Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN G.Ü. Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

YAĞ ASİTLERİNİN OKSİDASYONU Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN G.Ü. Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı

YAĞ ASİTLERİNİN ADİPOSİTLERDEN MOBİLİZASYONU ATGL; adiposit triaçilgliserol lipaz, HSL; hormona duyarlı lipaz, MGL; monoaçil gliserol lipaz

ADİPOSİTLERDE Hormona Duyarlı Lipaz-P Monoaçilgliserol lipaz TAG DAG MAG GLİSEROL YAĞ ASİDİ Enerji ihtiyacı olan dokular (beyin, eritrosit, adrenal medulla ve sinir dokusu hariç) Karaciğer Kapiller YA-Albumin Gliserol

KAPİLLER SİTOPLAZMA lipoproteinler YA YA albümin YA [1] L P L [2] YA YA [3] FABP FABP YA [4] Açil-KoA FABP A C S [5] Karnitin taşıyıcısı MİTOKONDRİ asetil-coa TCA [7] -oksidasyon [6] açil-koa Yağ hücreleri Hücre membranı YA = yağ asidi LPL = lipoprotein lipaz FABP = yağ asidi bağlayıcı protein ACS = Açil KoA sentetaz Figure 1. yağ asitlerinin yıkımı

-OKSİDASYON Hücrelerin Mitokondri veya Peroksizom larında enerji gereksinimine bağlı olarak yağ asitlerinin oksidasyonla yıkımıdır. Reaksiyonlar karbon atomu üzerinden yürümektedir. Yağ asitlerinin aktivasyonu Aktif yağ asitlerinin, Karnitin aracılığıyla mitokondri membranlarından matrikse aktarılması gerekir.

Mitokondride -oksidasyon: Hücre sitozolünden mitokondriye taşınmadan önce yağ asitlerinin aktive olması gerekmektedir. Yağ asidi açil KoA sentetaz (Tiyokinaz) Yağ asidi + ATP Yağ asidi Açil-KoA + AMP+Pi Aktif yağ asidi

+ N(CH 3 ) 3 CH 2 H-C-OH CH 2 COO - Karnitin YA Aktivasyon sonrası yağ asitlerinin mitokondriye taşınma karnitine bağımlıdır

DOYMUŞ YAĞ ASİTLERİNİN -OKSİDASYONU Yağ asidi açil KoA Trans 2 -enoil KoA

L- - hidroksi açil KoA Trans 2 -enoil KoA

-keto açil KoA L- - hidroksi açil KoA

-keto açil KoA Yağ asidi(n-2) açil-koa Asetil-KoA

İç mitokondri membranı PalmitoilKarnitin Karnitin translokaz Solunum zinciri matrix 6 defa oksidasyon Palmitoilkarnitin Palmitoll-KoA oksidasyon hidratasyon oksidasyon parçalanma FAD FADH 2 H 2 O NAD + NADH KoA 1.5 ATP 2.5 ATP CH 3 -(CH) 12 -C-S-CoA + Acetyl CoA O TCA 2 CO 2

Doymuş Yağ Asitlerinin Enerji Hasabı Palmitoil-KoA + 7 KoA + 7 FAD + 7 NAD + + 7 H 2 O 8 asetil KoA + 7 FADH 2 + 7 NADH + H + Palmitoil KoA nın -oksidasyonu ile; 8 Asetik KoA x 10 ATP = 80 (TCA dan) 7 FADH 2 x 1.5 ATP = 10.5 7 NADH+H x 2.5 ATP = 17.5 Toplam = 106 ATP 108 ATP - 2 ATP Aktivasyon için

DOYMAMIŞ YAĞ ASİTLERİNİN OKSİDASYONU H 3 C 13 12 10 9 2 O C O S-KoA Linoleik Asit 3 Asetil KoA 3 - oksidasyon H 3 C O C O S-KoA 3 cis 6 cis dienoil KoA

H 3 C O C O S-KoA 3 cis 6 cis dienoil KoA Enoil-KoA izomeraz H 3 C 2 trans 6 cis dienoil KoA O C O S-KoA

H 3 C O C O S-KoA 2 trans 6 cis dienoil KoA 1 - oksidasyon 1 Asetil KoA H 3 C O C O S-KoA 4 cis dienoil KoA

H 3 C O C O S-KoA 4 cis dienoil KoA Açil KoA dehidrojenaz CH 3 CH 2 CH 2 H H O H CH 2 CH 2 C C C C C S-KoA H 2 trans 4 cis dienoil KoA

CH 3 CH 2 H H O H CH 2 CH 2 CH 2 C C C C C S-KoA H 2 trans 4 cis dienoil KoA 2,4 Dienoil KoA Redüktaz NADPH+H NADP + CH 3 CH 2 CH 2 H H O H CH 2 CH 2 C C C C C H H S-KoA H 3 trans enoil KoA

CH 3 CH 2 CH 2 H H O H CH 2 CH 2 C C C C C H H H 3 trans enoil KoA S-KoA Enoil KoA izomeraz H H H O CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 C CH C C H H C 2 tarns enoil KoA S-KoA -OKSİDASYON

TEK KARBON SAYILI YAĞ ASİTLERİNİN OKSİDASYONU Doğal olarak oluşmuş birçok lipit, çift sayıda karbon atomuna sahip yağ asidi içermesine karşın, bazı bitki ve deniz organizmalarının lipitleri tek karbon sayılı yağ asidi içermektedir. Düşük miktardaki üç karbonlu propiyonat, bazı ekmeklere ve tahıllara küf inhibitörü olarak eklenir ve böylece propiyonat insan diyetine girer. Dahası, sığırlar ve diğer geviş getiren hayvanlar, yüksek miktarda propiyonatı işkembede, karbohidratların fermentasyonu sırasında oluşturur. Böylece, oluşan propiyonat absorblanarak kana geçer ve karaciğer ve diğer dokular tarafından oksitlenir.

