Osteoporoz, 1993 yılındaki, konsensus konferansında, frajilitede ve kırık riskinde

DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2005; 36:175-183 Erkek osteoporozu Ali Erkan Duman 1, Gülay Sain Güven 2, Alper Gürlek 3 1 Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 2 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi, Ankara 3 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji Ünitesi, Ankara Osteoporoz, 1993 yılındaki, konsensus konferansında, frajilitede ve kırık riskinde artma ile sonuçlanan düşük kemik yoğunluğu ve kemik dokunun mikromimarisinin bozulması ile karakterize bir sistemik iskelet hastalığı olarak tanımlanmıştır [1]. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) Ulusal Sağlık Enstitüsü (NIH), 2000 yılında bu tanımlamayı kişide artmış kırık riskine eğilim yaratan kemik kuvvetindeki azalma ile karakterize metabolik kemik bozukluğu şeklinde modifiye etmiştir. Kemik kuvveti, iki ana özelliğin (kemik yoğunluğu ve kemik kalitesi) bütünlüğünü yansıtır [2]. Kemik kalitesinin kliniğe tek uygulanabilir indeksi, hastanın tıbbi öyküsünde frajilite kırıklarının olmasıdır. Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) frajilite kırıklarını normal kemikte kırık oluşturmaya yetmeyecek bir hasar sonucu oluşan kırıklar olarak tanımlamıştır [3]. Klinik olarak frajilite kırığı, minimal bir travma sonucu (örneğin; ayaktayken yere düşmek gibi) oluşan kırıklardır. Tıp dünyasının birçok hastalıkta olduğu gibi, osteoporoza da cinsiyet yönelimli yaklaşmış olması ve kadınların daha çok osteoporoz riski altında olmaları nedeniyle, osteoporoz sanki sadece kadınların hastalığıymış gibi görülmüş ve erkek osteoporozu hakkındaki bilgiler sınırlı olarak kalmıştır. Halbuki osteoporoz, erkekleri kadınlar kadar etkilemese de, erkeklerde de önemli bir problemdir ve erkekler de yaşlanmayla birlikte ciddi miktarda kemik kaybına uğrar [4,5]. Yaşlı erkeklerin yaşa özgü kalça kırığı insidansları ve vertebral kırık prevalansları kadınlardakinin en az yarısı kadardır [6]. Ülkemizdeki rakamlar net olarak bilinmemekle birlikte ABD de 2001 yılında osteoporoz için yaklaşık 17 milyar dolar harcama yapıldığı, bunun da 3-4 milyar dolarının erkek osteoporozu için harcandığı tahmin edilmektedir [7,8]. Osteoporozun erkeklerde de önemli bir problem olduğunun anlaşılması sonucu bu alandaki çalışmalar ve bilgiler de giderek artmaktadır. Bu nedenle biz de bu yazımızda erkek osteoporozunu gözden geçirmeyi uygun bulduk. EP DEM YOLOJ Ülkemizdeki erkek osteoporozu hakkında elimizde yeterli veri yoktur. 2002 yılı verilerine göre, ABD de 2 milyon erkekte osteoporoz mevcuttur ve ilaveten 12 milyon erkekte de düşük kemik kitlesi bulunmaktadır [9]. Buna karşın 4-6 milyon Amerikalı kadında osteoporoz, 13-17 milyon Amerikalı kadında da düşük kemik kitlesi mevcuttur. Erkekler için hayat boyu osteoporotik kırık riski %13 tür ve tüm kalça kırıklarının 1/3 ü osteoporotik kırıktır [10,11]. Yukarıdaki verilerin de işaret ettiği gibi osteoporoz erkeklerde kadınlara oranla daha az görülür, bu farkın nedenleri çok çeşitli olabilir. En önemli neden menopozdur. Erkeklerin beklenen yaşam süreleri daha kısa olduğu için, erkeklerin oste- 175

Duman, Sain Güven ve Gürlek oporoz komplikasyonları ile karşılaşacak yeterli sürelerinin olmadığı yönünde bir tespit yapılmaktadır. Erkeklerde kadınlara göre daha az osteoporoz görülmesine karşın osteoporozla ilişkili istenmeyen sonuçlar daha çok görülmektedir ve bununla ilişkili mortalite oranları da kadınlara göre daha yüksek olmaktadır [8,12-16]. Osteoporozun erkeklerde ileri yaşta görülmesi bu sonuçların önemli bir nedeni gibi görülmektedir [17]. Erkeklerle kadınlar arasında iskelet boyutu ve toplam kemik mineral içeriği açısından önemli farklar vardır. Doruk kemik kitlesine ulaşılan yaşlarda volümetrik yoğunluklar arasında (g/cm 3 ) belirgin bir fark olmamasına rağmen alansal yoğunluk ölçüldüğünde erkekler kadınlara oranla yaklaşık %8-10 civarında daha fazla doruk kemik kitlesi kazanır [18]. Bu fark erkeklere mekanik bir avantaj sağlar. Ek olarak, erkeklerde yaşlanma ile birlikte, tübüler ve aksiyel kemiklerin boyutlarında artma olur çünkü erkek iskeletindeki periosteal kemik yapımı kadınlardakine göre daha fazladır. Bu da erkek iskeleti için bir avantaj sağlar. Ancak bu koruyucu mekanizma, kemik periosteal bölgelerinin daha az aktif olduğu kalça bölgesinde çok fayda sağlayamaz. Yaşa bağlı kemik kaybı her iki cinste de görülmesine rağmen menopozda kadınlarda ortaya çıkan östrojen yetersizliği kemik kaybının daha fazla olmasına neden olur. Bunun aksine erkeklerde testesteron düzeyleri nispeten sabit kalır. Kadınlar menopozdan sonraki 10 yılda hızlandırılmış, geçici bir kemik kaybı evresine girer ve bu süngerimsi kemik kayıplarının (vertebra ve distal ön koldaki) %20-30 undan, kortikal kemik kayıplarının da (proksimal femur ve orta ön koldaki) %5-10 undan sorumludur [4]. Bu kemik kaybı evresi, tip 1 osteoporoz sendromuna yol açar ki; bu da menopozdan sonraki 15-20 yıl boyunca sürer ve akut vertebral kompresyon kırıkları ve distal önkol (Colles ) kırıkları ile karakterizedir [19]. Daha sonra kemik kaybının bu hızlı safhası yavaşlar ve altta yatan sürekli olarak devam eden yavaş kemik kaybı evresinin geç safhası ile birleşir. Bu modelin tersine, erkeklerde menopozdakine benzer bir dönem yoktur ve bundan dolayı da hızlı kemik kaybı evresi görülmez, bununla birlikte erkeklerde yavaş ve sürekli bir kemik kaybı süreci vardır. Yaşam boyu, bu yavaş evre kortikal kemik kayıplarının yaklaşık %20-30 undan sorumludur ve her iki cinste tip 2 osteoporoz sendromuna neden olur [4]. Bu sendromla ilişkili majör kırıklar proksimal femurdaki ve vertebra kenarlarındaki kırıklardır. Süngerimsi ve kortikal kemiklerin değişik