Toplantı sunumları Dr.AydanÖzkütük TÜBERKÜLOZ MENENJİT Dr. Aydan Özkütük Dokuz Eylül Üniv.. Tıp T p Fak. Tıbbi Mikrobiyoloji AD
Sunum planı Giriş Epidemiyoloji Etiyoloji Patogenez Klinik özellikler Tanı kriterleri Prognoz Tedavi ve Korunma Giriş v Tüberküloz menenjit özellikle gelişmekte olan ülkelerde SSS nin en ciddi enfeksiyonlarından ndan biridir v Ölüm m oranı %7-45 olarak bildirilmektedir v Etken Mycobacterium tuberculosis kan-beyin bariyerini geçerek erek meninksler, spinal kord ve komşu u beyin parankimini tutmaktadır
Epidemiyoloji 2009 yılıy verilerine göre g TB; İnsidans 9.4 milyon (8.9 9.9 9.9 milyon) Prevalans 14 milyon (12 16 16 milyon) Ölüm m oranı 1.3 milyon HIV-negatif ve 0.38 milyon HIV-pozitif olgularda En sık s k olguların n görüldg ldüğü bölgeler Güneydoğu u Asya, Afrika ve Batı Pasifik (%35, %30 ve % 20) Hindistan, Çin, Endonezya, Nijerya ve Güney Afrika www.who.int/tb/data November 2010 vgelişmiş ülkelerde; vtb olguları vakciğer dışıd organ TB (ADTB) vtb menenjit (TBM) vadtb ın %5 i TBM valmanya da 1996-2000 yıllary llarında; v 26.302 TB olgusu v%21.6 ADTB v15 yaş altı çocuklar ve kadınlarda sıks vafrika ve Asya dan göçg öçmenler Forssbohm M et al. Eur Respir J 2008;31: 99-105
v Fransa da 2000 yılında y 143 olgu v Yıllık k TBM insidansı 1.55/1.000.000 v 91 doğrulanm rulanmış v 41 kültk ltür r (+) v ABD de 11.5 yılly llık k sürede s bir merkezde 34 kültürle doğrulanm rulanmış TBM olgusu v %91 zencilerde %47 HIV (+) Cailhol J et al. Int J Tuberc Lung Dis 2005; 9: 803-8 Porkert MT Am J Med Sci 1997; 313: 325-31 Yaş Grubu Her yaşta görülebilirg En sık s k ve en yüksek y mortalite yenidoğanlarda Güney Afrika da insidans 31.50/100.000 Üç yaş altı ikinci sıkls klıktakta 10-14 14 yaş grubu 20-45 yaş grubu HIV (+) liği riski 5 kat artırıyor
MDR TBM 1999-2OO2 yıllary llarında Güney G Afrika da Kültürle doğrulanm rulanmış 350 olgu 30 hasta MDR(+) (%8.6) Hindistan da da MDR TBM %2.4 Vietnam da %2.5 MDR TBM henüz z ciddi bir sorun oluşturmuyor Etiyoloji Etken: Mycobacterium tuberculosis Lipitten zengin hücre h duvar yapısı Aside dirençli boyanma özelliğindeinde Yavaş üreme gösterir g (6-8 8 hafta)
Predispozan faktörler: v Yoksulluk v Kalabalık k nüfusn v Beslenme yetersizliği v Alkolizm v Madde bağı ğımlılığıığı v Diabet v İmmun supresif tedavi v Malignite v Kafa travması v HIV (+) Patogenez Damlacık k yoluyla bulaş Akciğerlerde alveoler makrofajlarda çoğalma 2-44 haftada kan dolaşı şımına geçerek erek akciğer dışıd organlara yayılım
Meninkslerde ve komşu u beyin parankiminde küçük granulomlar ( rich focus =zengin odaklar) Zengin odaklar yıllarca y sessiz kalabilir Zengin odakların subaraknoid boşlu luğa açılmasıyla TBM oluşur ur Kazeoz tüberkül beyin Rüptür Subaraknoid boşluk tüberkül Patogenez AKC Ductus thorasicus Primer lezyon Lenf içerisinde LAP basil Ghon kompleksi ven TB menenjit Dolaşımda basiller Kazeoz tüberkül Beyin Rüptür Subaraknoid boşluk tüberkül
Patojene ait faktörler v Bazı M. tuberculosis suşlar ları daha virulan v Dissemine ve meningeal formlarda saptanıyorlar v Beijing suşu (Asya ve eski Sovyetler Birliği ülkelerinde yüksek prevalansa sahip) Lipoarabinomannan ve lipomannanlar fagozom maturasyonunu,apopitozu apopitozu,, IFγ ve dendritik hücrelerden IL-12 salgılanmas lanmasını engeller Makrofajlardan TNFα ve IL-10 salgılanmas lanması tetiklenir Toll-like like reseptör r 2 ve 4 üzerinde azaltıcı rol oynarlar
Konak faktörleri vbazı genetik yatkınl nlıklar bildirilmekte vtek gen polimorfizmleri vp2x7 reseptör r anomalileri (normalde apopitozu kontrol eder enfekte makrofajların ortadan kalkmasını sağlar) vtoll-interlökin-1 1 reseptör domaininde polimorfizm vtoll-likelike reseptör r 2 de 2 polimorfizm Patoloji v Beyin ödemi v Hidrosefali v Epiteloid hücre granulomları v Langans dev hücrelerih v Lenfosit infiltrasyonu v Kazeöz nekroz v İnfarkte alanlar
