotensin konverting enzim inhibitörü) etkileflmesi. Olay (%) ACE- nhibitörü HsR ÖLÜM ASA(+) ASA (-) Heterojenlik p=0.23 ÖLÜM/M /KALP YETM. ASA (+) ASA (-) heterojenlik p=0.20

47 ANT TROMBOS T TEDAV 373 lar. Tiklopidin y llard r bilinmesine ra men nötropeni yan etkisi (%1) nedeni ile kullan m k s tl kalm flt r. Klopidogrel ise daha yeni olup yan etkileri daha az tehlikelidir. Tiklopidin bafllang çta semptomatik ateroskleroz tedavisinde önerilmifltir ancak sonra koroner stent trombozundan korunmada tercih edilmifltir. Son çal flmalarda anstabil angina ST elevasyonu olm yan akut koroner sendromlarda uzun süre tiklopidin kullan m n n kardiyovasküler ölüm, nme ve nonfatal M riskini %20 azaltt saptanm flt r. Etki mekanizmas ve Farmakoloji; Tiklopidin ve klopidogrel trombosit agregasyonunu inhibe eden tiyenopiridin türevleridirler. Tiklopidin yap sal olarak bir ilave hidroksimetil daha ihtiva etmektedir. Herikisi de in vitro olarak inaktiftirler. Aktivasyonlar için karaci erdeki hepatik P450-1A enzim sistemine ihtiyaç göstermektedirler. Aktif metabolitleri böbrekten at lmaktad r. Tiklopidin al nd ktan sonra h zla absorbe olmaktad r. Biyoyararl yemekten sonra al nd nda maksimum olup, antiasidler ile birlikte al nd nda ise azalmaktad r. Klopidogrel h zla metabolize olmaktad r. Biyoyararl yemeklerden etkilenmemektedir. Tiklopidin ve klopidogrelin antitrombosit etkileri ADP nin (adenozin- 5 difosfat) trombositlerdeki reseptörlerine ba lanmas n inhibe etmektedir. Herikisinin de meydana getirdi i trombosit inhibisyonu konsantrasyona ba ml olup standart doz tiklopidin (günde iki defa 250 mg), maksimal trombosit inhibisyonunu 4-7 günde sa lamaktad r. Bu gecikmenin sebebi tam olarak anlafl lamam flt r. Olas nedenlerinden birisi; lac n direk olarak dolafl mdaki trombositlere etkisine ilave olarak kemik ili indeki megakaryositopoezisi bozarak antitrombosit etki yapt düflünülmüfltür. Daha h zl cevap yükleme dozunda (300 mg)verilen klopidogrelden sonra görülmüfltür. Bir çal flmada yükleme dozunun 90 dakikas içerisinde antitrombosit etki gösterilmifltir ve 6 saatteki etkisi 10 gündekine eflit bulunmufltur. Tiklopidin ve klopidogrelin herikisi de sürtünme kuvvetinin meydana getirdi i trombosit agregasyonunu da önledi i dösterilmifltir. Çal flmalarda, klopidogrel aspirin ve tiklopidinden Stentleme sonucu artm fl sürtünme kuvvetine ba l akut ve subakut stent trombozunu önlemede daha etkili bulunmufltur. Tiklopidin ile 20 µmol/l ADP ile meydana getirilen trombosit agregas-

48 374 TROMBOKARD YOLOJ : AM yonunun %20-30 u inhibe edilebilmektedir. Standart doz gp-iib/iiia inhibitörleri ise %80-90 inhibisyon yap - labilmektedir. Tiklopidin ve klopidogrelin antitrombosit inhibisyonu tedavi kesildikten sonra 7-10 gün devam etmektedir. Bu süre dolafl mdaki trombosit ömrüne uygundur trombosit inhibisyonunun irreversibil oldu unu düflündürmüfltür. Çal flmalarda tiklopidin veya aspirin ile birlikte kullan - lan aspirinin trombosit agregasyonu inhibisyonunda sinerjik etki gösterdi- i saptanm flt r. Bu etkinin kollajen ile meydana gelen trombosit agregasyonuna aspirinin etkisini art rm flt r (Trombosit inhibisyonu). Son çal flmalarda ise tiklopidinin tirofiban n antitrombosit etkisini art rd bildirilmifltir. Tiklopidin ve klopidogrel kanama zaman iki kat uzatm fllard r, maksimal uzama tedavinin bafllamas ndan 5-6 gün sonra meydana gelmifltir. kanama zaman ilaç kesildikten yaklafl k 10 gün sonra normale gelmifltir. Tiklopidinin eritrosit agregasyonuna, kan vizkositesine, fibrinojen düzeyine etkisi oldu u görülmüfltür. Aspirinden ba ms z olarak tiklopidin ve aspirinin siklooksigenaz yoluna etkileri oldu u saptanm flt r. Akut Koroner Sendromlarda Kullan m ; Anstabil anginada yaln z bir çal flmada tiklopidinin etkisi araflt r lm flt r. Bu çal flmada 652 hasta standart tedavi (kalsiyum-antagonisti, beta- bloker, nitrat) veya standart tedavi + tiklopidin (250 mg/günde iki kez) olarak randomize edilmifltir. lginç olarak bu çal flmada aspirin standart tedavi protokoluna al nmam flt r. Tiklopidin grubunda primer kombine edilmifl sonlanma noktas (6 ayda vasküler ölüm nonfatal M ) %46 azalm flt r (%7.3 ve %13.6, p=0.009). Heriki grupta olay say s 10 güne kadar gruplarda tiklopidinin etkisine uygun olarak benzer olmufltur (Circulation 1997; 96 (suppl-i):i-467). CAPR E çal flmas nda belgelenmifl periferik damar hastal veya geçirilmifl nme, aylar ve y llar önce M hikayesi (n=2144) hastalar ndan çal flma grubunun 35 gün içerisinde miyokard infarktüsü geçirenlerin oluflturdu u alt grupta (n=6302) kombine sonlanma noktas (M, inme, vasküler ölüm) klopidogrel ile anlaml olmayan %3.7 art fl göstermifltir (p=0.66). Ayn çal flmada bir baflka analizde geçirilmifl M anamnezi olan 8466 hastada kombine sonlanma noktas klopidogrel ile %7.4 istatistiksel olarak anlams z olarak azalm flt r hastan n tamam n n analizinde klopidogrel ile miyokard infarktüsü oran istatistiksel anlaml olarak %19.2 azalm flt r (Lancet 1996; 348: /Circulation 1997;96-I):I-467).

49 ANT TROMBOS T TEDAV 375 Bu sonuçlara göre klopidogrel M, inme geçirenlerde veya periferik arter hastalar nda tüm hastalara klopidogrel önerilmifltir (Sonraki Mi riskini azaltmak için). CURE çal flmas nda anstabil angina veya Q-dalgas z M hasta randomize edilmifltir: Aspirin ( mg/gün) + klopidogrel ((300 mg/ yükleme + 75 mg/gün idame) veya tek bafl na aspirin kullan lm flt r (Lancet 2001; 358: ). Kombinasyon grubunda toplanm fl primer sonlanma noktas (Kardiyovasküler ölüm, M, inme) %20 azalm flt r (%9.3 ve %11.3, p<0.001). Faydan n büyük bölümü tedavinin ilk 48 saati içerisinde görülmüfltür (Klopidogrelin yükleme dozunun etkisine ba l olarak). ST-elevasyonlu AM de tiyenopiridinlerin kullan ld randomize bir çal flmada (STAM ) trombolitik tedavi uygulanm fl 1470 hasta çift kör aspirin 160 mg/gün veya tiklopidin 500 mg/gün olarak randomize edilmifltir. ki grup aras nda primer sonlanma noktas (6 ayda ölüm, rem, nme veya iskemik angina) heriki grupta istatistiksel olarak farkl bulunmam flt r (JACC 1997; 29:6-12). Yan Etkileri; Tiklopidin ve klopidogrel ile Stent çal flmalar nda major kanamalar çok az görülmüfltür. Sekonder korunma çal flmalar nda tiklopidin ile major kanama %0.5, aspirin ile %0.4 olmufltur (p<0.05). Minor kanama insidensi iki gruptada benzer bulunmufltur (%9 ve %10). CATS çal flmas nda (Lancet 1989; 1: ) ise major kanama insidensi tiklopidin ile plasebo grubunda farkl bulunmam flt r (%0.2 ve %0.4). Minor kanama s kl ise tiklopidin grubunda daha fazla olmufltur (%6.5 ve %3.0). CAPR E çal flmas nda da klopidogrel ile major kanama insidensi düflük bulunmufltur (%1.4, Aspirin ile %1.4). Gastrointestinal kanama klopidogrel ile daha az olmufltur (%1.99, %2.66). Tiklopidin ile yaklafl k %1 s kl kta nötropeni meydana gelmektedir. TASS çal flmas nda nötropeni insisensi (mutlak nötrofil say s <1200/mm3) %2.4, ciddi nötropeni (<450/mm3) ise %0.9 bulunmufltur. CATS çal flmas nda a r nötropeni %0.8 s kl kta, SAR ve STARS koroner stentleme çal flmalar nda ise (bir ayl k tedavi sonucunda; %0.5, %0.2 ve %0, %0) bildirilmifltir. Birçok çal flmada nötropeni tedavi bafllad ktan birkaç ay sonra meydana gelmifltir. lk iki haftada olmam flt r. Kan say m ilk 3 ayda 2 hafta ara ile tekrarlanmal d r. Nötropeni birçok

50 376 TROMBOKARD YOLOJ : AM hastada tedavi kesildikten sonra düzelmifltir. Di er hematolojik komplikasyon; trombotik trombositopenik purpura. Bu önemli komplikasyonun bulunmufltur 60 olguluk bir seride göre mortalitesi %33 olmufltur (Ann Intern Med 1998; 128: ). nsidensi1: 1600 ve 1:5000 olup Klopidogrel ile daha seyrek görüldü ü bildirilmifltir (1:15.000). Tiklopidinin en s k yan etkisi diare,bulant, kusma ve ifltahs zl k hastalar n %20-50 sinde görülmüfltür. TASS çal flmas nda diyare nedeni ile tedavinin b rak lmas (%6 ve aspirin ile %2), döküntüler ve di er nedenlerle tedavinin durdurulmas (%3, Aspirin ile %1). Gastrointestinal yan etkiler tiklopidin tedavisinin ilk 2-3 haftas nda meydana gelmektedir. Yan etkiler klopidogrelle tiklopidine göre daha az görülmektedir. Tedavinin durdurulmas ile düzelmektedir. D- DÜfiÜK MOLEKÜL A IRLIKLI HEPAR N17-19 Hasara u ram fl intima protrombotik olaylar kaskad n bafllatan en önemli faktördür. Subendotelyal matrikste ve hassas plaktaki inflamatuar hücrelerden ekspresse olan doku faktörü ekstrensek koagulasyon yolunu aktive etmektedir. Bunun sonucunda faktör-vii ile etkileflmesi ile aktive olmufl faktör-x (Xa) teflekkül etmifltir. Faktör-Xa birçok tromb n molekülü meydana getirmektedir (s v ve fibrine-ba l evresinde). Trombin sadece solubl fibrinojeni fibrin monomeri dönüfltürmekle kalmamaktad r; Trombosit aktivasyon, adezyon ve agregasyonunu art rmaktad r. Ayr ca "Geri besleme" mekanizmalar ile daha fazla faktör-xa oluflumunu sa lamaktad r. Trombin ayr ca vazoaktif yönetici olup vasküler reaktiviteyi de ifltirirmektedir. Bunun sonucunda akut koroner sendromlarda intrakoroner kan ak - m n daha da azaltmaktad r. Koagulasyon kaskad n n proteinleri birçok inhibitör mekanizmalar ile kontrol edilmektedirler. Bunlar n bafll calar ; protein-c sistemi, doku faktörü yolu inhibitörü serin proteaz inhibitörü, antitrombin. Antitrombin irreversibl olarak faktörler XIIa, Ixa, Xa y ve ayr ca fraksiyone olm yan heparin (FOH) ve düflük molekül a rl kl heparinin (DMAH) katalize etti i reaksiyon ile Trombini de inaktive etmektedir (Tablo B-8). S kl kla kullan lan antitrombin FOH de iflik uzunluktaki ve molekül a rl ndaki ( Da) polisakkarid zincirlerinden yap lm flt r. Akut koroner sendromlarda kullan - m 6 çal flman n toplanm fl verileri ile

51 ANT TROMBOS T TEDAV 377 desteklenmifltir. Bu çal flmalarda FOH aspirin ile birlikte kullan lm flt r ve ölüm veya M riskini tek bafl na aspirine göre %33 azaltm flt r (Rölatif Risk 0.67). FOH ayr ca ST- elevasyonlu AM defibrin-spesifik plazminojen aktivatörleri ile birlikte kullan lmaktad rlar. Perkutan koroner giriflimlerde rutin olarak uygulanmaktad r. ST-elevasyonlu AM de FOH kullan m s ras nda çok s k olarak antikoagulasyon düzeyi (aptt ile) kontrol edilmelidir Nedeni; fazlal nda intrakraniyal kanama riski artmaktad r. Eksikli inde ise özellikle fibrin-spesifik litikler de reperfüzyon ile sa lanan damar aç kl korunamamaktad r (reokluzyon, reinfarkt, tekrarl yan iskemi riskleri artmaktad r). aptt zaman her zaman için etkili UFH düzeyini öngörmemektedir (circulation 1996; 93: 870-8). Bunun nedeni UFH birçok plazma ptoteinine ba lanmaktad r. Hastalarda akut-faz reaktanlar artm fl oldu undan bu durumlarda FOH nin antikoagülan cevab öngörülememektedir. FOH Ayr ca fibrine ba lanm fl trombinin aktivitesini daha az inhibe edebilmektedir. FOH tedavisinin kesilmesi sonucunda trombotik olaylar n artt saptanm flt r (=rebound). FOH kullan m s ras nda trombozis ile komplike olmufl Trombositopeni bildirilmifltir. DMAH ler akut koroner sendrom hastalar ndaki teorik avantajlar ve FOH dezavantajlar nedenler ile FOH un yerini alm flt r (Tablo B-9). Bunlar daha az ancak trombin antitrombin temas n sa layacak yeterli uzunlukta molekül ihtiva etmektedir. Faktör-Xa ya karfl aktivitesi daha fazla bulunmufltur; 1. FaktörXa/IIa aran FOH den daha yüksek. DMAH lerin yüksek anti -faktör- Xa aktivitesi koagulasyon kaskad - n afla ya do ru inhibe etmektedir ve bunun sonucunda trombin oluflumu azalmaktad r. 2. DMAH trombosit faktör-4 inhibisyonuna karfl daha az duyarl bulunmufltur. 3. Doku faktörü yolu inhibitörü sal m kapasitesi ise daha yüksektir. 3. Nonspesifik plazma proteinlerine daha az ba lanmaktad r. Yukar daki özelliklerinden dolay DMAH ler daha stabil antikoagulan etki sa lamaktad rlar. 4. Trombositleri daha az stimüle ettiklerinden dolay trombosit aktivasyon ve agregasyonunu supresse etmektedirler. 5. Biyoyararl klar ise çok yüksek saptanm flt r ve subkütan kullan - labilmektedirler.