bölgelerinde de bu sendromla ilişkili kırıklar görülebilir. Erkeklerde kırıklar kadınlara nazaran daha az görülür. Erkeklerdeki kemik kırılganlığının daha az olmasına neden olan faktörleri şu şekilde özetlenebilir [20]: 176 1. Daha yüksek bir doruk kemik kitle ve boyutu, 2. Daha yüksek doruk kemik kitlesi nedeniyle daha düşük oranda kemik kaybı, 3. Kadınlarda görülen trabeküler tabakanın perforasyonu ve konnektivite kaybının aksine azalmış kemik yapımı sonucu trabeküler kemik kaybının incelme ile olması, 4. Daha az endokortikal rezorbsiyon ve daha fazla periosteal kemik oluşumu sonucu kortikal incelmenin kemiklerde daha az olması, 5. Erkeklerdeki intrakortikal porozitenin kadınlara göre daha az olması. ETYOLOJ ve SINIFLANDIRMA Erkeklerde osteoporoz primer ve sekonder olarak sınıflandırılabilir. Primer osteoporoz yaşla ilişkili ya da idiyopatik olabilir. Yaşa bağlı osteoporoz 70 yaş üstü erkeklerde görülme eğilimindedir. Kalsiyum absorbsiyonunda ve vitamin D aktivasyonunda azalma, osteoblastların fonksiyonlarında ve yaşam sürelerinde azalma ve seks hormonlarının konsantrasyonlarında azalma sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir [21-25]. Erkekte idiyopatik osteoporoz varlığından bahsedebilmek için hepatik, adrenal ve gonadal fonksiyonların, serum kalsiyum, fosfor, 25-hidroksivitamin D, 1-25 hidroksivitamin D, PTH düzeylerinin normal olması gerekir. İdiyopatik osteoporozda idrarda günlük kalsiyum atılımı normaldir. İdrarda ve serumda kemik dönüşüm belirteçleri normal sınırlardadır. Bilezikian ve arkadaşlarının bildirdiğine göre idiyopatik osteoporozu olan erkeklerde T skoru genellikle -3.0 ün altındadır [17]. İdiyopatik osteoporozda etyolojik faktörler hakkında spekülasyonlar vardır fakat bu faktörler arasında özellikle insulin like growth factor (IGF)-1 ön plana çıkmıştır. Birkaç çalışmada IGF-1 değerlerinde belirgin düşüklük gösterilmiş ve bu düşüklükler vertebra ve önkoldaki azalmış kemik dansitesi ile korele bulunmuştur [26-28]. Yaşla birlikte doğal olarak IGF-1 düzeyleri düşer fakat bu düşüş, idiyopatik osteoporozu olan erkeklerde beklenenden daha fazladır. Büyüme hormonu (GH) eksikliği bu düşüşü açıklar gibi görünmemektedir, çünkü bu erkekler GH stimülasyon testlerine normal yanıt verebilir [29]. Bununla birlikte yine de GH dinamiğinde, sirkadyen ritm ya da pulsatilite açısından kolay fark edilmeyecek bozukluklar olabilir [17]. IGF-1 düzeyindeki azalmalar, transkripsiyon başlangıç bölgesinden 1 kb yukarıdaki değişken sitozin-arabinozid tekrarlarından oluşan IGF-1 geninin polimorfik bölgesinin özel bir allelik (no: 192) konfigürasyonu ile ilişkili gibi görünmektedir. İdiyopatik osteoporozu olanlardaki homozigozite frekansı %64 tür ve bu frekans kontrol popülasyonlarındakinin iki katıdır [30]. Bu allel için gen fre- H ACETTEPE T IP D ERG S

Erkek osteoporozu kansı %90 dan fazla bulunmuştur. 192/192 genotipi olanlarda IGF-1 düzeyleri başka genotipe sahip olanlardan anlamlı olarak daha düşüktür. Bu konuda devam eden çalışmaların söz konusu allel ile ilgili daha fazla bilgi sağlayacağı düşünülmektedir. Erkeklerde idiyopatik osteoporoz kendini kırıklar ya da sırt ağrısı ile gösterir [26,27,31-33]. Bu prezentasyon, osteoporozu olan tipik postmenopozal kadınlardakinden farklıdır, çünkü postmenopozal osteoporoz tanısı semptom olmamasına rağmen giderek artan oranda yapılan kemik dansite ölçümü ile konulmaktadır. Erkeklerde, iyi tanımlanmış risk faktörleri varlığında bile kemik dansite ölçümü çok sık yapılmamaktadır [17]. Eğer osteoporozu açıklayacak altta yatan bir durum söz konusu ise bu durumda sekonder osteoporoz tanısı konulabilir. Sekonder osteoporoz nedenlerini şu şekilde sıralayabiliriz [11]: 1. Hipogonadizm, 2. Glukokortikoid fazlalığı, 3. Alkolizm, 4. Gastrointestinal hastalıklar, 5. Hiperkalsiüri, 6. Sigara kullanımı, 7. Antikonvülzan kullanımı, 8. İmmobilizasyon, 9. Osteogenezis imperfekta, 10. Homosistinüri, 11. Sistemik mastositozis, 12. Neoplastik hastalıklar, 13. Romatoid artrit, 14. Tirotoksikoz. PATOF ZYOLOJ Kadınlarda östrojenin kemik metabolizmasını düzenlemedeki rolü iyi bilinmekle birlikte, erkeklerde östrojen ve testesteronun kemik döngüsüne rölatif katkıları tam bilinmemektedir. Erkeklerdeki dominant seks steroidi testesteron olduğundan doğal olarak kadınlarda kemik metabolizmasında östrojenin oynadığı majör rolün erkeklerde testesteron tarafından oynandığı düşünülebilir. Ancak gerçekte durum tam da böyle değildir. İki nadir doğal deneysel gözlem erkek osteoporozunda östrojenin oynadığı rol hakkında ilginç bilgiler edindirmiştir. Bunlardan biri Smith ve arkadaşlarının bildirdiği östrojen reseptör-α (ER-α) geninde homozigot mutasyonlar taşıyan (östrojene yanıtsız) osteoporotik bir erkektir [34]. Bu erkekte testesteron ve östrojen seviyeleri normal olmakla birlikte östron ve östradiol seviyeleri normalin iki-üç katı kadar yüksek bulunmuştur. Bir diğeri ise Morishima ve Karani tarafından ayrı ayrı tanımlanmış aromataz geninde mutasyonu olan (östrojen sentezleyemeyen), osteopenisi olan epifizleri kapanmamış ve kemik dönüşüm belirteçleri yüksek olan iki erkeğin tanımlandığı vakalardır [35,36]. Bu erkeklerde ise üç majör androjen androstenedion, testesteron ve dihidrotestesteron seviyeleri yüksek olmakla birlikte östron ve östradiol düzeyleri ölçülememiştir. Aromataz geninde mutasyon olan vakalarda östrojen tedavisi kemik kitlesinde artmaya yol açmıştır [36-38]. Fakat Smith ve arkadaşlarının tanımladığı vakada östrojen tedavisi östrojene hedef organ direnci nedeniyle işe yaramamıştır. Tüm bu vakalar, erkeklerde doruk kemik kitlesine ulaşmada östrojenin rolünü ortaya koymaktadır. Fakat yaşlanan erkeklerde östrojenin kemik döngüsü düzenlemede (dolayısıyla kemik kaybını önlemede) rolü olduğu