HPV VE SERVİKS KANSERİ EPİDEMİYOLOJİSİ UZM. DR. ENGIN ÇELIK İSTANBUL TıP FAKÜLTESI
HPV Tüm kanserlerin yaklaşık %5 inin nedeni Serviks kanserleri dışında anogenital kanserler (vulva, penis, anüs) ve orofarigeal kanserlerinin de önemli bir nedeni Çoğunlukla HPV enfeksiyonları hastada semptom vermemekte ve 12-24 ay içerisinde temizlenmekte Aslında HPV kadın ve erkekleri enfekte etse de, servikste bulunan hücrelerin HPV e karşı aşırı duyarlılığı nedeniyle kadınlardaki etkileri çok daha belirgindir. The natural history of human papillomavirus infection. de Sanjosé S, Brotons M, Pavón MA. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Sep 6. pii: S1521-6934(17)30133-5.
HPV sınıflandırması 200 den fazla tipi mevcuttur. Viral genom yapısı ve insan epitel doku tiplerine olan yatkınlığına göre alfa, nu/mu, beta ve gamma olarak tiplendirilir. Alfa tipleri insanda kansere neden olurken, beta ve gamma tipleri immunosupresyon durumlarında cilt kanserine neden olabilmektedir.
HPV HPV Genotip Hastalık Yüksek risk veya onkojenik 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, (68) Serviks, anal, vajinal, vulvar, penis, orofaringeal kanserler Düşük risk 6, 11 Genital kondilom, respiratuar papillomatozis Muhtemel (probable) karsinojenik 68 Serviks kanseri Olası (possible) karsinojenik 5, 8 Cilt kanseri Olası (possible) karsinojenik 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85, 97 Belirsiz IARC working group on evaluation of carcinogenic risks to human vol 90; 2007, p. 1-636
HPV genomu HPV nin tüm tipleri benzer genom yapısı ve organizasyonuna sahiptir. 8 kb lik çift sarmalı DNA üç bölüme ayrılır. Erken bölge (E1-7); hücre transformasyonu Geç bölge (L1-2); kapsid protein yapımı Upstream regulatory protein; uzun kontrol bölgesidir ve kopyalama sırasında gen transkripsiyonunu kontrol eder. E6 ve E7 viral genom replikasyonu ve virion yapımı dışında karsinogenez için anahtar rol olan hücre transformasyonu için önemlidirler. Epizomal Host control of human papillomavirus infection and disease. Doorbar J. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2017 Aug 12
HPV HPV enfeksiyonu epitelin mikrotravma sonrası bütünlüğü bozulmuş yerlerinden bazal tabakadaki hücrelere bulaşarak başlar. Bazal tabakada HPV genomu düşük kopya sayılarında bulunur. Epitel differansiye oldukça virüs çoğalır, genom yüksek kopya sayıları ve L1-L2 kapsid proteinleri oluşarak epitel yüzeyinden serbest bırakılan yeni virionlar oluşur. Persite olabilmesi için HPV kök hücre gibi bazal tabaka hücrelerini enfekte edip çoğalabilmesini sağlamalıdır. Düşük riskli HPV tiplerinde bu görülmeyebilir. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. zur Hausen H. Nat Rev Cancer. 2002 May;2(5):342-50. Review.
Endo/ektoserviks, anorektal bileşkeler yüksek riskli HPV tipleri tarafından karsinogenez için duyarlı alanlardır. Yüksek riskli HPV tipleri immün sistemden kaçınırlar. Litik değildirler enflamatuar sitokin salgılatmazlar.
HPV karsinogenezisi E6 ve E7 proteinleri p53 ve prb tümör süpresörleri inhibe etmesi E6 aynı zamanda telomerazı aktive ederek immün cevap, epitelyal değişim, çoğalmayı deregüle etmesi. (G1-S geçişi) E7 genomik instabilite ve kromozal bozuklukların birikmesi. (c-n-myc.siklin M-G1) Entegrasyonda E2 ayrılır. Epitel hücre genomuna viral genlerin yerleşmesi Kanser genom atlası çalışmasında immün sistem aktivitesinde bulunan APOBEC gen mutasyonu saptanmıştır. Human papillomavirus and cervical cancer. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, Rodriguez AC, Wacholder S. Lancet. 2007 Sep 8;370(9590):890-907
HPV Aynı HPV tipinde farklı kanser gelişme riskleri HPV variantlarına bağlı olabilir. Variantlar genetik farklılığın %10 altında olmasıyla adlandırılırlar. Örneğin HPV 16 D2,D4 variantların glandüler lezyonlarda daha fazla görülürken A1/A2 variantları skuamöz kanserlerde daha sık görülürler. Genetic variations of human papillomavirus type 16: implications Kukimoto I, Muramatsu M. Jpn J Infect Dis.2015;68(3):169-75.
HPV HPV enfekte kişiyle seksüel ilişki sonrası bulaşır ve ilk bir yıl genelde testler ile saptanabilir. Hayat boyu HPV bulaş olasılığı %50-80. Popülasyondaki tepe noktası genelde 20-25 yaş aralığıdır. Bu noktanın erken veya daha geç yaşlar ile değişmesi ilk ilişki yaşıyla ilişkilidir. Tepe noktasından sonra prevelans giderek azalır fakat bazı bölgelerde ikinci bir tepe noktası menopozda oluşmaktadır.