52 378 TROMBOKARD YOLOJ : AM Tablo B-9. Düflük molekül a rl kl heparin in fraksiyone olmayan heparin e avantajlar. DMAH nin FOH e Fraksiyone Olmayan Düflük molekül A rl kl Avantajlar Heparin Heparin 1. Doz Devaml infüzyon Günde 2 defa 2. Kullan m yolu ntravenöz Subkutan 3. aptt monitörizasyonu Gerekli Gereksiz 4. Doz düzenlemesi Evet/S kça Hay r 5.Ara verilmeden tedavi Hay r Evet 6. Antitrombotik etki Düflük Yüksek 7. Kullan m kolayl Komplike Kolay 8. Aktif trombositlere daha resistans 9. Trombositopemi insidensi daha az 10. Anti faktör,xa/antifaktör-iia oran yüksek 11. Düflük dozlarda biyo-yararl l yüksek 6. Klinik uygulamada infüzyon pompas ile kullan lmaya ve hematolojik testlere ihtiyaç göstermemektedirler. Klinikte kullan lan DMAH preparatlar n n ortalama glikoz aminoglikan zincirlerinin uzunlu u ve ant- Xa/anti-IIa oranlar farkl d r. Ayr ca DMAH lerin iyonik formlar ndaki farkl l a göre doku faktörü yolu inhibitörü sal m kabilyeti ve hayvan modellerinde kanama potansiyeli de iflik olabilr. Bu yap sal farklar n fonksiyonel klinik önemi akut koroner sendromlardaki çal flmalarda ortaya ç km flt r. ST - Elevasyonu Olm yan Akut Koroner Sendromlardaki Kullan m : lk kez FRISC (Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease) çal flmas nda Dalteparin (120 U/kg/günde 2 gefa) ile aspirin ilk 6 günde ölüm veya M riskini tek bafl na aspirine göre anlaml olarak azaltm flt r (%4.8 ve %1.8, p=0.001). Benzer sonuç nadroparin ile bulunmufltur (JACC 1995; 26: ). DMAH lerin aktif FOH tedavisi ile karfl laflt r fld çal flma sonuçlar uniform bulunmam flt r. Bunun izah ; Sadece kimyasal farkl l klar olmay p kullan lan dozun farkl l, çal flma grubunun risk profili, primer sonlanmma noktas olarak seçilen klinik olaylar. Umut veren ilk çal flma aspirin ile tedavi edilen anstabil anginada + nadroparin ile major kardiyak olaylar (M, refrakter angina, 4 günde erken revaskülarizasyon) veya kanama riski FOH + aspirin kullan lan hastalara göre azalm fl bulunmufltur (7 günde toplanm fl olay: %22

53 ANT TROMBOS T TEDAV 379 ve %63, p=0.0001). Bunu takiben birçok faz-iii çal flmada (FRIC, ESSEN- CE, TIMI11B, FRAXIS) DMAH lerin FOH lere olan üstünlü ü test edilmifltir. FRIC çal flmas n n (Fragmin in Unstable Coronary Artery Disease) akut faz nda semptomlar n ilk 72 saatinde hastalara 6 gün tedavi için tedavi DMAH (120U/kg-günde 2 defa subkutan) veya FOH tedavisi intravenö, >48 satte subkutan U/günde 2 defa) randomize edilmifltir. Dalteparin ile ; ölüm, yeni M, tekrarl yan iskemi, FOH heparine göre daha az görülmüfltür (%13, %12.5, p=0.99). Major kanamalar ise çok az olmufltur. Bu çal flmaya göre dalteparin, ST elevasyonu olmayan akut koroner sendromlar n erken tedavisinde FOH e alternatif olabilece i kabul edilmifltir. FRAXIS çal flmas nda (Fraxiparine in Ischemic Syndrome), karas z angina bafllad ktan 48 saat içerisinde al - nan hastalarda 6 veya14 gün nadroparin ile FOH e yak n sonuçlar al nm flt r (6 günde toplanm fl olay %14.9, %14.8). 14 güne uzat lan nadroparin tedavisi ile major kanama riski FOH ne göre artm flt r. (%3.5 ve %1.6, p=0.004). ST elevasyonlu sendromlar n erken tedavisinde enoxaparinin etki ve güvenilirlki i iki randomize çal flmada araflt r lm flt r. ESSENCE çal flmas nda (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events), 24 saat öncesinde istirahat semptomlar olan hastalar aspirin + enoxaparin (subkutan, 1 mg/kg/günde 2 defa) veya aspirin + inrtavenöz FOH tedavisi için randomize edilmifltir. Enoxaparin ile 2-8 gün tedavi ile 14 günde ölüm, M veya tekrarlayan angina riski daha az saptanm flt r (%16.6 ve %19.8, p=0.019 ). Bu fayda 30 gün ve 1 y l devam etmifltir (rölatif frisk azalmas %13, p =0.016). Bunun yan nda minor kanamalar enoxaparin ile artm flt r (%6.5, %7.0) ancak major kanamalar de iflmemifltir. TIMI-11B çal flmas n n akut faz nda 1mg/kg/12 saat ara ile/subkutan tedavinin öncesinde intravenöz bolus- 30 mg enoxaparin verilmifltir. 48 saatte toplanm fl; ölüm, nonfatal Mi, acil(hemen) revaskülarizasyon Enoxaparin ile %33.8 azalm flt r. Bu avantaj 8 günde de devam etmifltir. Major kanama insidensi 72 saatte benzer olmufltur (%0.8, %0.7). Enoxaparinin 0-48 saatteki faydas, Enoxaparinin erken faydas. Medikal tedavi ile stabilize edildikten sonra perkutan giriflime gönderilen hastalarda da görülmüfltür. ESSENCE çal flmas nda ise enoxaparinin erken faydas daha az belirgin olup istatistiksel anlaml l a ulaflamam flt r. Bunun nedeni: (a-)timi-11b

54 380 TROMBOKARD YOLOJ : AM çal flmas hastalar n n risk profili daha yüksek (=fayda fazla) ve (b-)bafllang çtaki bolus- enoxaparin uygulamas n n faydas. TIMI-11B ve ESSENCE çal flmalar - n n metaanalizinde; toplanm fl olaylar; ölüm, M, acil (hemen) revaskülarizasyon Önemli Çal flmalar 1. FRIC: Anstabil anginal 1506 hastaya aspirin verilmifltir ve sonra subkutan dalteparin (Dalteparin tedavisi; 120 U/kg/günde, maksimum U 2 defa-6 gün, sonra 7500 U/günde birkez gün) ve veya plasebo olarak randomize edilmifllerdir. lk 6 günde dalteparin grubunda ölüm veya yeni M daha az bulunmufltur (%11.8 ve %14.8, relatif risk azalmas 0.37, p =0.001). Dalteparine randomize edilen hastalarda revaskülarizasyon ihtiyac da daha az olmufltur (%10.4 ve %11.2, relatif risk azalmas 0.33). Toplanm fl sonlanma noktas (Ölüm, M, revaskülarizasyon) dalteparin ile daha az bulunmufltur (%15.4, %10.rölatif risk azalmas 0.52). Sonuç olarak bu çal flmada anstabil anginada aspirin tedavisine eklenen DMAH aspirin monotedavisine göre daha faydal bulunmufltur (Lancet 1996; 347: ). 2.FRISC-1: DMAH ile FOH karfl laflt r ld ilk çal flma anstabil anginal hasta, akut fazda (1-6 günlerde); hastalardalteparin 120 U/kg/günde 2 defa subkutan veya intravenöz FOH olarak çift-kör olarak randomize edilmifltir. Uzat lm fl- tedavi faz (6-45 günlerde); Hastalar dalteparin 7500 U/ günde birkez subkutan veya plasebo olarak randomize edilmifltir. lk 6 günde (akut faz) ölüm, M, tekrarlayan angina FOH grubunda %7.3, dalteparin grubunda %9.3 bulunmufltur(rölatif risk 1.18). Toplanm fl sonlanma noktas ölüm veya M %3.6 ve %3.9 bulunmufltur (rölatif risk 1.07) günler aras nda ölüm, M, tekrarl yan angina plasebo ve dalteparin ile benzer olmufltur (%12.3, rölatif risk 1.01). Mi oran ise %4.7 ve %4.3 görülmüfltür (rölatif risk 0.92). Sonuç olarak çal flman n kinci faz nda dalteparin ile FOH tedavisi aras nda klinik olaylar n geliflmesi farkl bulunmam flt r. Sabit dozdaki dalteparin plasebodan daha fazla fayda göstermemifltir (Circulation 1997; 96:61-68). 3. ESSENCE: Çift-kör randomize çal flmaya 3171 istirahat angina veya Q-dalgas z M hastas al nm flt r. Hastalar 2-8 gün enoxaparin (1 mg/kg/subkutan günde 2 defa) veya devaml intravenöz FOH olarak randomize edilmifltir.

55 ANT TROMBOS T TEDAV günde ölüm, M, veya tekrarlayan angina riski enoxaparin grubunda anlaml olarak daha az görülmüfltür (%16.6 ve %19.8,p =0.019). 30 günde toplanm fl risk enoxaparin ile daha az kalm flt r (%19.8 ve %23.3, p=0.016). 30 günde revaskülarizasyon ihtiyac da daha az olmufltur (%27.1 ve %32.2,p =0.001). 30 günde major kanama enoxaparin grubunda %6.5 FOH grubunda %7.0 görülmüfltür. Ancak kanama insidensi enoxaparin grubunda (özellikle injeksiyon yerinde ekimozlar) anlaml olarak daha fazla görülmüfltür (%18.4 ve %14.2, p=0.001). Sonuç olarak karas z angina ne Q- dalgas z M de DMAH + aspirin tedavisi FOH + aspirin tedavisinden daha etkili bulunmufltur (faydan n yan nda minor kanamalar -major de il- art rm flt r) (N Engl J Med 1997; 337: ). 4. TIMI-11B: 3910 Anstabil angina veya Q- dalgas z M 3-8 gün intravenöz FOH sonra subkutan plasebo veya enoxaparin olarak (akut-fazda; 30mg-intravenöz-bolus + sonra 1mg/kg/12saatte subkutan/3-8 gün) randomize edilmifltir. Hastane-d fl faz nda; 43 güne kadar 12 saat ara ile injeksiyon (a rl 65 kg olanlara 40 mg, <65 kg olanlara ise 60 mg). Primer sonlanma noktas (ölüm, M veya hemen revaskülarizasyon) 8 günde FOH ile %14.5, enoxaparin grubunda %12.4 bulunmufltur (HsR 0.83, p =0.048). 43 günde ise- FOH grubunda %19.7, enoxaparin grubunda ise %17.3 bulunmufltur (p =0.048). Hastane faz nda ilk 72 saatte major kanamalar farkl görülmemifltir. Hastane d fl faz nda major kanama plasebo grubunda %1.5 enoxaparin grubunda ise %2.9 olmufltur (p =0.021). Sonuç olarak akut faz ESSENCE gibi olmufltur ancak major kanama komplikasyonlar enoxaparin ile artmam flt r. Önemli olarak; anstabil angina ve Q- dalgas z M de hastane d fl na uzat lm fl DMAH tedavisinin akut-faz n faydas na daha fazla katk s olmam flt r, major kanama insidensini art rm flt r. Enoxaparin ile %20 48 saat ve 8 günde daha az olmufltur. Fayda hafta ve 1 y lda da devam etmifltir (%23.3 ve %25.8, p=0.008). Önemli olarak; sonlanma noktalar - n n herbirisi enoxaparin ile azalm flt r. Major kanamalar FOH ve enoxaparin ile benzer bulunmufltur. njeksiyon bölgelerinde ekimozlar enoxaparinle çok az daha fazla görülmüfltür. Bu iki çal flman n sonucunda STelevasyonu olmayan akut koroner sendromlar n erken tedavisinde eno-