konusunda bir fikir vermemektedir. Son zamanlarda erkeklerde yapılan kesitsel gözlemsel çalışmalarda östradiolün özellikle de sex hormone binding globulin (SHBG) e bağlı olmayan serbest östradiolün total ya da serbest testesterona göre kemik mineral dansitesi (KMD) ölçümleri ile daha iyi korelasyon gösterdiği bulunmuştur [21,39-45]. Amin ve arkadaşları, testesteron eksikliği olan [testesteron seviyeleri 10.4 mmol/l (300 ng/dl) nin altında] erkeklerin seçildiği bir çalışmada, serum östradiol düzeylerinin serum testesteron düzeylerine göre KMD yi belirlemede daha güçlü bir belirleyici olduğunu ortaya koymuştur [45]. Başka bir çalışmada, ortalama yaşları 68 olan 59 erkekte endojen testesteron ve östrojen yapımları elimine edilmiş, önce fizyolojik testesteron ve östrojen replasmanı altında kemik döngüsü üzerine olan etkiler değerlendirilmiş, daha sonra testesteron ve östrojenin her ikisinin birden kesilmesinin, sadece östrojen kesilmesinin, sadece testesteron kesilmesinin ya da her ikisine birden devam etmenin kemik döngüsü üzerindeki etkisi incelenmiş ve sonuçta östrojen ve testesteronun her ikisinin de kemik oluşumunu devam ettirmede önemli olmasına rağmen östrojenin kemik rezorpsiyonunu düzenleyen majör seks steroidi olduğu gerçeği ortaya konulmuştur [46]. Ancak bu veriler erkeklerde androjenlerin kemik metabolizmasında rolü olmadığı yönünde yanlış bir düşünceye kapılmamıza da neden olmamalıdır. Erkeklerin kemikleri daha büyüktür, çap olarak daha geniş olmaları nedeniyle biyomekanik olarak daha güçlüdür ve yüke daha dayanıklıdır. Erkeklerdeki bu farkı yaratanın testesteron olduğu aşikardır. Her ne kadar yaşla birlikte total serum testesteron ve östrojen seviyeleri rölatif olarak sabit kalırsa da, bu hormonların serbest fraksiyonları, 80 yaşından sonra genç bir erişkin erkekteki değerlere göre %3-50 arasında bir oranda azalır [47]. Endokrin bozukluklar ya da pitüiter gonadal aksın farmakolojik 177

Duman, Sain Güven ve Gürlek süpresyonu sonucu (örneğin; LHRH nin prostat kanserinde kullanılması) oluşan testesteron eksikliği artmış kemik kaybına yol açar [48,49]. Testesteron tedavisi alan hipogonadal erkeklerde gözlenen KMD de artış androjenlerin ya artmış kemik oluşumu ya da azalmış kemik rezorbsiyonu sonucu osteotrofik etki gösterdiklerini kanıtlamaktadır [50]. Androjen insensitivitesi sendromları olan hastalarda yapılan çalışmaların sonuçları da androjenlerin erkek iskelet fenotipi gelişimi, özellikle de boyutu üzerinde de direkt bir rolleri olduğu gerçeğini ortaya koymaktadır [51]. Ayrıca, androjenlerin östrojene aromatizasyonu sonucu indirekt olarak da kemik metabolizması üzerinde etkilerinin olduğu söylenebilir. TANI Günümüzde osteoporoz tanısı, dual-enerji X-ray absorbsiyometri (DEXA) yöntemi ile KMD ölçümüne dayanmaktadır. Osteoporoz tanısı için standart referans proksimal femurdan DEXA ölçümüdür, fakat diğer bölgelerdeki osteoporoz olasılığı da yakın klinik değerlendirmeyi gerektirmektedir [52]. Kırık riski değerlendirmesi total kalça, femur boynu ve lomber vertebradaki en düşük KMD ölçümlerine dayanarak yapılmalıdır. DEXA, güvenilirliği, geçerliliği, hızı, kullanım kolaylığı ve rölatif olarak daha düşük iyonize radyasyon düzeyleri nedeniyle KMD tanısı için en yaygın kullanılan tekniktir [53]. DSÖ tarafından KMD T skorunun < -2.5 olması ile yapılan osteoporoz tanımı, beyaz postmenopozal kadınlar içindir [1]. T skoru, verilen bir KMD ölçümünün normal gençlerdeki (genellikle ortalama 30 yaşındaki sağlıklı bir birey) ortalama KMD den standart sapması olarak tanımlanmaktadır. Fakat bu standart geçerliliği ve uygunluğu araştırılmaksızın değişik ırklar için ve de erkekler için kullanılmıştır. Yine de, frajilite kırığı öyküsü olması haricinde, KMD erkeklerdeki kırık riskinin en kuvvetli belirleyicisidir [54-59]. Erkek osteoporozunda kesin olmayan konulardan biri de, osteoporoz tanısında erkek eşik değerlerinin mi yoksa kadın eşik değerlerinin mi kullanılacağıdır. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) çalışmasında, kadınlarda kullanılan eşik değerler kullanıldığında beyaz, hispanik ve siyah erkeklerde osteoporoz oranları sırasıyla %4, %2 ve %3 olarak bulunmuştur [60]. Ama erkeklere özgü KMD eşik değeri oluşturulduğunda bu oranlar sırasıyla %7, %3 ve %5 olarak değişmiştir. Başka bir çalışmada 50 yaş üstündeki beyaz erkekler için kadın eşik değerleri kullanıldığında kalça, vertebra ve distal ön kolda %3 oranında osteoporoz oranı tespit edilmişken, erkeklere özel eşik değerlerinin kullanılmasıyla bu oran %19 a çıkmıştır ve bu da %13 olan yaşam boyu kırık riski ile uyumludur [58]. Yine de Selby ve arkadaşlarının yaptığı araştırmada hem erkeklerde hem de kadınlarda aynı mutlak KMD değerlerinde kırık geliştiği gösterildiğinden, erkek osteoporozu için en uygun KMD eşik değeri olarak neyin seçileceği konusunda bir görüş birliği yoktur [61]. Bu noktada erkeklerde osteoporoz tanısı için en uygun olanı erkeklere özel eşik değerler ile birlikte diğer klinik risk faktörlerinin kullanılması olacaktır. Üzerinde durulması gereken diğer bir konu da kimlere KMD taraması yapılacağıdır. Elli yaşın üstünde, ailesinde osteoporoz öyküsü, boy kısalması, frajilite kırığı ve kemik kaybına predispozisyon yaratan hastalığı olan ya da ilaç kullanan erkeklere KMD ölçümü yapmak uygun olacaktır. Yetmiş yaş üstündeki erkeklerde risk faktörlerine bakılmaksızın kemik yoğunluk ölçümü yapılmalıdır, çünkü bu yaş grubunda kalça kırığı insidansı artmaktadır [57,62]. OSTEOPOROZUN ÖNLENMES 1. Kalsiyum ve vitamin D Birçok çalışmada kalsiyum ve D vitamini desteği alan hastalarda kemik kaybının yavaşladığı gösterilmiştir. Diyetle günlük olarak alınması gereken kalsiyum ve vitamin D, 19-50 yaşları arasında erkekler için, sırasıyla 1000 mg ve 400 IU dir; 50 yaşından sonra ise almaları gereken kalsiyum miktarı 1500 mg/güne, vitamin D ise 800 IU/güne çıkmaktadır [63]. Kalsiyum ve vitamin D nin osteoporoz tedavisinde gerekli yardımcı ögeler olduğunu ama tek başlarına yeterli olmadıklarını unutmamak gerekir. 2. Egzersiz Büyüme sırasında ağırlıkla yapılan egzersizler kemik kitlesini arttırır. Düzenli fiziksel aktivitenin aktivite yapmamaya göre kalça kırığı riskini azalttığı gösterilmiştir [64]. Ancak bu yararlı etki egzersiz bırakıldığında ortadan kalkmaktadır. Egzersizin kemik kırığını azaltmadaki en önemli etkisi kas gücünü arttırarak kas koordinasyonunu arttırması ve böylece düşme riskini azaltmasındandır [65]. 3. Diğer yaşam tarzı değişiklikleri Osteoporozun önlenmesi için sigaranın bırakılması, fazla alkol alımından kaçınılması, diyetle alınan kalsiyumun ve D vitamininin arttırılması ve yeterli güneş ışığına maruz kalınması önemlidir. TEDAV Kadınlarla kıyaslandığında erkeklerde, osteoporoz alanında yapılmış çalışmaların azlığı nedeniyle, erkekler için kabul edilmiş tedavi seçenekleri daha azdır. Food and Drug Administration (FDA) tarafından kadınlarda osteoporoz tedavisi için onaylanmış beş ajan 178 H ACETTEPE T IP D ERG S

Erkek osteoporozu mevcut iken, erkeklerde sadece oral alendronat sodyum ve teriparatid enjeksiyonu onay almıştır. Risedronatın da yakın gelecekte onay alması beklenmektedir. Tedaviler antiresorbtif ve anabolik tedaviler olarak ikiye ayrılabilir. 1. Antiresorbtif tedavi a. Bisfosfonatlar: Bisfosfonatlar, özellikle de ikinci kuşak amino-bisfosfonatlar (alendronat ve risedronat) erkeklerdeki osteoporoz tedavisi için ilk seçenek ilaçlardır. Bisfosfonatlar, osteoklastik kemik rezorbsiyonunu inhibe ederek ve osteoklastik apopitozisi arttırarak işlev görür. Bisfosfonatların erkek osteoporozunda kullanımına dair sadece birkaç çalışma vardır. Bunlar içinde en geniş kapsamlı olanı Orwoll ve arkadaşları tarafından yapılan randomize kontrollü bir çalışmadır [66]. Bu çalışmada, üçte birinde serum testesteron düzeyleri düşük ve yaş ortalaması 63 olan 241 erkekte 10 mg/gün alendronatın etkisi iki yıllık bir süreçte plasebo ile karşılaştırılmış ve alendronatın tüm ölçüm bölgelerinde bazal değerlere göre KMD yi arttırdığı ve plasebo ile karşılaştırıldığında vertebral kırık insidansını anlamlı olarak azalttığı (%0.8 e karşı %7.1, p= 0.02) gösterilmiştir. Ancak bu ilaçların kırıkları önlemedeki etkinliğine yönelik kanıtlar kadınlardaki kadar güçlü değildir ve primer sonlanım noktası olarak kalça ve vertebral kırıklardaki azalmayı hedef seçen daha uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır. Günümüzde erkek osteoporozu tedavisinde FDA tarafından onaylanmış tek bisfosfonat alendronattır. Bu ilaç için tavsiye edilen tedavi dozu günde bir kez 10 mg veya haftada tek doz 70 mg dır. Üç aydan daha uzun süre 7.5 mg/gün prednizolona eşdeğer dozda kullanılan glukokortikoidler yüksek oranda kemik kaybı ve kırık riskine yol açmaktadır. Erkeklerde steroide bağlı osteoporozun önlenmesi ve tedavisinde etkinliği gösterilmiş tedavi seçenekleri alendronat 10 mg/gün veya 70 mg/hafta, siklik etidronat (Kanada da kullanılmaktadır), risedronat 5 mg/gün ve oral bisfosfonatları tolere edemeyenler (Kanada da kullanılmaktadır) için intravenöz pamidronattır [67-71]. Bisfosfonatların kullanımına bağlı en sık yan etkiler kadın ve erkeklerde benzerdir ve üst gastrointestinal sistem yan etkilerini (dispepsi ve karın ağrısı gibi) içerir. Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dakika altında), strüktür ve akalazya gibi özefagusun boşalmasını geciktiren anomalilerin varlığında alendronat kullanımı kontrendikedir. b. Kalsitonin: Kalsitonin, osteoklastların sayı ve aktivitesini azaltmak suretiyle kemik rezorbsiyonunu inhibe eden bir polipeptid hormondur. Kalsitoninin erkeklerde kullanımına ilişkin bilgiler son derece sınırlıdır ve bu konudaki çalışmalar yok denecek kadar azdır. Trovas ve arkadaşlarının yaptığı 12 aylık prospektif kontrollü bir çalışmada lomber vertebra ya da femur boynu T skoru -2.5 in altında olan 28 erkek (yaş ortalaması 52) iki gruba ayrılmış, bir gruba plasebo bir gruba da günlük 200 IU intranazal kalsitonin verilmiştir [72]. Bütün erkeklere günlük 500 mg kalsiyum desteği verilmiştir. Kalsitonin alan grupta lomber vertebra KMD sinde %7.1 ± %1.7 lik artma olmuş, bu oran plasebo grubunda %2.5 ± %1.5 olarak bulunmuştur. Femur boynu KMD sinde anlamlı değişiklikler kaydedilmemiştir. Kalsitonin grubunda bir, plasebo grubunda ise iki kırık görülmüştür. Ancak bu çalışma bu konuda kesin kanıya varmak için yeterli değildir ve sonuçları doğrulamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç duyulduğu açıktır. c. Androjen tedavisi: Androjenler osteoblastları stimüle edip, osteoklastları inhibe ederek kemik homeostazında önemli bir role sahip gibi görünmektedir [25]. Daha önce de değinildiği üzere androjenlerin etkilerini direkt olarak mı yoksa östradiole dönüşüm yoluyla mı gösterdikleri konusu netlik kazanmamıştır. Hipogonadizmin erkeklerdeki en sık sekonder osteoporoz nedeni olduğu ve kırık riskini arttırdığı bilinmektedir. Gösterilmiş hipogonadizmi olan, özellikle de epifizleri açık erkeklerde testesteron tedavisinin KMD yi anlamlı olarak arttırdığı gösterilmiştir [11,73,74]. Bu popülasyonda testesteron tedavisinin kırık riski üzerine etkisi prospektif olarak değerlendirilmemiştir. Snyder ve arkadaşlarının hipogonadal erkeklerde yaptığı bir çalışmada iki yıllık transdermal testesteron tedavisi sonrası lomber vertebra KMD si %7.7 (p< 0.001), femur trokanter KMD si %4.0 (p= 0.02) artmıştır [75]. Her ne kadar testesteron tedavisi hipogonadal erkeklerde lomber vertebra ve femur trokanterik bölgede KMD yi artırmışsa da kalça ve radius gibi kortikal bölgelerde yararlı etkisi gösterilememiştir. Gonadal fonksiyonları normal olan osteoporotik erkeklerde (osteoporotik erkeklerin önemli bir kısmını teşkil etmektedirler) androjenin etkisi pek belirgin değildir. Yine Snyder ve grubunun yayınladığı randomize kontrollü bir çalışmada 65 yaş üstü 108 erkeğe 36 ay boyunca transdermal olarak verilen testesteronun, bazal testesteron seviyesi düşük olan erkeklerde etkili olduğu, fakat normal testesteron düzeyleri olan erkeklerde anlamlı bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir [76]. Testesteron tedavisi için değişik seçenekler mevcuttur. İntramusküler testesteron enjeksiyonları hasta için en ucuz yol olsa da, bu yol ideal değildir. Çünkü hormon düzeylerinde ciddi dalgalanmalara neden olabilir, 179

Duman, Sain Güven ve Gürlek ağrılıdır ve uygulama için sık olarak hekime başvuruyu gerektirir [77]. Tipik doz rejimi iki haftada bir intramusküler olarak uygulanan 100-150 mg dır [78]. Cilde yapıştırılan ilaç emdirilmiş yama (transdermal patch) ya da topikal şeklinde uygulanım daha pahalıdır ancak fizyolojik diürnal testesteron düzeyleri elde edilebilmektedir. Günlük olarak bir ya da iki yama (günlük 5 mg testesterona eşdeğerdir) akşam vakitlerinde ya da %1 testesteron jelinin 50 mg dozu gündüz saatlerinde vücudun değişik bölgelerine (üst kol, sırt, kalça, karın, uyluk) uygulanabilir. Lokal cilt reaksiyonları sorun olabilir, bu etki jel formunda daha az sıklıkta görülmektedir. Trans-skrotal yama diğer bir seçenektir ve transdermal yol gibi daha uygun testesteron düzeyleri sağlanabilir. Günlük olarak 4 mg lık ya da 6 mg lık patch, kuru, traş edilmiş skrotal deriye uygulanır ve 22-24 saat boyunca bırakılır. Testesterona bağlı yan etkiler akne, ödem, uyku apnesi, dislipidemi, polisitemi, azospermi, jinekomasti ve prostat bozukluklarıdır. Prostat kanseri öyküsü olanlarda testesteron kontrendikedir. Testesteron tedavisi sırasında bazal hematokrit, lipid paneli, prostat-spesifik antijen bakılmalı ve altı ayda bir bu değerler kontrol edilmelidir. Güncel kanıtlar ışığında, testesteron tedavisi, hipogonadizmi olan erkekler için, kar zarardan fazla ise, osteoporozun önlenmesinde bir seçenektir. Yine de alendronat ve teriparitidin hipogonadizmi olan erkeklerde etkili olduğu gösterilmiş olduğundan dolayı bu grupta seçilecek ilaç bu iki ilaçtan biri olmalıdır [37]. 2. Anabolik tedaviler a. İnsan paratiroid hormonu: Rekombinant DNA teknolojisiyle üretilmiş olan insan paratiroid hormonu, teriparatid, osteoporoz tedavisinde FDA tarafından onaylanmış olan ilk anabolik ajandır. Etkisini osteoblast farklılaşmasını, fonksiyonunu ve yaşam süresini arttırarak gösterir [77]. Bu konuda yapılmış çok fazla çalışma yoktur. Yine de ilk bilgiler KMD ve kırık riski üzerine PTH nin pozitif etkiler gösterdiği yönündedir. İlk çalışma Kurland ve arkadaşları tarafından yaş ortalaması 50 olan idiyopatik osteoporozlu 23 erkekte yapılmıştır [79]. Bu hastaların %78 inin erişkin yaşlarda kırık öyküsü mevcuttur. Hastaların hepsi günlük 1500 mg kalsiyum ve 400 IU vitamin D almakta iken iki gruba randomize edilmiş, bir gruba plasebo diğer gruba da 400 IU (yaklaşık 20 µg a eşdeğer) PTH verilmiştir. Onsekiz aylık tedavi sonrası plasebo ile karşılaştırıldığında tedavi alan grupta lomber vertebra ve femur boynu KMD lerinde anlamlı bir artış sağlandığı tespit edilmiştir (lomber vertebra: %13.5 tedavi grubu, plasebo grubunda değişiklik yok; femur boynu: %2.9 ± %1.5 tedavi grubu, plasebo grubunda değişiklik yok). Çalışma süresince karşılaştırma yapmaya olanak tanıyacak kadar kırık görülmemiştir. İkinci çalışma ise Orwoll ve arkadaşları tarafından, yaş ortalaması 59 olan osteoporotik 437 erkekte yapılmıştır [80]. Hipogonadizmi olanlar dışında sekonder osteoporozu olan erkekler çalışmaya alınmamıştır. Bütün hastalar günlük olarak 1000 mg kalsiyum ve 400-1200 IU vitamin D almışlardır. Hastalar üç gruba randomize edilmiş, bir gruba plasebo, bir gruba günlük 20 µg teriparatid, diğer gruba ise 40 µg teriparatid verilmiştir. Çalışma 24 ay olarak planlanmış, ancak paralel olarak yapılan rat çalışmalarında osteosarkom riskinde artış gözlemlendiğinden 11. ayda çalışma durdurulmuştur. Plasebo ile karşılaştırıldığında 20 µg teriparatid alan grupta hem lomber vertebrada hem de femur boynu KMD sinde anlamlı bir artış gözlenmiştir. Tedaviye olan cevap yaş, vücut kitle indeksi, bazal testesteron düzeyleri ve alkol-sigara kullanımından bağımsız olarak ortaya çıkmıştır. Bu çalışmada da kırık sayısı sağlıklı bir karşılaştırma yapmak için yetersiz kalmıştır. Parathormon ile ilgili en can sıkıcı taraf, ratlarda görülen artmış osteosarkom riskidir ve bu nedenle osteosarkom gelişme riski artmış olanlara (Paget hastalığı olanlar, açıklanamamış alkalen fosfataz yüksekliği olanlar, pediatrik hastalar, epifizleri açık olan gençler ve iskelete radyoterapi almış olan hastalar) PTH uygulanmamalıdır. Öyküsünde hiperkalsemi ya da hiperparatiroidi olanlara da PTH tavsiye edilmemektedir. Aynı zamanda iki yıldan uzun süreli kullanımın güvenliği ve etkinliği hakkında da yeterli veri olmadığından, iki yıldan uzun süreli kullanım önerilmemektedir. En sık yan etkiler hiperkalsemi, sersemlik ve bacak kramplarıdır. Teriparatid pahalıdır, ayrıca depolanması ve uygun kullanımı için özel hasta eğitimi gerekmektedir. Gerek çalışmaların yetersiz olması, ilacın pahalı olması, osteosarkom riski, kontrendikasyonları, uygulama ve depolanma şartlarının kompleks olması nedeniyle teriparatid, bisfosfonatı tolere edemeyecek hastalar için ikinci sıra tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir. Teriparatidin rolünün açıklığa kavuşturulması için randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. 3. Kombinasyon tedavisi Yakın zamanda yapılmış bir kombinasyon tedavisi çalışmasında ilginç sonuçlar ortaya konmuştur. Finkelstein ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada tek başına alendronat, tek başına PTH ve her ikisi birlikte kullanıl- 180 H ACETTEPE T IP D ERG S

Erkek osteoporozu mış ve çalışmanın sonunda PTH nin tek başına verilmesinin diğer gruplara göre vertebra ve femur boynu KMD lerinde anlamlı olarak daha fazla artış sağladığı gösterilmiştir [81]. Bu sonuç tam olarak açıklanamamakla birlikte yazarlar, alendronatın PTH bağımlı kemik oluşumunu azaltmak suretiyle, PTH nin etkisini azalttığını düşündüklerini belirtmişlerdir. 4. Diğer tedaviler a. Tiyazid diüretikler: Hiperkalsiüri düşük KMD ile birliktedir ve erkeklerde kadınlara oranla iki kat daha fazla hiperkalsiüri görülür [11]. Osteoporozu olan erkeklerin %10 unda hiperkalsiüri gözlenir [82]. Tiyazid diüretikler idrarda kalsiyum atılımını azaltarak kalsiyum dengesini olumlu yönde etkiler. Diüretiklerle yapılmış çalışmalarda birtakım yararlı etkiler gösterilmiş olmakla birlikte bu konuda birtakım çelişkiler mevcuttur ve erkeklerde osteoporoz tedavisinde tavsiye edilmeden önce daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Yine de hiperkalsiürisi olan erkeklerde hidroklorotiyazidin kullanımı faydalı olabilir. b. Florid: Floridin de osteoporoz tedavisinde kullanımı önerilmiştir ancak bu konuda çok az kanıt vardır. Ringe ve arkadaşlarının yaptığı üç yıllık randomize kontrollü bir çalışmada yararlı etkiler gösterilmiştir, ancak bu konuda daha ileri çalışmalar yapılmasına ihtiyaç vardır [83]. SONUÇ Her ne kadar erkeklerde osteoporoz daha az görünürse de sonuçlar daha yıkıcı olmaktadır. Erkek osteoporozu konusunda çalışmalar artan oranlarda yapılmasına rağmen bu alan nispeten yeni bir alandır ve daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Erkeklerde sekonder nedenlerin özellikle de hipogonadizmin osteoporoz gelişiminde önemli rolleri olması nedeniyle bu sekonder nedenler araştırılmalıdır. Osteoporozda modifiye edilebilecek olan sigara, alkol kullanımı, fiziksel aktivite, vitamin D ve kalsiyum kullanımı, kemik rezorbsiyonu yapan ilaçlardan kaçınılması gibi konular üzerinde dikkatle durulmalı ve gereken düzenlemeler yapılmalıdır. Osteoporoz açısından yüksek riskli olan erkeklerde DEXA kullanarak KMD ölçümü yapılmalı ve düşük travma sonucu bile kemik kırığı olan ve ciddi kemik kaybı olanlara tedavi verilmelidir. Bisfosfonatlar günümüzde en etkili tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Parathormon gelecek vadeden bir seçenek gibi görünmektedir, ancak devam eden insan çalışmalarında beklenmedik yan etkilerin çıkmaması gerekmektedir. Kaynaklar 1. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94:646-50. 2. Osteoporosis prevention, diagnosis and therapy. NIH Consensus Statements 2000; 17:1-45. 3. Guidelines for preclinical evaluation and clinical trials in osteoporosis. Geneva: WHO, 1998; 59. 4. Riggs BL, Melton LJ III. Involutional osteoporosis. N Engl J Med 1986; 314:1676-86. 5. Orwoll ES. Osteoporosis in men. Endocrine Reviews 1995; 16:87-116. 6. Melton LJ III. Epidemiology of fractures. In: Riggs BL, Melton LJ III (eds). Osteoporosis, etiology, diagnosis, and management. 2 nd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1995; 225-47. 7. Ray NF, Chan JK, Thamer M, et al. Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res 1997; 12:24-35. 8. Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures. Lancet 2002; 359:1761-7. 9. National Osteoporosis Foundation. America s bone health: the state of osteoporosis and low bone mass. www.nof.org/advocacy/prevalence/index.htm (acceessed 2003 Jul 21). 10. Riggs BL, Melton LJ III. The worldwide problem of osteoporosis: insights afforded by epidemiology. Bone 1995; 17(5 Suppl):505-11. 11. Orwoll ES, Klein R. Osteoporosis in men. Epidemiology, pathophysiology, and clinical characterization. In: Marcus R, Feldman D, Kelsey J (eds). Osteoporosis. 2 nd ed. San Diego: Academic Press, 2001; 103-49. 12. Center JR, Nguyen TV, Schneider D, et al. Mortality after all major types of osteoporotic fracture in men and women: an observational study. Lancet 1999; 353:878-82. 13. Trombetti A, Herrmann F, Hoffmeyer P, et al. Survival and potential years of life lost after hip fracture in men and agematched women. Osteoporos Int 2002; 13:731-7. 14. O Neill TW, Cooper C, Finn JD, et al. Incidence of distal forearm fracture in British men and women. Osteoporos Int 2001; 12:555-8. 15. Jacobsen SJ, Goldberg J, Miles TP, et al. Hip fracture incidence among the old and very old: a population-based study of 745,435 cases. Am J Public Health 1990; 80:871-3. 16. Cooper C, Atkinson EJ, O Fallon WM, et al. Incidence of clinically diagnosed vertebral fractures: a population-based study in Rochester, Minnesota, 1985-1989. J Bone Miner Res 1992; 7:221-7. 17. Bilezikian JP. Osteoporosis in men. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:3431-4. 18. Seeman E. Editorial: growth in bone mass and size-are racial and gender differences in bone mineral density more apparent than real? J Clin Endocrinol Metab 1998; 241:84-6. 19. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ III. A unitary model for involutional osteoporosis: estrogen deficiency causes both type I and type II osteoporosis in postmenopausal women and contributes to bone loss in aging men. J Bone Miner Res 1998; 13:763-33. 20. Seeman E. Advances in the study of osteoporosis in men. In: Meunier PJ (ed). Osteoporosis: diagnosis and management. London: Dunitz, 1998; 211-32. 181

Duman, Sain Güven ve Gürlek 21. Szulc P, Munoz F, Claustrat B, Garnero P, Marchand F. Bioavailable estardiol may be an important determinant of osteoporosis in men: the MINOS study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:192-9. 22. Lips P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocr Rev 2001; 22: 477-501. 23. Harris SS, Soteraides E, Coolidge JA, et al. Vitamin D insufficiency and hyperparathyroidism in a low income, multiracial, elderly population. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4125-30. 24. Boonen S, Vanderschueren D, Cheng XG, et al. Age-related (type II) femoral neck osteoporosis in men: biochemical evidence for both hypovitaminosis D-and androgen deficiency-induced bone resorption. J Bone Miner Res 1997; 12: 2119-26. 25. Basaria S, Dobs AS. Hypogonadism and androgen replacement therapy in the elderly men. Am J Med 2001; 110:563-72. 26. Reed BY, Zerwekh JE, Sakhaee K, Breslau NA, Gottschalk F, Pak CYC. Serum IGF 1 is low and correlated with osteoblastic surface in idiopathic osteoporosis. J Bone Min Res 1995; 10:1218-24. 27. Kurland ES, Rosen CJ, Cosman F, et al. Insulin-like growth factor-1 in men with idiopathic osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 2799-805. 28. Ljunghall S, Johansson AG, Burman P, Kampe O, Lindh E, Karlsson FA. Low plasma levels of insulin-like growth factor-1(igf-1) in male patients with idiopathic osteoporosis. J Intern Med 1992; 232:59-64. 29. Kurland ES, Chan FKW, Rosen CJ, Bilezikian JP. Normal growth hormone secretory reserve in men with idiopathic osteoporosis and reduced circulating levels of insulin-like growth factor-1. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:1-4. 30. Rosen CJ, Kurland ES, Vereault D, et al. An association between serum IGF-1 and a simple sequence repeat in the IGF-1 gene: implications for genetic studies of bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2286-90. 31. Jackson JA, Kleerekoper M, Parfitt AM, Rao DS, Villaneuva AR, Frame B. Bone histomorphometry in hypogonadal and eugonadal men with spinal osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65:53-8. 32. Khosla S, Lufkin EG, Hodgson SF, Fitzpatrick LA, Melton III LJ. Epidemiology and clinical features of osteoporosis in young individuals. Bone 1994; 15:551-5. 33. Kelepouris N, Harper KD, Gannon F, Kaplan FS, Haddad JG. Severe osteoporosis in men. Ann Intern Med 1995; 123: 452-60. 34. Smith EP, Boyd J, Frank GR, et al. Estrogen resistance caused by a mutation in the estrogen-receptor gene in man. N Engl J Med 1994; 331:1056-61. 35. Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, Fisher C, Qin K. Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:3689-98. 36. Carani C, Qin K, Simoni M, et al. Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 1997; 337:91-5. 37. Bilezikian JP, Morishima A, Bell J, Grumbach MM. Increased bone mass as a result of estrogen therapy in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 1998; 339:599-603. 38. Rochira V, Faustini-Fustini M, Balestrieri A, Carani C. Estrogen replacement therapy in a man with congenital aromatase deficiency: effects of different doses of transdermal estardiol on bone mineral density and hormonal parameters. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1841-5. 39. Khosla S, Melton LJ III, Atkinson EJ, O Fallon WM. Relationship of serum sex steroid levels to longitudinal changes in bone density in young versus elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:3555-61. 40. Slemenda CW, Longcope C, Zhou L, et al. Sex steroids and bone mass in older men: positive associations with serum estrogens and negative associations with androgens. J Clin Invest 1997; 100:1755-9. 41. Greendale GA, Edelstein S, Barrett-Connor E. Endogenous sex steroids and bone mineral density in older women and men: the Rancho Bernardo study. J Bone Miner Res 1997; 12:1833-43. 42. Center JR, Nguyen TV, Sambrook PN, Eisman JA. Hormonal and biochemical parameters in the determination of osteoporosis in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 3626-35. 43. Ongphiphadhanakul B, Rajatanavin R, Chanprasertyothin S, Piaseu N, Chailurkit L. Serum estradiol and estrogen-receptor gene polymorphism are associated with bone mineral density independently of serum testosterone in normal males. Clin Endocrinol (Oxf) 1998; 49:803-9. 44. Van den Beld AW, de Jong FH, Grobbee DE, Pols HAP, Lamberst SWJ. Measures of bioavailable serum testosterone and estradiol and their relationships with muscle strength, bone density, and body composition in elderly men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3276-82. 45. Amin S, Zhang Y, Sawin CT, et al. Association of hypogonadism and estradiol levels with bone mineral density in elderly men from Framingham study. Ann Intern Med 2000; 133:951-63. 46. Falahati-Nini A, Riggs BL, Atkinson EJ, et al. Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. J Clin Invest 2000; 133:951-63. 47. Khosla S, Melton LJ III, Atkinson EJ, et al. Relationship of sex steroid levels and bone turnover markers with bone mineral density in men and women: a key role for bioavailable estrogen. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2266-74. 48. Stepan JJ, Lachman M, Zverina J, et al. Castrated men exhibit bone loss: effect of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodelling. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69:523-7. 49. Smith MR, McGovern FJ, Zietman AL, et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2001; 345:948-55. 50. Katznelson L, Finkelstein JS, Schoenfeld DA, et al. Increase in bone density and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:4358-65. 51. Marcus R, Leary D, Schneider DL, et al. The contribution of testosterone to skeletal development and maintenance: lessons from androjen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1032-7. 52. Kanis JA, Gl er CC, for the Committee of Scientific Advisors, International Osteoporosis Foundation. An update on the diagnosis and assessment of osteoporosis with densitometry. Osteoporos Int 2000; 11:707-30. 182 H ACETTEPE T IP D ERG S

