OLGU SUNUMU MEDIKAL ONKOLOJI DR İBRAHİM MAKAS
hy 46 YAŞINDA BAYAN HASTA AĞRIDAN BAŞVURUYOR
ŞİKAYETLERİ Mide ağrısı Şişkinlik İştahsızlık Halsizlik Kilo kaybı Bel ağrısı Ateş yüksekliği
ANAMNEZ Bilinen sistemik bir hastalığı olmayan hastanın 1 aydır olan mide bölgesinde ağrı, özellikle yemeklerden sonra artan şişkinlik, tüm gıdalara karşı iştahsızlık, günlük işlerini engelleyecek kadar halsizlik, yaklaşık 5 kg kilo kaybı, bacaklara yayılan bel ağrısı ve ara ara olan dereceyle ölçmedikleri ateş yükseklikleri varmış.
ÖZ VE SOY GEÇMİŞ 46 yaşında, evli,bayan hasta. Bilinen sistemik bir hastalığı yok, ameliyat olmamış, kaza geçirmemiş. Sigara alkol kullanmamış. Babası ve 1 erkek kardeşi kanserden vefat etmiş.
FİZİK MUAYENE GENEL DURUM ORTA ŞUURU AÇIK ORYANTE KOOPERE TA:110/80MMHG NB:80/DK ATEŞ: 38 C CİLT VE KONJONKTIVALAR SOLUK GÖRÜNÜMDE EPİGASTRİK BÖLGEDE HASSASİYET MEVCUT PALPASYONLA LOMBER BÖLGEDE HASSASİYET MEVCUT HASTA KAŞEKTİK GÖRÜNÜMDE
LABORATUAR HEMOGRAM:WBC:3700 HB: 10,3 PLT:153 000 BİYOKİMYA:ALP:114 GGT:33 AST:61 ALT:35 T BİL: 0,3 D BİL: 0,1 PT,INR: NORMAL T PROT: 7,1 ALB: 3.7 ÜROGRAM: ÖZELLİK YOK VİRAL HEPATİT TESTLERİ : NORMAL
LABORATUAR FERRİTİN: 350 VİT B 12: 321 FOL:7 CA125:35 CEA:0,9 PERİFERİK YAYMA : HİPOKROMİ, MİKROSİTOZ, ANİZOSİTOZ, PLT +++
ÖN TANILARINIZ? İLERİ TETKİKLERİNİZ?
İSTENEN TETKİKLER TELE KAN KÜLTÜRLERİ BATIN USG GASTROSKOPİ LOMBER MR
TETKİKLER TELE : NORMAL BATIN USG: NORMAL GASTROSKOPİSİ : ÖZOFAGUS ALT UÇTA KARDİAYA DOĞRU UZANAN VEJETAN LEZYON İZLENDİ. TORAKOLOMBER MR: L2/3 ve L3/4 düzeyinde jeneralize bulging izlendi.l4/5 düzeyinde dural saka bası yapan, nöral foramenleri kısmen oblitere eden belirgin jeneralize bulging izlendi.l5/s1 düzeyinde jeneralize bulging mevcuttur.
TETKİKLER KAN KÜLTÜRÜ: BRUCELLA ÜREDİ BRUCELLA AGLUTINASYON (+) PET CT : - Midenin kardia bölgesinde hafif hipermetabolik primer lezyon. - L4.-5. vertebralarda hipermetabolik kemik lezyonu (metastaz?).