56 382 TROMBOKARD YOLOJ : AM xaparin FOH den daha etkili oldu u gösterilmifltir. Yüksek riskli hastalarda ise (24 saat öncesinde istirahat a r s ile ST depresyonu veya yükselmifl kardiyak markerler) tedaviye intravenöz bolus ile bafllan lmas tavsiye edilmifltir (Circulation 1999; 100: ). 5. FRISC-2: Mediyan yafl 66, %70 erkek hasta erken invaziv/noninvaziv strateji (plasebo kontrollu veya dalteparin/3ay) randomize edilmifltir ve 6 ay takip edilmifllerdir.. lk 7 günde anjiyografi ve 10 günde %71/ %9 hastaya invaziv veya noninvaziv gruplarda revaskülarizasyon yap lm flt r. 6 ayl k takipte toplanm fl sonlanma noktas (ölüm veya M ) %9.4 ve %12.1 olmufltur (invaziv/noninvaziv gruplarda, p =0.01). Tek bafl na Mi anlaml olarak azalm flt r (%7.8 ve %10.1p =0.045). Mortalite anlaml olmayan düflüfl göstermifltir (%1.9, %2.9, p =0.10). Angina ve tekrar yat fl invaziv grupta yar yar ya azalm flt r. Sonuçlar dalteparin tedavisinden ba ms z bulunmufltur. nvaziv tedavinin yüksekrisk grubunda avantaj daha fazla bulunmufltur. Sonuç olarak; yukar daki bulgulara göre iskemik EKG bulgular ve biyomarkerleri bulunan hastalarda invaziv strateji tercih edilmelidir (Lancet 1999; 354: ). Çal flma hastalar (n= 2457, öncesindeki 48 saatte gö üs a r s epizodu, EKG bde ifliklikleri, kardiyak biyomarkerleri) invaziv veya noninvaziv olarak (konservatif) randomize edilmifltir. Sonra 5 günlük dalteparin tedavisinden sonra bunlar 3 ayl k dalteparin veya plasebo tedavisi için randomize edilmifllerdir. 1 y l sonra yaflam beklentisi, M olmadan hayatta kalma invaziv grupta noninvaziv gruptan daha yüksek bulunmufltur. Uzam fl dalteparin kullan m nda hastalarda 1 ayda ölüm veya M ihtimali anlaml olarak azalm flt r (rölatif risk azalmas %47 (p =0.002). 60 günde bu faydan n kan tlar bulunmufltur (oluflmufltur). Ancak 3 aydaki sonuçlar plasebo ile karfl laflt r ld nda klinik faydas gösterilememifltir. Kombine edilmifl 3 ayda ölüm, M ve revaskülarizasyon 3 aya uzat lm fl dalteparin tedavisi ile anlaml olarak azalm flt r (rölatif risk azalmas %13, p =0.031). Uzat lm fl dalteparin tedavisinin faydas ST segment depresyonu veya artm fl troponin-t düzeyi bulunan hastalarda daha belirgin olmufltur. Konservatif tedavi grubunda olup 45 günde revaskülarizasyona giden alt grubun analizinde 1 y ldaki ölüm veya M ihtimali uzat lm fl dalteparin ile daha az bulunmufltur (%35, p =0.02)

57 ANT TROMBOS T TEDAV 383 uzat lm fl dalteparin tedavisi kanama riskini biraz art rm flt r. Sonuç olarak; erken invaz v tedavi (aspirin ve dalteparin kombinasyonundan sonra) Anstabil koroner arter hastal nda araflt rmac lar taraf ndan önerilmifltir. Ayr ca 45 günün ötesine uzat lm fl dalteparin tedavisi etkili olup iyi tolere edilmifltir, erken revaskülarizasyonun mümkün olmad durumda bu strateji revaskülarizasyona "Köprü" olabilir (Clinic Cardiol 2001; 24 (Suppl-I):I-3 I-7). FRISC-2 nin 1 y l takibinde invaziv grupta 1222, noninvaziv grupta ise 1234 hasta analiz edilmifltir. Revaskülarizasyon, 10 günde invaziv grupta %71, noninvaziv grupta %9,1 y lda ise %78, %43 bulunmufltur. 1 y lda mortalite ise invaziv grupta %2.2 ve noninvaziv grupta 3.9 olmufltur (Hastal k riski oran 0.57 p =0.016). M ise s - ras ile %8.6 ve %11.6 görülmüfltür (Hastal k risk oran 0.74, p =0.015). Ölüm veya M %10.4, %14.1 (p =0.005). Yeniden yat fl ve revaskülarizasyon da invaziv strateji ile azalm flt r (yeniden yat fl %37 ve %57 hastal k revaskülarizasyon: %7.5 ve %31 risk oran 0.67, 0.24). Sonuçlar dalteparin/plasebodan etkilenmemifltir. Sonuçlar n aç klamas ; 1 y l sonra invaziv strateji 100 hastadan 1.7 hayat kurtar lm flt r, 2,0 nonfatal M, 20 tekrar yat fl önlenmifltir. Böylece semtomlar n daha erken geçmesi daha fazla iyileflme sa lanm flt r bunun bedeli olarak; 15 daha fazla ACBG, 21 daha fazla PTCA yap lm flt r (Lancet 2000; 356:9-16). 6. FRAXIS: 3468 hasta 3 tedavi stratejisinden birisine randomize edilmifltir; FOH (5000 U/bolus + infüzyon/6± 2 gün), nadroparin (nadroparin 86 anti-xa U/kg/intravenöz-bolus +günde 2 defa subkutan/6±2 gün) veya önceki gruptaki doz kadar nadroparin/14 gün. 214 günde primer sonuçlar (ölüm, M, refrakter angina, veya anstabil angina) tedavi gruplar aras nda farkl bulunmam flt r. Primer sonuçlarda mutlak fark nadroparin 6 gün ile FOH aras nda - %0.3 bulunmufltur (p =0.85). Nadroparin-14 gün ile FOH grubu aras nda+%1.9 (p =0.24) olmufltur. Major kanama riski ise nadroparin ile FOH e göre anlaml olarak artm fltr(p =0.0035). Sonuç olarak; 6 gün nadroparin sonuçlar FRISC-1 deki dalteparininkine benzemifltir. Nadroparinin etki ve güvenilirli i ayni süreli FOH tedavisi kadar olmufltur. 14 güne uzat lan nadroparin tedavisi sadece major kanama riskini art rm flt r (Lancet 1999; 354: ). META-ANAL Z LER: 1. ST- elevasyonu olmayan akut koroner sendromlarda; fraksiyone ol-

58 384 TROMBOKARD YOLOJ : AM mayan heparin ve düflük molekül - a rl kl heparin (Lancet 2000; 355: ) (Tablo B-10): (i-) FOH veya DMAH ile plasebo veya tedavi verilmeyen kontrolleri, (ii-)foh ile DMAH i k sa (5-7 gün) ve uzun dönemdeki (3 ay) tedavide karfl laflt ran randomize çal flmalar incelenmifltir. 12 çal flmada toplam hasta de erlendirilmifltir. K sa dönem ölüm veya M HsR (Hastal k Riski); FOH veya DMAH plasebo veya tedavi verilmemifl kontroller ile karfl laflt r ld - nda 0.53 bulunmufltur. Bu sonucun anlam ; DMAH tedavisi alan 1000 hastada 29 olay önlenmifltir (p =0.0001). FOH ile DMAH karfl laflt r ld nda ise HsR =0.88 olmufltur (p =0.34) uzun dönem DMAH tedavisi plasebo veya tedavi verilmemifl kontroller ile karfl laflt r ld nda HsR =0.98 bulunmufltur (p=0.80). Uzun dönem DMAH tedavisi major kanama riskini anlaml olarak art rm flt r (HsR 2.6, p<0.0001, anlam ; tedavi edilen 1000 hastada 12 fazla major kanama). Sonuç olarak; aspirin ile tedavi edilmekte oplan ST- elevasyonu olmayan akut koroner sendromdak sa dönem FOH veya DMAH tedavisi M veya ölüm riskini yar ya indirmifltir ancak heriki tip heparin aras nda etkinlik ve güvenilirlik yönünden belirgin fark gösterilememifltir. DMAH tedavisinin 7 günden sonra aspirine ilave olarak devam etmesi faydal bulunmam flt r. 2. TIMI-11B ESSENCE ÇALIfiMA- LARININ METAANAL Z (Circulation 1999;100:1602-8) (Tablo B-11-12): Olay oran ; Ölüm, nonfatal M ve Mi, hemen revaskülarizasyon ve major kanama 2, 8, 14, 43 günlerde de- Tablo B-10. DMAH Meta-Analiz sonuçlar (Lancet 2000; 355: ). Mortalite Çal flma Grubu PMAH FOH PL HsR K sa Süre PMOH/FOH Toplam Uzun Süre DMAH/Plasebo Toplam DMAH (Düflük Molekül A rl kl Heparin) ve FOH (Fraksiyone Olmayan Heparin) ile Plasebo (PL) karfl laflt rmal çal flmalar n toplam sonuçlar.

59 ANT TROMBOS T TEDAV 385 erlendirilmifltir (FOH için HsR ) ES- SENCE ve TIMI-11B de sonuçlardan ölüm ve ciddi iskemik olaylar %20 azalm flt r. Bu fayda enoxaparin tedavisinin birkaç gününde (48 saatte) görülmüfl olup 43 gün devam etmifltir. tedavinin akut faz nda major kanamalarda art fl olmam flt r, ancak minor kanamalarda artma görülmüfltür. Sonuç olarak toplanm fl bulgularkullan m kolayl antikoagulasyon monitorizasyonuna ihtiyaç gösterme özelliklerinin yüksek-riskli karas z anginan n akut faz tedavisinde DMAH avantaj n ve üstünlü ünü art rm flt r. 1 y ll k takipte ise toplanm fl sonlanma noktas (ölüm/nonfatal M /hemen revaskülarizasyon) y lda enoxaparin grubunda anlaml olarak daha az görülmüfltür (FOH ile %25.8 ve enoxaparin ile %23.3, zarar riski 0.88, p =0.008, mutlak fark %2.5). Hastan n bazal riskleri artt kça enoxaparinin de faydas progressif olarak artm flt r. Özel sonlanma noktas elementleri %9 14 enoxaparin lehine bulunmufltur (Eur Heart J 2002; 23: ). Sonuç olarak; Olay oranlar nda mutlak fark 8 günde %2.5 enoxaparin lehine olup bu 1 y l takipte de devam etmifltir. Etkinin mekanizmas ; (i-) ndeks olaylara yol açan trombotik süreci kontrol etmifltir. (ii-) enoxaparinin farmakolojik etkisi kaybolduktan sonra olaylarda art fl olmamam flt r ("Rebound Fenomeni" yok). DMAH Tedavisinin Süresi; Akut koroner sendrom hastas nda stabilze olduktan sonra sonraki 6-12 haftada olaylar n tekrarlama tiski yüksek olmufltur. Çal flmalarda koroner olaydan aylar sonra koagulasyon kaskad n n aktivitesinin devam etti i gösterilmifltir. FRIC ve FRISC çal flma- Tablo B-11. TIMI-11B ve ESSENCE çal flmalar n n meta-analizi: Enoxaparin (ENOX)/Fraksiyone olmayan heparin (FOH) kullan m n n ölüm/non-fatal M ye etkisi.. ÖLÜM/M (%) Gün FOH ENOX. HsR RRR(%) P RRR: Rölatif risk azalmas

60 386 TROMBOKARD YOLOJ : AM Tablo B-12. TIMI-11B ve ESSENCE çal flmalar n n meta-analizi: Enoxaparin (ENOX)/ Fraksiyone olmayan heparin (FOH) tedavisinin ölüm/non-fatal M /Hedef Damar Revaskülarizasyonu na etkisi. ÖLÜM/M (%) Gün FOH ENOX. HsR RRR(%) P HDR: Hedef Damar Revaskülarizasyonu RRR: Rölatif risk azalmas lar n n plasebo-kontrollü kronik faz nda 6 günden sonra dalteparin dozu (7500 U/gün-subkutan) devaml olarak azalt lm flt r. Bunun sonucu heriki çal flmada da benzer olmufltur. FRISC çal flmas nda 40 günde bafllang çta görülen fayda kaybolmufltur. FRIC de ise fayda 6 günden 45 güne do ru gittikçe azalm flt r ve minor kanama riski artm flt r (%5.1 ve %2.8). TIMI-11B de de uzat lm fl DMAH tedavisi test edilmifltir. Tedavinin 8 ve 43 günler aras nda ilave faydas gösterilememifltir. Ancak enoxaparin tedavisinin devam etmesi major kanama riskini art rm flt r.(%2.9 ve %1.5, p=0.02). FRISC-II çal flmas nda günde 2-defa dalteparin (vücut a rl na göre 5000 U ve U) yüksek-risk akut koroner sendrom hastalar na 3 ay kullan lm flt r hastadan fazlas nda 48 saat öncesinde semptom ve ST-T dalga de ifliklikleri veya kardiyak markerler yükselmifltir. Hastalar 3 ay dalteparin veya plasebo olarak randomize ve invaziv veya noninvaziv strateji olarak randomize edilmifllerdir. Noninvaziv grupta dalteparin 30 günde ölüm veya M riskini mutlak olarak %2.5 azaltm flt r. Bu fayda 60 gün devam etmifltir ancak 90 günde bulunamam flt r. nvaziv grupta ise dalteparin tedavisinin revaskülarizasyondan sonra devam etmesinin faydas olmam flt r. Bu çal flma daha s k dalteparin uygulanmas n n yüksek riskli hastalarda birinci ayda olaylar n tekrarlama riskini azaltm flt r (FRISC ve FRIC çal flmalar na göre). Dolay s ile bu konservatif strateji geç invaziv de- erlendirmeyi beklerken kullan labilir. DMAH lerin Hedefi: Hiçbir çal flma bu tedavinin özel