İnfarkt alanları Eksüdasyon (sylvian fissürü,, bazal sisternalar, serebellum bölgelerinde, optik kiazma ve kafa çiftlerinin Pamukkale çıkış 2010 ış yerleri etrafında) Subaraknoid boşlukta granulomatöz enflamasyon ve kazeöz nodüller Pamukkale Langhans 2010 dev hücreleri
Beyaz granuller Araknoid granulomlar Klinik ***Ortalama 5-30 günde menenjit ortaya çıkar Ateş Başağrısı Kusma Algı değişiklikleri Ense sertliği Kafa çiftlerinde tutulum (6, 4, 3) Görme kaybı Fokal nörolojik kusurlar Parapleji Garg RK Acta Neurol Scand 2010; 122: 75-90
Koma Artmış kafaiçi basıncı Yaygın tonik klonik kasılmalar Fokalnörolojik kusurlar Optik atrofi Yakın temas öyküsü çocuklarda %50 Pediyatrik grup Evrelere göre gruplandırma v Evre 1 hasta; v Bilinç yerinde v Fokal nörolojik kusur yok v Evre 2 hasta; v Algı değişiklikleri v Hemiparezi, kafa çifti felci gibi fokal nörolojik kusurlar v Evre 3 hasta; v Koma v Hemipleji, parapleji gibi ciddi fokal nörolojik kusurlar
BOS bulguları (Normal) Renk: Berrak Basınç: 70-180 mm H20 Glukoz düzeyi 0.5-0.8 g/l (Kan glukozunun 2/3 ünden fazla) Protein (0.1-0.6 g/l) Hücre: 0-5 hücre (mononükleer) Tanı BOS bulguları (TBM) Renk: Berrak, ksantokromik Basınç: Artmış Glukoz düzeyi azalmış 0.4g/L (BOS G/kan G %50)( 2.2mmol/L) Protein düzeyi artmış 0.5-3g/L Hücre: 50-450 hücre/µl lenfosit hakimiyeti ( %30) LP Atipik bulgular Ne olacak şimdi Normal BOS hücre sayısı [HIV(-) %3-6 ve HIV(+) lerde %16] Nötrofil hakimiyeti %20-25 HIV(-) lerde Normal protein düzeyi %6 Normal glukoz düzeyi %25
Direkt bakı ve kültür Direkt bakı pozitifliği %5-30 Kültür pozitifliği %40-90 TBM de BOS da basil sayısı: 10-100 basil/ml Türkiye den çalışmalar Direkt bakı ve /veya kültür pozitiflikleri Şengöz ve ark. %43 (121 olgu) Hoşoğlu ve ark. %22 (1985-1997; 12 üniversite 434 olgu) Avcı ve ark. %18 (1996-2002 arası 33 olgu) Çağatay ve ark. %23.8 (1991-2002 arası 42 olgu)
Duyarlılık arttırma önerileri BOS miktarını arttırma (6 ml) **LP sayısını 4 e çıkararak duyarlılıklar DB için %87; kültür için %83 e yükseltilmiştir Mikroskopta inceleme süresinin uzatılması **En az 30 dakika mikroskopik inceleme önerilmekte Thwaites GE JClin Microbiol 2004; 42: 378-79 Serolojik testler (antijen, antikor arama) *Duyarlılıkları düşük ve kabul görmüyor Adenozin deaminaz (ADA) [ 4U/L ; 8U/L anlamlı] Lenfomatöz menenjit Sarkoidoz Kriptokok menenjit Yalancı pozitiflik CMV Bakteriyel mi TB mi? Tuberculostearik asit (gaz kromatografi/mass spektrometri) *Pahalı ekipman, deneyimli personel IGRA testleri Yeterli veri bulunmuyor
Ticari nükleik asit amplifikasyon testleri (NAAT) Duyarlılık: %60-83; %56 Özgüllük: %95-100; %98 Bhigjee AI et al Int J Infect Dis 2007; 11: 348-54 Pai M et al.lancet Infect Dis 2003; 3: 633-43 Radyoloji BT ve MRG Hidrosefali Bazal genişlemeler Tüberkülom Eksüdanın varlığı Periventriküler infarktlar
105 BOS örneğinde; %2 DB (+) %3.8 kültür (+) % 31.42 pcr (+) 57 örneklik diğer bir çalışmada; DB (+) %3.3 Kültür (+) %26.7 Radyoloji %60 pcr %66.7 Klinik TB Menenjit Tanısında Ortak Görüş Başağrısı Ateş Kusma İrritabilite Ense sertliği Konvulsiyonlar Fokal nörolojik kusurlar Bilinç değişikliği Letarji Personal View Marais S et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 803-12
Sınıflama Kesin TB Menenjit definite tuberculous meningitis Klinik kriterlere ek olarak bir ya da fazlasının saptanması; BOS ARB (+) BOS Kültür(+) Klinikle uyumlu ticari NAAT (+) Otopside histopatoloji (+) liği Personal View Marais S et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 803-12 Sınıflama Muhtemel TB Menenjit probable tuberculous meningitis Klinik kriterlere ek olarak; Beyin görüntülemesi yoksa toplam tanı skorunun 10 un üzerinde olması Beyin görüntülemesi varsa toplam tanı skorunun 12 un üzerinde olması En az iki kriterin BOS bulguları ve radyolojik görüntülemeden oluşması Personal View Marais S et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 803-12