TETKİKLER PATOLOJI: ATİPİK GLANDULER HÜCRE GASTROSKOPİ: MİDE KARDİA 2 CM VEJETAN KİTLE PATOLOJISİ KUVVETLİ MALİGNİTE ŞÜPHESİ POZİTİF DOKU ÖRNEĞİ PANCK:POZİTİF CEA:POZİTİF P53:ARTMIŞ İMMÜNREAKTİVİTE Kİ-67:ARTMIŞ İMMÜNREAKTİVİTE
KONSÜLTASYON HASTAYA GENEL CERRAHİ TARAFINDAN GASTROSKOPİ YAPILDI PATOLOJISI ADENOKARSINOM HASTAYA TOTAL GASTREKTOMİ, OMENTEKTOMI, RETROPERİTONEAL LENF BEZİ DİSEKSİSYONU YAPILDI
ADENOKARSİNOM (ORTA DERCE DİFERANSİYE) MAKROSKOBİK TÜMÖR ÇAPI: 6 MM TÜMÖR İNVAZYON DERİNLİĞİ: SUBMUKOZADA SINIRLI,pT1 LENFOVASKÜLER İNVAZYON: POZİTİ PERİNÖRAL İNVAZYON: TESPİT EDİLMEDİ REAKTİF LENF NODU: 16 ADET (KÜÇÜK KURVATÜR) Gastrektomi materyali MALİGN TÜMÖR NEGATİF DOKU ÖRNEKLERİ Ayrıca gönderilen proksimal ve distal cerrahi sınırlar REAKTİF LENF NODU: 16 ADET Ayrıca gönderilen lenf nodu diseksiyon materyali CEA:POZİTİF PANCK:POZİTİF MÜSİN:NEGATİF
KONTROL PET CT:Opere mide ca tanılı hastada FDG afiniteli malign proses lehine değerlendirilebilecek belirgin bir hipermetabolik odak saptanmamıştır.
SONUÇLAR
BRUCELLOZ
BRUSELLOZ NEDIR? Bruselloz, hayvanlardan insanlara bulaşan, hafif belirtilerden ağır klinik tablolara kadar değişebilen, akut veya kronik seyirli olabilen, belirti ve bulguları spesifik olmayan ve birçok hastalığı taklit edebilen sistemik bir enfeksiyon hastalığıdır.
Ülkemizde ve gelişmekte olan ülkelerde yaygın görülen, ekonomik kayıplara neden olması ve gıda güvenliğini doğrudan etkilemesi nedeniyle önemli halk sağlığı sorunu oluşturan bir zoonozdur. Hastalık, Akdeniz ateşi veya Malta ateşi gibi isimlerle de anılmaktadır.
HASTALIK ETKENİ Brucella bakterisi, 0.6-1.5 μm boyunda, küçük, Gram negatif, hareketsiz, spor oluşturmayan, aerop veya mikroaerofil özellikte kokobasildir. Brucella bakterilerinin ideal üreme ısısı 37 C dir, ancak 20-40 C de de üreyebilirler.
EPİDEMİYOLOJİ Bruselloz, esas olarak hayvanların hastalığıdır. Hastalık çoğunlukla hayvanlardan insanlara, kontamine süt ve süt ürünleri ile bulaşır. Hasta hayvanlarla temas ve diğer hayvansal ürünlerle de bulaşabilir.
B. abortus B. Melitensis B. suis
Brucella türlerinden; B. abortus, B. melitensis, B. suis ve nadiren de B. canis insanlarda hastalığa neden olur. Bu türler içerisinde en virülan olanı B. melitensis dir. B. canis ise virülansı en düşük etkendir. Diğer Brucella türlerinin insanlarda hastalık yapması çok nadirdir.
BRUCELLA TÜRLERI VE HAYVAN REZERVUARLARı Tür Rezervuar Diğer konakları B. melitensis Koyun, keçi, deve B. abortus Sığır, manda, çakal, sırtlan B. suis Domuz, kurt, tilki Dünyada insanlarda yaygınlığı Sığır, antilop ++++ (olguların %70 i) At +++ (olguların %25 i) Sığır, geyik ++ (olguların %5 i) B. ovis Koyun - Yok
Bruselloz Türkiye de endemik olarak görülmektedir. Olgular, özellikle İç Anadolu, Doğu ve Güneydoğu Anadolu illerinde yoğunlaşmaktadır. Ülkemizde hasta sayısı yıllara göre gittikçe azalmasına rağmen, insan ve hayvan brusellozu henüz ülkemizde kontrol altına alınamamıştır.
HASTALIĞIN BULAŞMA YOLLARI 1. Hayvanlarda Bulaş 2. İnsanlarda Bulaş a) İnsandan insana bulaş b) Kontamine çevreden bulaş c) Mesleki bulaş d) Gıdalarla bulaş
HAYVANLARDA BULAŞ Brucella türleri, sığır, koyun, keçi, domuz, koç gibi hayvanlarda özellikle testis, meme, uterus gibi genital organlara yerleşir. Bu hayvanlarda yavru atma, infertilite, ateşle seyreden kronik ve bulaşıcı bir hastalığa neden olur.