61 ANT TROMBOS T TEDAV 387 altgruplarda anlaml tedavi faydas etkisini gösterememifltir. Baz çal flmalar n sonradan yap lan analizlerinde DMAH lerin özellikle etkili oldu u baz altgruplar bildirmifllerdir. FRISC ve FRISC-II çal flmalar n n verilerinde uzan fl dalteparin tedavisinin kardiyak troponin T düzeyi artm fl yüksek-risk hastalar nda faydal olabilece ini göstermifllerdir. TIMI-11B de anstabil anginal CK- MB düzeyi normal fakat troponin -I düzeyi artm fl hastalar n enoxaparinin akut-faz tedavisinden fayda gören altgrup oldu u belirlenmifltir. Di er risk markerleride DMAH tedavisini yönlendirmede kullan lmaktad r. Yüksek-risk hastalar nda enoxaparin FOH den daha faydal olmufltur. Buna karfl l k düflük risk grubunda her iki tedavinin faydas benzer olmufltur. ST Elevasyonlu Akut Koroner Sendromlardaki Kullan m : Trombolitik tedavi ile birlikte kullan m araflt r lmaktad r. Plasebo ile karfl laflt r ld nda dalteparin streptokinaz ile fibrinolizi kolaylaflt rd görülmüfltür. BIOMACS-II de anjiyografide saatte daha yüksek oranda TIMI-3 ak m bulunmufltur (%68 ve %51, p =0.10). Devaml EKG monitorizasyonunda tekrarlayan iskemik epizodlar dafa az olmufltur (%16 ve %38, p =0.04). Tedavi streptokinazdan sonra 3-8 gün sürdürülmüfltür (JACC 1999; 33: ). Streptokinaza ilave enoxaparin 30 mg/intravenöz-bolus +1 mg/kg/ subkutan günde 2- defa, 12 saat ara ile /3-8 gün. 8 gündeki anjiyografik de- erlendiremede plaseboya göre aç kl oran (%87.6 ve %71.7, p=0.001) ve TI- MI-3 ak m(%70.3 ve %57.8) daha yüksek bulunmufltur. Bu çal flmada 96 hastada enoxaparinin toplanm fl klinik sonuçlara (ölüm, M veya tekrarl - yan angina) olumlu etkisi bildirilmifltir (%13.4 ve %21.0, p=0.03). HART-II çal flmas nda (Circulation 2001; 104: ) t-pa ya ilave enoxaparin 90 dakikada infarkt arterinde daha yüksek oranda aç kl k sa lad gösterilmifltir (%81.1 ve 75.1%). 5-7 gün sonra yap lan anjiyografide reokluzyon enoxaparin ile daha az bulunmufltur (%5.9 ve %9.8, p=anlaml de- il). ASSENT-PLUS çal flmas nda t-pa ile birlikte dalteparin veya FOH kullan lmas karfl laflt r lm flt r. Dalteparin ile daha yüksek TIMI-3 ak m (%69.3 ve %62.5, p=0.16) ve daha az görünebilen intrakoroner trombus (%18.9 ve %27.3, p=0.05) saptanm flt r. Dalteparin grubunda reinfarkt insidensi daha az bulunmufltur (%1.4 ve %5.4, =0.02). Bu çal flmada enoxaparin 40 mg-bolus

62 388 TROMBOKARD YOLOJ : AM + 40 mg-subkutan/8 saat ara iletoplanm fl olaylar (ölüm, M veya akut koroner sendrom ile yeniden yat fl) enoxaparin grubunda daha az görülmüfltür (%25.5 ve ve %36.4, p=0.04). Özellikle 4-6 günlerde görülen heparinin kesilmesi ile erken reinfarkt azalm flt r (%2.2 ve %6.6, p=0.05). TIMI-23 (ENTIRE) çal flmas nda, Enoxaparin tam-doz ve azalt lm fldoz TNK-PA+ abciximab ile birlikte kullan lm flt r (Circulation 2002; 105: ). ENTIRE Sonucunda: Enoxaparin ile FOH a benzer oranda TIMI-3 ak m elde edilmifltir ancak 30 günde iskemik olay riski enoxaparin ile FOH a göredaha az bulunmufltur. Tam-doz TNK-PA n n klinik sonuçlar ASSENT- 3 ve ASSENT-3-PLUS çal flmalar nda araflt r lmaktad r (Lancet 2001; 358: ). ASSENT-3 ün sonucunda: Tenekteplaz + Enoxaparin veya abciximab ile AM nin iskemik komplikasyonlar azalm flt r. TETAM çal flmas nda ise reperfüzyona uygun hastalarda tirofiban kombinasyuonu test edilmektedir. Koroner giriflim s ras nda FOH yerine DMAH özellikle intravenöz gp- IIb/III a inhibitörlerine kombine edilmesi teorik olarak daha etkili ve güvenli antikoagulasyon sa lam flt r. NI- CE çal flmas nda rutin- enoxaparin dozunun (1 mg/kg) %75 i (0.75 mg/kg standart- doz abciximab ile kombine edilmifltir. Major kanama, transfüzyon ihtiyac ve trombositopeni abciximab + FOH grubuna benzer bulunmufltur. NICE-3 de enoxaparin(1 mg/kg/12 saat ara ile subkutan) ebtifibatide, tirofiban ve abciximab ile kombine edilmifltir. Kanama oran önceki gp-iia/iiib inhibitörleri ile yap - lan çal flmalar nkine yak n bulunmufltur. Bu çal flmada flayet ifllem enoxaparin son subkutan dozundan 8 saat geçmeden bitirilmifl ise ilave FOH kullan lmam flt r. DMAH lerin antikoagulan etkisini gerye döndürmek için (=nötralize etmek için Protamin kullan labilir (heparindeki gibi 1/1 dozda) bu flekilde anti-iia etkisi %100, anti-xa etkisinin 2/3 ü geriye dönmektedir. Akut koroner sendromlarda gp- IIb/IIIa inhibitörleri ile kombine edilmesi ACUTE-I ve II çal flmas nda tirofiban ve enoxaparin kombine edilmifltir. Bu kombinasyonun FOH göre daha fazla trombosit agregasyonu inhibisyonu yapt bildirilmifltir (Int J Cardiol 1999;71: ). Ayr ca major kanama insidensini art rmam flt r k yas (benzer bulunmufltur) (Circulation 2000; 102- II: 826). Antitrombosit ve antitrombin tedavi kombinasyonunun edildi i A to Z çal flmas devam etmektedir.

63 ANT TROMBOS T TEDAV 389 E- D REK -TROMB N NH B TÖR- LER ; H RUD N: Spirin ve heparin akut koroner sendromlarda miyokard infarktüsü ve ölümü önleyen etkili tedaviler. Yayg n olarak kullan lmalar na ra men anstabil angina veya miyokard nfarktüsünün akut ve kronik evresinde tekrarlayan iskemik olaylar ve ölüm riski yüksek bulunmufltur. Bunun nedeni; koroner trombus oluflumunun heparin ve aspirine rezistans olmas d r. Arteriyel hasar bölgesindeki doku faktörünün aç a ç kmas ve koagulasyon mekanizmas n n aktive olmas ile büyük miktarlarda trombin meydana gelmektedir. Trombin Fibrine, çözünür fibrin parçalanma ürünlerine veya aç a ç kan subendotelyal matrix proteinlerine ba lanmas sonucunda heparin taraf ndan inaktive edilmekten korunmaktad r. Heparin ba lanm fl trombini etkili olarak inaktive etmez ve ba l bulunan trombin enzimatik olarak aktif kalmaktad r ve yeni trombin meydana geliflini art rmaktad r (koagulasyon faktörleri-v,- VIII in oluflturdu u pozitif-feedback ile), sonuç olarak daha fazla fibrin geliflmesi olmaktad r. Ba lanm fl trombin trombositleri devaml olarak aktive etmektedir. Bu aktivasyon Tromboksan -A 2 den ba ms z oldu undan aspirin taraf ndan bloke edilememektedir. Trombinin önemi anlafl ld ktan sonra trombin, intrakoroner trombusu önlemede hedef olmufltur. Trombin aspirin ve heparine göreceli olarak rezistans oldu undan Trombin oluflumunu kontrol eden ve aktivitesini bloke eden spesifik antikoagulanlar gelifltirilmifltir. Bu ilaçlar "Direk - Trombin nhibitörü" olarak bilinmektedirler (Tablo B-8). Çünkü heparin, indirek olarak trombinin s v faz n do al olarak bulunan trombin inhibitörleri antitrombin-iii ve heparin kofaktör- II yi katalize ederek inhibe etmektedir. Bu yeni ilaçlar ise direk olarak s v -faz nda ve ba lanm fl -trombine ba lanmaktad rlar ve aktivitesini bloke etmektedirler. Tablo B-8. Direk-Trombin inhibitörlerinin heparine göre avantajlar (Circulation 2000; 105: ). Avantaj Plazma proteinlerine ba lanmaz Trombosit-4 taraf ndan nötralize edilmez Fibrine ba l trombini inhibe eder S v -faz nda trombini de inhibe eder Sonuçlar Öngörülen antikoagulan Trombositlerden zengin trombustada etkili Trombusun büyümesini azalt r

64 390 TROMBOKARD YOLOJ : AM Hirudin, direk trombin inhibitörlerinin prototipidir. H RUD NLER 21,22 Bu polipeptidler do al olarak, avrupada sülüklerden (Hirudo Medicinalis) izole edilmifltir. Ancak günümüzde rekombinant DNA teknolojisi ile elde edilmektedir. Sülüklerin tükrük salg lar n ilk kez 19 cu yüzy l n sonlar nda tarif edilmifltir. Ancak 1950 de sülü ün bafl bölümünün spesifik antitrombin aktivitesi ve polipeptid yap s tarif edilmifltir. Primer strüktürü ise 1976 da aç klanm flt r. Biyokimyas ; birçok varyant 65 veya 66 aminoasid ihtiva ertmektedir. Do al hirudin varyantlar ve rekombinant hirudinler benzer antikoagulan aktiviteye sahiptirler. Tirozindeki sulfat gruplar n n eksik olmas ndan "sulfatohirudinler" olarak bilinmektedirler. Yüksek derecede trombin inhibitörleridirler ve 1:1 trombin ile reversibil komplex oluflturmaktad rlar ve trombin enziminin madde ba lanma bölgesini ve enzimin aktif merkezini bloke etmektedir. Tirozin-63 de sulfat grubunun kaybolmas rekombinant hirudinin trombine affinitesini 10 kat art rm flt r. Rekombinant hirudin oldukça güçlü selektif trombin inhibitörüdür. Farmakoloji; do al ve rekombinant Hirudinlerin farmakolojik etkileri benzerdir. Desirudin ve lepirudin günümüzde tedarik edilebilen iki rekombinant hirudindir. Amino -ucundaki amino asid s ras nda hafif de ifliklikler gösterirler. Amino asid s ras, moleküler a rl klar, antitrombotik aktiviteleri benzerdir. Hirudinlerin, heparinden üstün olarak birçok avantajlar bulunmaktad r. Hirudin, trombinin kan n koagulasyonundaki biyolojik etkilerinin tamam n bloke etmektedir (Trombininyönetti i fibrinojenin fibrine çevrilmesi, koagulasyon faktörleri-xi ve XIII ün aktivasyonu ve faktörler V, - VIII in pozitif geri besleme aktivasyonu pozitif). Hirudin ile kompleks oluflturduktan sonra trombin ayr ca nonhemostatik etkilerini de kaybetmektedir (fibroblastlar n stimülasyonu ve proliferasyonu, endotel hücrelerinin aktive edilmesi, düz kas hücrelerinin kontraksiyonu, trombinin endotelyal trombomoduline ba lanmas önler ve böylece protein C aktivasyonu azalmaktad r ve böylece aktif protein- C nin faktör-va ve faktör-viiia inaktive ederek gösterdi i antikoagulan etkiyi s n rlar) (Tablo B-13). Koroner trombus trombositten zengindir. Trombinin -yönetti i trombosit aktivasyonu hirudin ile kolayl kla ve etkin olarak inhibe edilebilmektedir. Hirudinin trombositler üzerindeki etkileri birbirindfen ayr çeflitli mekanizmalar ile olmaktad r:

65 ANT TROMBOS T TEDAV 391 Tablo B-13. Hirudin ve heparinlerin karfl laflt r lmas. HEPAR NLER Hirudin Fraksiyone Olmayan Düflük Molekal A rl kl Spesifik Trombin nhibitörü Trombin, faktörler-xa, IXa, Trombin ve Faktör-Xa inhibis- XIa inhibisyonu yonu S v -faz nda ve dokuya-ba l Sadece s v -faz nda Sadece s v -faz nda Trombini inhibe eder Trombini inhibe eder Trombini inhibe eder Anti-trombin-III ba ms z ve Anti-trombin-III ba ml, Anti-trombin-III ba ml, heplazma proteinleri taraf ndan heparinaz, PF4, plazma parinaz taraf ndan nötralize nötralize olmaz proteinleri taraf ndan nöt- edilir ralize edilir Trombosis fonksiyonlar Paradox olarak trombositleri S n rl trombosis inhibisyonu inhibe eder aktive etmektedir (?) Vasküler permeabiliteye Vasküler permeabiliteyi Vasküler permeabiliteye etkietkisi yok artt r r si yok Trombositopeni yok Immun ve non-immune Trombositopeni nadir trombositopeni Hepatik toksisite yok Geçici karaci er enzim art fl Geçici karaci er enzim art fl i. Trombinin-yönetti i trombosit aktivasyonunu bloke etmektedir. ii. Trombosit gp-iib/iiia reseptörlerinin aç a ç kmas n önler ve trombosit agregasyonunu engeller. iii. Trombine olan çok fazla affinitesi nedeni ile trombositlere ba lanm fl Trombinin dissosiyasyonunu sa lamaktad r. Sonuç olarak: kan n koagulasyonunun ve trombositlerin aktivasyonunu inhibe etmektedir (=intrakoroner trombus teflekkülünde 2 anahtar süreç) (fiekil B-5). Hirudinin farmakokineti i bafllang çta hayvan çal flmalar nda tan mlanm flt r. nsanlardaki farmakokineti- i ise buna benzeridir. Hirudin gastrointestinal sistemden absorbe edilememektedir ve bundan dolay parenteral verilmelidir. ntranenöz bolus verildikten sonra h zla vucutta yay lmaktad r ve yar lanma ömrü dakikad r. Subkutan injeksiyondan sonra1 2 saatte tepe düzeyine ulaflmaktad r. Önce ekstrasellüler bofllu a da lmaktad r ve henüz daha aktif halde iken böbrekten at lmaktad r. Karaci- erden metabolizmas k s tl d r. Böbrek klirensi ise yaklafl k kreatinin kadard r. Çünkü glomerül filtrasyonu ile temizlenmektedir. Plazma hirudinin dozuna ba l aptt artmaktad r. Bu etkinin yar lanma ömrü 2 3 saattir. Ancak hirudin ile aptt düzeyi aras ndaki iliflki kullan lan aptt re-

66 392 TROMBOKARD YOLOJ : AM fiekil B-5. Trombin (IIa)-Fibrin iliflkisi ve heparin, Hirudin, trombinin aktif bölgesine ilave pozitif yüklü 2 bölgesi daha bulunmaktad r. D fl bölge-1; Madde ba lama bölgesidir. D fl bölge-2 ise heparinin ba land bölgedir. I- Fibrin trombine d flbölge-1 ile ba lan r. Trombindeki d fl bölge-2 heparin ile trombinden fibrine do ru köprü meydana getirmektedir. Böylece trombin; heparin ile fibrin, heparin ise; trombin ile fibrin aras nda köprü oluflturmaktad r. II- Trombin fibrine yüksek afifnitesinden dolay, trombinin aktif bölgesinde yap sal de ifliklik meydana gelir. (=Heparin/AT-III kompleksini ba layamaz) trombin ile-fibrin aras ndaki heparin köprüsü ise d flbölge-2 yi tutmufl oldu undan, heparin-atiii kompleksi d flbölge-2 ye de ba lanamaz. III- Aktif trombin bölgesine yönelmifl Argatroban ve Bivaluridin Trombine Fibrin ba lamas n inhibe etmektedir ve böylece fibrinden trombin enzimini uzaklaflt rmaktad r. Hirudin ve Bivaluridin Trombini Fibrinden aktivasyon süreci s ras nda uzaklaflt r r (Circulation 2002; 105: ).

67 ANT TROMBOS T TEDAV 393 ajentine ba l d r. aptt yüksek hirudin dozlar nda plato ya ulaflmaktad r. ECT ölçümü (ecarin clotting time), direk trombin inhibitörlerini monitorize etmek için gelifltirilmifltir. Ecarin y lan zehiri olup sitratl tam kan veya plazman n fibrinojeninin p ht laflmas na neden olmaktad r. ECT ACBG operasyonunda hirudin tedavisini baflar l olarak monitorize etmifltir. Ancak akut koroner sendromlarda kullan lmam flt r. Hirudinin kan hücrelerine, plazma hücrelerine veya di er enzimlere direk etkisi gösterilememifltir. Trombosit agregasyonu ve salma reaksiyonlar na (ADP, kollajen, trombosit- aktive eden faktör veya araflidonik asit) direk etkisi yoktur. mmunojenite ve allerjenitesi çok azd r. Hayvan çal flmalar nda subkutan veya intravenöz hirudin kullan m na ba l antikor geliflimi bildirilmifltir (klinik önemi çok azd r). Klinik Çal flmalar; (1.) Anstabil anginada heparin yerine hirudin (Tablo B-13). Birkaç faz-i/ii çal flmada anstabil angina veya Q- dalgas z M de FOH (fraksiyone olmayan heparin) yerine hirudin kullan lm flt r. Bunlar n en büyü ü OAS S (Organization to Asses for Ischemic Syndromes) pilot çal flmas nda; anstabil angina veya Q- dalgas z M hastalar 72 saat düflük ve orta-doz hirudin veya FOH olarak randomize edilmifllerdir. Heparin ve hirudin aptt saniye olacak flekilde düzeltilmifltir. Ancak bu çal flma klinik sonuçlar olarak güçlü olmam flt r. Toplanm fl primer sonuçlarda (7 günde ölüm, M veya refrakter angina) beklenen azalma olmam flt r (HsR 0.57). Toplanm fl sekonder sonuçlar (7 günde, ölüm, M, revaskülarizasyona ihtiyaç gösteren ciddi iskemi) anlaml olarak azalm flt r (HsR 0.49). Major kanamalar guplarda düflük görülmüfltür (bütün gruplarda %1, hirudin/heparin gruplarinda HsR 0.86). Altgrup çal flmas nda hirudinin protrombin fracmant 1.2 (trombin oluflumunun markeri) üzerinde etkisi olmam flt r. Ancak trombin antitrombin kompleksini ve d dimeri oluflumunu FOH e göre daha fazla suprese etmifltir. Sonuç; trombin aktivitesinin daha güçlü inhibisyonu. Ancak ilac n kesilmesinden sonra d-dimer her gruptada bazal düzeylerinin üzerine yükselmifltir. Anlam ; Sorumlu lezyonu passifize etmek için uzun süreli antitrombotik tedaviye ihtiyaç vard r. OAS S-2 çal flmas nda anstabil angina veya Q dalgas olmayan M hastalar orta doz hirudin (0.4 mg/kg bolus mg/kg/saat-1 infüzyon) veya 72 saat FOH olarak randomize edilmifllerdir.

68 394 TROMBOKARD YOLOJ : AM Tedavi s ras nda toplanm fl sonuçlar (ölüm veya M ) Hirudin ile heparine göre istatistiksel olarak anlaml azalm flt r (%2.0, %2.6, HsR 0.76). Ancak primer sonlanma noktas ölüm veya M 7 günde (%3.6, %4.2, HsR 0.84) ve 35 günde (%6.8, %7.7, HsR 0.87) iki grupta istatistiksel olarak farkl bulunmam flt r. Ancak tedavinin kesilmesinden sonra fayda kaybolmam flt r. Tedavi s ras nda meydana gelen ölüm veya M de mutlak risk azalmas 35 günde de devam etmifltir. UFH ile karfl laflt r ld nda hirudin ile major kanama anlaml olarak artm flt r (%1.2, %0.7, HsR 1.73) ancak hayati tehlikesi olan kanamalar artmam flt r (%0.4, %0.4, HsR 0.99). Çal flma ilac infüzyonu ile intrakraniyal kanama görülmezken FOH ile bir hastada olmufltur. OAS S -pilot ve OAS S 2 çal flmalar n n toplanm fl analizinde toplanm fl sonuçlar (35 günde ölüm veya M ) hirudin ile FOH e göre istatistiksel olarak anlaml azalm flt r (%6.7, %7.7, OR 0.86). Heriki çal flmada tedavinin erken faydas saptanm flt r ve bu 35 günde de devam etmifltir. Hirudin kesildikten sonra klinik olaylarda "rebound olmam flt r. OAS S-pilot çal flmas ndaki rebound un biyokimyasal so nuçlar na uymaktad r. Ancak heparinin kesilmesi le biyokimyasal ve klinik rebound un herikiside meydana gelmifltir. OAS S- pilot ve OAS S 2 çal flmalar nda eflit süre uygulanan hirudin ve FOH karfl laflt r lm flt r. Tedavinin kesilmesi ile meydana gelen klinik olaylardaki herhangi bir rebound heriki tedavi ile klinik olaylardaki paralel düflüfl ile maskelenmifltir. (2.) AM de trombolitik tedaviye eklenen hirudin: H T (hirudimn improvment of thrombolysis) ve T M gruplar faz-ii çal flma serilerinde ST-elevasyonlu AM de Streptokinaz veya t-pa ya eklenen hirudin tedavisi araflt r lm flt r. Özellikle anjiyografik çal flmalardan al nan umut verici sonuçlardan sonra faz III randomize çal flmalar bafllam flt r. Heparin kontrollu GUSTO 2A daki gibi TIMI-9A ve H T 3 de trombolitik tedaviye eklenmifltir (Circulation 1994;90: ). GUSTO 2A da trombolitik alm fl AM hastalar ayr ca anstabil angina ve trombolitik tedaviye uygun olm yan AM hastalar da çal flmaya al nm flt r. Ancak bu ilk faz-iii çal flmalar n hepsi de yüksek major kanama insidensinden dolay erken sonland r lm flt r. TIMI-9A çal flmas nda trombolitik tedavi uygulanan hastalar 96 saat sürecek heparin veya hirudin tedavisi olarak randomize edilmifllerdir.

69 ANT TROMBOS T TEDAV 395 Trombolitik tedavi semptomlar n ilk 12 saatindeki hastalara verilmifltir. Trombolitik seçimi ise araflt rmac lara b rak lm flt r. Hirudin faz II çal flmalardaki dozda kullan lm flt r (0.6 mg/kg-intravenöz bolus +0.2 mg/kg/saat-1- infüzyon). Ancak FOH e göre doz düzeltilmesi yap lmam flt r (vücut a rl <80 kg olanlara 5000 IU bolus +1000IU/kg/saat-1 infüzyon). Vücut a rl >80 kg hastalara1300 IU/saat-1 infüzyon uygulanm flt r. FOH dozu aptt olacak flekilde eflitlenmifltir. Primer sonlanma noktas 30 günde toplanm fl ölüm veya M al nm flt r ancak çal flmaya 3000 hasta al nmas planlanm fl iken hemorajik komplikasyonlar n özellikle hirudin ile artmas nedeni ile 757 hastada heriki grup da erken sonland r lm flt r. Spontan major kanamalar n intrakraniyal bölge d fl nda hirudin ile %7.0 heparin grubunda %3.0 bulunmufltur (p =0.02) ancak intrakraniyal kanamalar farkl bulunmam flt r (%1.7, %1.9, p =anlams z). Major kanama hastalar daha yafll (ortalama 68 yafl nda, kanama olmayanlar 61 yafl nda) ve median aptt de eri 12 saatte daha uzun (100 ve 85 saniye) bulunmufltur. Kreatinin düzeyi >1.5 mg/dl major kanama hastalar nda kanama olm yanlara göre daha fazla saptanm flt r (%15 ve %5). GUSTO-2A semptomlar n ilk 12 saatinde anstabil angina veya AM hastalar saat sürecek hirudin veya FOH tedavisi için randomize edilmifllerdir. Primer sonlanma noktas 30 günde ölüm veya M hastan n çal flmaya al nmas planlanm flt r(eflit say da ST- elevasyonu/veya - elevasyonu olm yan hasta). Heparin ve hirudin dozlar TIMI-9A dakine benzer al nm flt r hasta randomize edildikten sonra trombolitik tedavi verilen hastalardaki afl r intrakraniyal kanama nedeni ile çal flma erken sonland r lm flt r. ntrakraniyal kanama insidensi bütün çal flmada %1.8 olmufltur ve hirudin ile heparine göre daha fazla olma e ilimi görülmüfltür (%1.3, %0.7, p =0.11). ntrakraniyal kanama hastalar intrakraniyal kanama olm - yanlara göre daha yafll (ortalama yafl 72 ve 64 yafl) ve median aptt daha yüksek (110 ve 87 saniye), >80 kg hasta daha fazla bulunmufltur (%58 ve %47). H T 3, major kanamalar n artmas nedeni ile erken durdurulan üçüncü çal flmad r burada infarkt n ilk 6 saatinde trombolitik tedaviye uygun hastalar saat FOH veya Hirudin tedavisi için randomize edilmifltir. Hirudin dozu önceki iki çal flmadan daha düflük kullan lm flt r (70 IU/kgbolus mg/kg/saat - infüzyon). FOH ise (70 IU/kg bolus + 15