Sınıflama Olası TB Menenjit possible tuberculous meningitis Klinik kriterlere ek olarak; Beyin görüntülemesi yoksa toplam tanı skorundan 6-9 puan alması Beyin görüntülemesi varsa toplam tanı skorundan 6-11 puan alması Alternatif tanıların ekarte edilmiş olması Mutlak BOS bulguları ve radyolojik görüntüleme kriterlerinden içermesi Personal View Marais S et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 803-12 TB Menenjit Dışı Alternatif bir tanı konulması v Yaş v İmmun durum v Coğrafi bölge v Gram boyama v Çini mürekkep incelemesi v Rpr v Viral pcr v Periferik kan incelemeleri v Seroloji v BT Bakteriyel menenjitler Kriptokok menenjit Nörosfiliz Viral meningoensefalit Serebral malarya Parazitik ensefalit (Toksokariyazis, sistiserkozis..) Serebral toksoplazmozis Personal View Marais S et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 803-12
Tanı Skorları Klinik kriterler (en fazla 6 puan) (4) Bulguların 5 g den uzun sürmesi (2) Sistemik TB düşündüren bulgular (2) TB hastalarıyla yakın temas ya da PPD/IGRA (+) liği (10 yaş altı için) (1) Fokal nörolojik kusurlar (1) Kafa çiftlerinin felci (1) Bilinç değişikliği Personal View Marais S et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 803-12 Tanı Skorları BOS a ait kriterler (en fazla 4 puan) (1) Berrak görünüm (1) Hücre sayı 10-500 hücre/µl (1) Lenfosit hakimiyeti ( %50) (1) Protein artışının 1g/L (1) BOS G/Kan G %50 Personal View Marais S et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 803-12
Tanı Skorları Radyolojik kriterler (en fazla 6 puan) (1) Hidrosefali (2) Bazal genişlemeler (2) Tüberkülom (2) Pre-kontrast bazal hiperdensite (1) İnfarktlar Personal View Marais S et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 803-12 Tanı Skorları Başka bir vücut bölgesinde TB (en fazla 4 puan) (2/4) Akc grafisinde TB odağı 2, miliyer TB 4 (2) BT, MRG,USG de SSS dışı TB bulguları (4) SSS dışı organlarda ARB ve /veya kültür (+) liği (4) SSS dışı örnekte ticari NAAT (+) liği Personal View Marais S et al. Lancet Infect Dis 2010;10: 803-12
Tedavi İzoniazid (4-6mg/kg; 300mg) Rifampisin (8-12mg/kg;600mg) Pirazinamid (20-30mg/kg;1600mg) Streptomisin (12-18mg/kg;1000mg) Başlangıç fazı 2 ay İzoniazid (4-6mg/kg; 300mg) Rifampisin (8-12mg/kg;600mg) Devam fazı 4 ay *ATS +7-10 ay öneriyor Kortikosteroid Evre 1 hastalarda 2 hafta İV+ 4 hafta oral Evre 2 ve evre 3 hastalarda 4 hafta İV+ 4 hafta oral Ventriküloperitoneal şant Prognoz Ortalama %50 lere ulaşan mortalite 123 kişilik pediyatrik grupta; %20 iyileşme %80 ölüm ya da ciddi sekel 434 kişilik yetişkin grupta; %23 ölüm %27 nörolojik sekel Tamamen sekelsiz iyileşme %21.5
Korunma v BCG aşılaması çocukluk çağı TB Menenjiti ve miliyer tüberkülozun önlenmesinde yüksek etkinlikte v 2002 e kadar uygulanan 100.5 milyon BCG aşılaması yaşamlarının ilk 5 yılında TB menenjit olabilecek 29729 olguyu önlemiş oldu v Aşılı çocuklarda algı değişiklikleri, fokal nörolojik kusurlar ve BOS hücre sayısı değişiklikleri anlamlı olarak daha az ortaya çıkmakta Bazı şeyler göründüğü gibi olmayabilir!!!
Gerçekler Gereksinimler TB menenjit hala yüksek mortaliteye sahiptir Patogenez ile ilişkili bilinmeyen fazladır Dirençli olgularda BOS penetrasyonu iyi olan yeni ilaçlara gereksinim vardır Yeni ucuz-maliyetli bakteriyolojik tanı testleri ve ilaç direncini hızlı saptayacak testler geliştirilmelidir Yetişkinlerde TB menenjit gelişimini engelleyecek aşılara ihtiyaç vardır Sağlıklı ve mutlu bir yıl dileklerimle