Enfekte hayvanların genital akıntıları, sütleri, atık yavruları, plasentaları, fötal sıvı ve membranları ile çevre, meralar, gıdalar ve sular kontamine olur. Güneş ışığını az alan kontamine toprakta, hayvan dokularında, süt veya uterus akıntıları içinde bakteri uzun süre canlılığını korur.
Brucella türleri toz, hayvan gübresi, su, sulak alan, atık yavru, toprak, et ve süt ürünlerinde uzun süre canlılığını korur.
MESLEKI BULAŞ Sığır besicileri ve süt hayvancılığıyapan çiftliklerde çalışanlar Hayvan bakıcıları Aile hayvancılığı yapanlar Çobanlar Sütçüler Veteriner Hekimler
MESLEKI BULAŞ Mezbaha işçileri Et paketleme işleminde çalışanlar Süt ürünleri işletmelerinde çalışanlar Deri ve yün işleri ile uğraşanlar Fötal buzağı serumu toplayanlar Laboratuar çalışanları
GıDALARLA BULAŞ
GıDALARLA BULAŞ Kaynatılmadan hazırlanan süt ve süt ürünlerinin tüketilmesi, toplumda enfeksiyonun en önemli kaynağıdır. Bu kontamine sütlerden hazırlanan, tereyağı, krema, dondurma, taze peynir, enfeksiyonun bulaşında rol oynayan önemli süt ürünleridir.
Koyun veya keçi sütlerinden hazırlanan yumuşak peynirlerde, peynirin soğuk koşullarda saklanılması durumunda bakteri canlılığını 6 ay kadar korur. Bu tür peynirler 6 aydan önce tüketilmemelidir. Fermentasyon ile hazırlanan katı peynir, yoğurt ve ekşitilmiş sütte enfeksiyonun bulaşma riski daha azdır.
ÜRÜN CANLI KALMA SÜRESİ tereyağda 142 gün dondurmada 30 gün %10 tuz içeren salamura peynirde 45 gün %17 tuz içeren salamura peynirde 1 ay
Et ve et ürünleri ile bulaş riski daha azdır. Hasta hayvanlardan elde edilen kırmızı ette bakteri konsantrasyonu az olmasına rağmen, karaciğer, dalak, böbrek, meme ve testislerde bakteri konsantrasyonu yüksektir. Et ürünlerinin hiçbiri çiğ tüketilmemelidir.
Ülkemizde pastörize edilmeden kullanılan süt ve süt ürünleri hastalık açısından önemli bir risk oluşturmaktadır.
KLİNİK SEMPTOMLAR-I * Bruselloz bakteriyemi yaptığı için herhangi bir organa yerleşerek hastalık oluşturabilir. * Asemptomatik, akut veya kronik olabilir. * İnkübasyon periyodu 1-3 hafta ile 3 ay arasında * Brucella türlerinde oluşan klinik tablo sıklıkla benzerdir. * En ağır klinik tablo B. melitensis te izlenir.
KLİNİK SEMPTOMLAR-II * Akut bruselloz: 8 hafta ise * Subakut bruselloz: 8-52 hafta arası * Kronik bruselloz: Bir yıldan daha uzun şikayeti olan hastalar bu grupta değerlendirilir. * Lokalize Form: İzole organ tutulumu durumunda lokalize formdan bahsedilir.
KLİNİK SEMPTOMLAR-III * Brusellozun başlangıç semptomları hastalığa özgü değildir. * Başlangıç döneminde sıklıkla halsizlik, baş ağrısı, sırt ağrısı, ateş, terleme, dikkat kaybı olabilir. * Hastalık ilerledikçe gastrointestinal semptomlar ortaya çıkabilir. * Artralji hastaların % 85 inde izlenir.
KLİNİK SEMPTOMLAR-IV * Lenfadenopati % 10-20 * Splenomegali veya hepatomegali % 20-30 * Ondülan ateş: önceden antibiyotik kullanım öyküsü olmayan ve uzun süre antibiyotik verilmeden takip edilen hastalarda görülebilir. * Ülkemizde: Akut form Subakut form Kronik form
KLİNİK SEMPTOMLAR-V * Asemptomatik veya subklinik bruselloz, genellikle çiftçiler, mezbahane çalışanları ve veterinerlerde gözlenir. * Akut formda; hastada çoğunlukla ateş, halsizlik, iştahsızlık, baş ağrısı, sırt ağrısı, kilo kaybı, miyalji ve artralji vardır. * Hastaların % 85 inden fazlasında ateş 38,5 C nin üzerindedir. * Splenomegali ve hepatomegali hastaların % 6-35 inde gözlenmektedir.