70 396 TROMBOKARD YOLOJ : AM IU/kg/saat-1 infüzyon) dozunda kullan lm flt r. Heriki ilac n infüzyonlar s ras nda hedef aptt olacak flekilde doz düzenlemesi yap lm flt r. Ancak düzenlemesi ilk 24 saatte ve sadece iki kez yap lm flt r. Doz azaltmas ise sadece kanama meydana geldi i durumda yap lm flt r. Ancak 7000 hasta al nmas planlanm fl iken 302 hastada hirudin kullananlardaki intrakraniyal kanama fazlal ndan (%3.4, %0, p =anlams z) dolay erken durdurulmufltur. ntrakraniyal kanamalar n tamam ilk 24 saatte görülmüfltür. Önceki iki çal flmadaki gibi aptt kanamas olanlarda daha yüksek bulunmufltur (106 ve 76 saniye). Yukar daki üç benzer çal flmadaki hirudin tedavisi ile görülen kanama art fl n n aç klamas ; i. Faz-II çal flmalardan daha yüksek dozda hirudinin trombolitik tedaviye eklenmesi. TIMI-9A ve GUS- TO-2A daki ilk bolus daha yüksek bulunmufltur. ii. FOH dozu. GUSTO-2A da heparin önceki GUSTO çal flmas ndan yaklafl k %20 daha yüksek kullan lm flt r. GUSTO-2A da antikoagulasyon düzeyi (aptt) GUSTO-1 den daha yüksek görülmüfltür. GUSTO-1 araflt rmac lar kanama riskinin aptt>70 saniyede artt n göstermifllerdir. GUSTO-2A ve TIMI-9A da araflt rmac lar yüksek kanama insidensinin kullan lan heparin dozunun fazlal ndan oldu unu savunmufllard r. iii. Hirudin için aptt monitorizasyonu yap lmam flt r. Yüksek aptt ile ilk 24 saatteki major kanamalar aras nda yak n iliflki saptanm flt r. iv. Yüksek kreatinin ve böbrek yetersizli inde hirudin dozu azalt lmal d r. Daha sonra TIMI-9B ve GUSTO-2B çal flmalar daha düflük dozda heparin ve hirudin ile bafllam flt r. Hirudin dozu; (0.6 fi 0.1 mg/kg-bolus +0.2 fi 0.1 mg/kg/saat-1). aptt için hedef ise saniye tutulmufltur. Bu kombinasyon sonucunda heriki çal flma baflar ile tamamlanm flt r. GUSTO- 2B de primer sonlanms noktas (30 günde ölüm veya M ) hirudin ile heparine göre istatistiksel olarak s n rda anlaml azalma göstermifltir (N Engl J Med 1996; 335: ). Hirudinin faydas, trombolitik tedaviye ek olarak veya ST- elevasyonu olm yan akut koroner sendromda benzer bulunmufltur. lk 24 saatte ölüm veya M hirudin ile belirgin olarak azalm flt r (%2.1, %1.3, HsR 0.61). Altgruplar n retrospektif analizinde hirudin ve streptokinaz aras nda heparin ve streptokinaza göre olumlu etkileflme bulunmufltur. 30 günde ölüm veya M oldukça

71 ANT TROMBOS T TEDAV 397 anlaml olarak %39 hirudin-grubunda düflmüfltür (%9.1, %14.9, HsR 0.57). TIMI-9B de hirudinin FOH e göre 30 günde faydas olmam flt r (primer toplanm fl sonuçlarda (Circulation 1996; 94: ); Ölüm, M, kalp yetersizli i veya kardiyojenik flok. HsR =1.09, toplanm fl ölüm veya M, HsR =1.02). Ancak hastaneye yat flta ve 30 günde nonfatal M insidensi azalma e ilimi göstermifltir (HsR =0.65, 0.81) heriki çal flmada hirudin ile major kanamalarda art fl olmam flt r. Sonuç olarak; GUSTO-2B ve TIMI- 9B de hirudin, AM de trombolitik tedaviye eklendi inde en az FOH kadar kardiyovasküler komplikasyonlar (ölüm, nonfatal M ) önlemifltir. Bu iki çal flma sonuçlar OAS S- 2 ninkileri ile birlefltirilmifltir. Böylece; günde ölüm veya M de rölatif risk azalmas istatistiksel olarak anlaml ve %10 bulunmufltur. Özet olarak; bu çal flmalar n sonuçlar faz-ii çal flmalar ndaki umulan faydadan daha az ve yetersiz meydana gelmifltir. zah : i. Kullan lan hirudin tedavisin süresi, ii. Trombini bloke etmek için fazla k - sa olmufltur. iii. Hirudinin verilme zaman ; trombolitik tedavi ile ilgili olarak suboptimal (-geç) olmufltur. v. Önerilen antikoagulan düzeyi; bu iki çal flmada tedavi bafllad ktan sonra median aptt: saniye bulunmufltur (-düflük). Trombinin aç a ç kmas tekrarl - yan iskemik olaylar n en önemli tetikleyicisidir. Dolay s ile trombolitik tedaviye eklenen hipotez: Antitrombotik tedavi trombolitik Tedaviden önce baflland nda gerçek anlamda etkili olmaktad r. Bu hipoteze göre HERO-2 çal flmas nda AM hasta streptokinaza ek olarak bivaluridin veya FOH olarak randomize edilmifllerdir. Bu çal flmada 3 günde mortalite bivaluridin ile %10.8, FOH ile %10.9 bulunmufltur(p =0.85). Bivaluridin ile 96 saatte reinfarktüs bivaluridin ile daha az saptanm flt r (HsR =0.70, p =0.001) ciddi kanamalar bivaluridin ile %0.7), FOH ile %0.5 görülmüfltür(p =0.07) ntraserebral kanamalar ise bivaluridin ile %0.6 ve FOH ile %0.4(p =0.09). transfüzyon ihtiyac da bivaluridin grubunda daha fazla görülmüfltür. (3.) Perkutan Koroner Giriflimde Hirudin: HELVET CA randomize faz III çal flmas nda anstabil anginada PTCA sonras restenozu önlemek amac ile irudin veya FOH kullan lm flt r. Bu çal flma koroner stentlemenin yayg n olarak kullan lmad dönemlerde yap lm flt r hasta hirudin - bolus +

72 398 TROMBOKARD YOLOJ : AM 24 saat infüzyon sonra 72 saat subkutan plasebo veya hirudin veya FOH bolus + 24 saat infüzyon sonra 72 saat subkutan plasebo. Hirudin grubunda ek plasebo bolus, heparin grubunda ise ek FOH bolus verilmifltir. nfüzyonlar s ras nda doz eflitlenmesi) = düzenlemesi yap lmam flt r. Primer sonuç 30 haftada olays z hayatta kalma (Anlam : ölüm, M ACBG operasyonu, daha önceki yere tekrar PTCA veya Stentleme-olmamas ). Sekonder sonuçlar ise ilk 96 saatteki kardiyak olay ve kanama komplikasyonlar. 7 ayda olays z hayatta kalma FOH ile %67.3, intravenöz hirudin ile %63.5, intravenöz +subkutan hirudin ile ise %68.0 bulunmufltur. Üç grup aras nda anlaml fark bulunmam flt r. Dilatasyon sonras lumen çap 6 ay sonraki anjiyografide de erlendirilmifltir ve gruplar aras nda farkl bulunmam flt r. 96 saatte toplanm fl sonuçlar (HsR 0.61) bulunm ufltur ve bu erken fayda 30 günde de kalm flt r. Ancak zamanla olay çizgisi bütün gruplardaki restenoz nedeni ters dönmüfltür (fayda kalbolmufltur). Major veya minor kanamalar hirudin ile daha fazla olmufltur. Sonuç olarak; Hirudin akut koroner sendromda PTCA sonras restenozu di er antitrombotik ilaçlar gibi (heparinler, warfarin, GP- IIb/IIIa inhibitörleri gibi) önleyememifltir ayr ca erken dönemde ortaya ç kan klinik fayda Hirudinin kesilmesinden sonra kaybolmufltur. OAS S-2 de 1117 hastaya ilaç infüzyonu devam ederken (akut koroner sendrom; FOH/veya hirudin infüzyonu) perkutan koroner giriflim yap lm flt r. Bu hastalarda 35 günde hirudin ile ölüm veya M heparine göre istatistiksel olarak anlaml azalm flt r (HsR 0.25). GUSTO-2B de benzer flekilde akut koroner sendromda FOH veya hirudin infüzyonu s ras nda 1404 hastaya çift-kör PKG s ras nda ve sonras nda 72 saat süre ile çal flma ilac verilmifltir (Tablo B-14). Hirudin alanlarda 30 günde ölüm veya M riskianlaml azalm flt r (%2.1, %3.8, p Tablo B-14. OASIS-2 de Hirudin veya Fraksiyone olmayan Heparin ile ölüm veya Miyokard infarktüsü. Olaylar Zaman HsR P Ölüm/M 72 saat Ölüm/M 7 gün Ölüm/M / 7 gün Refrakter Angina Ölüm/M 35 gün

73 ANT TROMBOS T TEDAV 399 =0.05) bu iki çal flman n altgrubunda hirudin infüzyonu s ras nda PKG uygulanan hastalarda fayda uygulanmayanlara göre daha fazla olmufltur. Ancak akut koroner sendromlarda PKG s ras nda kullan lmas gereken antitrombotik tedavi GP-IIb/IIIa reseptör antagonistleri olmal d r. Bunlar n hirudin ile kombinasyonu daha etkili olabilir (-Hipotez-?). Önemli Çal flmalar; 1- H T 4: Randomize çok-merkezli, çift kör çal flmada AM nin ilk 6 saati içerisinde aspirin ve streptokinaz verilmifl hastalar (n= 1.208) rekombinant hirudin (Lepirudin, bolus V-0.2 mg/kg + subkutan 0.5 mg/kg (günde 2 defa, 5 7 gün veya FOH (iv plasebo-bolus + subkutan IU/ günde 2 defa, 5 7 gün) olarak randomize edilmifltir (JACC 1999; 34: ). Toplam 447 hasta anjiyografik alt çal flmaya al nm flt r. Primer sonlanma noktas 90 dakikadaki infarkt arterinde TIMI-3 ak m. Geriye kalan 2/3 hasta ise "Güvenilirlik" grubu olup bunlarda klinik sonlanma noktalar de erlendirilmifltir. Ek etkinlik parametresi olarak tüm hastalarda 90 ve 180 dakikadaki ST segment rezolusyonu al nm flt r. TIMI 3 ak m lepirudin ile %40.7, heparin grubunda ise %33.5 görülmüfltür (p =0.16) bütün çal flma grubunda tedavi bafllad ktan sonra komplet ST rezolüsyonu 90 dakikada (%28 ve %22,p =0.05), 180 dakikada (%52 ve%48, p =0.18) lepirudin grubunda daha fazla görülmüfltür. Hemorajik inme insidensi (%0.2, 0.3), total inme (%1.2, %1.5), reinfarkt (%4.6, %5.1), toplam mortalite (%6.8, %6.4) 30 günde gruplarda farkl bulunmam flt r. Kombine edilmifl sonlanma noktas (ölüm, nonfatal inme, nonfatal rem, kurtar c PTCA, refrakter angina) iki grup aras nmda istatistiksel olarak farkl bulunmam flt r (%22.7, %24.3). Sonuç olarak; streptokinaz ile trombolize eklenen lepirudin anjiyografik olarak infarkt arterinde reperfüzyonu etkilememifltir, ancak ST rezolusyonunu h zland rm flt r. Major kanamalarda heparine göre art fl olmam flt r (JACC 1999;34: ). 2- GUSTO-IIb: AM semptomlar ve EKG bulgular olan hastalara ve trombolitik tedavi uygulananlar randomize olarak heparin veya hirudin verilmifltir. Toplam hastaya t-pa,1015 hastaya ise streptokinaz verilmifltir.hastalar nbazal özellikleri antitrombin seçilirken dengellenmifltir. Streptokinaz grubunda; 30 günde ölüm veya rem heparin ile hirudine göre daha fazla olmufltur (%14. ve