HPV Enfekte kadınların takiplerinde HPV nin yaklaşık yarısının 6 ay içerisinde temizlendiğini ve %90 dan fazlasının 2 yıl içinde kaybolduğu saptanmıştır. T helper 1 ler enfeksiyonla mücadelede bir rolü olsa da, hücresel immün sistem en önemli roldedir. Çalışmalar göstermiştir ki endoservikal sürüntüde yüksek oranda langerhans hücreleri olan kişilerde HPV klerensi daha yüksek olmaktadır. Shannon B, Mucosal Immunity 2017 Sep,10(5): 1310-9
HPV HPV karşı geçirilmiş enfeksiyona bağlı doğal antikorlar düşük oranda saptanmaktadır. Beacher ve Ark. Yaptığı sistematik derlemede HPV 16 karşı oluşan antikorlar %6 ile 45 arasında saptanmış ve reenfeksiyona karşı korumada 0.72 olarak saptanmıştır. Aşıya bağlı oluşan antikorlar ise HPV enfeksiyonunun oluşmasına karşı yüksek koruyuculuk oluşturmaktadır. Bazı durumlarda HPV vücuttan tam olarak temizlenmemesine rağmen HPV testlerinde saptanmayabilir. Bu durum HPV nin latent olarak immün sistem kontrolünde varlığını sürdürebileceğini göstermektedir. Menopoz, immünsüpresyon veya hormonal değişikliklere bağlı olarak reaktive olabilirler.
HPV HPV karsinogenezisi için HPV persistansı gereklidir. Persistans ise normal enfeksiyon siklusunun 2 standart deviyasyonuyla ölçülmektedir. Persistans için en önemli faktör ise HPV tipidir. Viral yük, yaş da diğer faktörler olarak görülmektedir. Birden fazla HPV tipiyle enfekte olması persistans riskini etkilememektedir. Sigara kullanımı, multiparite, oral kontraseptifler, HIV Castle PE, J Infect Dis 2011 Mar 15, 2-3(6):814-22 Campos NG, J Infect Dis 2011 Mar 15, 2-3(6):823-7
Genetik
Serviks kanseri insidansı
Tüm yaşlar en sık görülen 10 kanser 15-44 yaş en sık görülen 10 kanser
Tüm yaşlarda kadın kanserlerinde ölümün 4. sık nedeni. 15-44 yaşta en sık 2. nedeni
Normal servikal sitolojide HPV HPV 16/18
Normal Sitolojide HPV Türkiye Yaş Sayı %(95% CI)
Normal Sitolojideki HPV tipleri
LSİL ve HSİL de HPV
Yaş HPV Serviks Ca
Serviks Kanseri ve HPV
Servikal Kanser ve HPV
Türkiye Uterus Kanseri Over Kanseri Serviks Kanseri İnsidans ( 10,36 7,02 4,42 /100.000) Yıllık yeni vaka 3851 2609 1643 sayısı Median yaş 58 55 52 Histoloji Endometrioid(%67, 2), Karsinosarkom(%3, 3), Seröz (%2,0) Seröz epith(%56,03) Musinöz(%7,3) Endometrioid(%7,1) Saptandığı Evre Lokalize %29,5 Uzak %7,5 Lokalize %29,5 Uzak %51,7 Skuamöz (%79,60) Adenokarsinom (%19,2) Lokalize %51,9 Uzak %11,0 Gültekin M Int J Gynecol Cancer. 2017 Sep;27(7):1525-1533
Türkiye Gültekin M Int J Gynecol Cancer. 2017 Sep;27(7):1525-1533
Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. Walboomers JM et al. J Pathol. (1999)
HPV prevalansı %93.5 (232/248; 95% ci: 90.5% 96.6%). En sık saptanan HPV tipleri HPV16 (64.7%), HPV18 (9.9%), HPV45 (9.9%), HPV31 (3.0%), HPV33 (2.2%).
Total 30 44 45 54 55 65 Genotype Case % Case % Case % Case % HPV16 10,373 20.7 6,172 22.3 2,794 19.3 1,407 17.9 HPV18 2,561 5.1 1,470 5.3 732 5.1 359 4.6 HPV31 4,357 8.7 2,408 8.7 1,271 8.8 678 8.6 HPV33 1,064 2.1 542 2.0 313 2.2 209 2.7 HPV35 2,298 4.6 1,265 4.6 655 4.5 378 4.8 HPV39 2,774 5.5 1,642 5.9 777 5.4 355 4.5 HPV45 1,603 3.2 947 3.4 430 3.0 226 2.9 HPV51 5,420 10.8 2,994 10.8 1,537 10.6 889 11.3 HPV52 3,547 7.1 1,943 7.0 1,015 7.0 589 7.5 HPV56 2,838 5.7 1,419 5.1 887 6.1 532 6.8 HPV58 2,536 5.1 1,250 4.5 764 5.3 522 6.6 HPV59 2,096 4.2 1,132 4.1 624 4.3 340 4.3 HPV68 2,307 4.6 1,223 4.4 706 4.9 378 4.8 HPV73 4 0.0 3 0.0 1 0.0 0 0.0 Other 6,286 12.6 3,326 12.0 1,965 13.6 995 12.7 Total 50,064 100 27,736 100 14,471 100 7,857 100 HPV: %3,5. HPV 16/18: %1,1
Doç.Dr M. Gültekin in izniyle
Dikkatiniz için Teşekkürler