KLİNİK SEMPTOMLAR-VI * Kronik brusellozda klinik tablo, kronik yorgunluk sendromuna benzer. * Bu klinik tablo çocuklarda nadir izlenirken yaşlılarda sık görülür. * Hastalar genellikle depresyon gibi psikiyatrik semptomlardan, halsizlik, çabuk yorulma, güç kaybı, terleme ve kilo kaybından yakınır.
KOMPLİKASYONLAR * GİS * Hepatobiliyer * İskelet sistemi * Sinir sistemi * Kardiovasküler * Solunum sistemi komp * GÜS * Hematolojik * Deri-göz ve kulak ile ilgili komplikasyonlar
TANI VE TEDAVİ
TANI Tanıda tek başına klinik yeterli değil Bakteriyolojik ve serolojik testler Endemik bölgelerde yaşayan veya endemik bölgeye seyahat hikayesi olan ve ateşi olan Hikaye!!! Bir haftadan daha uzun ateş hikayesi olan hastalarda bruselloz akla gelmeli Rutin kan değerlerinde önemli değişiklikler
SEROLOJIK TESTLER Standart tüp aglütinasyon testi(sta) serumda tek titrede 1/160 veya 2 hafta sonra titrede iki-dört kat artış anlamlı 2-merkaptoetanol ile IgG düzeyleri ölçülebilir 2-merkaptoetanol, serumda IgM ve IgA nın aglutinan aktivitelerini yok eder Bu yöntem, kronik bruselloz ve relaps tanısında yararlıdır Tedavi takibinde STA titresinin takibinin önemi yoktur, bu titre 6 ay-1 yıl yüksek kalabilir PCR hızlı tanı için önemlidir, ancak henüz standardize
AYIRICI TANI
TABLO.BRUSELLOZUN AYıRıCı TANıSıNDA AKLA GELMESI GEREKEN ENFEKSIYON VE ENFEKSIYON DıŞı HASTALıKLAR
TEDAVİ Brusellozda antimikrobiyal tedavi ile; Semptomlar düzelir Hastalığın süresi kısalır Komplikasyon ve relaps insidansı azalır Tedavide önerilen en az iki antibiyotiğin kombine verilmesi Tedavi süresi, klinik formlara göre önerilen sürede olmalı
Önerilen rejim Erişkin dozu Çocuk dozu Tedavi süresi Doksisiklin + Streptomisin 2x100 mg/gün 1 gr/gün İM <8yaş önerilmez 6 hafta 2-3 hafta Doksisiklin + Gentamisin 2x100 mg/gün 5 mg/kg/gün İV/İM <8yaş önerilmez 6 hafta 7-10 gün T/S + Streptomisin İlk seçenek değil 8/40 mg/kg/gün 30 mg/kg/gün İM 6 hafta 3 hafta T/S + Gentamisin İlk seçenek değil 8/40 mg/kg/gün 5 mg/kg/gün İM/İV 6 hafta 7-10 gün Doksisiklin + Rifampisin 2x100 mg/gün + 600 mg/gün Çocuklara önerilmez 6 hafta 6 hafta
Bruselloz tedavisinde kullanılan ilaçlar, yan etki ve toksisite açısından takip edilmeli Streptomisin toksisitesinden kaçınılması gereken durumlarda (ileri yaş, gebelik, böbrek yetmezliği gibi) veya intramuskuler tedavinin verilemediği kişilerde (trombositopeni, sosyal konum) doksisiklin ile rifampisin kombinasyonu tercih edilir.