Erkek osteoporozu 53. Genant HK, Engelke K, Fuerst T, et al. Noninvasive assessment of bone mineral and structure: state of the art. J Bone Miner Res 1996; 11:707-30. 54. Lunt M, Felsenberg D, Reeve J, et al. Bone density variation and its effects on risk of vertebral deformity in men and women studied in thirteen European centers: the EVOS Study. J Bone Miner Res 1997; 12:1883-94. 55. Mussolino ME, Looker AC, Madans JH, et al. Risk factors for hip fracture in white men: the NHANES I epidemiologic follow-up study. J Bone Miner Res 1998; 13:918-24. 56. Cheng S, Suominen H, Sakari-Rantala R, et al. Calcaneal bone mineral density predicts fracture occurrence: a five-year follow-up study in the elderly people. J Bone Miner Res 1997; 12:1075-82. 57. De Laet CE, Van Hout BA, Burger H, et al. Hip fracture prediction in elderly men and women: validation in the Rotterdam Study. J Bone Miner Res 1998; 13:1587-93. 58. Melton LJ III, Atkinson EJ, O Connor MK, et al. Bone density and fracture risk in men. J Bone Miner Res 1998; 13:1915-23. 59. Melton LJ III, Khosla S, Achenbach SJ, et al. Effects of body size and skeletal site on the estimated prevalance of osteoporosis in women and men. Osteoporos Int 2000; 11:977-83. 60. Looker AC, Orwoll ES, Johnston CC Jr, et al. Prevalance of low femoral bone density in older US adults from NHANES III. J Bone Miner Res 1997; 12:1761-8. 61. Selby PL, Davies M, Adams JE. Do men and women fracture bones at similar bone densities? Osteoporosis Int 2000; 11:153-7. 62. Jones G, Nguyen T, Sambrook P, et al. Progressive loss of bone in the femoral neck in the elderly people: longitudinal findings from the Dubbo osteoporosis epidemiology study. BMJ 1994; 9:541-8. 63. Brown JP, Josse RG, for the Scientific Advisory Council, Osteoporosis Society of Canada. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada (published in CMAJ. 2003; 168:400). CMAJ 2002; 167(Suppl 10):1-34. 64. Kujala UM, Kaprio J, Kanus P, et al. Physical activity and osteoporotic hip fracture risk in men. Arch Intern Med 2000; 160:705-8. 65. Nelson ME, Fiatarone MA, Morganti CM, et al. Effects of high-intensity strength training on multiple risk factors for osteoporotic fractures. A randomized controlled trial. JAMA 1994; 272:1909-14. 66. Orwoll E, Ettinger M, Weiss S, et al. Alendronate for the treatment of osteoporosis in men. N Engl J Med 2000; 343:604-10. 67. Adachi JD, Saag KG, Delmas PD, et al. Two-year effects of alendronate on mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids: a randomized, doubleblind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001; 44:202-11. 68. Adachi JD, Bensen WG, Brown J, et al. Intermittant etidronate therapy to prevent corticosteroid-induced osteoporosis. N Engl J Med 1997; 337:382-7. 69. Wallach S, Cohen S, Reid DM, et al. Effects of risedronate treatment on bone density and vertebral fracture in patients on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2000; 67: 277-85. 70. Reid DM, Adami S, Devogelaer JP, Chines AA. Risedronate increases bone density and reduces vertebral fracture risk within one year in men on corticosteroid therapy. Calcif Tissue Int 2001; 69:242-7. 71. Boutsen Y, Jamart J, Esselinckx W, et al. Primary prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis with intermittent intravenous pamidronate: a randomized trial. Calcif Tissue Int 1997; 61:266-71. 72. Trovas GP, Lyritis GP, Galanos A, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in men with idiopathic osteoporosis: effects on bone mineral density and bone markers. J Bone Miner Res 2002; 17:521-7. 73. Behre HM, Kliesch S, Leifke E, et al. Long-term effect of testosterone therapy on bone mineral density in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:2386-90. 74. Wang C, Cunningham G, Dobs A, et al. Long-term testosterone gel (Andro Gel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2085-98. 75. Snyder PJ, Peachey H, Berlin JA, et al. Effects of testosterone replacement in hypogonadal men. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:2670-7. 76. Snyder PJ, Peachey H, Hannoush P, et al. Effect of testosterone treatment on bone mineral density in men over 65 years of age. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:1966-72. 77. Howell S, Shalet S. Testosterone deficiency and replacement. Horm Res 2001; 56(Supp 1):86-92. 78. American association of clinical endocrinologists hypogonadism task force. American association of clinical endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the evaluation and treatment of hypogonadism in adult male patients-2002 update. Endocr Pract 2002; 8:439-56. 79. Kurland ES, Cosman F, McMahon DJ, et al. Parathyroid hormone as a therapy for idiopathic osteoporosisin men: effects of bone mineral density and bone markers. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:3069-76. 80. Orwoll ES, Scheele WH, Paul S, et al. The effect of teriparatide therapy on bone density in men with osteoporosis. J Bone Miner Res 2003; 18:9-17. 81. Finkelstein JS, Hayes A, Hunzelman JL, et al. The effects of parathyroid hormone, alendronate, or both in men with osteoporosis. N Engl J Med 2003; 349:1216-26. 82. Burgess E, Nanes MS. Osteoporosis in men: pathophysiology, evaluation, and therapy. Curr Opin Rheumatol 2002; 14:421-8. 83. Ringe JD, Dorst A, Kipshoven C, et al. Avoidance of vertebral fractures in men with idiopathic osteoporosis by a three year therapy with calcium and low-dose intermittent monofluorophosphate. Osteoporos Int 1998; 8:47-52. 183