74 400 TROMBOKARD YOLOJ : AM %8.6, HsR =1.78, p =0.004). t-pa grubunda ise iki tedavi alt grubu aras nda farkl görülmemifltir; hirudin ile %10.3, Heparin ile %10.9, HsR =1.06, p =0.68, tedavi heterojenitesi p =0.04). Trombolitik gruplar aras ndaki farkl - l klar düzeltildikten sonra streptokinaz- hirudin ile %9.1, t-pa Hirudin ile %10.3, t-pa heparin ile %1.5 streptokinaz heparin ile %14.9 hesaplanm flt r. (tedavi heterojenitesi, p =0.03), Sonuçlar n Anlam : Hirudin ile tedavinin faydas streptokinaz grubuna s n rl kalm flt r. Sonuç olarak; hirudin ile streptokinaz ile (t-pa da görülmiyen) olumlu yönde etkileflmifllerdir. Nedeni; Streptokinaz trombin aktivitesini daha fazla stimüle etmektedir (JACC 1998; 31: ). 3 Metaanaliz; akut koroner sendromlarda trombin nhibitörleri (Tablo B-15): Çal flmaya en az 200 hasta ihtiva eden çal flmalar al nm flt r. Primer etkinlik sonucu; ölüm veya M ve primer güvenilirlik sonucu; major kanama. 11 randomize çal flmada toplam hasta seçilmifltir (;-7 güne kadar direk trombin inhibitörü veya heparin uygulanm fl ve 30 gün takip edilmifl). Tedavi sonunda heparin ile karfl laflt r lan direk trombin inhibitörleri ile ölüm veya M riski tedavi sonunda (%4.3, %5.1, HsR =0.85, p =0.001) ve 30 günde daha düflük bulunmufltur (%7.4, %8.2, HsR =0.91, p =0.02). Bu farkl l k primer olarak M azalmas ndan kaynaklanm flt r (%2.8, %3.5, HsR 0.80, p< 0.001), ölüm üzerine belirgin bir etki görülmemifltir (%1.9, %2.0, p = 0.69). Alt grup analizinde ise direk trombin inhibitörlerinin etkisi(ölüm veya M ) akut koroner sendrom ve + PKG uygulanan hastalarda daha fazla belirgin olmufltur. Ölüm veya M de azalma hirudin ve bivaluridin ile görülmüfltür fakat di- er eflde er ilaçlarla görülmemifltir Heparin ile karfl lalt r ld nda major kanamalar hirudin ile daha fazla, bivaluridin ile ise daha az olmufltur. Direk trombin inhibitörleri ile intrakraniyal kanamalar artmam flt r. Sonuç olarak; akut koroner sendromnlarda ölüm veya M önlemede direk trombin inhibitörleri heparinden daha üstün bulunmufltur(lancet 2002; 359: ). Oral Trombosit Glikoprotein IIb/IIIa Reseptör nhibitörleri 20 A. Faz III Çal flmalar: Oral GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörlerinin kullan ld 6 faz III çal flma vard r. Bunlar n tümünün sonuçlar olumsuz bulunmufltur. Bunlar n ilk 4

75 ANT TROMBOS T TEDAV 401 Tablo B-15. Direk trombin inhibitörlerinin heparine göre etkinlik ve güvenilirli i (Lancet 2002; ). Direk Trombin Heparin nhibitörü % % n=18,786 n=17,184 HsR Tedavi Sonuda Ölüm veya M 7 günde günde Tedavi Sonuda Ölüm 7 günde günde Tedavi Sonuda Miyokard nfarktüsü 7 günde günde Tedavi Sonuda nme 7 günde günde tanesinde orofiban anstabil koroner sendrom hastalar nda kullan lm flt r. Orofiban ile OPUS (TIMI 16 çal flmas ), xemilofiban ile EXC TE, sibrafiban ile SYMPHONY I ve II, roxifiban ile PURPOSE (kanama insidensini art rd ndan dolay erken sonland r ld ), BRAVO (erken olarak ölüm riskini art rd için erken sonland r ld ) çal flmalar. 1 OPUS(Orofiban in Patients with Unstable Coronary Syndrome): Oral GP-IIb/IIIa reseptörleri ile ilk yap lan çal flma OPUS dur (Circulation 2000; 102: ). 28 ülkede, 688 hastanede, 10,288 hastada yap lm flt r. Çal flmaya al nma kriteri; son 72 saatte istirahatte gelen ve en az 5 dakika süren gö üs a r s. Pozitif EKG de ifliklikleri ve kardiyak markerlerin yüksekli i, damar hastal hikayesi bulunmasd ile. Major d fllama kriteri;böbrek yetersizli i (kreatinin >1.6 mg, kreatinin klirensi <40cc/dakika), kanama riski yüksek olanlar, warfarin ihtiyac. Uygun hastalara önce Aspirin mg Aspirin sonra randomizasyon sonucu orofiban veta plasebo verilmifltir. Birinci fazda; orofiban 50 mg /günde 2 defa, çal flma boyunca kullan lm flt r (50/50). kinci fazda; ilk 30 gün orofiban 50 mg/günde 2 defa ve-

76 402 TROMBOKARD YOLOJ : AM rilmifltir (yüksek risk dönemi) sonra doz günde 2 defa 30 mg düflülmüfltür (50/30) hastalar 14 ve 30 günlerde, 3 ayda görülmüfltür. Primer sonlanma noktas toplanm fl; ölüm, M, hastaneye tat fl ve revaskülarizasyona sebep tekrarl yan iskemi, inme hasta al nmas planlanm fl iken 30 günde orofiban gruplar ndan birisinde mortalite artmas le çal flma erken sonland r lm flt r. Primer sonlanma noktas 30 günde plasebo ile %10.7, orofiban ile 9. %10.7, Orofiban ile 9.5 bulunmufltur (p =0.05).30 günde mortalite plasebo ile%1.4, 5/30 orofiban ile %2.3, 50/50 orofiban grubunda ise %1.6 olmufltur. 300 günde olay oran (kaplan meier formülü ile) plasebo ile %20.5, 50/30 grubunda %20.2,50/50 grubunda %19.5 bulunmufltur (p =anlams z). 10 ayda mortalite ise plasebo ile %3.7, 50/30 grubunda %5.1 (p =0.008), 50/50 grubunda %4.5 olmufltur (p =0.11). Orofiban ile major kanamala oran daha yüksek görülmüfltür (plasebo ile; %2.0 ve 50/30 ile; %3.7, p =0.004 ve 50/50 ile; %4.5, p<0.001). Trombositopeni düflük oranda görülmüfltür ancak plaseboya göre anlaml olarak fazla bulunmufltur (%0.6 ve %0.1, p<0.001). 2 EXC TE (Evaluation of oral Xemilofiban in Controlling Thrombotic Event): Xemilofiban perkutan giriflim uygulanan (PTCa veya stenleme) ve intravenöz GP-IIb/IIIa inhibitörü kullan lmayan 7,232 hastaya randomizasyon ile iki farkl doz xemilofiban veya plasebo vberilmifltir. Tedavi verilen tüm hastalara xemilofiban birinci dozu 20 mg, PKG den 30,90 dakika önce verilmifltir (N Engl J Med 2000; 342: ). Sonra günde 3 defa 10 veya 20 mg ay devam e3dilmifltir. Primer sonlanma noktas ;6 ayda ölüm, M, hemen revaskülarizasyon. Plasebo ile %13.6, xemilofiban 10 -mg ile %14.1, xemilofiban 20n mg ile %12.6 bulunmufltur (p =anlams z). PKG den sonraki 48 saatte giriflime ba l M daha az olmufltur. Ancak bu fayda 1 ve 6 ayda kaybolmufltur. 6 ayda mortalite plasebo ile %1, xemilofiban 10 mg ile%1.6, xemilofiban 20 mg ile %1.1 görülmüfltür. Major kanamalar xemilofiban ile anlaml olarak daha fazla olmufltur. Sonuç olarak xemilofiban ile major kardiyak olaylar azalmam flt r. 3 - SYMPHONY I (Sibrafiban versus aspirin to Yield Maximum Protection from schemic Heart events post acute coronary syndromes): Sibrafiban n faz-ii çal flmas TIMI 12 den sonra SYMPHONY-I de aspirin kontrollu 2 farkl doz sibrafiban stabil olmufl akut koroner sendrom

77 ANT TROMBOS T TEDAV 403 hastalar na randomize edilmifltir. 9,233 (AM veya yüksek-riskli karas z angina; 0.5 mm ST deviasyonu) hastaya (12 saattir stabilize); aspirin (80mg/2 defa günde) ve 2 farkl doz sibrafibandan birisi (aspirin yok) verilmifltir (Lancet 2000; 355: ). Sibrafiban dozu böbrek fonksiyonlar vucut a rl na göre 3mg, 4mg, 5mg, veya 6mg kullan lm flt r. Primer sonlanma noktas, toplanm fl; ölüm, M, ciddi tekrarl yan iskemi. Primer sonlanma noktas aspirin (%9.8) ve düflük-doz sibrafiban (%10.1) ve yüksek-doz Sibrafiban (%10.1) aras nda fark göstermemifltir.sonlanma noktas n n tüm komponentleri de benzer bulunmufltur. Ancak sibrafiban ile major kanamalar heriki doz sibrafiban ile (yüksek-doz; %5.7, düflük doz; %5.2) aspirine göre (%3.9) fazla olmufltur. Sonuç olarakaspirinsiz sirobrafiban akut koroner sendromlarda aspirinden daha üstün bulunmam flt r. 4 SYMPHONY II: SYMPHONY I sonuçlar al nd ktan sonra erken durdurulmufltur (Circulation 2001;103: ). Bu çal flmada stabilize olmufl akut koroner sendrom hastalar nda düflük doz sibrafiban; + aspirin ile yüksek doz sibrafiban (aspirinsiz) veya tekbafl na aspirin ile 90 gün takip sonucunda karfl laflt r lm flt r. Ölüm, Mi, ciddi tekrarl yan iskemi gruplar aras nda farkl bulunmam flt r (yüksek-doz sibrafiban ile %10.5, düflük doz sibrafiban + aspirin ile; %9.2, tek bafl na aspirin ile %9.3). Bu çal flmada mortalite anlaml olarak sibrafiban ile daha yüksekti (SYMPHONY-I de de il); yüksek doz ile %2.4, düflük doz + aspirin ile %1.7, plasebo ile %1.3 saptanm flt r. ReMi ise benzer olmufltur) yüksek doz ile %6.9, düflük doz + aspirin ile %5.3, tek bafl na aspirin ile %5.3). Major kanamalar sibrafiban gruplar nda daha fazla görülmüfltür (yüksek doz ile %4.6, düflük doz aspirin ile %4.0). 5 BrAVO (Lotrafiban was evaluated in the Blockade for the GP-IIb/IIIaReceptor to Avoid Vascular Occlusion): Tüm hastalar aspirin almakta iken lorafiban veya aspirin olarak randomize edilmifltir. Bu çal flmaya ilkkez di er benzer çal flmalardan farkl olarak nörolijik hastalarda al nm flt r hastan n %60 kadar akut koroner sendrom, %40 ise iskemik inme veya geçici iskemik atak hastalar olmufltur. Otrafiban ile mortalite laseboya göre artm flt r (%2.7 ve %2.0, p =0.22). Otrafiban ile trombositopeni (%2.2 ve %0.5, p<0.0001) ve major kanama kanama komplikasyonlar da plasebpya göre artm flt r (%4.2 ve %3.1,p <0.0001).

78 404 TROMBOKARD YOLOJ : AM 6 METAANAL Z i- OPUS, EXC TE, SYMPHONY I ve II çal flmalar n n metaanalizinde >33,000 hastada oral gp-iib/iiia inhibitörü tedavisi ile mortalite anlaml olarak artm flt r (HsR =1.37, p =0.001) (Circulation 2001;103: ). Bu sonuç birlikte Aspirin kullan m ve intravenöz gp-iib/iiia inhibitörü kullan m ile iliflkili bulunmam flt r. Di er sonlanma noktalar n n analizinde uzun süre oral gp-iib/iiia inhibitörü kullan m M oran n de ifltirmemifltir (HsR =1.04, p =0.48) ancak revaskülarizasyon ihtiyac n belirgin olarak azaltm flt r (HsR =0.77, p<0.001) major kanamalar ise aç kolarak artm flt r (OHsR =1.74, p<0.001). ii- Yak n zamanda bir baflka metaanalizde (Am Heart J 2002;112: ), mortalite art fl büyük çal flmalar n farkl progran na ra men hepsinde uyumlu bulunmufltur. Bunlar n hiçbirisinde toplanm fl sonuçlara faydas görülmemifltir (ölüm, rem, tekrar iskemi). Artm fl Mortalitenin Mekanizmalar : a. Trombositin glikoprotein inhibisyonu düzeyinin uzun süreli tedavide kifliler aras nda de iflmesi ve tekrar doz düzenlemesi gerekebilir. b. Protrombotik hipotez; oral gp IIb/IIIa inhibitörleri zamanla trombositlerde paradox olarak protrombotik e ilim meydana getirebilirler. lk kez OPUS ta trombosit aktivasyonun markerleri olan P- selektin ve CD-63 art fl göstermifllerdir. Ayr ca araflt rmac lar trombositlere ba lanan gp-reseptör blokerleri sonra reseptörlerden ayr - l rlar reseptörleri fibrinojen için ba lanmaya açarlar (haz r hale getirirler) bu durumun sonucunda tedaviden sonra trombositlerin paradox olarak agregasyonu art rm flt r. Bu mekanizma özellikle reseptör blokeri düzeyi düflük oldu- u zaman daha belirgin hale gelir. Di er ihtimaller ise; proinflamatuar etki, apotozisin yönetti i etki (RGD peptidlerin doza ba ml KaspaZ-3 ekspresyonu. Ancak ebtifibatide ve abciximab ile görülmemesi bu etkininbaz spesifik RGD- peptidleri ile meydana geldi ini göstermifltir.). Sonuç olarak: Günümüzde akut koroner sendromlarda kardiyak iskemik olaylar n önlenmesinde uzun süre oral GP-IIb/IIIa reseptör inhibitörü kullan lmas hipotezi baflar s z olmufltur. AM SONRASI ANT TROMBO- T K TEDAV (Tablo B-16): Antitrombotik ilaçlar primer tedavisine ilave edildiklerinde AM sonras erken ve geç ölüm ve ciddi iskemik komplikas-