Son Ürün; Propionil KoA ve Asetil KoA dır. Propionil KoA Karboksilaz Propionil KoA D-Metil malonil KoA HCO 3-, ATP Biotin, Mg + AMP+PPi+H +

Metil malonil KoA Epimeraz D-metil malonil KoA L-metil malonil KoA Metil malonil KoA Mutaz L-metil malonil KoA Süksinil KoA Koenzim B 12 (Deoksiadenozilkobalamin) TCA

Metil Malonil KoA Mutaz Yetersizliği: metilmalonik asidemi metilmalonik asidüri Büyüme güçlüğü ve mental gerilik Protein defekti varsa tedavi edilemez Koenzim defekti varsa yüksek doz Vitamin B 12 verilir Propionil KoA Karboksilaz Yetersizliği: Propionik asidemi Propionik asidüri Propionil KoA+ OAA 2-Metil sitrat İDRAR

ÇOK UZUN ZİNCİRLİ YAĞ ASİTLERİNİN OKSİDASYONU Hayvan hücrelerinde yağ asitlerinin oksitlenmesinin büyük kısmı mitokondri matriksinde olmasına karşın, belirli hücrelerde peroksizomlar da yağ asitlerini asetil-koa'ya oksitleyebilen enzimlere sahiptir. Farklı olarak; İlk basamakta oluşan redükte FAD elektronlarını doğrudan oksijene aktararak H 2 O 2 oluşturmaktadır. Enerji ATP ye dönüştürülmez ısı enerjisine dönüştürülür. Oluşan H 2 O 2 peroksizomlarda katalaz enzimi ile zararsız hale getirilmektedir. Diyetle yüksek yağ alımı karaciğer peroksizim enzim düzeylerinin artırmaktadır.

- OKSİDASYON Uzun zincirli yağ asitleri, 2-hidroksi yağ asitlerine döner, bu da 1 karbon atomunu kaybederek kısalır (beyin mikrozomlarında gösterilmiştir). Bu reaksiyon hidroksi yağ asitlerinin sentezi için de bir yoldur. Monooksijenaz NADPH+H, O 2, Mg + NADP +, H 2 O

-Hidroksi yağ asidi Askorbat, Fe +2, O 2 (Oksidatif dekarboksilasyon)

Fitanik asit, fitol ün oksidasyon ürünüdür. Hayvansal yağda, inek sütünde bulunmaktadır. Fitol, klorofilin subünitesi olarak da bitkisel kaynaklıdır. FİTOL H 3 C H 3 C CH 3 CH 3 fitanik asit CH 3 COOH Fitanat -hidroksilaz H 3 C H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 COOH OH

H 3 C H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 COOH OH Fitanat -oksidaz CO 2 H 3 C CH 3 CH 3 CH 3 H 3 C COOH İzobutiril KoA+ 3 Asetil KoA+ 3 Propionil KoA

Refsum hastalığı nda (Fitanat -hidroksilaz yetersizliği); Otozomal resesif genetik bozukluk sunucu sinir sistemi etkilenir. Nadir görülen şiddetli bir hastalıktır. Fitanik asit dokular ve serumda birikir. Fitanik asit normal serum düzeyi: 1µg/ml yetmezlikte: serum YA nin %20 si karaciğer YA nin % 50 si Hayvansal yağlardan ve süt ürünlerinden yoksun bir diyet bazı refsum semptomlarını azaltabilir. Klorofilden yoksun diyetle beslenmek tedavi yöntemidir. Ancak hem yeşil sebzeleri hem de sütü kesmek gereklidir.

- OKSİDASYON Endoplazmik retikulum da meydana gelir. Omurgalılarda karaciğer ve böbrek endoplazmik retikulumunda lokalize ve 10-12 karbon atomlu yağ asitlerini substrat olarak kullanan mikrozomal karma fonksiyonlu oksidazlarca gerçekleştirilir. Birinci basamakta ω karbonuna hidroksil grubu eklenir. Bu tepkimede, moleküler oksijen (0 2 ), sitokrom P 450' nin kompleks tepkimesiyle ve elektron vericisi olarak NADPH kullanılarak sağlanır. -oksidasyon H 3 C n(h 2 C) COOH Karma fonksiyonlu oksidazlar HO H 2 C n(h 2 C) COOH Alkol dehidrojenaz O H C n(h 2 C) COOH Aldehit dehidrojenaz O HO C n(h 2 C) COOH