Çocuklarda dişleri boyama riski olduğundan, 8 yaş altında tetrasiklin kullanılmamalıdır Gebelerde ise rifampisin ile kotrimaksazol kombinasyonu tedavide kullanılabilir Kotrimaksazol, gebeliğin ilk trimestrinde verilmemelidir Kinolonların da çocuklarda ve hamilelerde kullanılması önerilmez
Menenjit, endokardit, spondilit gibi komplikasyonların varlığında Gebelik brusellozlarında hastanede yatarak tedavi Bu hastalarda da antibiyotik tedavi ilkeleri benzerdir ancak tedavi süresi uzun olmalı Tedavi en az 6 hafta süre ile verilmelidir Tedavisi hastanede başlanılan hastalar, tedavilerinin tamamlanması açısından birinci basamakta yakından izlenmeli
TEDAVI BAŞARıSıZLıĞı Akut olgularda; üçüncü haftanın sonunda semptomların ve kültür pozitifliğinin devam etmesi Subakut ve kronik olgularda; tedavi sonunda enfeksiyona ait semptom ve/veya bulguların artması, IgG sınıfı
RELAPS Tedaviden sonraki 12 ay içinde enfeksiyona ait belirti ve bulguların tekrarlaması IgG sınıfı antikor düzeyinde artış olması Yeni patolojik, radyografik bulguların olması Yeni kan kültürü, kemik iliği veya doku kültürü pozitifliğinin olması
Bakteriyolojik relaps çoğunlukla tedavinin kesilmesinden 3-6 ay sonra gerçekleşir Tedavi başarısızlığı ve relaps genellikle antibiyotik direncine bağlı değildir Relaps için risk faktörleri; yetersiz tedavi, etkinliği az antibiyotik tedavisi, hastalığın başlangıcında pozitif kan kültürü, erkek
BİLDİRİM VE SURVEYANS * Bruselloz bildirimi zorunlu A grubu hastalıklar arasında yer almaktadır. * Bildirim ve sürveyans Bulaşıcı Hastalıkların İhbarı ve Bildirim Sistemi Standart Tanı, Sürveyans ve Laboratuar Rehberi
TANI İÇİN LABORATUAR KRİTERLERİ * Destekleyici: Serumda Rose-Bengal testi ile antikor pozitifliği * Doğrulayıcı: Klinik örneklerden Brucella spp in izolasyonu Daha önce tedavi almamış olguda, tek serum örneğinde STA ile antikor titresinin >1/160 olması, * En az iki hafta ara ile alınan çift serum örneğinde Brucella STA titresinin 4 kat artışı
SEVK KRİTERLERİ-I * Akut bakteriyemik bruselloz; yüksek ateş ve toksik görünümlü hastalar * Nörobruselloz düşünülen hastalar * Brucella endokarditi düşünülen hastalar. * Osteoartiküler tutulum düşünülen hastalar. * Protezi (eklem protezleri veya diğer) olan hastalar * Kronik hastalığı; malignite, kronik böbrek veya karaciğer hastalığı, diyabeti olan hastalar.
SEVK KRİTERLERİ-II * Kemoterapi veya diğer immünosüpresif tedavi alan hastalar. * HIV/AIDS olan hastalar. * Gebeler ve daha önce bruselloz tanısı ile tedavi almış ve semptomları tekrar eden hastalar.
KORUNMA VE KONTROL-I * İnsan brusellozu, enfekte hayvanlarla direkt temas veya dolaylı temas ile bulaşır. * Bu nedenle insanlarda enfeksiyonun önlenmesi ve kontrolü de bu temas zincirinin kırılması ve hayvan rezervuarlarında enfeksiyonun kontrolü ve eliminasyonuna bağlıdır. * Pratik olarak hayvanlarda bu enfeksiyonun kontrolü ve eliminasyonu uzun soluklu enfeksiyon
KORUNMA VE KONTROL-II * Eğitimli personel * Toplumun bilinçlendirilmesi * Mali kaynak * Aşı: Hayvanlar için etkili canlı bakteri aşıları; B. Abortus ve B. Melitensis türlerine karşı hazırlanmıştır. * Bu aşılar insanlarda uygulanmaz.
KORUNMA VE KONTROL-III * Ülkemizde insan brusellozu iki şekildedir 1. Meslek hastalığı olarak, 2. Gıda kaynaklı bulaş
MESLEK GRUPLARINDA HİJYENİK ÖNLEMLERİN ALINMASI * Doğu Anadolu, Güneydoğu Anadolu ve İç Anadolu da sıktır * Riskli gruplarda; Temasın azaltılması Kontamine materyaller ile bulaşın önlenmesi Aile bireylerinin eğitilmesi Hayvan barınaklarının yapılandırılması
MESLEK GRUPLARINDA HİJYENİK ÖNLEMLERİN ALINMASI-II * Hayvan bakıcıları, * Çobanlar, * Mezbaha çalışanları, * Sütçüler, * Suni tohumlama yapan teknisyenler ve * Veteriner hekimlerin, enfekte hayvan dokuları, deri ve yünleri gibi hayvansal materyallerle devamlı temas riski vardır.
MESLEK GRUPLARINDA HİJYENİK ÖNLEMLERİN ALINMASI-III * Bu meslek grupları; * Bruselloz, bulaşma yolları vevönlemler hakkında devamlı bilgilendirilmeli * Ayrıca; mezbahalar uygun yapılandırılmalı, * Periyodik temizlik ve dezenfeksiyon işlemleri usulune uygun yapılmalı, * Çevre temizliği ve kontamine atıklar usulune uygun şekilde yok edilmeli. * Çiftliklerde sanitasyon koşullarının standartlara
GIDA KAYNAKLI BULAŞIN ÖNLENM * Süt ve süt ürünleri ile bruselloz bulaşının önlenmesi: Süt pastörize edilmeli Süt en az 80-85 0C nin üstünde birkaç dakika ısıtılmalı veya kaynatılmalı, kaynatma karıştırılarak yapılmalı
GIDA KAYNAKLI BULAŞIN ÖNLENMESİ * Etin kurutulması, tuzlanması, tütsüleme, Brucella bakterisini öldürmek için uygun yöntemler değildir. * Etin buzdolabı veya derin dondurucuda saklanması da bakterinin canlılığını devam ettirmesini sağlar. * Bu nedenlerle et ve et ürünleri iyi pişirilmeden tüketilmemelidir.
tedavi kurumlarına sevk edilmelidir ÖZETLE; Bruselloz ülkemizde endemik bir hastalıktır, İnsan brusellozu, genellikle akut ateşli bir hastalık olarak seyreder Asemptomatik, subakut, kronik seyirli olabileceği gibi lokal organ tutulumları da olabilir Yüksek ateş ile seyreden, ağır toksik olgular, organ tutulumu olan, immünosüpresif veya kronik hastalığı olan, relaps olarak değerlendirilen hastalar yataklı
Ülkemizde olguların çoğunluğunda B. melitensis etkendir Bütün yaş grupları hastalığa yakalanabilir Ülkemizde, enfeksiyonun en önemli rezervuarı, koyun, sığır ve keçilerdir Enfeksiyon, meslek hastalığı ve gıda kaynaklı olarak görülmektedir Gıda kaynaklı bulaşta, en önemli kaynak çiğ
Hastalığın kesin tanısı, Brucella türlerinin kan veya diğer dokulardan izolasyonu ile konur Kültür negatif olan olgularda serolojik testlerden yararlanılır Rose Bengal plate testi bir tarama testidir, tanıda kullanılmaz Standart tüp aglutinasyon testi ve ELISA, Coombs testi rutinde kullanılan testlerdir
Komplike olmayan erişkin brusellozunda tedavide birinci seçenek; doksisiklin 2x100 mg/gün 6 hafta ve streptomisin 1 g/gün 2-3 hafta kombine verilmesidir İkinci seçenek ise; doksisiklin 2x100 mg/gün 6 hafta ile rifampisin 600-900 mg/gün 6 hafta kombine verilmesidir Hastalar; ateşin düşmesi, semptomların düzelmesi ve lokal komplikasyonlar açısından takip edilmeli, önerilen her tedavi rejimi için tedavi süresi tamamlatılmalıdır Tedavi kesildikten sonra relaps açısından hastalar en az 6 ay takip edilmelidir
Brusellozun önlenmesi, mesleki bulaşlarda, mesleki hijyen kurallarının uyulması, gıda hijyenine uyulması ile sağlanır Bütün süt ve süt ürünleri, pastörize edilerek veya kaynatılarak tüketilmelidir Et ve et ürünleri iyi pişirilerek tüketilmelidir İnsanlarda uygulanan bir aşı yoktur Sahada çalışan hekim bruselloz yönünden duyarlı olmalıdır Toplum, brusellozun bulaşı, oluşturduğu hastalık ve verdiği ekonomik kayıplar konusunda bilinçlendirilmelidir
TEŞEKKÜRLER