79 ANT TROMBOS T TEDAV 405 Tablo B-16. Yeni antikoagulanlar ve etki mekanizmalar (Am Heart J 2001; 142:53-58). Koagulasyon Yolu Antikoagulanlar Bafllang ç Doku Faktörü/VIIa Doku Faktör Yolu NH (DFY ): VIIai, NAPc2 X IX Faktör IXa inhibitörleri: Faktör IXai, Faktör IXa antikorlar Trombin Oluflumu IXa VIIIa Protein C aktivatörleri: Protein C, Trombomodulin Trombin Aktivitesi Xa Va II IIa (Trombin Faktör Xa inhibitörleri: TAP, Pentasakkarid, DX9065 Trombin nhibitörleri: Hirudin, Bivaluridin, Argatroban yonlar önlemifltir. Aspirin bu amaçla bu hastalarda etkili olup ancak aspirin tedavisine ra men bu hastalar n sonraki olay riski yüksek seyretmifltir. Vitamin K antagonistleri oral antikoagulanlar (warfarin), ADP- reseptör antagonistleri (tiklopidin, klopidogrel) faktör- Xa antsgonistleri (henüz gelifltirilmektedir) ve direk trombin inhibitörleri di er tedavi seçenekleri gözükmektedir. Vitamin K antagonistleri bunlar n birincisi ve günümüzde kolay sa lanabilenleridir. Bunlar Oral olarak aktif tek antikoagulanlard r ve AM sonras iskemik komplikasyonlar tek veya heparin ile kombine olarak azaltm flt r.ancak buna karfl l k olarak özellikle kombinasyon tedavisinde kanama riski artm flt r. Vitamin K antagonistleri ile di er ilaçlar ve yiyecekler aras nda önemli etkileflim saptanm flt r. S k antikoagulasyon monitorizasyonuna ihtiyaç duyulmas nedeni ile uzun süreli tedavide pratik olmam flt r. Klopidogrel ise özlenen antitrombosit ilaç gibi tekbafl na ve aspirin ile kombinasyon ileetkilidir. Kombine tedavide non-st elevasyonlu akut koroner sendromlarda iskemik komplikasyonlar azaltm flt r. Ancak ST elevasyonlu M de yeri için kan tlar yetersizdir. Koagulasyon kaskad n n daha proksimalini hedefliyen yeni antiko-

80 406 TROMBOKARD YOLOJ : AM agulanlar (doku faktörü, VIIa, IXa,Xa) aktif olarak kronik tedaviye uygunluk olarak araflt r lmaktad rlar. Bunlardan Faktör- Xa inhibitörleri en önde bulunmaktar r. Koagulasyon kaskad n n di er ucunda ise trombin bulunmakta ve Ximelgatran oral direk trombin inhibitörüdür (melegatran n prodrug formu)). Venöz tromboembolizm ve atriyal fibrilasyonda, M sonras hastalarda yayg n olarak etkinli i de erlendirilmifltir. ESTEEM faz-ii çal flmas nda; ximelgatran oral biyoyararl b%20 olup, etkisi h zl bafllay p konsantrasyonu tepe seviyesine saatte ulaflmaktad r. Yar lanma ömrü ise 4-5 saat olup günde oral 2 defa al nmas önerilmifltir. Bu farmakokineti i hastan n yafl, cinsiyeti, etnik kökeni veyemeklerden etkilenmemektedir. Sabit dozda ve antikoagulan aktivitesi monitorizasyona ihtiyaç göstermemesi avantajlar d r ayr ca melegatransitokrom P450 sistemi ile etkileflmöemektedir. Warfarine göre daha az di- er ilaçlar ile etkileflmektedir ve benzer flekilde böbrekten elimine olmaktad r. ESTEEM randomize faz-2 çal flma olup yak n zamanda M geçirmifl hastalarda ximelgatran plasebodan daha etkili bulunmufltur ve toplanm fl sonlanma noktas n (160 mg aspirin ile ölüm, nonfatal rem, günde ciddi iskemi tekrar ) azaltm flt r. Faydan n miktar mutlak risk= %3.6, rölatif risk azalmas = %24. Bu fayda aspirine warfarin veya klopidogrel eklenmesi ile sa lanan fayda miktar na benzer bulunmufltur. Ximelgatran n di erleri kombine edilmesi sonucunda özellikle major hemorajiler artm flt r (%1.8 ve %0.9) tedavi süresi 3.5 ay olmufltur (Lancet 2003; 362: ). Farmakogenomik geliflmeler yeni antikoagulanlar n farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerden faydalanacak hastalar tan mlamakta yard mc olaca ummulmaktad r. Örne in; hepatik mikrozomal CYP2C9 u kodlayan gen polimorfizmi ve ALA-10 (faktör- IX propeptid) mutasyonu bulunan hastalarda vitamin- K antagonistleri ile kama riski atm flt r. Bu grupta direk trombin inhibitörleri ise daha güvenlidir. Antitrombosit laçlara; Kiflisel Cevap De iflkenli inin Genetik ve Edinsel Belirleyicileri Antitrombosit ilaçlara cevab n heterojenitesinden herediter veya akiz faktörler sorumludur. Bu de iflkenlik- ED TÖRÜN YORUMU: Statin- klopidogrel, ile ACE- nhibitörleri- aspirin etkileflimi ayni indikasyonlarda benzer derecede faydal ve etkili bu ilaçlar n III. bin y l n bafl ndaki *MELO- DRAMI DIR.

81 ANT TROMBOS T TEDAV 407 te etkenler; ilaçlar n hedefi olan trombosit proteinlerinin genetik polimorfizmi, ilaç veya di er çevresel etkileflimler sonucu farmakokinetiklerindeki farkl l klar, ayr ca tedavi öncesinde bazal durumda trombosit fonksiyonlar.bu sonuncu faktör trombosit disfonksiyonu iflaret etmektedir bunlara antitrombosit tedavi verilmesi kanama komplikasyonlar n art rm flt r. Ayr ca ayn faktör ntrensek trombosit hiperagregabilitesini de öngermektedir ve antitrombosit tedaviye rezistanstan sorumludur. Son çal flmalarda tedavi öncesi trombosit hiperagregabilitesi antitrombosit tedavi rezistans n n en önemli belirleyicisi saptanm flt r. ntrensek trombosit hiperreaktivitesi akiz faktörler ile de meydana gelebilir. Bunlar; h zland r lm fl vasküler hastal k (akut koroner sendrom gibi), hipertasnsiyon, diyabet, sigara içmek ve genetik faktörler. Aflikar kardiyovasküler hastal olm yan genifl populasyonda yap lan büyük çal flmada; ex vivo trombosit agregabilitesinde kiflisel farkl l klarda herediter faktörlerin önemli rol oynad klar n göstermifltir (Circulation 2001; 103: ). Aspirinin trombosit fonksiyonlar nda beklenen inhibisyonu di er ilaçlar n antitrombosit etkilerinin genetik belirleyicisi veya kar flan d r. Aspirin tedavisi alan önemli miktar hastada laboratuarda trombosit aktivasyonu veagregasyonuna inhibitör cevap gösterilememifltir. Bu fenomen "Aspirin Rezistans " olarak isimlendirilmifltir. Stabil hastalarda yap lan çal flmada bu hastalar n uzun süreli takibinde aspirin ile trombosit agregasyonunda normal inhibisyon sa lanan hastalara göre major komplikasyonlar n riski 3- kat artm flt r (JACC 2003; 41: ). Genotip, trombosit fibrinojen reseptörlerini meydana getiren GP-IIb/IIIa kompleksinin trombosit glikoprotein- IIa genin polimorfizmi. Aspirine genetik rezistans n teorik olak di er trombosit polimorfizmi; Aspirinin direk hedefi siklo-oksigenaz izoformlar, araflidonik asidi mobilize ve metabolize eden enzimler (fosfolipazlar, tromboksan sentaz) ve trombosit aktivasyonunu bafllatan di- er membran GP reseptörleri. Aspirinin antitrombosit etkileri birlikte kullan lan ilaçlar n etkileflimi ile antagonize edilebilir. Bunlar; selektif siklooksigenaz-2 inhibitörleri hariç nonsteroidal antiinflamatuarlar (NSA ). Bunlar kompetisyon ile düflük- doz aspirinin trombosit fonksiyonlar inhibisyonu bloke etmektedirler.

82 408 TROMBOKARD YOLOJ : AM GP-IIb/IIIa inhibitörleri ile yap lan klinik çal flmalarda baz hastalarda inhibisyonun kiflisel farkl l klar gösterdi i saptanm flt r. Bunun sebebi bilinmemektedir. Ancak bu ilaçlara karfl rezistansta GP-IIb/IIIa kompleksinin polimorfizmi kuvvetle muhtemeldir (Circulation 1999; 100; ). Tiyenopiridinler tiklopidin ve klopidogrel trombosit ADP reseptörlerine ba lanarak onlar irreversibl bloke etmektedirler. Bu ilaçlar inaktif olup aktif trombosit inhibitörü metabolitlerine çevrilmeleri için in vivo karaci er Sitokrom P450 enzim sistemine ihtiyaç göstermektedirler. Kopidogrel daha az yanetki profili olup, tiklopidine göre etkisi daha çabuk bafllamaktad r. Klopidogrel ile kifliler aras trombosit inhibisyonu de ifliklikleri ("klopidogrelrezistans nda") meydana gelmifltir. Bir çal flmada klopidogrel rezistans n nkoroner stent trombozu riskini art rm flt r (Thromb Haemost 2003 ;89: ). Sebebi ve genetik belirleyicileri bilinmemektedir; Olas : trombosit ADP reseptörlerinin polimorfizmi. Di erilaçlar ile etkiliflimi: Atorvastatin gibi baz HMG-CoA inhibitörü statinler gibi) klopidogrel metabolizmas sitokrom P450 izoenzimi taraf ndan aktif metabolitine dönüfltürülmesini etkilemektedir ve bunun sonucunda Klopidogrelin antitrombosit etkisi azal r (Circulation 2003;108: ). TEMEL KAYNAKLAR 1. Neumann FJ,Schöming A: Evaluation of Platelet Glycoproteins in Coronary Artery Disease. Circulation 1999;99:e1. 2. Topol EJ, Byzova T, Plow FE: Platelet GP IIb- IIIa Blockers. Lancet 1999;353: Madan M, Scott D, Berkowitz MD,Tcheng JE: Glycoprotein IIb/IIIa Integrin Blockage. Circulation 1998;98: Verstrate M: Syntetic Inhibitor of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Clinical Development. Circulation 2000;102:e76- e Chew DP, Moliterno DJ: A Critical aprasial of Platelet Glycoproteib IIb/IIIa Inhibition. JACC2000;36: QuinnMJ, Plow EF, Topol EJ: Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors Recognition of a Two- Edged Sword?. Circulation 2002;106: Coller BS: Monitor ng Platelet GP IIb/IIIa- Antagonist Therapy. Circulation 1998;97: Vu KK, Willerson JT: Monitoring Platelet Function in Glycopr teiniib/iiiainhibitor Therapy. Circulation 2001;103: Karvouni A, Katrisis DG, Ionnidis PA: Intravenous Glycoptotein IIb/IIIa Receptor Antagonists Reduce Mortality After Percutaneous Coronary Interventions. JACC 2003;41: Ferrario M, Repetto a, Lucreziotti S, Ardissino D: Low- dose Fibrinolytics and Glycoprotein IIb/IIIa receptor blockage for the treatment of acute myocardial infarction. Am Heart J 1999;138: S121- S Lincoff AM, Califf R Topol EJ: Platelet GlycoproteinReceptor Blockage in Coronary artery Disease.JACC 2000;35: Awtry EH, Loscalzo J: aspirin. Circulation 2000;101: Patrono C: Drug Therapy: Aspirin as an

83 ANT TROMBOS T TEDAV 409 antiplatelet Drug. N Engl J Med 1994; 330: Verheugt WA, Gersh BJ: Aspirin Beyond Platelet Inhibition. Am J Cardiol2002;90: Patrono C:aspirin: New cardiovascular Uses for an old drug. Am J of Medicine 2001; 110:62S65S. 16. Quin MJ, Fitzgerald DJ:Ticlipidine and Clopidogrel. Circulation 1999;100: Antmann EM: The search for replacement for unfractioned Heparin. Circulation : Zed PJ, Tisdale JE,Borzak S: Low Molecular Weight Heparins in the Management of acute Coronary syndrome. Arch Intern Med 1999;159: Shah PK: Low Molecular Weight Heparin in acute Coronary Syndrome: Evidence for superior or Equivalent Efficacy compared with Unfractioned Heparin?.JACC 2000; 35: Connan CP: Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Inhibitors-Part II. Clin Cardiol 2003; 26: Bates SM, Weitz JI:Direck Thrombin Inhibitors for treatment of arterial thrombosis: Potential differencies bivalirudin and hirudin. Am J Cardiol 1998;82:12P- 18P. 22. AntmannEM, Bittl JA: Direck Thrombin Inhibitors: Hennekens CH (ed) Clinical Trials in Cardiovascular Disease. Philadelphia WB. Saunders Company, 1999: