Prenatal Bozukluklar İnsan, somatik hücrelerinde 46 kromozom içeren diploid bir organizmadır. İnsan genomunu oluşturan çift sarmal biçimindeki DNA, yaklaşık 6 milyar baz çifti içerir. İnsan genomundaki işlevsel proteinleri kodlayan gen sayısı yaklaşık 50-100 bindir. İnsandaki değişik karakterler, enzimler ve proteinler bu eş kromozomlar üzerinde aynı lokusta bulunan çift gen ile belirlenir. Birlikte etkili olan bu genlere allel denir. X ve Y kromozomu üzerindeki genler dışında, kromozomlarda bulunan genler çifttir ve genlerden biri anneden diğeri babadan alınır. Kromozomlar, DNA ve diğer protein komplekslerinden meydana gelmiş olup nesilden nesile aktarılan genetik bilgilerin önemli bir kısmını ihtiva ederler. Çeşitli boyama ve bantlama teknikleri ile mikroskop altında incelenebilirler. En büyük kromozomdan (1. Kromozom çifti) başlanarak en küçüğe (22.kromozom çifti) doğru tüm kromozomlar sıralanır ve en sona cinsiyet kromozomları eklenir. Kromozomun kısa kolu p, uzun kolu q harfi ile gösterilir. Karyotip analizinde: Kromozom sayısı Cinsiyet kromozomlarının yapısı Saptanan anormallikler belirtilir SOY AĞACI: Herhangi bir karakterin kalıtım örneği aile ağacı incelemeleri ile belirlenebilir. Aile ağacı, kalıtsal hastalıkların incelenmesinde ilk adım olduğu için çok önemlidir. Özellikle çocuk yaş grubunda her hastanın dosyasında mutlaka aile ağacı bulunmalıdır. Aile ağacının çiziminde uluslar arası kuruluşlarca kabul edilmiş standart simgeler kullanılır. Genetik hastalıklar genelde 4 büyük grupta incelenir. Tek gen mutasyonları ya da Mendel tipi kalıtımla geçenler (Monogenik kalıtım) Kromozom bozuklukları Multifaktöriyel anomaliler ve hastalıklar Klasik olmayan kalıtım (sitoplazmik kalıtım, somatik ve gonadal mozaisizm, genomik imprinting ve uniparental dizomi) I- Tek gen mutasyonları ya da Mendel tipi kalıtımla geçenler (monogenik kalıtım) Mutant gen: Değişikliğe uğramış gendir. Kromozomların bir tanesinde mutant bir geni, ötekinde ise sağlam alleli taşıyan kişiler mutant gen yönünden heterozigottur. Mutant gen, heterozigot olarak bulunduğu kişide herhangi bir etki göstermiyorsa, bu gen resesif gendir. Mutant gen heterozigot durumda iken etki gösteriyorsa dominant bir gendir. Eş lokuslarda aynı mutant geni taşıyan kişiler bu gen yönünden homozigottur. Otozomal Resesif (OR) genlerin klinik etkileri ancak homozigotlarda ortaya çıkar. Otozomal Dominant (OD) genler ise heterozigotlarda da klinik belirti verir. Tek bir gendeki mutasyon sonucu oluşan kalıtsal hastalıklar, mutant genin otozomal ya da X kromozomu üzerinde oluşuna göre OD, OR, X e bağlı dominant ya da X e bağlı resesif kalıtım örneklerinden birisini gösterir. Tek gen mutasyonu sonucu ortaya çıkan bozukluklar Mendel yasası kalıtım örneklerine uyan kalıtım biçimleri gösterirler. Kalıtım örneklerinin incelenmesi, çoğu kez tanının konmasına, aileye hastalığın gidişi ve prognozu ile ilgili bilgi verilmesine, aile planlamasına yardımcı olur ve genetik danışmayı yönlendiren bilgiler sağlar. Otozomal dominant kalıtım: Tek mutant geni taşıyanlarda da etkinin görüldüğü kalıtım biçimidir. Yapısal protein bozukluklarına yol açan gen mutasyonları genellikle dominant tip kalıtım örneği gösterir. Bu tip kalıtımın özelliği, bozukluğun anne ya da babadan çocuklara iki ya da daha fazla kuşakta vertikal geçişidir. Dominant kalıtım biçimi gösteren hastalıkların, hasta anne ya da babadan doğan çocuklarda olma olasılığı %50 dir, bu olasılık kız ve erkek çocuklarda eşittir. Ancak aynı dominant mutant geni taşıyanlarda anormal karakterin ortaya çıkışı kişiden kişiye farklılık gösterebilir. Bu durum ekspresyon farklılıklarına bağlıdır. Bazen dominant geni taşıyan kişide hiç belirti olmayabilir, bu durum ise penetrans yokluğu ile
açıklanabilir. Ayrıca, OD geçişli hastalıkların bir kısmı yeni mutasyonlar sonucunda olmaktadır. Bu nedenle ebeveynleri normal, OD geçişli bir hastalığı olan bir çocukta yeni bir mutasyon mu var yoksa ailede mevcut mutant genin ekspresyonu mu yok araştırılmalıdır. OD geçiş gösteren hastalıklarda: Hastalık kişinin anne ya da babasında da bulunur (Yeni mutasyon ve penetrasyon yokluğu dışında) Karakter erkek ya da kız çocuğuna eşit geçiş gösterir OD kalıtım gösteren hastalıklara örnekler: - Akondroplazi - Cruson hast. - Familyal hiperkolesterolemi - Huntington koresi - Nörofibromatoz Tip I - Marfan - Osteogenezis İmperfekta - Adult polikistik böbrek Otozomal resesif kalıtım: Mutant gen etkisinin, ancak geni homozigot olarak taşıyanlarda ortaya çıktığı kalıtım biçimidir. Doğuştan metabolizma bozukluklarının büyük bir bölümü bu gruptandır. Taşıyıcı olan kişilerin fenotipleri normalden farklı olmadığı için genelde bu kişiler farkedilmez, tesadüfen iki taşıyıcı evlenip de hasta bir çocuk doğduğunda durum farkedilir. Fenotipi normal olan, ancak her ikisi de mutant geni heterozigot olarak taşıyan anne ve babadan doğan çocuklara hastalık %25 olasılıkla geçer. Böyle bir anne-babadan, normal veya hasta genotipte bir çocuğun olma olasılığı %25, çocuğun taşıyıcı olma olasılığı %50 dir. OR hastalıklar, akraba evliliğinden doğan çocuklarda daha sık görülür. Bu durum, bu tip evliliklerde, anne ve babanın aynı mutant geni ortak aile bireylerinden olma olasılığının, ortak bir atadan gelmeyen kişilerin yaptığı evliliklerdekinden daha yüksek olmasından kaynaklanır. Akraba evlilikleri, ender görülen resesif hastalıkların toplumdaki sıklığını arttırır. Akraba evliliklerinden doğan çocuklarda doğumsal hastalıkların görülme oranı, genel toplumda bildirilen yaklaşık %3-4 oranına göre yüksektir. Akrabalığın derecesine göre bu oran genel toplumun iki katı ya da daha yüksek olabilir. OR kalıtıma ilişkin özellikler: Karakterin kuşak içinde kardeşler arasında ortaya çıkması (horizontal patern) Anne ve baba heterozigot (taşıyıcı) ise bebek %25 olasılıkla normal, %25 olasılıkla homozigot, %50 olasılıkla heterozigot olarak doğar Anne ve babadan biri homozigot ise tüm bebekler heterozigot olarak doğar Erkek ve kızlar için eşit risk vardır. OR kalıtım gösteren hastalıklar arasında: -1 antitriptin eksikliği - Albinizm - - FKU - Alkaptonuri - Kistik fibrozis - Hurler - Orak hücreli anemi - Glikojen depo hastalığı -talasemi - Tay-Sachs - - Adrenogenital sendrom X kromozomuna bağlı resesif kalıtım: X kromozomu erkeklerde bir adet bulunduğundan, bütün erkekler X kromozomu üzerindeki genler için homozigottur ve mutant bir gen resesif karakterde olsa bile hastalık ortaya çıkar. Kadınlar iki X kromozomu taşıdıkları için ancak her iki X kromozomunda da mutant geni taşıyanlar hastalığı gösterir, aksi durumda taşıyıcı olurlar. Genellikle X e bağlı hastalıklar erkeklerde görülür, ancak hastalık geni fenotipi normal olan taşıyıcı kadınlar tarafından aktarılır. Hasta bir erkeğin erkek çocukları, anneden gelen X kromozomunu taşıdıklarından hasta olmaz. Ancak hasta erkeğin bütün kızları taşıyıcı olacağından, erkek torunlarında %50 olasılıkla hastalık görülecektir. X kromozomuna bağlı resesif kalıtıma ilişkin özellikler:
Hasta olan erkekler mutant geni yalnızca anneden alırlar. Hasta olan erkeğin tüm kızları taşıyıcı fakat erkek çocukları normaldir. Taşıyıcı olan kadın mutant geni %50 olasılıkla kız veya erkek çocuğuna nakleder. Hastalık büyük oranda erkeklerde görülür. X kromozomuna bağlı resesif kalıtım gösteren hastalıklar arasında: - Duchenne kas distrofisi - Agammaglobülinemi (Bruton) - Frajil X sendromu - Oküler albinizm - Hemofili A,B - G6PDH enzim eksikliği - Hunter sendromu - Retinitis pigmentoza X e bağlı dominant kalıtım: X kromozomu üzerinde çok az sayıda olmakla birlikte, dominant karakterde gen mutasyonları olabilmekte ve kadınlarda da klinik belirtilere yol açabilmektedir. Bu durumda hastalık hem erkeklerde hem de dişilerde görülür. Ancak belirtiler erkeklerde daha ağırdır, hatta ölümcül olabilir. X e bağlı dominant kalıtımla geçen hastalıklar enderdir. Bunlar arasında en iyi bilinen D vitamine dirençli raşitizmdir. X e bağlı dominant kalıtım ile geçen hastalıklarda hasta bir babanın bütün kız çocukları hasta, erkek çocukları ise normaldir. Hasta kadınların ise erkek ve kız çocuklarının yarısı hastadır. Bu tip kalıtım, otozomal dominant kalıtımla karışır, ancak belirtilerin erkeklerde daha ağır olması ve babadan erkek çocuğuna geçiş olmaması ile ayrılır. X kromozomuna bağlı dominant kalıtıma ilişkin özellikler: Hastalık hem erkeklerde hem de dişilerde görülür Belirtiler erkeklerde daha ağır hatta ölümcüldür X e bağlı dominant kalıtımla geçen hastalıklar enderdir. Hasta bir babanın tüm kız çocukları hasta, erkek çocukları ise normaldir. Hasta bir kadının ise çocuklarının yarısı hastadır. II- Kromozom bozuklukları: Kromozom anomalileri, insanlarda ilk trimester düşüklerinin, konjenital malformasyonların ve zeka geriliklerinin önemli nedenlerindendir. Bugüne kadar tanımlanan 60 kadar özgül kromozomal sendrom vardır ve bu sayı her geçen gün artmaktadır. Kromozom anomalileri başlıca sayısal, yapısal ve cinsiyet kromozom anomalisi olmak üzere 3 grupta incelenebilir. 1-Kromozom sayı anomalisi: Normalde somatik hücrelerde kromozom sayısı diploid (2n=46), gamet hücrelerinde ise haploid (n=23) dir. Haploid sayıda bir veya birkaç kat artışlara poliploidi (triploidi =3n, tetraploidi=4n) denir. Triploidi ve tetraploidiler yalnızca fetuslarda görülür, tiriploid bir bebek nadiren canlı doğsa bile yaşamaz. Triploidiler genelde mayotik bölünmedeki bir hata sonucu görülür. Tetraploidi ise zigotun erken mitotik bölünmeleri sırasındaki hatadan oluşur. Diploid sayının tek sayı ile artışı (trisomi) veya azalışı (monozomi) aneuploidi olarak adlandırılır ve kromozom anomalileri içinde en önemli grubu oluşturur. Aneuploidilerin nedeni tam olarak bilinmemekle beraber en sık görülen mekanizma mayoz sırasındaki ayrılmamadır. Mayoz sırasında bir kromozom çiftinin ayrılamaması sonucu bir yavru hücre aynı kromozomdan iki adet giderken (trizomi), diğerine hiç gidememektedir (monozomi). Trizomiler: Kromozomların sayısal anomalileri arasında en sık karşılaşılanıdır. Normal bir somatik hücrede bir çift olarak bulunması gereken kromozomdan üç tane bulunmasıdır. En iyi bilinen trizomi sendromları Down, Edwards ve Patau sendromlarıdır. 35 yaşın üzerindeki kadınların bebeklerinde trizomi olma ihtimali daha yüksek olduğundan bu tip gebelere amniosentez ya da korion villus biyopsisi yapılmalıdır. -AFP, HCG, estriol) risk Ayrıca anne serumunda yapılacak triple testi HCG ise trisomi ve, estriol AFP belirlemede yardımcı olabilir. riski yüksektir. Trisomi 21 (Down sendromu): İnsidansı 1/600-800 doğum arasındadır. Basit trizomi sonucu olabildiği gibi translokasyon ya da mozaik tarzda da karşımıza çıkabilir. Klinik bulgular;
hipotoni, düz bir yüz profili, palpebral fissürlerin yukarı doğru çekik olması, epikantal kıvrıntılar olması, iriste Brushfield lekeleri, değişen derecelerde mental retardasyon (MR), pelvik displazisi, simian çizgi, kardiyak malformasyonlar (endokardial yastık defekti, VSD), el ve ayak parmaklarının kısa oluşu, 5.parmakta klinodaktili, intestinal atrezi, yüksek damaktır. Trizomi 18 (Edwards sendromu): İnsidansı 1/6000 doğumdur. Klinik: Gestasyon yaşına göre düşük doğum ağırlığı, mikrosefali, mikrognati, kardiyak ve renal malformasyonlar, MR, eller yumruk şeklinde ve ikinci parmak üçüncü parmak üzerine binmiş (overlapping), topuk yuvarlak ve geriye doğru çıkıktır (rocker bottom feet). Trisomi 13 (Patau sendromu): İnsidans 1/10000 doğumdur. Klinik: Yarık dudak/damak, yüzde, alında ve boyunda hemanjiyomlar, geniş ve basık burun, düşük kulak, mikroftalmi, kardiyak malformasyonlar, polidaktili, holoprozensefali ve genital anomalilerdir. Monozomiler: Homolog kromozomlardan sadece birinin varlığı durumunda monozomiler oluşur. Oluş mekanizması trizomilerde olduğu gibi ayrılmama ya da anafaz lag ile açıklanabilir. Otosomal monozomiler komplet veya mozaik formlarda olabilir. Komplet formların hemen tamamı letaldir ve düşükle sonuçlanır, ancak mozaik formlar yaşayabilir. 2- Kromozom yapı anomalisi: Kromozomlar çeşitli nedenlerle (iyonize radyasyon, viral enfeksiyonlar, kimyasal maddeler) ya da spontan olarak kırılabilirler. Kırılan kromozomların çeşitli biçimlerde yeniden birleşmesi ile anormal kromozom yapıları ortaya çıkar. Yeniden düzenleme sonucu oluşan kromozom anomalileri, dengeli ya da dengesiz olabilir. Dengeli yapısal anomalilerde kişinin genetik ve fenotipik yapısında değişiklik yoktur. En sık görülen dengeli yapısal bozukluklar translokasyonlardır. Kromozomların kırılmaları ve yeniden birleşmeleri sonucunda küçük de olsa bir parçanın eklenmesi (kısmi trizomi-duplikasyon) veya kaybolması (kısmi monozomi-delesyon) ise dengesiz yapısal bozukluklara ve dolayısı ile kişinin fenotipinde çeşitli bozukluklara yol açar. a) Dengesiz yapısal anomaliler: Delesyonlar: Kromozomun bir segmentinin kopması sonucu oluşan kısmi monozomilerdir. Bu kişilerin eş kromozomlarından biri normal iken ötekinde bir segment eksiktir. Ortaya çıkan klinik belirtilerin ağırlığı, kopan parçadaki genlerin sayısı ve işlevine bağlıdır. Kopma kromozomun uçlarında (terminal) ya da iç kısımlarında (interstisyel) olabilir. Delesyonlar genelde bir kromozomun kırılması ve sentromer içermeyen parçanın kaybolması ile oluşur. Sık görülen delesyon sendromları 4p-(Wolf-Hirschhorn sendromu) 5p-(Kedi ağlaması sendromu) 9p-sendromu 18p-sendromu 18q-sendromu Mikrodelesyon sendromları: 22q11 (DiGeorge sendromu): Timus ve paratiroid yokluğu 15q11-q13 (Prader-Willi sendromu: Obesite, küçük el-ayak, hipogonadizm, mental retardasyon 15q11-q13 maternal (Angelman sendromu): MR, dismorfizm 13q14 (Retinoblastoma): Retinal hücrelerin embriyonal tümörü 11p13 (WAGR sendromu): Wilms tümörü, aniridia, gonadoblastom, retardasyon. 8q24 (Langer-Giedion sendromu): MR, mikrosefali, dismorfizm, kemik anomalileri Duplikasyonlar: Delesyonlardakine benzer mekanizma ile herhangi bir kromozoma kopan bir parçanın eklenmesi sonucu oluşur. Genelde yol açtıkları klinik bulgular delesyona göre daha hafiftir. Hemen her kromozomun çeşitli segmentlerine ilişkin duplikasyonlar bildirilmiştir. Halka (ring) kromozomlar: Herhangi bir kromozomun iki ucunun kırılıp, kırık uçlarının birbiri ile birleşmesi sonucu oluşur ve sonuçta kromozom delesyonlarına benzer klinik tablo
oluşur. İzokromozomlar: Kromozomun bir kolunun kaybolup, eksik kolunun duplike olması durumudur. Bu nedenle kişinin total genetik materyali içinde bir kolun kısmi monozomisi, öteki kolun ise trizomisi vardır. Disentrik kromozomlar: İki farklı kromozomun iki segmentinin ya da tek kromozomunun iki kromatinden her birinin kendi sentromeri ile birlikte uç uca eklenmesi sonucu oluşur. Bu sırada asentrik parçalar kaybolur. Ancak iki sentromer birbirine çok yakın ise bunlardan biri inaktifleşir ve kromozom stabil olur. En çok cinsiyet kromozomlarında görülür. b) Dengeli yapısal anomaliler: Kromozomların yeniden düzenlenmesi sonucu oluşan yapısal anomalilerde genetik materyalde bir değişiklik olmamışsa (dengeli) fenotip etkilenmez ve kişi klinik olarak normal görünümdedir. Ancak böyle bir kişinin primer germ hücreleri bölünürken dengesiz gametler oluşabilir. Dengesiz kromozomal anomalili çocuklar doğabilir. Yineleyen düşükleri olan çiftlerde ve infertil erkeklerde bu tip dengeli kromozom anomalilerine sık rastlanır. Dengeli yapısal anomalilerin en önemlileri inversiyonlar ve translokasyonlardır. İnversiyonlar: Kromozomun bir parçasının koptuktan sonra ters dönerek aynı yere yerleşmesidir. İnversiyonlar parasentrik (sentromeri içermeyen) ve perisentrik (sentromer içeren) olmak üzere iki tiptir. İnsanda en sık görülen inversiyon 9.kromozomun perisentrik inversiyonudur. Translokasyonlar: Eş olmayan kromozomlar arasında segment değişim sonucu oluşur. Resiprokal ve robertsonian olmak üzere iki tiptir. 3- Cinsiyet kromozom anomalileri: * Turner sendromu * Klinefelter sendromu * Saf gonadal disgenezi * 46, XX Erkekler * 47, XYY Erkekler * 47, XXX Dişiler * Frajil X sendromu 45 XO (Turner sendromu): En sık görülen monozomilerden biridir. X kromozomunun tamamı ya da bir kısmının yok olması söz konusudur. İnsidansı 1/8000 dir. Turner sendromunda fenotip dişi olup kısa boy ve gonadal disgenezi mevcuttur. Hastaların bir kısmında yenidoğan döneminde periferal ödem, lenfödem, yele boyun KVS (aort koarktasyonu) ve renal anomaliler bulunabilir. Hastaların çoğu infertil olup zeka düzeyleri normal olabilir. 47XXY (Klinefelter sendromu): Hastalar erkek fenotip ve genotipine sahiptirler. Bu bireyler genelde uzun boylu ve zayıftır. Ayrıca jinekomasti, azospermi, testislerin küçük olması ve infertilite söz konusudur. Frajil X sendromu: X kromozomunun uzun kolunun distal kısmında (Xq27.3) frajil bir bölgenin varlığı bu sendromu ortaya çıkarmaktadır. Erkeklerde MR nun en sık saptanan nedenidir. Buna ek olarak hastalarda mikroorşidizm ve tipik yüz görünümü bulunur. III- Multifaktöriyel anomaliler ve hastalıkları: Multifaktöriyel kalıtım (poligenik kalıtım) ile geçen hastalıklar, tüm genetik bozuklukları içinde toplumda insidansı ve prevalansı en yüksek olan grubu oluşturur. Multifaktöriyel kalıtım ile geçen hastalıkların, iki ya da daha çok sayıda minör mutant gen ile çevresel etmenlerin birlikte etkileşimi sonucu ortaya çıktığı düşünülmektedir. Tek başlarına, mutasyona uğradıklarında zararlı bir etkileri olmayan birkaç minör genin hepsinde birden mutasyon olmasıyla kümülatif bir etki ortaya çıkabilmektedir. Tek gen kalıtımı ile Mendel kurallarına uygun bir biçimde geçen hastalıklardan farklı olarak poligenik kalıtımda çok sayıda mutant genin birarada etkisi söz konusudur. Multifaktöriyel olarak kalıtılan hastalıklarda mutasyona uğrayan gen sayısı genelde belli değildir.
Multifaktöriyel kalıtımın özellikleri: Hastalığın 1.derece akrabalarda (örn: kardeşlerde) yeniden ortaya çıkma olasılığı %2-10 dur (akraba evlilikleri bu tip hastalıkların hem görülme oranını hem de yineleme riskini arttırmaktadır). Rekürrens riski hastalığın insidansı ile ilişkilidir. Bazı durumlarda cinsiyet önemli bir rol oynar (Örn: pilor stenozu erkeklerde, doğuştan kalça çıkıklığı kızlarda daha sıktır). Tek yumurta ikizlerinde aynı malformasyonun ortaya çıkma olasılığı %100 den az olmakla beraber dizigotik ikizlerde ortaya çıkma olasılığından çok daha yüksektir. Bir ailede birden fazla kişi etkilenmişse hastalığın rekürrens riski artmaktadır (Örn: Yarık dudak/damaklı çocuk doğurma riski genel toplumda beyaz ırk için 1/1000 iken çocuklardan birinde bu malformasyonu olan ailelerin daha sonraki çocukları için yineleme riski yaklaşık %4 tür. Aynı ailenin iki hasta çocuğu varsa, risk ileride doğacak çocuklar için daha da artmakta ve %9 a yükselmektedir). Yineleme riski, anomalinin ağırlık derecesi ile orantılıdır (Örn: kompleks kalp anomalili bir çocuktan sonra yineleme riski, VSD li bir çocuğa oranla daha yüksektir). Çocuklarda multifaktöriyel kalıtımla geçen hastalıklar: Nöral tüp defektleri Doğumsal kalp anomalileri DKÇ Pilor stenozu Yarık dudak ve/veya damak Erişkinlerde multifaktöriyel kalıtımla geçen hastalıklar: İskemik kalp hastalıkları Şizofreni Allerjik hastalıklar Hipertansiyon Diabetes Mellitus IV- Klasik olmayan kalıtım (sitoplazmik kalıtım, somatik ve gonadal mozaisizm, genomik imprinting ve uniparenteral disomi) Hiçbir kalıtım örneğine uymayan bazı ailevi hastalıklar vardır: Mitokondriyal kalıtım: Genlerin büyük bir bölümü çekirdekte yer alan kromozomların üzerindedir ancak sitoplazmada bulunan mitokondrilerde de küçük çembersel DNA molekülünde bazı genler vardır. Mitokondriyalar yalnız ovumda bulunur, spermde yok denecek kadar azdır bu nedenle mitokondriyal kalıtımın en önemli özelliği maternal kökenli oluşudur. Mitokondriyal DNA anneden tüm çocuklara geçtiğinden hasta bir kadının tüm çocukları hasta olur, ancak bu tip hastalığı olan bir erkeğin çocuklarına hastalık geçmez. Myopatiler veya ensefalopatiler örnek olarak verilebilir. Gonadal (germinal) mozaisizm: anne ve baba fenotipik olarak normal olmasına karşın birden fazla hasta çocuk sahibi olabilirler. Bunun nedeni, anne ya da babanın embriyonal gelişimlerinin erken bir evresinde yalnız gonad hücreleri ya da bunların prekürsörlerinde oluşan bir mutasyondur. Böylece gamet hücrelerinin bir bölümü normal olur, bir bölümü mutant geni taşır, somatik hücreler ise normal olduğundan kişinin fenotipi normal görülür. Genomik imprinting ve uniparental dizomi: Klasik Mendel kurallarına göre otozomal bir genin ebeveynden erkek ya da kız çocuklarına aynı oranda geçmesi beklenir. Aynı şekilde, anne iki X kromozomundan birini, baba ise X ve Y kromozomunu %50 olasılıkla çocuklarına verir. Son yıllarda bazı genetik hastalıklarda, aynı mutant genin anne ya da babadan gelmesinin fenotipi etkilediği saptanmıştır. Örn. mutant genin anneden kalıtıldığı durumlarda, myotonik distrofinin erken belirti veren ağır tipinin geliştiği bilinmektedir. Mutant gen parenteral kökenli olduğunda Huntington koresi daha erken yaşlarda belirti vermektedir. Aynı
şekilde bu durum Prader-Willi ve Angelman sendromunda da belirgindir. Bu iki sendromun klinik bulguları çok farklı olmakla beraber 15.kromozomda delesyon vardır; delesyon paternal kaynaklı ise Prader-Willi ve maternal kaynaklı ise Angelman sendromu ortaya çıkmaktadır. Anne ve babadan gelen kromozomların bu şekilde farklı etki göstermelerine genomik imprinting denilmektedir. Son yıllarda, kromozom anomalisi saptanmayan bazı Prader-Willi sendromlu çocuklarda her iki 15. Kromozomun anneden kalıtıldığı ortaya çıkmıştır. Uniparental dizomi adı verilen bu durumda; çocuk babadan hiç 15.kromozom almamış, buna karşılık annenin her iki 15. kromozomunu kalıtmıştır (heterodizomi). Benzer durum, OR kalıtılan başka hastalıklarda da görülmüştür. Klasik Mendel yasalarına göre ancak hem anne, hem de babanın taşıyıcı olduğu durumda görülmesi gereken kistik fibrozis, yalnız annenin taşıyıcı olduğu bir ailenin çocuğunda görülmüştür. Yapılan incelemede hasta çocuğun, annenin mutant geni için homozigot olduğunu göstermiştir (izodisomi). Uniparental dizomi, cinsiyet kromozomlarında da görülmektedir Yrd. Doç. Dr. Hacer YAPICIOĞLU, Doç. Dr. Nejat NARLI KAYNAKLAR 1. Jones KL, Smith s Recognizable Patterns of Major Malformation (5th ed). Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1997: 706-726. 2. Vosatka RJ. Genetic and Metabolism. In: Taeusch WH, Ballard RA (eds). Avery s Disease of the Newborn. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1998: 175-183. 3. Shephard B and Kupke KG. Specific Genetic Disorders Presenting in the Newborn. In: Taeusch WH, Ballard RA (eds). Avery s Disease of the Newborn. Philadelphia: W.B. Saunders Company. 1998: 209-228