ROMATOLOjiDE KLiNiK ARA~TIRMALAR VE NESNEL TIP

ROMATOLOjiDE KLiNiK ARA~TIRMALAR VE NESNEL TIP EDiTO R HASAN YAZICI BANU ~AKIR HANER DiRESKENELi AHMET GUL VEDAT HAMURYUDAN

ROMATOLOJiDE KLiNiK ARASTI RMALAR VE NESNEL TIP

AresKare Biiyiikdere Caddesi No: 15/A Hi.ir Han B Blok Kat: 3 34387 $i li- istanbul Tel: 212 343 82 3 Nisan 27, istanbul Baskt ve Cilt: Kama MatbaaC!hk Eski Biiyiikdere Caddesi Cem Sultan Sokak 2/A 34416 4.Levent- istanbul Tel: 212 281 7 3-4 ISBN 978-9944-214--1

ic;indekiler Romatolojide Klinik Ara~t 1 rma lar ve Nesnel Tip Onso 5 A~1h~ konu~mas1 7 Ge~ertilik, Tip I ve Tip II Hata ve Kan~tmc1 Faktorter 9 Do (:. Dr. Banu r;aktr Bir Demet Yanhhk 31 Prof. Dr. Hasan Yatct 3 Epidemiyotojik!;ah~ma Yontemteri 37 Dr. M. Tevfik Dorak Meta Anati 41 Prof Dr. john P. A. /o annidis Genetik!;ah~matarda Yontem 45 Prof. Dr. Ahmet Giil Genetik lli~ki!;ah~matannda Kar~1ta~1tan 55 Soruntar Dr. M. Tevfik Dorak ita~!;ah~matannda Etki 59 Prof Dr. Vedat Hamuryudan ita~!;ah~matannda Zarar 65 Prof Dr. john P. A. /oannidis lyi Klinik Uygutamatar 71 Dr. Cem Oesen Etik Komite Gorii~ii 77 Prof Dr. Haner Direskeneli Ornek Ita~!;ah~mas1 Sunumu: 87 Gut Tedavisinde E Vitamini l<tsa Rapor lndeks 93

ONSOZ Hasan YaJcJ Hekimligin nesnelle~mesi tum dunyada gtirece yeni. Say1lar ve saymak ise nesnel, ele~tirici ve ara~tmc1 hekimligin vage~ileme tigeleri. Gerek tan1 gerekse de tedavi ytintemlerinde son ylilarda adeta ba~ dtindurucu bir h1la artan teknolojik ve molekuier biyolojik geli~meler ise nesnellik gereksinimimii, ~ogu ke sanlid1g1 Uere, aaltmay1p aksine ~ogalt1yor. os Ara~t1rma bir yana, guniuk hekimlik uygulamasmda da geli~mekte olan Ulke hekimi i~in ise nesnellik ya~amsal. Modern t1bbm ku~kusu ~ok ge l i~mi~ ama o oranda da pahal1 tan1 ve tedavi ytintemlerinden sagl1k giderleri a~1smdan en aklil1 ve hastalanm1 bak1mmdan da en etkili yararlanmanm temelinde ku~kusu nesnelllik var. Nesnel t1bba Ulkemide gerekli tinemin verildigi kan1smda degili. 15-16 Nisan 2oo6'da yap 1i m 1 ~ olan "I. Bod rum l<lin ik Ara~t 1 rmalar ve Nesne l T1p GUn leri" bu bo~lugu doldurma ybnunde bir ~abayd1. "GUn ler"in gtirdugu ilgi bie onun bir ~ 1 kt1s 1 olan bu kitap~ 1 g 1 derleme cesareti verd i. "GUn ler"e ve k i tap~ 1 ga katk1s1 olan herkese en i~ten te~ekkurler. DUen leme l<urulu ad1na Hasan Ya1c1

A<;ILIS KONUSMASI Hasan YaJcJ Bu oturumda plan1m1 bncelikle epidemiyolojinin temel kavramlan ve klinik (al l ~malardan bahsetmek olacakt1r. Ardmdan panellerimi ve interaktif tart1~mal1 bir toplant1m 1 olacakt1r. interaktiviteyi saglamak amac1yla olabildigince dinleyici katk1lan gbetilecektir. Dueltmeler ve yorumlar araya girilerek yapilabilir. Birinci konu~mac1m1 Banu <;:alm bie temel kavramlardan bahsedecek. 7

GE<;ERLiLiK, TiP I VE TiP II HATA VE KARI~TIRICI FAKTORLER Banu (ak1r Do(ent Doktor, Hacettepe Universitesi, T1p FakiJ!tesi, Halk Sag/Jg1 Anabilim Doli 6 yli once TUrkiye'ye ge ri dondugumde, 197'li y1llardan beri Halk Sagl1g1 Anabilim Dallan tarafmdan meuniyet oncesi ve sonras1 ep idemiyo loji egitimi forme l olarak veri liyor olsa da, klinik hekimlerle i ~birlig i yle ~ok fala ~al 1 ~ma yaplimadlgln l gordum. Bu UUntU verici bir durum, ~UnkU meslek disiplinimii yeterince iyi yayamadiglmizi du~unduruyor. bte yandan, tumuyle klinikte ~al1~an bir meslek grubunun bir bu~uk gununu sadece epidemiyolojiye aymp ilgilenmesi, ep id em iyo loji disiplininden biri olarak ge r ~ekte n ~ok sev indirici. Klinisyen hekimler, aslmda epidemiyolojiyi gun lu k i ~ l eri i ~ ind e, surekli olarak kullan1yor. Belki ad1n 1 koymadan, diger bir deyi~le " bu yontemi, ~u a m a~ l a kullan 1yorum" diyerek degil, ancak rutin i ~ l er inin bir par~as1 olarak, a r a~t l rmalannl planlay1p uygularken, yaarken ya da hastalan ile ilgi li makaleleri okurken s 1 k~a kullan lyorlar. halde, bu disiplini daha iyi ta n1m akta yarar var. Omit ed iyo rum ki, epidemiyo lojiye ala n ilgi tum klinik dallara ayn1 ~ek ild e yayli1r ve klinik ka ra r ve rm e surecinide, kan1t elde etme ya da kan1t1 yorumlama konusunda katk1 saglar. Epidemiyelojinin bir departmanm elinde olmas1 yerine, t1p k1 biyoistatistik biliminin kullan1m1nda oldugu gibi, her departmanm kendi epidemiyologunu ye ti ~t i rm es i ve onun d a n1 ~ma nl1g1nd a ~a ll~masl bence ~ok onemli bir noktad1r. t;: Un ku bu toplan t1d a uun sure konu~acag1m1 ~ey l e rden biri de, ep idemiyo lojik metodlann hi~birinin,, ornegin, ne p degeri, ne guve n aral1g1n m, t ek ba~l na bir ~ey ifade etmiyor olmas1d 1r. T1p k1 tam kan say1m 1, bir antikor degeri veya diger laboratuar ol~umlerin i n, klinisyenlere karar verme su rec in de yo l gosterecek farkl1 gostergelerden yaln1ca biri olmas1 gibi. GU numude ~oy l e bir durum so konusu : iyi medikal dergilerde bile, p degerleri ya da guven aral1klannm Uerinden gidip bir ila Cin iyi oldugu ya da bir yo ntem in UstUn oldugu ka rarma ul a~ li1yor. Oysa bu ~ok yanl1~. Klinisyen hasta hakkmdaki klinik karar hakk1 ve hakimiyetini sadece bu say1lara dayandmrsa bilim ger ~ekle~emeyecektir, Ustelik, ~ok ya nl1 ~ yerlere de gidebilir. Klinik karar ve rm e surecinde hekim, oncelikle saptad 1g1 durumun "klinik anlam llll - gl "na bakmal1, daha sonra bu anlamlli1g1n "biyolojik" olarak a~ 1 k lanabilirli g in i degerlendirmeli ve son olarak, bu farkm istatistik a~1s1ndan da 9 ā. ;:: > ;;; u :::J

1 c.. 1- _,... Ill... _, ><... _,,_ ::;: "" Fibromiya lj i, depresyon ve tiroid otoim mi.initesi arasmda bir ili ~ ki var m1? (Riberio RS, Proietti }A, 24) Sigara ic;:menin SLE'de hastahk aktivitesi ve ki.imi.il atif organ hasan i.ierindeki etkisi nedir? (G haussy NO, eta/., 23) COX2 spes ifik inhibitorleri yle tedaviye b a~ la yacak hast3lard3 )'3 3111 boyu 3dvers ilac;: reaksiyonl 3nnm derecesi, himet kullanum ve h3stahgm iddeti nedi r? (Wolfe F, eta/., 22) Y3ygm 3gn ve Sjogren senclromu 3r3smcl3ki ili ki nedir? Fibromiya lji ile bir bagl3ntl mevcut mu? (Pendaris PT et a/., 2.1) dege r ta~ 1 y1p ta ~ 1 m a d1 g ln1 ince lemeli ve kara nn1 tum bu bilgi ler 1 ~ 1 g md a verme lidir. Epidem iyo loji bilgisi, bu s1ra lamada, ka n1t elde ederken ku llanlian tasarlama, uygu lama, anali ve yorum sur e~ l e ri n in gerektigi ~ek il de olup olmad 1g1n1 dege rl endireb ilmeni i ~ in ge rekir. Once ge~er li lik, da ha sonra tip 1 ve t ip 2 hata, power ve en so n olarak da k a n ~t 1 nc 1 fakttirlerden bahsetmek istiyorum. ister isteme ingilice terimler kullan 1yo ru, ~U n ku epidemiyoloj i term in oloj isi henu TU r k~e'de tam ot urmad1. Fark l1 disiplinler bir ya na, ay n1 disiplinden olanla r bi le ayn 1 kavrama ba~ka bir isim verebiliyor. Terimlerin T Urk~e kar~ li1 k l an n1 kullanmam1, btiylece yayg ml a~ t1rm am 1 ayn 1 di li ko n u~mak a~ 1 s m da n tin emlidir. TU r k~e kulland 1g1m te rim yad 1rga nsa da, uygun olmad1g1 d U ~Un Ui se de kaydedilm elidir; aman i~ i nde, daha uygun bir termin oloji stiiugu yaratliabi lir. A ra~ t1 r m ac li a r, bir ~a l1 ~ may a b a~ l a r ke n ti nlerin de bo ~ bir tu ne! ve i ~ i n d e ba1 sorular bulu r lar. Bu so rulara tirne k olm as1 i ~ in, Pu bmed'de rasge le bi r tarama yapt1m ve ro matoloji alan mda ya km dtinemde yay ml an m1 ~ ba1 makaleleri buraya getirmek ist edim. Burada ge~e n her tirnek, bir romatologun ~a l 1 ~ab il eceg i a r a~ t1rm a konu land lr. Ornegi n, bunlardan ilki olan ve fibromiyalji, depresyon ve t iro id otoimmu nitesi arasmda bir i li ~k i olup olmad 1g1111 ve bu ili ~k i n i n nasi! oldugu nu ara~t 1 ra n ~a l1 ~manm be ne ri yaymlan TUrkiye'de de gtirdum. Ya1da depresyonda n baglmsiz olarak fibrom iya lji hastalannda tiroid antiotoimmunitesi oldugu tine suruimu~ ve ~a l l ~ l lan ili ~ ki i ~ in kan~t1nc1 fakttirlerin neler olabilecegi tart 1 ~1 i m1~t 1. Bener bir a r a~t1rma konusu olarak sunmak istedigim ikinci tirnek, sigara i~ menin lupusta hastalli< aktivitesine ve kumu iatif organ hasanna etkisi ile ilgilidir. Ba~ka bir tirnek, son dtinemde gundemde s1k yer alan bir konu : COX2 spesifik inhibittiru ve rilen hastalann profi llerinin diger ajan lar veri len hastalann profilinden fark l1 olmas1 nedeniyle, ep idemiyoloji de confounding ya da bias ded igimi fakttirlerin kontroiunun tinem ini vurgulayan ho~ bir ya 1dan olu~uyor. So n olarak taramamda, Sjogren ile yaygm agn aras md a bir ili ~k i olup olmad 1g111 1 ya da bunun as lm da fibromiya ljiye mi bagl1 old ugunu ele alan bir ya1 bu ldum. Bu ~a l 1 ~ m a l ardan herhangi biri siin de ilgi alanm1 ya da ara~t l r ma konu nu olabilir.

Aynca, bir ktsmmt biradan ornek alarak da kullanacagt. 11 Burada vu rguland tgt gibi, farklt ara~tt rm ac tl a r farklt kanularda ~a lt ~ m a yapmak isteyebilir ve farklt epid em iyalajik yontemlerden yararlanabilirler. Ancak, degi~meyen ama~ ~ud ur : ~alt~mamtda ne alursa alsun, 'ger~eg i ' ogrenmek istiyaru. ger~ek, ttpkt ytllarca ~ak makbul alan, desteklenen, sa nra gu ndemden du~en, ~imdi t ekrar makbul alan ve hatta bebeklere ilk 6 ay tek ba$1- na verilmesi onerilen anne sutu orneginde aldugu gibi, "bugiinlin ger~ekleri". Ne yatk ki, " ger ~ek budur" demek ve bundan yu de yu em in almak ~ak ardur. Bi, medikal ~a lt$malanmtm tumunde, ger~egi sadece "tahmin etmeye" ~a lt ~ tyaru : Elimideki en dagru, en yanst, en tam ve rilerle, ger~eg i bulmaya ~alt~tyaru. Ger~egi bulmaya ~alt$trken iki major hata yapabiliri: 1) Ger~ek bir yerlerde mevcuttur. Ornegin, fibramiyaljiyle ataimmun tiraidit arasmda bir ili~ki vard tr, ancak bi bunu bulamayabiliri. Bu durumda ya Tip II hata yap tyar alabiliri ya da sistematik bir hata vardtr (herhangi bir bias). ingilice 'deki bias kelimesinin kar$tltgt alarak Ulkemide yan ltl tk, yan tutma ve taraf tutma terimlerinin kullantldtgmt gorebilirsini, ama bias teknik bir kelime alarak da TUrk~e ara~t t rma l arda alduk~a yaygm kullantltr durumda. Ben, yanlt ltk ya da yan tutma terimlerini kullantyarum, ~UnkU, istem li ya da istemsi alarak, bir taraft (yant) tutmu~ aluyarsunu. Diger sistematik hata kaynagt da kan~ttnc t fakttirler alabilir. Benim kanu ~ma mt takiben Dr. Ya tct bias kavrammt tartt~acak. 2) Ara~ttrmact bir ili$ki saptar, ama ger~ekte a tur bir ili~ki yaktur. Bu da ara$ttrmalarda stk kar$ tl a~ttgtmt ikinci bir durumdur ve ger~ekte almayan bir ili$ki den bahse der aluru. Bunun en yaygm alarak bildigimi farmu, Tip I hatad tr. Tip I hata tinemli bir hata kaynagtdtr, ~ UnkU atmayan bir duruma var denirse bunun bir devam t alabilir. Diger bir deyi$le, hastaya ek/ileri tetkikler yap tlabilir, ba$ka kurumlara sevk edilir, ama n, insan gi.ici.i, para, eiyet (maddi ve manevi anlamda) sti kanusu alur ve ki$iler gereksi yere evhamlantrlar. Tip I hata tinleneme ama ara$ttrmadaki Tip I hatantn bayutu (p degeri) saptanabi lir, dalaytstyla, bu hatanm ne kadar onemli aldugu tartt$tlabilir. YA GER<;EK DEGiLSE? Rasgele Hata ( " ~an s "m rali.i) Tip I hata (alfa) Sistematik Hata BIAS: Seleksiyanda Bias Bilgide (1\=i.im ) Bias ( Yan h ~ Smtflandtrma) Kan~tmct Faktorler -.. ;:: >

12.. f-...j Vl > ""...J :;;: "" f- Vl "" ""...J "" Cl...J f :;;: "" f-.- "EVREN" RiS K ALTINDI\Ki "GERI;EK" POPULASYON DEGER Bir se{erde tek veya dalw {a/a deg i~ken (ili~k i?) spesi{ik deger, oront1, lu, oron... BiLiMS EL ARA$TIRMADA HEDEFLER................., B,~voloj;k......... / Sosyalojitk, riiksel ', "EVREN" Ri SK 1\LTINDAKi POPULASYON (:ok geni~ I Ula~llmas 1 gii( (:ok fala maliyet, I aman, in san gilcii I gerektirir t OR NEK "istatistil< " Riilotif rislc, odds ratio giiven/ik orallgl standort hata p degeri. Ekonamik, DEGi? K ENLER :. I \ \ " GER~EK " DE~ER................ " PARAMETRE " "GERI;EK" DEGER i~i N TAHMi N.. Ara?tlrmalardaki ger~egi tahmin etme ~abamizin ba?arisinl degerlendirmede iki kavramdan daha bahsedecegi: Biri validity (ge~erlilik), digeri precision (keskinlik). $imdi dilerseni bu kavramlan ayn ayn detayland1rarak, tart1?al1m. Her aman ger~egi til~mekten so ediyoru. Ger~ek nedir? Nerede, nas1l ~all?illr? PopUiasyon, ara?t1rmam1da inceledigimi durum ya da ili?ki hakkmda yorum yapacag1m1 topluluktur. Toplumun tumu olabilecegi gibi, ~ok a ki?i i~eren ya da ~ok tiel bir topluluk da olabilir. Ornegin, hakkmda ~1kanm yapmak istedigimi ki?iler yogun bak1m hastalan, bir hastanede yatanlar ya da bir Ulkedeki tum 15-49 ya? kadmlar olabilir. Epidemiyolojide, istatistik~ilerin aksine universe (evren) kelimesini kullanm1yor alma sebebimi, sadece istatistik temsiliyeti aru etmiyor olmam1 ve ~all?tlglml grubun da i~inde oldugu Utopik, geni?. gene I bir topluluga a it ~lkanmlar yapmak arumu olmamas1d1r. Epidemiyo lojide kullan1lan popuiasyon terimi risk altmdaki toplumu ifade eder ve inceledigimi ~all? ma sonu~lanna gore bu toplumdaki sagl1k durumu hakkmda genelleme yap1lmas1 ama~lan1r. Risk kavram1 da klinikteki risk kavrammdan bira farkl1d 1r; klinikte hastalardan bahsettigimi i~in risk kelimesi, durumu daha da ag1rla?t1ran fakttirlerdir. Epidemiyolojide ise, risk ilgilenilen hastal1k ya da durumla kar?ila?ip, o hastalll< ya da durumdan etkilenmesi olas1 anlammda kullanlllr ve her aman negatif/ktitu bir durumu ifade etme. Ba1 ki?ilerde ~all?llan durumun gtiruimesi biyolojik olarak mumkun degildir (kadmlarda prostat kanseri olmamas1 gibi), ya da bagl?lk alma durumu sti konusudur (k1am1k hastallg1 i~in a?1l1 olmak gibi). Dolay1S1yla, ki?inin o hastallga yakalanma riski yoktur. aman bu ki?ilerin risk altmdaki toplum di?lnda b1rak1lmas1 gerekir. TUrk~e medikal ya1mda s1k yap1lan bir hata var: variable (degi?ken) yerine parametre kelimesinin kullan1lmas1. Ornegin, ara?tlrmada hastanm belirli parametrelerine bak11d1g1ndan so ederi. Oysa, dogru ifade, ara?tlrmada farkl1 degi?kenlerin incelendigidir. Degi?ken, degi?ebilen deger demektir. Hemoglobin degi?ebilir, kan basmcl degi?ebilir ya da benim kan basmcim ba?ka bir arkada?lmln kan basmcmdan farkl1 olabilir. Degi?ken farkl1 degerler alabilen?eylerdir. Bunlar ne olabilir? Sagl1kta, biyolojik, sosyolojik,

fi iksel, ekonomik degi~kenler olabilir. ~ogu aman, bir ya da birden ~ok degi~kenin bir durumunu ogrenmek isteri: ortalama kan basmc1, belirli bir antikorun dueyi gibi. Ya da nokta degerler ile ilgileniri: oran, orant1 ve h1 kar~ ll a~tlrmalan gibi. Rolatif riskier, odd ratio (tahmini rolatif risk) kavramlann1 a~ag 1 da detayland 1racag1. Peki, bunu nasi! yap1yoru? Bunu herkeste yapmak kolay degildir; oncelikle hakkmda fikir edinmek istedigimi topluluklar genet olarak ~ok kalabal1kt1r, dagm1k yay 1l1 m gosterir ve hepsine u l a~mak mumkun degil ya da ordur, kar~ilanamayacak dueyde aman, para ve insan gucu gerektirir. S1k kar~ 1l a~t 1 g 1ml bir talep, herhangi bir hastal1g1n preva lans 1n1 bulmakt1r. tirnegin, ~ernob il olay1ndan sonra Hopa'da ya da l<arade ni Bo lgesi'nd eki in san lann bu olaydan ne kadar etk il e nmi ~ oldugunu bulmak ya da daha spesifik bir ornek olarak, bu bolgede tiroid kanseri preva lansm1 sa ptamak gibi. Bir hasta l1g1n yaygml1 g1n1 veya gorulm e olasillglnl belirlemek i~in ka~ ki~iye gitmek gerekir? Se ksen bin, doksa nbin, yubin han eye gitmek ge rektigini d U ~UnUn. 13 - " ;:: LU > tirnege ~ 1 kan ki~i say1s1 a rttil<~a ger~eg i tahmin olasillglml da artacakt1r. Bu anlamda, orneklem buyuklugunu art1rm ak olumlu sonu~ l ar verir. Ancak, orneklem say1s1 b Uy UdUk ~e ~a l l ~ manm veri ka litesinden odun veriyoru; ~U nku, be li rli surede veri toplamay1 tamamlayabilmek i ~in on ev olsa bir anketor, yu ev i~in be lki U~ anketor, ama bin ev olunca on be~ anketorun e~amanl1 ~al1~mas1 gerekecektir. Bu durumda verinin kalitesi degi~ecektir. Standart egitim, on deneme ve ara~t 1 rma s1rasmda denetimlerle bu kaliteyi art1rmak olas1d1r ancak yude yu tutarlllil< mumkun degildir. Onun i~in hem istatistik, hem epidemiyoloji, hem de klinik a~ 1 smdan ~ogu aman topluluklann tum Uyelerine gitmek yerine, temsi li ornek(lem) se~mekten yanay1. tirnek se~iminde iki onemli oe llige dikkat etmek ge reklidir: 1) ~al1~maya kat1lacak ki~ il erin yeterli say1da olm as1 ve 2) toplumu temsil ed ici olm as1. Yan i, toplumun alt gruplann m nelerden etkilenecegini du~unuyorsak o alt gruplann ornekte yeterin ce temsil edilmesi ge rekir.

14. f-..j V'l >..J :;;: f- "" ""..J f :;;: DOGRU TAHMiN GE<;;ERLiLiK Sistemarik hata olmamas1 validus gii <;:li.i (Latince) " bir <;:a h ~ma d a n y1kart1m yapabilme derecesi (g i.i<;:li.i) bias ka n ~ t1n c 1 faktor KESKiNLiK Rasgele hata olmamas1 "keskin talllml anml yacla b e li r tilmi ~ olma oelligi" (Sranclart hata I sapma ile) tip 1 ve rip 2 hata DOGRU T AHMiN KESKiNLiK Rasgele hata olm as1 Tip 1 ve tip 2 hara O I<;:Um ya da ra hm in de keskinlik rasgele hatanm ahg1 YA DA ta hmi n edilmeyece k ya nh ~ hkl a nn minimuma indirilmesine kar 1hk gelir N astl artmlabilir? Orneklem boyunu amrarak <;:a h ~ m a nm etkinligini (birey ba ma mali yete kar l bilgi miktanm) arm arak <;:al1~ma grubundan elde ettigimi degerler ile (istatistik) toplumda kar~1l1k gelen degerleri (parametre) tespit etmeye r;:al1~1rjz. Bu durumda, gerr;:ek degerlerin ne olabilecegini tahmin ederi. Bu tahmini deger ne olabilir? Tel< bir nokta deger olabilir, guven aral1g1 olabilir, odds ratio olabilir veya h1 olabilir. Burada onemli bir soru sorabiliri: Bunu ne kadar dogru ol r;:ecegi ki, dogru yorumlar yapabilelim? Elimi in altmda iki kavram var: validity ve precision. John Last'1n, epidemiyoloji solugun den ba1 tan1mlar kullanmak istiyorum. Validity (ger;:erlilik), r;:al1~mada sistematik bir hatanm olmamasj demektir. Latince gut;:lu socugunden gelir. Olu~turdugunu ornekten bir sonuca ula ~lp, bunu topluma yanslttlgmida yapt1g1111z varsaylmlll (t;:ikanmm) ya da interference'm ne kadar dogru oldugunu gosterir. Bildirdigimi sonur;:lann gerek toplumun tumu it;:in gerekse r;:all ~~lan grup bamda dogru olmas1 esast1r. Ornegin, fibromiyalji ile otoimmunite arasmda ili~ki oldugu ne kadar dogrudur? Hem kendi ornegim it;:inde hem toplum bamda dogru mu olt;:uluyor? Dogrulugu tehdit eden sistematik hata kaynaklan taraf tutma (bias) ve kan~tlrici faktorlerdir. Precision ise rasgele hata ile ilgilidir; olt;:umun gerr;:egin r;:evresinde bir yerde dag1n1k degil de daha keskin olmas1 istenir. Ornegin, hesapladigllliz rolatif risk degerinin geni~ degil de dar bir% 95 guven aral1g1 olmas1 gibi. Diger bir deyi~le, "bu r;:al1~may1 bener ~artlarda too ke te krarlam1~ olsak 95 'inde bulacag1m1 degerler birbirine yakm olurdu," sonucunu ifade etmeye r;: all~lyoru. Precision'! tan1mlarken genet olarak, soylenen ya da olt;:ulen ~eyin Slnlrlannm olabildigince belirgin olmasmd an bahsediyoru. Orn e gin, kat;: ya ~ mda oldugunu soruldugunda ya~l n! ZI tam olarak belirtmeni: "25-3 aras1" de gil de "26 ya~mday1m". Precision rasgele hatanm en aa indirilmi ~ halidir. Bunun it;:in iki ~ ey yapdabilir. Birincisi, ornek buyuklugunu art1rmakt1r: Ornegin, kut;:uk bir ornek almd1g1111 varsayal1m, yaln1 orta boylular ya da uun boylular gibi. Oysa, ne kadar r;:ok ki~iye gidilirse toplum taramas1 o kadar belirgin olur. Her kesimden insan almd1g1 it;:in elde edilen sonut;: da daha keskin olur. Bir de r;:al1~manm efficiency'sini artt1racak ba1 ~eyler yapilabilir. Efficiency (verim), kabaca, birim ki~iden bilgi

almd1gmda, ki?i ba?ma alman bilginin, harcanan emege ne kadar kar?illk geldigini be lirtir. Taplumdan tabakal1 orneklem se~imi verimi art1rmak i ~i n kullan ilan yi:intem lerden biridir. Validity (ge~er l ilik) ise, ikiye aynl1r: internal ( i ~) ve eksternal (di?) va li dite. Burada iki kavram kan?abilir: Biri, ~a ll?manm, digeri ise i:i l ~llmlln ge~er li l i gi. ingilicede her ikisi de validity. Tllrk ~e'de i:i l ~llmlln validity'sini, yani yap ilan o l ~ll mlln ne kadar dagru aldugunu ifade etmek i ~ in ge~erl il ik kel imesini kullan1ya ru. Bu anlamda ge~erli l ik, duyarlil1 k, se~ i ci l ik, paitif prediktif deger ve negatif prediktif deger gibi kavram lan da kaps1yar. $u anda ise, ~a l l?man m ge~er lili gi, yan i elde ed ilen sanu~ l a r a gi:ire yap1 lacak yarum l an n /~ l ka n m l ann (ya ni interference'lann) vali ditesin den bahsediyaru. Bir ~all?ma d a tap lumdan oe l bir gru p se~ i lirse, ~a ll? m a s anu ~ l an a grub a oe ldir, digerleri hakkm da id diada bulunulama. Orn egin, sade ce kadmlarda bir ~a l l? m a yap 1l1ya rsa ayn1 grub un erkekleri i ~ in hi ~b ir?ey soylemek mllmklln degildir. Dalay1s1yla, kim hakkmd a bi lgi alm ak isteni yarsa ana gore orn ek se~ ilm e lid i r. Oe llikle, ke sitse l tipteki prevalans ara?tl rmalan bu nedenle taplumun tllmllnll te msil eder sa y1 da i:i rn ek se~i mini gerektirir. Am a ~a ll? m a ya parken tek a m a~ genellemek degildir, kes itse l ~a l l? m a l ar da bu na dah ildir. Ba1 kes itsel ~a ll?ma l arda amacm preva lans tayini degil be lirli et ken -h asta l1 k ili?kilerini ara?tlrmak ald ugu un utu lm amal 1d1r. ilk preva lans ~al 1?mas 1 Fra nsa'da nllfus saylml amac1yla yap 1lm1?t1r. Fransa'n 1n degi? ik cagrafi bi:i lgelerinde 2aa y1l kadar i:ince, se~ il e n bi:i l gelerin tllmllne giderek ve cagrafi bo lge leri?imdiki kllrrie orneklem i gibi ele alarak say1m yap llml? ve bu say1mdan Fra nsa nllfusu bulunmu?tur. 193a'lu yillarda ekanamik ve pa litik alarak ya da gorll? almak i ~in ba1 ~a ll? m alar yllrlltlllmll?tllr. Bunlann tllmll preve lans ara?t1rmaland1 r ve kesitsel tarda yap ilml?tlr. Once leri kap1 kap1 dala?ip sagl il< ara?t1rmas1 ya pilarak hasta alan ki?i say1sma ula?l ll rke n, da ha sanra bun un ~ak masrafll aldugu gi:irlllm ll? ve etken sa nu ca bakmak, ba1?ey leri ili?kilendirmek gibi farkl1 bir yo ntem geli?tirme ihtiyac 1 dagmu?tur. $Ciyle bi r yakla?lm dagru degildir: " bu tap lumun yllde yllllne gidilmedigi i ~ in ~ al l? ma genellenebilir degil, dalay1s1yla degersi". Ege r grup i ~ inde ba1 DOGRU TAHMiN GE<;ERLiLiK Sistematik hata o lma mas1 Bias Kan ~ rm c 1 fa ktorler <;1karnmlarm gec;erliligi INTERNAL VALIDITY <;ah ma popiilasyonunun i.i yeleri (kaynak) EXTERNAL VALIDITY Popi.ilasyon dt ~ J unsurlar (heclef I si.iperpapi.ilasyon) 15

16 a. 1-...J w.j Vl w.j I "GER(:EK" DEGER etken-sonu~ ili~kilerini irdelemek ve bu etken-sonu~ ili~kisinin buyuklugu ile ili~kili fakttirleri tigrenmek istersek (i~ ge~erlilik, internal validity), mutlaka toplumu temsil etmek gerekmeyebilir. Bir ~al1~manm i~ ge~erliligi, veri topla- ma kalitesi, taraf tutma ve kan~t1r1c1 fakttirlerin uygun kontrolu vb. fakttirler ile ili~kilidir ve ~all~ma kalitesi bunlann sagland1g1 til~ude artacaktlr. bte yandan, eger topluma ait bir prevalans degeri verilecekse, temsili bir tirnek uerinde ~all~ilmalldlr; ~al1~manm d1~ ge~erliliginin (external validity) yuksek olmas1 i~in saymm da yeterli olmas1 gerekir....j "" w.j Cl...J 1- ::;;: bellikle lojistik regresyon ve diger ~ok degi~kenli modelleme ytintemleri geli~tikten sonra, bir kohort grubunun i~inden bir kesit al1p orada ba1 analiler yap1lmas1 mumkun olmu~tur. Bu ~a l1 ~manm genellenebilirligini du~urse de i~ tutarllllglnl boma. Internal validity, bir ~a l1 ~man1n belirli bir i~ grubunda ~al1~1lan, uerinde birebir til~um yapllan insanlar ba1nda stiylenen ili ~kilerin ge~erliligidir. ~al1~malarda tincelikle i~ ge~er lili gin saglanlp saglanmad1gma bakllmal1d1r. Bir sonraki ad1mda tart1~1lmas1 gereken, external validity, yani elde edilen sonu~lann toplumu ne denli yans1tt1g1d1r. "EVREN" RiSK ALTINDAI<i POPULASYON Burada toplum tan1mmda bir Slk1nt1m1 var. Ben ge~mi~ deneyimlerimde hi~bir aman toplumun %8o'inin ustune ula~amad1m. l<linik ara~tlrmalarda grubun bir k1smma a it verinin eksik olmasmda bence doktorlann da pay1 var ~unku hastanm kay1tlan kaybolmasm diye ba1 dosyalar masalarda tutuluyor. Ancak, tek neden bu degil; bir ~al1~ma yapt1g1n1da bir l<i~i yan1t vermek istemeyebilir ya da o ki~iye ger~ekten ula ~amayabilirsini. Burada coverage error (kapsay1cll 1k hatas1) dedigimi kavram devreye giriyor: o toplumun tirnek se~ilen altgrubu, toplumu temsil etmiyor olabilir. brnegin, sadece telefonu olanlarla anket yap1yorsan1 o toplumda telefonsu olanlar ~al1~ma d1~1nda kal1r, kapsay1c1l1kta boukluk vard1r, yani toplumun tumune ula~llama. Bir de sampling error vard1r: tirnek se~tigini altgruplar toplumun tumunu iyi yans1mayabilir. Bunlann hepsi ~al1~manm toplumun tumunu temsil etmesine engeldir, ~unku toplumun bir k1sm1 hakkmda bilgi almamamaktad1r.

Bu ve ri si eks ik ki~iler, biim ~a l1 ~t 1 g1m1 etke nle sonu~ ili ~kisi a~1s 1nd an ~a l1 ~ m aya kat1lm1~ k i ~i l erden fark l1 tiellikler ta~1d1g1 nisbette, ~a ll ~ ma sonu~ l an toplumu temsil edemeyecekti r. Bunun d1~1nda, ankettirun ya da bilgi toplayan ki~inin etkileri ve cevap ve ren ki~iyle ilgili fakttirler de va rd1r. Cevap veren ki~i yakla~1m1, so rulan soru~ tar1n1 ya da cevap lara gtisterilen tepkileri begenmeyebilir ya da, tiel bir konu (tirnegin, tuberkulo, sosyal bir hastal1k) sti konusu oldugunda oldugu i ~ in sorulann1a yan 1t vermeyebilir. Bu durumlarda cevap alm anm tiel ytintemleri vard1r ama her aman ba1 bilgileri alamamak mumkundur. Bu nlar da ~a l1 ~mala n etkiler. Tart1~1lm as 1 gereken bir konu da d1~ validity ve ge nelle~tiril eb ilirlik (gen eraliability) kavramlanmn fark1d1r. Ornek se~imi ve tirnegin nas1l se ~ ildi g i, neleri etkiled igi konusunda ep id emiyologlarla istatisti k~ iler arasmda iki farkl1 gtiru~ vard 1r; bir grup design-based approach'u savu nurken diger grup model-based approach taraftandlr. Design -based approach y1llard1r TU rkiye'deki ~al 1 ~ malarda kendini gtistermektedir. Burada ilgi duyulan populasyondan tirnek se~il i r ve sonu~lar tirnegin se~ il d i g i toplumdaki ki~ilere genellenir. Ornegin, "Bu toplumda hastal1k ~u fakttirler ile ili~kilidi r, " denir. Model-based yak la~1m1 savunanlar ise, bu ~~kanmlann toplumun genelini ifade etmedigini, sadece cevap veren lere tiel oldugunu savunur; ancak, ~al1~ma grubu da sonu~ta beneri tie lliklere sa hiptir, daha buyuk, sm 1rlann1 belirlemedigimi, ancak var oldugunu kabu l ettigimi bir toplulugun alt grubudur ve am a~ ~a l1 ~ma grubundan eld e edilecek sonu~lann 1~1gmda bu buyuk evren hakkmda fikir stiyleyebi lm ektir. Bu varsay1m 1 gu~lendirmek i~in, toplumlardaki hastallklar ve ili~kili oldugu fakttirler hakkmda karar sure~ler ind e sadece kendi toplumumudaki ~all ~ma lar a bakamad1g1m1 iddia ed ilir; ~og u aman bu tor tiel ~a l1 ~ma l ar mevcut bile degildir. Hatta baen hayvan deneyleri sonu~ l anna gore varsay1mlarda bu lunulu r. Yani, farkl1 ~a l1 ~ma l ara ait so nu ~ l ardan yo la ~ 1 karak klinik karara vamak mumkundur. Kaynak: Kalsbeek and Heiss (2ooo) Model ba/1 ya/cla$tm SUPERPOPULASYON~ ::;'] Tasanm ba/1 yalcla$1m stokastik - 'l modeller V\LI~MA POPLASYONU I I' olas1l1k d1;;1 I brnekleme I I \ I I 11 \ /asl/lk ya da I I (:ALI ~ MA \ /asl/lk ya da I II POPLASYONU ~_,II \, t ornekleme \ 1 \ olasl/ikd1;;1 1 1 ORNE/(LEM I ~ORNEKLEM! I degerlerin toplanmas1: (ol<;um hatas1 ve/veya yamtsjlik etkilen) degerlerin toplanmasr: (o l<;um hatas1 ve/veya ya mts1lik etkileri) 17 = a.. -= >

18...J ::.::...J,_ :2: John M. Last A Dicti onary of Epidemiology, 4th ed., 21 Hata bir ~a h ~m a ya da deney s1rasmda ya nh ~ veya hata h olarak elde edilen s onu ~ tur. Birk a~ tipi va rdu. Rasgele hata herhangi bir o l ~ i.im e veya d eg i ~ k e n e,"~a n sa bagh" ola rak belirgin bir baglantjsi olmayan fa rkhl1k boli.imi.idi.ir. Sistematik hata genelde fa rkedil ebilir bir kaynaga sahiptir (orn, yanh bi r o l~i.im). Bir yonde si.irekli olarak hata olu ~turm. GE(:ERLiLiGi TEHDiT EDEN FAKTORLER Rasgele hata (~an s ) Kan nncl Se~iml e ilgili "Bias" Bilgilendirme ile ilgili "Bias" halde bir orneklemden, ya da i.isti.inde birebir ol~i.im yapllan ki~ilerin degerlerinden yola ~1karak bir istatistiksel model geli~tirilebilir ve bu model ile bulunan sonu~lar a~1klanabilir. Ornegin, bu model koroner kalp hastal1gmm belirleyicileri arasmda kolesteroli.in degerini ifade edebilir. Bu ~ekilde, ba1 temel oelliklerini bildigimi durumlarda, farkl1 topluluklarda da ayn1 modelden yola ~1karak, kolesterol-koroner arter hastal1k ili~kileri hakkmda fikir i.iretilebilir. Bu ti.ir model-based yakla~1mlar i~in ciddi istatistik destegi gerekir, paket programlar yeterli olm a yabilir. Onun d1~1nda en bi.iyi.ik Slklntl, yapllan modelin varsay1m lann111 yanl1~ kurulmas1 durumunda sonucun tamamen yanl 1 ~ olabilmesidir. ~unu unutmamal1y1: ili~kilendirme degil de prevalansa bak1liyorsa ger~ekten toplumu temsil eden bir ornek se~ilmeli ve bu topluma yans1t1lmalid1r. Ote yandan, hangi yakla~1m 1 savunursak savuna llm toplumdan temsili bir ornek i.ierinde ~a l1 - ~ 1 lmas1 orunludur. Toplum i~in bir ~ey soylemek i~in degilse bile modelin i~indeki degi~kenleri dogru kurmak i~in bu ~artt1r. Son olarak, design-based yakla~1m1 savunanlar ~al1~ma so nu~lanndan yorum yaparken external va lidity, model-based yakla~1m 1 savunan lar ise daha ~ok genera/iability terimlerini kullanmaktad1r. Last'm kitap~1gmdan ald1g1m tan1mlan ile ~u i.i~ kavram1 tart 1 ~mak isterim: Hata, rasgele hata ve sistematik hata. Rasgele hata bir ki~inin bir ti l ~i.imi.i yaparken herhangi bir ~eye bagl1 olmak SIZin, oel bir nedeni olmaks1111 ya da ~al1~1lan etken-sonu~ ili~kisini etkilemeksiin, daha ~ok ~ansa bagl1 olarak varyasyon gostermesidir. Bu engelleneme ama boyutuna karar ve rilebilir (p degeri); bu boyut istenenden (alfa degeri) falaysa reddedilir, a ise istatistik a~1smdan anlamlillktan so edilir. Sistematik hata ise daha farkl1 bir hata tipidir; sistematik olarak yan l l~ ol~i.im yapllir ve ha tall olarak var olan ili~kiler yok, yok olan ili~kiler var, var olan ili~kiler a ya da ~ok gosterilebilir. Sagl1k ara~t1rmalannda yap1lan hatalar rasgele ya da sistematik olabilir. Rasge le hata keskinlik ile ilgili, sistematik hatalar ise ge~erlilik ile ilgilidir. Bir ~al1~ma yaparken bir yokluk hipotei ya da null hypothesis vard1r.

Yoklu k hipoteinde ~a l1 ~1lan etken ile sonu~ arasmd a bir ili~ki olmad1g1 iddia edilir. brnegin, Sjogren hastal1g1nda, diger hastalli<lardan bag1ms1 olarak yaygm agn olmad1g1 iddia ed ilebilir. Ger~ekten de yoksa ve bi de yok bulursak sorun yoktur. Ancak ger~ekte boyle bir ili~ k i var ve bi de bulursak yine sorun yoktur. Buradaki iki sorun var alan bir ili ~kiye yok demek ve yok alan bir ili ~kiye var demektir. Once anla~ li mas 1 daha kolay olan1n1 inceleye lim : Var alan bir i li~kiye yok demenin bedeli ned ir? ili~kil e r bulunama, ba~ka ara~tlrmacliann tekrar ~al1~mas1 gerekir ya da unutulur. <;:al1~ma bu anlamda en ~ok ornek buyukiugunden etkilenir; onun i~in ornek buyukiugu se~erken ne kadar l1 k bir gu~ (power) istendigine karar verilmelidir. Power ~al1~man1n gucudur: 1~ yan i, tip II hatanm l'den ~ 1k a nlm1 ~ halidir. Eger yude yirmi hataya iin verilirse, ki maksimum bu kadara iin verilir, ~al1~man1n var alan bir ili ~k iyi gosterme gucu % So demektir. brnegin, Sjogren'de ger~ekten yaygm agn varsa bunu ~al 1~mad a %So olaslili<la bu lm ak i~in gerekli duenleme yap 1lmal1d1r. Peki, se~i l ecek ornek buyuklugu ne olma l1d1r? Gu~. ornek buyukiugunden, hastal1g1n toplumdaki s1kl1gmdan, ili~kinin buyukiugunden, ~a l1~man1n tipinden, ne kadar kesin ol~um yapmal< istediginiden etkilen ir. TiP I (ALFA) HATA Gen;:ek null bir hipotein inkar edilebilmesi (oram ) Olmadtgt ha lde bir fa rkm o lclugunun a~tklanm as t ~ansa veya orneklem clegi kenligine baglt olarak bir ~a lt m a d a n yan li bir poitif "outcome" ~ t km as 1 Anlambbk di:1eyi ( Fi s h e r )-~a lt mad a n once ara tlrmacj tarafmdan belirlenen Bir "null" clagtltm tara fmcl an temsil eclilen, gelecekteki bir dii " outcome olastltgt BiR ~ALI~MANIN GUCU "Varsa bir ili kinin gosterilebilmesi" gii~= 1- ~ (tip II hata) Sunlara bagltdtr Orneklem biiyiikli.igii Ara ttnlan tablonun stk!jgl Etkinin boyutu (:alt ma tasanm1 istenen keskinlik iin verilen Tip I hata 19

2.. 1- > ::...J ::E :: 1- <.f)o ::...J 1- ::E :: P DEGERiNDEN NEDEN FARKLIDIR? '~omatji<' I' deg! i hullamm:c Veriler elde edildiginde, " null" hipotee kar ~ J kanltln ol<; i.imii olar ak p degeri kul lamltr P > a ise sonu<; anlamhdtr, orn., null hipote'in " ger <;ek olmas1 olas1 degildir" P degeri esnek bir "infe rential " degerdir Bir<;ok durumda giini.imiide k ullamlan hiporeelerle uyumsudur PDEGERi R. A. Fisher, " modern istatistigin babast" Golemlerden objekrif, kantirarif bir metodla, siire<;leri <;JkartJm ya ptcj sonu<;lara yonlendirmek isremi tir. Bayes formi.i li.ine (onceki olas t!jgm, sonra ki olasdtga konversiyonu) inanmamt ttr P degerini ilk kullanandn FISHER'iN P DEGERi P degeri rek bir <;a h mada, veri J tgmda " null" hipotein kredibiliresini ya nsttmak i<;in kullamlan bir kamt ol<;i.imiidi.ir. Kamtm ol<;iimi.i olarak olduk<;a esnektir. Null'i hi <;bir aman kabul etme, sadece reddedeme Tip I (a, alfa) hatanm farkl1 kaynaklarda farkl1 ifadelerle tan1mland1g1 goruiebilir. Tip I hata, ger ~ekte olmayan bir ili ~kiye var demek, gerc;:ekte gruplar aras mda fark yokken fark var demek veya orneklemdeki degi~iklikler ya da ~ans eseri c;:all~ma sonucuna yalanc1 poitif sonu~ almak demektir. Fisher, alfa hatay1 anlamld1k dueyi olarak tan 1mlam1 ~t 1 r: a hata, c;:al 1 ~madan once c;:al 1 ~mac1 tarafmdan belirlenen bir dueydir ve norma ide olmasl gereken bir dag1l1m1n iki tarafmda kalan klsml ifade eder. P degeri sll<likla hatal1 kullanll1r. P degerini bulabilmek ic;:in veri setinin elinide olmas1 gerekir. Alfa degeri gibi ba~tan karar veri leme; c;:a ll ~ mada elde edilen veriler 1~1 gmda bir p degeri hesaplan lr ve sonucunda yokluk hipoteinin aleyhine veya lehine kullanilir ya da kullan1lma. Eger bir c;:a l1~m adan elde edilen p degeri a degerinden kuc;:ukse, yokluk hipotei reddedilir ve sonucun istatistik ac;:lsindan anlaml1 oldugu soylenir. Dolay!slyla, bulunan ili~kinin gerc;:ekte var oldugu karanna va nl1r. Fisher rasyonel olmak, olc;:um degeri yapmaktan so eder. Buradaki onemli oellik ~udur: p degeri tek bir ~al1~madan elde edilir, olc;:uimu~ bir degerdir ve yokluk hipoteinin lehine kullanmak ic;:in yap1i1r. Fisher c;:ok esnek kullandmasmdan, klinisyenin mant1kli olanm% 5 mi yoksa% 8 mi olduguna kendisinin karar vermesinden yanad 1r. P degeri sadece yokluk hipoteini reddedebilir. Yokluk hipoteinin reddi ise herhangi bir a nlama kar~i11k gelme. Ba~ka bir deyi~le, alternatif hipote yoktur. Neyman ve Pearson ise, ara~t1rmalarda yokluk hipoteine kar~1 alternatif bir hipote olmas1n1 ve bunu da smamaya yonelik bir test geli~tirmeyi hedeflemi~lerdir. Ancak Neyman bir kritik bo lge oldugundan so eder. Buna gore, yokluk hipotei ile alternatif hipotein bir yerde ortu~mesi gerekir ve ara~t1rmada saptanan p degeri belirli bir kesme noktas1n1n d1~1ndaysa yokluk hipotei reddedilir ve alternatif hipote lehine karar verilir. Ancak, Neyman ve Pearson'1n kavramlannda da ~oyle bir sorun vard1r: belirli bir bolgedeyse hipote kabu l edilme ama bunun da s1n1n yoktur. Yani, orijinalinde, Fisher'in p degeri gibi, "yokluk hipote i ic;:in hesaplanan p degeri.3'tur" gibi bir hesap so konusu degildir.

NEYMAN-PEARSON HiPOTEZ TESTi Bir degil, iki hata oram; Z>l.96 gibi oet istatistik i<;:in "kritik alan" 1 ifade eder. "Kritik alan "a dii en, null'u reddeden, alternatifi yada tam tersini kabul eden sonlh;:tur. Kamtm bir ol<;:iimii degildir; sonucun kritik alana dii tiigii soylenebilir, nereye d ii tiigii degil 21 NEYMAN-PEARSON HiPOTEZ TESTi TEST.. Olas1hk teorisine bagh bir test rek ba~ma ger<;:ege veya hipotein yanh hgma clair degerli bir kamt1 sunama. Ancak testlerin amacma ba ka bir a<;:1yla bakabiliri. Ayn ayn her testin dogru ya da yanh olmasm1 ummak yerine, onlarla ili kili davranl IITIIZI yonlendiren kurallan ara tlrabiliri - bir tipin H'sinin reddedilip reddedilmeyecegi... > " ~ :r: = Kaynak: Neyman], Pearson E. Phi/as Trans R Soc London A 1933;231:289-337. NEYMAN-PEARSON HiPOTEZ TESTi "Inductive" degil, "deductive" mantlk "Inductive" davram (mantlk degil) Fisher hipote teslerini "kabul prosediirleri" ve "karar fonksiyonlan" olarak ele ah r-sadece matematiksel degil

22.. >--...J U.J U.J U.J > U.J...J >- <t ::.: :: BiR HiPOTEZiN OLASILIGI Dogru olma olasdigi DEGiLDtR Olasilik hipotein veri yle desteklenip desteklenmedigi ve ne kadar desreklendigidir. "Goleml enen veriler I Igmda, olasiiik golemlenen verilerin ihtimaliyle orannli d11 " Fisher'e gore, "olasi hk degerlendirilen olasdildar arasmda dogal bir tercih sirasj o lu turur" BiR HiPOTEZiN OLASILIGI Olasihklann oram (ya da logaritma) iki hipotee verilerin sagladigi goreceli kamta daya h desregin olc;:i.isi.i olarak kullamhr. P degeri <.5 ise: "s1fn hipoteinde ihtimali %5 ya da da ha di.i i.ik olan bir olay meydana gelmi tir" P DEGERiNi BiLDiRiRKEN KARI~IKLIK... P > yada >.5, (saf hipote testi perspektifi, dogrudan a ile baglanttii) Tam p degeri soylenir, orn., p =.3 (baglanft)'t kopanr) "Alfa tarzi" p <.5, p <.1, p >.1 P degeri anlamliligi "",,,.,,.,,,.,,.,, olarak gosterir P <.3 (tam p degerini e itsi lik olarak ifade ediyor) P DEGERiNiN KULLANIMI-SONU<; P degeri ansm roli.ini.i belirlemede kat! bir kural degi ldir, ama a nsm bulgulan ac;:iklayabilecegini ifade eder. Bir baglantimn istatistik ac;:ismdan anlamligi biyolojik ya da klinik anlamlihgmdan ay11 t edilmelidir. P degeri bildirilecekse hesaplanan tam deger olarak bildirilmelidir, orn., p=.23 Ama, en iyisi gi.iven lik arahg1 kullanmaknr... Zaman i~inde p degeriyle hipote testi bir araya gelmi~ ve genellikle, gunumude de oldugu gibi, p degeri a yerine kullan111r olmu~tur. Ba1 klasik ders kitaplannda bile p degeri tam olarak Tip I hatay1 tarif eder. Oysa a ~all~maya ba~lamadan veri len bir karar degeridir; p ise verilerin elde edilmesinden sonra hesaplan1r. Alfa unconditional, P degeri ise conditional data'yl verir. Son alarak, verilerin 1~ 1 g111da tine surdugumu hipotein dagru alma yudesi likelihood degeri ile hesaplanabilir. Biyometri ve genetikte ~al1~m1~ bir istatistik~i alan Fisher elindeki ba1 gtilemlerden yala ~1k1p ya~amla ilgili abjektif bir ~eyler stiylerken guvenilir almak istemi~. Burada 'Bayes Teoremi' devreye giriyar. Bayes Tearemi'nde sanucu stiylemek i~in once a alas1l1g111, a hastal1g111 ya da durumun ihninide almas1 ve ~al1~may 1 yap111ca dueltilmesi gerekir. Fisher'in geli~tirdigi matematiksel olabilirlik (mathematical likelihood) kavram 1, eldeki veri seti ile deg i ~ik duenlemeler/madeller yaparak elde edilen sonu~lan en iyi a~ll<layacak madeli bulmaya dayamr. Buna gore, eldeki verilere gore sonuca ula~ma alabilirligi kestirilir; p < o.os bulunursa, yakluk hipotei dagru kabu l edilirse, ~ans eseri artaya ~1kmas 1 %5 alan bir durumdan sti ediliyar demektir. Pratikte p degerinin ~ak farkl1 tarda ve ~ogu durumda hatal1 kullanildlglnl gtiruyaru. Ornegin, p degerinin alfa'dan (tirnegin,% s'ten) ku ~Uk aldugunu belirtmek yeterli degildir; % 1 mi yaksa% o.oo1 mi oldugu da belirtilmelidir. l<linisyen karann1 bu bilgiler 1~1g111da kendi verebilmelidir. $tiyle bir tirnek verilebilir: akulunudan transkript istediginide ka~lllci aldugunuu sorabilirsini. YU ki~ i nin i~inde anbe~inci oldugunuu varsayal1m. Bunu bildirirken en List% 15'de aldugunuu stiylemek dogru bir ifade degildir, ~UnkU a aman en List% 15'in neresinde aldugunuu belirtmek gerekir. En List% 15 yerine anbe ~inci demek gerekir. P degeri de boyle bir kavramdlr, yani p degerini.3 hesaplad1ktan sonra, %s'ten ku~uk oldugunu belirtmek yerine tam olarak degerini vermek gerekir. Roving a/fa denen ve yild1 larla gtisterilen bir ifade tar1 da vard1r: orn., ** ise p% s'in, *** ise p% 1'in alt111dad1r.

Ba~ka bir hatal1 gi:isterim de,% 3 bulunmu~ bir degeri ifade ederken p <.3 olarak kullan makt1r. Epidemiyolojide en dogru yakla~1m, p degeri mutlaka verilecek ise, hesapland 1g1 deger ile bil dirilmesi, tercihen p degerleri yerine guven ara l1klann1n (genelde% 95) kullanilmas1d1r. Zira, nokta degerler guven aral1klan ile birlikte kulla nild1gmda hem istatistik a~1s1ndan anlamlil1g1 degerlendirebilir hem de bu an laml 1l1gln ne ara l1kta degi~tigi hakkmda bilgi edinilebilir. Ote yandan, t1pk1 p degeri gibi i:irnek buyuklugunden de etkilenir. <;:al 1 ~maya katilan say1s1 (i:irneklem) ne kadar buyukse p degeri o kadar an laml1 hale ge lecek tir. Hatta boyle durumlarda p degeri bir ili~kinin oldugundan 34 kat daha fala anlam kaanmas1 na neden olabilir, i:irnegin,.5 bulundugunda, as lmda like lihood'la bunun kar~il 1 gma bak1l1rsa o.o'ye, o.15'e denk oldugu bulunabilir. Bu ne denle, i:iellikle loj istik regresyon yaparken once ikili i l i ~ki l ere bakil1r, onlann i~inden p <% o'le re kadar olan lan an laml1 olabilir diye modele all n1r. Ba~ka bir deyi~ l e, p degerleri bira overestimation yarat1r, Tip I hatay1 gu~lendirir. GUven aral1g1 degerleri kullanmanm avantaj1, istatistik a~1s1ndan anlamlil1k ile hesap lanan nokta degerin (be lirli bir guven aral 1g1 i~ind e) alabilecegi minimum ve maksimum degerleri de vermesidir. Bir ya1da "istatistik ana lii fibromiyalji ile ti roid otoimmunitesi arasmda bir baglant1 oldugu nu gi:isterdi (OR=3.8)" ifadesi oldugunu ve bu ~al1~mada p degerinin.3 olarak bildirildigini varsaya l1m. Bunun anlam 1 ~udur: fibromiyaljiyle tiroid otoimmunitesi aras1nda bir ili~ki yoksa, yani yokluk hipotei dogruysa, ~al1~mada OR=3.8 ve UstUndeki bir ili~kiyi ~ans eseri bul ma olasil1g1 o.o3'tur. Klinisyen olarak o.o5'i an laml1 say1yorsak, bunun ~ans eseri olmad1g1na karar verir ve bu bulguyu istatistik a~ 1 s1ndan an laml1 kabul ederim. GUven aral1g1 degeri kullansak ne olacaktl? Varsayal1m ki, ~al1~mada bildirildigine gore, "an titiroid peroksida ya da antitiroglobulin antikor lan olan ki~ilerde fibromiyalji gorulme ri:ilatif ris ki, olmayanlara gore 3.8 kat daha falad1r ve %95 guven ara l1 g1yla bu deger 1.54 ile 1.13 GOVEN ARALIGI "Gert;elc deger"in yatttg1 ara/ig1, be/irli bir giiven ya da ihtimal i/e sunar istatik apsmdan anlamlillk (~ansm rolii) hakkmda, ama aym amanda, etkinin boyutunun ara/1g1 halclcmda da bilgi sag/or Alt Ust Guven Guven Stn!ri Nokta Tahmin S1n1n Hata Maq1 A~ag1ya Hata MarJJ Yukanya GOVEN ARALIGI Riillatif Risk irin % 95 GA:,----~~~ (RR). exp [:!: 1.96 Varyans(lntRR)] Odds Ratio irin % 95 GA: (OR). exp [:!: 1.96 Varyans{lnOR)] Unutmaym: GA 'nm eni veri toplama siireci, serilen a/fa hat a ve iirnek boyunda mevcut olan rasgele degi~kenliginin miktarma baglidit. Ornek: "istatistik analileri fibromiyalji ve riroid otoimmi.initesi arasmda bir baglant1 oldugunu gi:isrerdi: OR= 3.8,% 95 GA = 1.54-1.13" (Ribeiro RS, Proietti }A 24) Varsayahm ki p degeri =.3 BUNUN ANLAMI SUDUR: Fibromiyalji ve riroid otoimmi.initesi arasmda bir baglann yoksa, ( ans eseri) 3.87 yacla daha a tn bir OR bulma ihtimali.3'ti.ir OR= 3.87,% 95 GA = 1.54-1.13 BUNUN ANLAMI SUDUR: (:alt ma fibromiyalji ve tiroicl otoimmi.initesi arasmcla bir baglann oldugunu di.i iindi.irmii tiir, yani, saptanabilir antitiroid peroksida antikorlan ve/veya antitiroglobiilin antikorlan olan ki ilercle fibromiyalji olas1hgl diger ki ilerclekinden 3.87 kat claha falad1r. Yi.ide 95 gi.iven ile, gen;:ek odds ratio 1.54 ve 1.13 arasmcla (herhangi bir yerde) bulunur. Arahgm s1f1r clegerini (OR = 1. ic;ermedigi di.i i..mi.ili.irse, gi:ilemlenen baglann alfa =.5 di.ieyinde istatistik ac;!smclan anlamli DEGILDiR. 23... > ~ :I: - ll. "i=... > ll. "i= :::; "" :::;._,....... <!)

24 arasmda degi~ir ". Fark istatistik a~1smdan anlamll olup, her ne kadar biim buldugumu 3.8 oran1 ba~ka ~al1~malarda farkl1 bulunabilse de, bu ~al1~ma bener ~artlarda 1 ke tekrar edilse 95 keresinde elde edilecek OR degeri 1.54 ile 1.12 arasmda olacakt1r....j u.j Vl u.j Burada, yeri gelmi~ken odds (tahmini risk) kavram1n1 hat1rlatmak isterim. Ba~ka bir deyi~le, risk olas1l1ktan farkl1d1r. Olas1l1k bir toplum i~indeki pay1 ifade eder ama odds, olma durumunun olmama durumuna oran1d1r. Yani bu tirnekte, fibromiyalji olmanm fibromiyalji olmamaya oranldlr. TUm grup i~indeki fibromiyalji denirse ola Sillk ya da riskten sti edebiliri. TUrk~e'de odds ratio'yu tahmini rolatif risk olarak kullan1yoru ama bunu riskten ay1rt edebilmek ~ok onemlidir....j u.j...j f- :;: "" KARlSTIRICI Etkilerde kan Ikhk Konu di l bir fa ktoriin etkisi gen;:ek manlz kalma etkisiyle (s1fir ola bilir) kan tin!digmdan ilgili maru kalmanm belirgin etkisi kan Ir KARlSTIRICI FAKTORLER igin KRiTERLER Kan tinci faktorler hastaltk i"in risk faktorii ol maltdjr (hastaltgm ger"ek nedeni ya da ger"ek nedeni i"in ma rker olabilir) Kan tmci faktor kayna k popiilasyonda (vakalann kaynaklandtgi PAR) ara tmlan maru kalmayla baglantiii olmahdtr 1<1saca kan~t1nc1 fakttirleri de tan1mlayal1m. l<an~tlrici fakttir Uerinde ~a l l~t1g 1 m1 etken ve sonu~ il i~kisinden farkl1 U~UncU bir faktordur, ancak kan~t 1 nc 1 faktor olmanm be lirli diger kura llan da vard 1r. Birinc isi, kan~t 1 nc1 fakttirun hastal1kla ili~kisi olma l1 d1r am a nasll bir i li ~k i? Ya iki yonlu bir ili~k i olacakt1r ya da kan~t 1 nc 1 faktor hastal1ga yo l a~ 1 yor olmal1d1r. Kan~t1nc 1 fakttir hasta l1 ktan bag1ms1 olarak etkenle de ili~kili olmalldlr. Bener ~ekilde, bu i l i~ki ya iki yonludur ya da bu etkenle kar~1 l a~may1 engelleyecek ve d 1 ~sal bir fakttir olmal1d1r. l<an~t1nc 1 fakttir etkenle hastal1k aras111daki ili~kiden bag1ms1 olarak bu durumu boabilir, olmayan bir i l i~kiyi varm1~ gibi gosterebilir, var olan bir il i ~kiy i oldugundan a ya da ~ok gtisterebilir. Son olarak, kan~t1nc1 fakttir etkenin etki mekanimas1 Uerinde (dahilinde) rol oynayan bir ara fakttir degildir. KARI~TIRICI FAKTORLER i.;in KRiTERLER Kan$tJrJCJ fator maru kalma ya da hastallktan ETKiLENMEMEI<TiR. l<onu di$1 bir risk faktoru olmamaijdir- oellilde, maru kalma ile hastallk arasmdaki nedensellik incirinde bir basamak OLMAMALIDIR (ara degi$ken degil) Kan~tmc1 fakttir ff/ ~~ Maru kalma::::::::: ::: Hastallk --\--

Dilerseni yukandaki tirnek Uerinde ~al l ~all m: ileri ya~ta daha ~ok inme gtiru lur, ileri ya~ta sa~ l ar agarabilir; dolay1s1yla k1r sa~ l1 olmakla in me arasmda ili~ki olabilir. Bener ~ek ild e ya~, ~ocuk say1s1yla meme kanseri arasmda bir ili ~ki varm 1 ~ gibi gtisterebilir ya da kiral1k evde oturanlarda koroner arter hasta l1 gma ev sa hibi olan lard akin e gore daha s1k rastlan1yormu~ gibi gtirunebilir. Bir fakttirun ~a ll ~t 1 g 1m1 etken son u ~ ili~kisi ni degerlendirmede kan~t 1n c 1 olabilecegi du~unuluyorsa iki ~ey yap1l1r. Adjusted (uyarlanm1~), yani o fakttir i~i n kontrol ed ilmi ~ degerler, bir de ~a l1 ~ mada kan~t1r1c 1 fakttir yok sayllarak in ce lenen et ken -sonu~ ili ~kisi n e ait kaba deger bu lu nur ve kar~lla~t1r1l1r. KARI~TIRICI FAKTOR NASIL DEGERLENDiRiLiR? Kan tll"icl olarak smanan fakttirde tabakalandirma Etki boyutunun tabakaya spesifik tahminlerinin kar Ila tmlmasi ve Zithklannm belirlenmesi Tabakaya spesifik etki boyutlan kabul edilebilir derecede yakmsa uyarlanmi etki tahminleri hesaplamr Uyarlanmi degerler kaba degerlerle kaqila tmhr 25 > ~ :I: -.. ;:: >

26 O J- -' Vl > -' ::;;: I V> ::.: Cl -' 1- ::;;: KARISTIRICI FAKTOR NASIL DEGERLENDiRiLiR? FAKTORON ETKi DEGiSTiRiCi OLMADIGINDAN EMiN OLUN! Etki boyutunun kaba yada uyarlanmi tahminlerini kar Ila tmn: tahminlerdeki degi iklik yi.idesiyle (genellikle% 1-15) hipote testiyle A Genindel<i mutasyon ve KI<H arasmda bir baglant1 var m1? I<I<H + I<I<H- Total ---- ------- -- ---- -- --- --- ----- --- Mutasyon + 4 16 2 Mutasyon- 1 19 2 Total soc 35 4 PR= 4/2ooo = 4 1/2 lrl< A Genindel<i mutasyon ile KKH arasmdal<i baglant1y1 nas1l etl<iliyor? Kafkasyalilar Afrika kti ke n!i Amerikalilar A I<I<H I<I<H Risk I<I<H Risk Geninde (+) (+).6 (+) (-) mutasyon var 24 376.6 1224.235 yok 96 154.6 396,1 RR = 1. 23 5 istatistik~iler ~ogu durumda bu ikisi arasmdaki farka bak1p anlaml1 olup olmad1g1n1 sayler, yani forme! bir hipote testi yapar ve testin p degerine gore karar verirler. Epidemiyologlar kaba ve uyarlanm1~ degerleri kar~lla~t1rmaya ek olarak, bira daha farkl1 bir ~ey yapar: bu forme! hipote testi olabilir ya da nokta tahminde %15 ten fark varsa anlaml1 oldugu du~unulebilir. FaktOrUn kan~tlrici faktor olmas1 i~in sa hip olmas1 gerekli 3 oelligin olup olmad1g1 incelenir. Vurgulamak istedigim nokta kan~tlrici faktorun ger~ekte olmayan bir ~ey oldugudur. Veri seti oelinde vard1r ve ~al1~ilan etken-sonu~ ili~kisini yorumlamada kan~1kl1ga neden olur. aman ~al1~mada bunu kontrol etmek gerekir. Etkile~im (interaction) veya etki degi~imi (effect modification) ise ger~ekte alan bir durumdur. Oyle ki, ba1 faktorlerin alt gruplannda etken-sonu~ ili~kisi farkl1d1r. Bu durumda, bu faktoru kontrol etmek dogru degildir, aksine bulunan farkl1 sonu~ l ar ayn ayn bildirilmelidir. Bir faktor kadmlarda koruyucuysa ve erkeklerde de riskse bundan korunu[masi soylendiginde kadm [ara kotuiuk yapll1r. aman kad1n lar ve erkekler i~in farkl1 yorum yapmak gerekir. Ters etkile ~im ya da ayn1 yonde etkile~im olabi lir. Ayn1 yonde etkile~irken (1) toplamsal bir etkile~im olabilir, yani bir faktor iki kat, oburu U~ kat riske neden oluyorsa toplam be~ kat olur, ya da (2) ~arp1msal bir etkile~im olabilir, alt1 ve daha UstU kat bir ili~ki saptan1r. brnegin, koroner arter hastal1g1yla ilgili Ageni adl1 bir gen oldugunu varsayal1m. Bu gende bir nokta mutasyonu bulundu ve bu durumun daha ~ok koroner kalp hastal1gma neden oldugu iddia ediliyor. Tabloya bakt1gm1da, 2ooo mu tasyonlu ki~inin 4'Unde koroner kalp hastal1g1 oldugunu, 2 mutasyonu olmayan ki~inin wo'unde koroner kalp hastal1g1 oldugunu goru yorsunu. Bu mutasyonun oldugu durumlarda 4 kat risk vard1r; ba~ka bir deyi~le, koroner arter hastal1g1 4 kat daha fala golenir. Ancak, bu ili~ki her 1rkta ge~erli olmayabilir. brnegin, bu ~al1~ma Amerika'da ger~ekle~tirildiyse, beya 1rkta ve Afrika kokenli Amerikal1'larda ara~t1rma yapilm1~ olur. Beya 1rkta riskin 1 oldugunu, beya 1rkta hi~ fark yaratmad1g1n1 goruyorsunu ama siyah 1rkta risk 23.5'tir. Sonu~ta bu genin 4 kat riskli oldugu, bundan korunmak i~in bir ~ey yapmak gerektigi soylenebilir.

Ancak, bu durumda, beya 1rk i~in yanl1~ bir karar vermi~ olunur (aten risk yoktur). bte yandan, siyah 1rkm riski de hatal1 olarak a soylenmi~ olur. 27 Bu ornekte bir etki l e~imden so edilir. Yani, 1rk1n alt gruplannda gen-koroner arter hastal1g1 ili~kisi i~in farkl1 sonu~lar alm1r ve bunun ~oy le bildirilmesi gerekir: Beya 1rkta risk yok, siyah 1rkta ise 23.5 kat fala risk vard1r. Bu a~amaya gelindiyse art1k kan~t1r1c1 olup olmad1gma bakllmamall, etken-hastal1k ili~kisi ayn ayn bildirilmelidir. Etkile~im bulunmasa, o durumda 1rkm kan~t1r1c1 fakttir olarak rol oynama olasd1g1n1 incelemeye devam etmek gerekir. halde, bu ara~t1rmada etken-sonu~ ili~kisini ara~t1r1rken, 1rkm roiu i~in ilk bak1 lacak oe l lik, 1rkm etken ile etki l e~imi olup olmad1g1, beya 1rk ve siyah 1rkta farkl1 olup olm ad1g 1d1 r. Beya ve siyah 1rkta etken-sonu~ ili~kisi farkl1 degilse o ama n 1rkm kan~t1nc1 fakttir alma olaslll gma bakdmal1d1r. Ka n ~t1r1c1 fakttir de degilse, oldugu gibi, 4 degeri verilmelidir. Farkl1ysa, 1rk i ~in uyarlanm1~ (adjusted) deger verilir. Gruplara oel degerler farkl1 degil, beya 1rkta da siyah 1rkta da ayn1ysa, ornegin, ikisinde de 3 ya da 2,5 olmasma ragmen sonu~ 4 ~1km 1 ~sa, etk i le~ i m olmadlgl kabu l edilir, kan~t1r1c 1 fakttir a~ 1 s1ndan kontrole ge~ilir. Son bir ornek daha degerlendirelim. ~al l ~ manm hipotei "gen~ ya~ l arda kahveye gidenlerde so ya~mdan sonra koroner ka lp hastal1g1 geli~iyor" olsun. Verilere bakt1g1m 1da, bir grupta 11 ki~inin kahveye gittigini ve 81'inde koroner kalp hasta l1 g1 geli~tigini, ikinci grupta 21 ki ~inin kahveye gittigini ve 28'inde kalp hastal1g1 oldugunu goruyoru. Yani kalp hastal1g1 riski gruplann birinde %73, digerinde %13'tUr. Do la YISiyla, kahveye gittiyseni koroner kalp hastas1 alm a riskini s.s kat falad1r. Burada ilk akla gelen kahvede sigara duman1 olmas1d1r ~UnkU pasif sigara i~iciligi koroner kalp hastal1gmda ~ok onemlidir. Peki, bunun cin siyet ile ili~kisi olabilir mi? On kadm kahveye gitmi~ ve sadece biri koroner ka lp hastas1 o l mu~. 2 kadm gitmemi~ ama onlann arasmda da 2 ki~i koroner kalp hastas1 olmu~tur. Dolay1s1yla, koroner arter hastal1g1 alma riski kahveye gidilse de gidilmese de benerdir. Yani ro latif risk 1'dir, ba~ka bir deyi~le yoktur. KABA degerleri bildirin Gelll;:ken bo~ amanlarda kahveye gitmek gelecekte KKH a<;:1smclan risk faktori.i mi.icli.ir? (2 y!l i lemeli retrospektif kohort <;:ah~mast) KKH + KKH- Total Giclen 81 29 11 Gitmeyen 28 182 21 Total1 19 211 32 Kahveye gidenlerde KKH riski = % 73.6 Kahveye gitmeyenlercle KKH riski = %13.3 RR = 5.53 Bo~ amanlarda l<ahveye gitme? J<ahveye gitm e J<admlarda Erkeklerde J<J<H J<J<H Risk J<J<H I<I<H Risk (+) ( ) (+) ( ) Evet,1 So 2,8 Hay1r 2 18,1 8 2,8 RR = 1. 23 5

28...J w (/) w w >...J :2... V> "" w...j... :2 Gen~likte bo~ amanlarda kahveye gitmek (E) erkeklerde de (R= 1.) kadmlarda da (R= 1.) gelecekte KKH ile baglant11l DEGiLDiR Cinsiyet (C) E ile baglantilldlr, yani 1/11 (%9,9) erkek ve 1/21 (%4.8) kad1n gen~liginde kahveye gitmi~tir c-e Cinsiyet (C) KKH (D) ile de baglantllidlr, yani 88/1oo (% 88.o) erkek ve 21/21 (1o.o) kadm gen~liginde kahveye gitmi~tir c-o C - E KABA RR = 5 53 vs. ~ Uyarlanml!l RR= 1. KARISTIRICI FAKTORUN KONTROLU BiR <;:ALISMA PLANLANIRKEN: K1S1tlam a ( d1 la ma; spesifikle tirme) i" ge"erliligi artmr E le tirme Randomiasyon (klinik "aii In alarda ) KARISTIRICI FAKTORUN KONTROLU ANALiZDE: Standardiasyon T abakah ana li- Mantel - H aensel OR, RR kullamhr <;:ok degi kenli teknikler (c;ok degi kenli lojistik regresyon) Riskin 1 olmas1 demek, etkenle kar~1la~an (burada etken kahveye gitmektir) ve kar~lla~mayanlann ayn1 riske sahip olmas1 demektir. Peki erkekler? Erkekler gitse de gitmese de %So koroner kalp hastas1 oluyorlar. Onlarda da risk 1'dir. aman ne yapilmal1d1r? Bun lara etki degi~imi olsayd1, tirnegin, erkeklerde 5, kadmlarda 1 olsayd1, erkeklerin kahveye gitmemesi gerel<tigi, kadmlann ise riski olmad1g1 it;:in kahveye gidebilecegi stiylenebilirdi, ancak etkile~im yoktur. bte yandan, kaba (crude) degerin 5.5, uyarlanml~ (adjusted) degerin ise 1 oldugunu gtiruyoru. Bir ile 5 5 farklid1r ancak farkl1 demek, cinsiyet kan~tmc1d1r demek it;:in yeterli degildir. inceleyecegimi bir konu da kan~t1r1c1 fakttirun (cinsiyet) hastalil< ile ili~kili olup olmad1g1d1r. Erkeklerin% 9'1, kadmlann ise% 5'i koroner kalp hastas1d1r. Arada r;:ok buyuk fark gtiruldugune gore, cinsiyet koroner kalp hastal1g1yla ili~kilidir. betle, cinsiyetle koroner kalp hastal1g1 arasmda erkekler aleyhine bir ili~ki mevcuttur; ba~ka bir deyi~le erkekler daha r;:ok hasta olmaktadir. ikinci sorumu ~udur: kan~t1nc1 fakttir, hastaliktan bag1ms1 olarak etken ile (etken kahveye gitmek) ili~kili midir? Erkeklerin% 9'1, kad1nlann ise% 5'i kahveye gittigi it;:in ili~kilidir. Koroner kalp hastal1g1 erkeklerin% 88'inde, kadmlann ise % w'unda mevcuttur. Sonur;: olarak, kahveye erkekler gittigi it;:in ve erkeklerde daha r;:ok koroner kalp hastalig1 oldugu it;:in, aslmda kahve ile koroner arter hastal1g1 arasmda hit;:bir ili~ki olmad1g1 halde, sanki kahveye gitmekle koroner kalp hastallgl arasmda bir ili~ki varm1~ gibi gtirunur. Son olarak, Ut;:UncU fakttir nedir? Kan~t1nc1 fakttir, etkenin sonut;: ile alan ili~ki yolu Uerinde (arada) bir degi ~ ken degildir. Kahvehaneye gitmekle koroner arter hastal1g1 arasmdaki ili~kide cinsiyet bir ara basamak olabilir mi? Hay1r. halde cinsiyet bu r;:al1~mada kan~tlrici fakttir olarak rol oynamaktad1r ve kontrolu gerekir. l<an~tlrlcl fakttirler r;:al1~may1 plan lama a~amasmda kontrol edilebilir. Planlamada bu degi~kenlerin olas1 kan~t1nc1 etkilerinden haberdar olunmayabilir veya kontrol saglanama ise, anali a~amasmda da kontrol edebilir. Bu tiellik, ara~t1rmac1n1n lehine sonur;:lanabilir.

l<ontrol i~ i n planlama a~amasmda onceli kle k1s1tlama yapliabilir, bir ~ail~manm sadece erkeklerde yapliacag1, erkeklerin bildirilecegi soylenebilir. ikincisi, e~le~tirme yapliabilir. Erkeklerle kadmlar aras1nda bir fark varsa e~le~tirilebilir; her erkek i~in bir erkek, her kadm i~in bir kadm kontrol almabilir ve boylece fark yaratanm erkek mi, kadm m1 oldugu onemsenmeyebi lir. Bir onemli konu da, klinik ~al1~malardaki randomiasyondur. l<linik ~al1~malarda mudahale gruplan ve plasebo da etkendir. Mevcut ila~la kar~lia~t 1 mken randomiasyon yaplid1g1 aman, bilinen ve bilmeyen tum degi~kenler (kan~t1nc1 faktiirler) i ~ i n kontrol saglan1r. Plan lamada kontrol saglanamad1g1 durumlarda kan~t1nc1 faktiir kontroiu istatistik ana lii s1rasmda da yapliabilir. Ornegin, Ulke lerdeki sigara i~me-kanser i l i~k i s i ara~tml1rken ya~ i~in standardiasyon yap 1labi lir. ikinci bir se~enek de, tabaka l1 anali yap1p, tabaka lara oe l nokta degerlerden yo la ~ 1 karak (ornegin, Mantel, Haensel odds ratio degeri) veya ag 1 r llida n d mlm1 ~ ort alama degerleri ku llan1 labilir. Son olarak, lojistik regresyon be ne ri bi r ~ok d eg i ~ke nli anali yontemi kullan1larak, birden ~ok kan~t 1 nc 1 faktiirun etkisi ayn1 anda kontrol ed ilebilir. KATKILAR john P. A. loannidis: istatistik, klinik ve biyolojik an lam lli1k arasmda fark vard 1r ve bir ~al l ~ mada her U~UnUn de bir arada bu lunmas1 gerekme. l< linisyenlerin dedigi gibi bir ~al1~mada once klinik ve ardmdan onu destekleyecek biyolojik, en sonra da istatistik kuvvetin onemi vard1r. Buraya kadar tum soylenenlere tumuyle katlllyorum. istatistik anlaml1 l1k konusuna gelince, burada ~ogu ke ~u yanl 1 ~a du~uyoru. DUnyada tek bir ara~t l rici, tek bir ~a l 1~ma, smanan tek bir hipote varsa, yap lian ~a l1 ~madan ba~ka hi~bir ~a l1 ~ma plan lanm 1yor ise, tek bir istatistik ana li yapliacak ise ve de tum bunlar hi~b i r yanl li1 k, kan~tmc li lk i~erm i yorsa, o aman elde edi len p degeri ~ok guvenlidir. Ancak ~al1~ma say1s1, varsaylm ve istatistik ana li birden fa la ise o aman i ~ l er degi~ i yor. P degerleriyle ilgili ~ i mdiye kadar ~ok surprile k a r ~ 1l a~t 1m. Ge nellikle yapt1g1 ~ey ~udur: bir ~a l1 ~may1 p degerinden ~ok ge~erli li g i ile degerlendirmeyi her aman yegliyorum. P degeri ise bir ge~er l ilik gostergesi degildir. Baen ayn1 veriler Uerine o kadar ~ok anali yapliabilir ki, ara~t1nc1 bile ka~ ke anali yapt1g1n1 unutur veya bir ara~t1rma gayet guvenilir olur, ancak ba~kalan bu ara~t1rma verilerine girip an lamllilk testleri yapmaya ba~larlar. Boyle durumlarda da an laml1 gibi gorunen p'ler ortaya ~lkabilir. nedenle bir ara~t1rmay1 plan larken ara~tlncmm once kendine sormas1 gerekir: Bu ara~tlr mayl esasmda neden yap1yorum? Ger~ekte ka~ tane varsay1m sm 1yorum? Ger~ekten ger~egi mi anyorum? Bu ara~t1rmayla bir tak1m ili~kiler mi anyorum yoksa esas amac1m tek bir varsay1m1 m1 smamak? Bu arada be lirtmeliyim, random ie kontroiiu ~al 1 ~malarda bi le kan~t1nc1 faktiirler daima vardir. Random iasyon la bile gruplamalann yan lliil< olmadan se~ i ldigine %1 emin olunama. l<an~tmcli l gl ortadan kald1rmak i~in ku lland1g1ml istatistik yontem ler o kadar gu~iu degildir. Bunu n neden i ~ u dur: ka n ~t lri CI, so nu ~ ve k a n ~t i C I nm etkiled igi grup arasmda yap1sal i l i~ki l er go onu ne almma. i~ l er gorundugunden da ha ~apra~ il<t l r. Ortada bir ka n ~t 1n c 1 go ruimedigi durumlarda bi le bu ~a l1 ~mada ka n ~t lri CI olmad1g 1n1 soylemek ~ok ordur. Oetle kan~t l ric i dan kurtulmak h i ~ kolay degildir. Banu ~ak1r: l<an~tmc li llda ilgili bir ~ey eklemek isterim. l<ontroiiu klinik ~al1~malarda randomiasyon, bilemedigimi kan~t 1 nc li ann, ~a l1 ~ma gruplan arasmda olabildigince e~ i t olarak daglimasml saglar. Sonu~lan anali ederken ortaya ~ 1 kan kan~t1nc 1 faktiirleri de ~ok katman l1 analilerle ortadan ka ld1rmaya ~a l1 ~ 1 n. Ancak herhangi bir ~al1~mada tum potansiyel kan~t l ric I Ian ortadan kald1rd1g1m1a tumuyle emin olamay1. l<linisyenler ba1 t1p d 1 ~1 faktiirlerin de kan~t lri CI olabilecegini unutmama l1 d1r. Ornegin bir hastaya ila~ yalid1gmda hastanm o ilac1 al1p almayacagma emin olunama. Hasta lar kendi lerine ya ZI Ian ila~lan uun sure almak orundad1rla r. Hastanm sosyoekonomik durumu, hastanm ald l gl bak1m1n kalitesi, hastanm sagl1k himetlerine ula~abi l me olanaklan veya sadece hastanm uyumlu bir k i ~i li g i olu p olmad 1g1 k a n ~t l rici fa k tiirler olabi lir. Dr. loannidis'in dedigi gibi baen bun lar ko ntrol edi leme, baen ortada bir kan~tlrici olabi lecegi aida bile gelme. Bu durumlarda, bulunan bir i l i ~k i ge~ers i olabilir. Bunun yanm da ortada bir kan~ t 1 n c 1 olmas1 ger~ekte olan 29 = a. -= > ā. -= :::; :::; u l!j

bir ili ~kiy i maskeleyebilir veya bulunan bir ili ~ki- 3 nin derecesini etkiler. i~te bu nedenlerden de gerc,:ek bilimsellikte son l anm1~ sanilan c,:a ll ~malan tekrar tekrar goden gec,:irmemi, gerekirse daha iyi yontemlerle tekrar yapmam1 ve yeti~en.,_ genc,:lere de bu gorevleri a~ 1l amam1 gerekir. >-- Vl > :: <C --' <C ::;: :: >- <Jl. <C :: <C --' --' >- ::;: :: KAYNAKlAR: 1. Bellhouse DR. Invited Commentary: p values, hypothesis tests, and likelihood. Am J Epidemol 1993;137=4979 2. ~akir B. Tibbi Makale Okuma, Hamlama ve Degerlendirmede Epidemiyolojik Ytintemlerin Kullani m1. Saglik ve Toplum Dergisi 23;4:39. 3 ~akir, B. Do not get confused by the confounders: identification and control of confounders in med ical research. Journal of Public Health 24;2(1):3443. 4 ~aki r B. Saglik Ara~tlrmalannda Bias (Yan lilik, Taraf Tutma): Tipleri, simflandmlmasi, neden leri, tinleme ytintemleri I. TUrkiye Klinikleri Tip Bilimleri Dergisi. 25;25(1):11. 5 ~ak ir B. Saglik Ara~tirma l annda Bias (Yanlilik, Taraf Tutma): Tipleri, simflandmlmasi, nedenleri, on leme ytintemleri. II. TUrkiye Klinik leri Tip Bilimleri Dergisi. 25;25(2):288. 6. Goodman SN. P values, hypothesis tests, and li kelihood: Im plications for epidemiology of a neglected historical debate. Am) Epidemiol 1993;137:48596 and 51, and Comment in 1994;139(1):1168. 7 Kalsbeek W, Heiss G. Building bridges between populations and samples in epidemiological studies. Annu Rev Public Health. 2;21:14769. 8. Kleinbaum DG, Kupper LL, Morgenstern H. Epidemiologic research: principles and quantitative methods. Van Nostrand Reinhold, New York, NY, 1982. 9 Last )M (ed.). A dictionary of epidemiology. International Epidemiology Association. 4th ed. Oxford University Press, New York, NY, 21. 1. Rothman K, Greenland S. Modern epidemiology. Second ed. LippincottRaven Publishers, Philadelphia, PA, 1998. 11. Hernan MA, HernandeDia S, Werler MM, Mitchell AA. Causal knowledge as a prerequisite for confounding evaluation: an application to birth defects epidemiology. Am J Epidemiol 22;155:17684. 11. Weinberg CR. Toward a clearer definition of confounding. Am J Epidemiol1993;137:18.

Ben bias'm TUrk\=e kar~ 1l 1g 1 olarak iki ayn socuk onerecegim. Bira sonra deginecegim gibi 3 1 bias kas1tl1 veya kas 1tS1 olabilir. Onerim kas 1tl1 bias'a yan lilil<, kas1ts IZ bias'a da sapt1ran demet<. Ancak bu ded igim genet kabul go rur mu bilmiyorum. neden le konu~mamda herhangi birini ku lland 1g1mda ~imd ilik digeriyle e~an l am l1 du~ununu. Her ~eyden once konuyla ilgili ba1 kavram lann Uerinden bir daha ge\=mek istiyorum. Tabto 1'de bu kavramlann tan1mlann1, ingilice kar ~ llll<lany l a beraber s1ra lad 1m. BiR DEMET YANLILIK Hasan YaJcJ Profesor Doktor, istanbul Universitesi, Cerrahpa~a Tip FakiJ!tesi, Romatoloji Bilim Da!J Ana kavramlan boyle tan1mlad1ktan sonra artil< ya nl1l1k/sap t1rma' nm (bias) da tan1mm 1 yapabiliri. Ya nlll1 k/sapt1rma ge\=erlilikten uak du ~ mektir. Yukanda degindigim gibi, i~in i\= inde ka Sit varsa bias'a en uygunu yanlll1k demektir. Olay kas1ts1 ise (ornegin ol\=u aletimide haberimi olmayan bir yan l1 ~ gosterme varsa) sa pt1rm a denir ve de g i~k e nlik \=Ogu ke sapt1rma nm onem li bir ogesidir. Tablo 1. Dogrulu k, ge\=erlilik, (validity) : ger~ege yakmhk Tekrarlanabilirlik (reproducibility, reliability) : daha evvelki ol~i.ilere yakmhk Degi kenlik (variability): tekrarlanabilirlik eksikligi Hata (error): dogrudan uakla~mak Truth (dogru) = Ger~ e k Tablo 1'de 51ralad1g1m kavramlar arasmda unutu lmam as1 gereken onemli bir nokta da tekrarlanabilirligin ge\=erliligin bir ogesi olm as 1d1r. Ancak tekra rlanabilirlik ge\=e rlili k i\= in yeterli bir age degildir. T1pta en Slk yap 1lan ol\=me yanll~la nnd an biri sa lt tekrarlanabilire ge\=erli demektir. Ornegin laboratuvard a kolestero lunuu ol\=turuyorsunu. Diyelim ki ger\=ek ka n kolesterol dueyini 2 mg/dl. So konusu laboratuvarda kolesterolunu ilk ol\=u ldugunde 23omg/d L \=lks1n. Ol\=UmU yapa na donup "bu dogru mu (= ge\=erli mi)?" diye sorarsan1 laborantm (ve korkanm laboratuvar so rumlusu doktorun da) yapacag1 ilk ~ey siden ald 1g1 ornege ay n1 makinada bir ke daha bakmak olacakt1r. Eger bu deger ilk Cil\=Ume \=Ok yakm, diyelim 231mg/dL \=lkarsa sorunua alacagm 1 yan 1t buyuk olasll1kla, " Ho cam, bu ol\=tugumu dogru," olacakt 1r. i~te burada yap1-

32 o._ f-... tj'i >... :;: f V)o ""... f :;: lan klasik yanl1~, tekrarlanabilire dogru (= ge~erli) demektir. Dogal olarak, makbul alan hem dogru hem de tekrarlanabilir alan ol~udur. Yanl1l1k veya sapt1rma dedigimi aman ise sistemik, kas1tl1 veya kas!tsiz bir ge~erlilik eksikligini anl1yoru. Hepimiin i~li d1~ l1 oldugu olgu ~udur : kontrol ~al1~malan sapt1rmalann en s1k oldugu yerdir, ancak sapt1rmalar kesinlikle bununla smirli degildir. Laboratuvar ~al1~ma s md a, ila~ ~al1~masmda da mevcuttur. Ornek olarak randomie kontrollu ila~ ~al1~malann1 alal1m. Randomie kontrollu ~al1~mada daha evvel ~al1 - ~1lacak ilac1 alm1~ ve yan1t vermemi~ insanlardan se~ip o insanlara yeni ila~ yanmda bu eski ilaci da vermeye devam edersek, ~al1~manm sonunda yeni ilacm eski ilaca UstUn ~1kacag1 kesindir. Yanlili g!/sapt!rmayl genellikle u~e aymyoru: Yanlilik/Sapt1rma (bias) cesitleri Bilgi toplama (information) Se~me (selection) Kan~tmcil il< (confounding) I. Bilgi toplama yanhhg1: a. Go lemcinin niteliklerine b. Denegin niteliklerine veya c. Go lemleri yaptlgml ara~ ve/veya yontemin niteliklerine bagl1 olabilir. Yanlilil< bilgiyi toplamakla ilgili (bu sideki bir tak1m sorun lardan olabilir), denekteki sorun larla ilgili veya ol~tugunu aletten dolay1 ala bilir. Yanlil1ktan so ederken ge~erlilik kavra mma k1sa bir dono~ yapay1m. Ge~erliligi ikiye bolmek gerek: 1. i~ ge~erlilik veya tutarl1lil< (internal validity) 2. D1~ ge~erlilik- veya genellenebilirlik (generaliability) k ge~erlilikten kastlmiz, yap1lan ol~umun ge r~ekten ol~m e k istedigimii ol ~ up ol~medigi dir. brnegin eritrosit sedimantasyon h11 romatoid artritin ~iddetini ol~mekte i ~ ge~erliligi olduk ~ a k!sitli bir ol~u yontemidir. Sedimantasyon h!zi yuksek olup da hafif romatoid artriti alan bir~ok hasta vard1r. Bunun yanmda klinik olarak hafif romatoid artritli bir grup hasta arasmda denedigimi bir ilacm, hasta l1 g1 ag1r seyreden bir gruba da iyi gelecegini savunmak ise d1~ ge~erl i ligi pek olmayan bir savd1r. Bir de bira once Dr. Banu <;:ak1r'm da degindigi gibi, kan~t!rlcl ya da confounding dedigimi sorun lar mevcuttur. Ben bunlara ayn ayn ve oe llikle romatolojiden ornekler vermeye ~a l1 ~acag 1m. Once bilgi toplamayla ilgili yanlil1klardan bahsedelim. Bunun en basit ornegi ~udur: diyelim ki kan ~ekeri ol~mek istiyoru ve elimideki ol~u aleti kan ~ekerini devam l1 oldugundan 3mg/dL du~uk gosteriyor. i~te o aman ortada dogrudan elimideki ol~u aletinin i~levini dugun yapmamasmdan dogan bir yanlilil< olur. Ba~ka bir ornek daha vermek isterim. Diyelim ki bir grup insana ge~en yil i~inde belirli bir nedenle herhangi bir hekime ba~vurup vurmad1klann1 soral1m. Deneklerimiin bir bolumu hekime gitmi~ olsalar dahi bunu hat1rlamayacaklard!r (hatirlama yanlili gl veya recall bias). Bilgi edinme yanlillgln bir u~uncu turu ~ift organlarda yapilan golemlerle ilgilidir. Ornegin, romatoid artritli bir hastanm el filmlerine bakarken sag elde eroyon gorulmu~se, sol elde eroyon ararken daha yan l1 davranil1r. Radyografide gorulen, dogas1 esasmda tart 1 ~mal1 olmas1 gereken bir leyon, daha rahatlil<la eroyon diye yorumlanabilir. <;: ift organlar hatasma ~ok guel bir ornek y1llar evvel ABD'de ya~ayan bir Turk biyofiik~isi (El Cantekin) tarafmdan veri l mi~ti. Burada konu ~ocuklarda orta kulak infeksiyonlann1 ileyen hekimin ~ocugun bir kulagma bakt1ktan sonra ikinci ku lagma bakarken, birinci kulakta gorduklerinin etkisi altmda ka lmas1yd1. II. Se ~m e yanhhg1 Ara~t 1 rmalarda en s1k rastlanan yanlil1k ~e~idi Se~me USt ba~l 1 g1 alt1nda topladlglm!z yanliliklard1r. Secme (selection) turu yanl1l1k ce~itleri : Yetersi e~le~tirme (Undermatching) A~1n e~le~tirme (Overmatching) Berkson yanliligl (Berkson's bias) komorbidite (comorbidity), klasik (classic) Hastal1k ba~lang1~ aman1 (Lead time) Hastalil< suresi (Disease duration) Ekoloji (Ecology) Ortalamaya regresyon (Regression to the mean) Yetersi e~l e ~tirme : Bir ~al1~mada ara~t1rma grubunda aradlgln!z bir oelligin, bu grubun aten dogas1 geregi, kontrol grubunda daha a s1kl1kta gorulmesidir. Bira evvel randomie kontrollu ila~ ~al1~malanndan verdigimi ornege donelim. Herhangi bir hastal1kta yeni bir ila~ (X)

denemek istiyorsunu. Elinide o hastal1kta geleneksel olarak kullan1lan (Y) ilacm1 alan ama bun a aru edilen dueyde yan1t vermeyenlerden olu~an bir hasta grubu var. $imdi, bu hasta grubunu Y ilacm1 almaya devam etmek ko~uluyla plasebo ekleyecegini bir grup, A kolu, ve yine Y ilacm1 almaya devam ederken X ilae1n1 ekleyecegini B kolu diye iki kola ay1np bir sure iliyorsunu. Bu ko~ullarda, buyuk olasil1kla hastalil< iyile~mesi B grubunda A grubuna gore daha fala gorulecektir. Diger bir deyi~le bu c;:al1~mada X ilacmm Y ilacma UstUnlUgU var dersek, yetersi e~le~tirmeye dayanan, gec;:erliligi a bir sonuca varm1~ oluru. X ilac1nm Y ilacma gerc;:ek UstUnlUgUnUn smanmasmm bilimsel olarak dogru yolunun, c;:al1~manm daha once ne Y ne de X ilacm1 almam 1 ~ bir hasta grubunu X ve Y ilac;:lann1 alacak iki kola aymp golemek oldugu ac;:il<tlr. A~m e~le~tirme: Burada ise durum tersidir. brnegin ankiloan spondilitle (AS) Urogenital infeksiyon arasmda yakm bir ili~ki oldugu yo lunda bir varsay1m1m1 oldugunu du~unelim ve bu amac;:la bir olgu kontrol c;:al 1 ~mas1 planlamaya c;:ail~al l m. YU tane AS'li erkek hastam1 var. Bu gruba kontrol grubu olarak, bir Uroloji klinigine diuriyle ba~vuran 1 ard1~ 1 k erkek hastay1 al1p, her iki grup arasmda prostatit s1kl1gma bakarsak, AS'liler arasmda arad1g1m 1 artm1~ prostatit sil<l1gml belki hie;: gosteremeyebiliri. Bunun nedeni de Uroloji kliniginden ald1g1ml kontrol grubunda prostatit Slkl1gln1n tan1m 1 Uere yuksek bulunacagldlr. AS'de prostatit olup olmad1g1nl smamak ic;:in kontrol grubu sec;:iminde kadm dogum klinigine gitmek ne kadar yanl1~sa Uroloji klinigine gitmek de o kadar yanl1~ olur! ~acag1m: Berkson yanhhg1: Berkson Mayo Clinic'ten bir istatistikc;:idir. Gec;:en yuyilm ortas1nda, hastanelerde yapilan olgu kontrol c;:a l 1~malanndan c;:il<an sonuc;:larda, gruplann bir hastaneye veya hekime ba~vuru~ farklanndan dogan sorunlar oldugunu anlam1~t1r. Berkson yanlil1g1 ad1 altmda iki kavram mevcuttur: Birincisi genet komorbidite hatas1d1r; bir insanm A hastal1g1 varsa bir hekime veya hastaneye ba~vurma olasil1g1 ayn1 hastada B hastal1g1 da olursa artar. Berkson Paradoksu ise daha degi~ik bir kavramd1r. brneklerle iki kavram arasmdaki fark1 ac;:il<lamaya c;:al1- FMF ile Behc;:et hastal1g1 arasmda bir ili~ki oldugu iddias1 var. Bunu kan1tlamak isteyen bir ara~tmc1 FMF'li hastalar arasmdaki aft Slkllglnl, ornegin, romatoid artritliler arasmdaki aft Slkllglyla kar~ila~t1nyor. Eger FMF' liler arasmda da aft artm1~ bulunursa bu, FMF'in Behc;:et'e yakm bir hastal1k olduguna kan1t olu~turacakt1r. FMF'liler arasmda topluma gore aft say1smm arttlglnl gosterirlerse varsay1mlan bir derece dogrulanacaktlr. Peki ne yap1yorlar? Hastalann e~lerinin agmda afta bak1yorlar. Bu ornekte eger FMF'li hastalann ag1lannda e~lerinden daha fala aft golenirse buna pek ~a~1rmamak gerek. c;:unku yukanda bahsettigim gibi bir insanda iki patoloji birden olursa (komorbidite) doktora veya hastaneye ba~vurma olasil1g1 artmaktad1r. Zaten saglil<l1 bir insanda (elimideki ornekte e~ler) FMF'lilerden daha a sil<l1kta aft beklenir. nedenle burada yap1lmas1 gereken, saglil< lilar yanmda, ba~ka hastal1k gruplannda da aft slkllglnl ara~t1rmakt1r. Ancak burada da Berkson yanl1l1gmm klasik denilen ~ekline dikkat etmemi gerektir. Klasik Berkson yanhhg1: GorUldUgU Uere Berkson komorbidite yanlillgmda sorun, klyaslamanm hastalar (FMF'liler) ve bir hastaneye (veya hekime) ba~vurmayanlar (e~ler) arasmda yapilmasmdan doguyordu. l<lasik Berkson hatasmda ise, hem hasta grubu ve hem de kontrol grubunun (gruplan) hastaneye ba~vurmas1 ve yanllllgm ortaya c;:1k1~ nedeninin so konusu ba~vuru s1kllklannm farkl1 olmas1d1r. brnegin, diyelim ki bir "A" ve bir "B" hastal1- g1m1 var. Bunlar arasmdaki ili~kiye bak1yoru. iki ~ey yap1yoru: A'lar arasmda B ve B'ler arasmda A anyoru. $u ~ e kilde du~unelim: poliarteritis nodosa (PAN) hastalan aras1nda vitiligo gorulme sil<llgm1n, sedef hastalan arasmda vitiligo gorulme s1kl1gmdan daha fala oldugunu du ~UnUyoru. i~te bu amac;:la bir hastanenin : a. romatoloji poliklinigine gidip oraya gelen lupus hastalan arasmda vitiligo tarar, ve b.yine ayn1 hastanenin dermatoloji poliklinigine gidip oraya gelen sedef hastalan arasmda vitiligo tararsak, PAN' l1 hastalar arasmda vitiligo gerc;:ekten de artm1~ olsa bile bunu kan1tlayamay1. Nedeni ise ~oyle: PAN ag1r bir hastal1kt1r. PAN'1 alan hastalar esas hasta l1klanna ek vitiligo olsun ya da olmasm hastaneye ba~vuracaklard 1 r. Halbuki toplumdaki sedef hastalannm PAN'a gore a bir k1s- 33

34.. >-...J <ll...j...j > ::;: m1 hastaneye ba~vurur. Ancak bir sedef hastasmda vitiligo da olursa hastaneye ba~vurma Slkllgl artar. i~te bu nedenle de hastaneye gelen sedef hastalan arasmda vitiligo Sikl igl ger(ekte oldugundan artm1~ gorulur. l<lasik Berkson yanlillgm i~leyi~ kuralm1 ~oyle oetleyebiliri: I.A ve B hastal1g1 olanlar arasmda C bulgusu nun (belirti veya hastalil< da olabilir) Sikligml ara~t1nyorsak, II.A hastal1g1 olanlann salt A hastal1g1 nedeniyle hastaneye ba~vurma s1klil<lan B hastal1g1 olanlara k1yasla daha fala ise, III.C bulgusunun kendisi hastaneye ba~vurmak i(in onemli bir neden degilse, B hastalan arasmdaki C slkllgl, A hastalan ara smda gorulecekten daha fala olacakt1r. Berkson yan1lmas1 bie "olgu kontrol (all~malan yaparken se(tigin kontrol gruplannm hastaneye ba~vurma Siklil<lannl da go onunde tut" diyor. Hastallk ba~langl( amam (lead time) yanllllg1: Bu yanl1l1gm temelinde bir hastal1ga erken tan 1 koyman m her aman ya~am 1 uatmayacagl fikri yatar. Bu durumun klasik ornegi de prostat kanseridir. Prostat kanserinde ya~am suresinin ortalama 2 y1l oldugunu far edelim. PSA testi de, tu~e bulgulannm ortaya (lkmasmdan ortalama 5 yil once tan1 koydurabilsin. l<anseri erken evrede yakalamak ger(ek bir ~ifa saglayamlyorsa (ki prostat kanserinde boyle bir ~ifanm oldugu hala ku~kuludur) yuksek PSA ile 5 yil erken tan1 konan hasta ameliyat edildiginde, ameliyat sonras1 ya~am suresi erken tan1 konan hastada, tu~e yontemiyle tan1 konana k1yasla 5 yil daha uun olacak ancak her iki hastanm da mutlak ya~am suresinde bir~ey degi~meyecektir. Hastallk siiresi (Disease duration): Diyelim ki bir hastalil< (ornegin ku~ gribi) insanlan 1 ayda olduruyor. $imdi bi toplumda 3 ayda bir ku~ gribi taramas1 yaparsak, bu say1 bie o toplumdaki ger(ek ku~ gribi sil<ligml yans1tmayacakt1r. Bunun nedeni de a(1kt1r. U( ayda biro toplumda ku~ gribi taran 1rsa, ku~ gribi Sikl igl pek fala bulunama (UnkU bir bolum hasta, hastal1g1 tararna Sikllgmdan daha k1sa surede hastalan1p, hastal1k suresini tamamlay1p olmektedir. Ekoloji: Bu yanl i11 ga epidemiyolojik (ali~malarda s1k rastlan 1r. Bir toplumda gorece veya mutlak s1k gorulen bir oelligi o toplumu olu~turan bireylere de ogu sanmak yanliligidir. Ornegin Ulkemide tuberkulo ve Beh(et hastal1g1 s1kt1r. Bundan tuberkulo ve Beh(et hastal1g1 aras1nda bir ili~ki oldugu sonucu (lkma. Nitekim tuberkulo ge(irmi~ ve ge(irmemi~ iki grup arasmda Beh(et Sikl1g1 ara~t~r~ l d1gmda iyi bir olasilil<la sil<l1klann birbirine yakm oldugu gorulecektir. Ortalamaya regresyon: Eger bir toplumdan en U( ornekleri, ornegin en uun boylulan allrsak, ayn1 toplumdan ikinci alacag1m1 ornek o toplumun ortalamasma daha yakm olur. ilk ke 19. yuy1 lda UnlU genetik(i Galton tarafmdan ortaya at1 l m1~ bir kavramd1r. Bu UnlU ornege gore (Ok uun boylu babalann (Ocuklan yine toplumun ortalamasma gore uun boyludur, ancak babalanna gore ortalamaya daha yakmd1rlar. McDonald (a l 1~masmda, isko(ya'da bir hastanede, o hastaneye (e~itli tanilarla yatanlann (e~itli laboratuvar degerlerine bakarak, U( standart varyasyonun Uerinde bulunan degerler almm1~t 1 r. Ayn1 insanlann ayn 1 degerlerine bir taburcu olduklan s1rada, bir de ilk yattil<lan aman bakilml~tlr. GorUlmU~tUr ki, bu U( degerlerden giri~te yuksek alan (lkl~ta hemen daima du~mu~ veya du~uk alan deger (lkl~ta aalm1~t1r. So konusu degerlere hastalann (lkl~ amanmdaki degerler ba alm1p bakild1gmda da bir ~ey degi~medigi gorulmu~tur. Burada kural normal dag1- l1mda bir U( deger almd1gmda ondan sonra alinacak degerin (Ok buyuk bir olasilil<la dag1l1mm ortalamasma daha yakm olmas1d1r. Esasmda plasebo etkisi dedigimi olaym onemli bir bolumu de dogrudan dogruya ortalamaya regresyondur. Diyelim ki, tansiyonu yuksek bir grup hasta ald1k ve bunlann yansma tansiyon du~urucu ila(, diger yansma da plasebo verdik. Bu durumda, ger(ek ilac1 alanlar yan1nda plasebo alan grupta da, oellikle tansiyonu en yuksek olanlann arasmda, plasebo sonras1 tansiyonu du~mu~ buluru. Bunu nedeni de ortalamaya regresyondur. ila( (al1~ma l annda ortalamaya regresyon etkisini aaltmanm en kestirme yolu denekleri olabildigince U( degerler ta~lmayanlar arasmdan se(mektir.

Banu <;:ak1r: Ekstrem degerlerden ka~mmak gerektigini soylemi~tik. Ancak klinikte yap1lan bir hata var. brnegin, kan bas1nc1 ol~erken U~ ol ~Um al1yoru ve U~ ol~umun ortalamasm1 allyoru. Hastay1 ne kadar dinlendirirsek dinlendirelim ilk ol~um mutlaka yuksek ~ 1k acakt 1r. Beya onluk etkisi nedeniyle iki nc i ve U~Un cu ol(umun de ortalamas1n1 ald1g1m1da k i ~ inin ger(ek degerini o l ~eb ili ri. Burada ekstremlerden ka(lnmaktan kastedilen ilk ve en yuksek degeri kabul etmemektir. Ancak, alman degerlerden biri (Ok yuksek ~ 1 karsa o deger atdm ama l1d1r. (UnkU o ki~inin degeri ger(ekten yuksekse ve yuksek deger atil1rsa o aman ~ok ciddi bir bias yap dm1 ~ olur. Veri setinden ekstremleri atarken ~ok hassas davranmal1y1. Ill. Kan~tmc1llk l<an~t1r1c1 ya nl1 ~ l1g1 veya kan~tlrlcilil< (confounding) iki degi~ken arasmda var oldugu golenen an laml1 bir ili ~ kinin esasmda U~UncU bir degi~ken (kan~t 1n c1 veya confounder) ned e niyle ortaya ~1kmas 1 d1r. brnegin ag1r SLE'li hastalarda hipertansiyon s1k gorulur. Bunun en onemli nedeni ise yine boyle hastalarda Slk(a ku llan 1lan steroidlerdir. l<an~t~r~cd1k yan lil1 gjn1 diger iki belli ba~l1 yanld1k turunden (bilgi ed inme ve se(me turleri) ay1ran bir nokta, eger boyle bir yanld1k oldugu k u ~kumu dogarsa, deneyin sonunda, sonu~lar dege rlend irilirken bir tak1m istatistik yontem lerle ~al 1 ~may 1 bu tur yanl1 l1ktan o ldu k~a ba~anyla an nd1rabilmemidir. Halbuki bilgi ed inm e ve se~me turu yanld d<lar kal1c1d1rlar. KATKILAR Bir Kat1l1mC1: Bir hastal1k se(ip de onda bir oellik arad1g 1n1 aman (ornegin romatoid artritte ekstrapiramidal rijidite veya sklerodermada kardiyak tutulum ya da romatoid artritte primer hipertansiyon sdd 1g1) genellikle yuksek bulunuyor ve pratikte ger~ekten kar~m1a bu kadar s1k ~ 1km1 yor. Bu siin anlattil<lann1dan hangi bias'a giriyor, selection bias'a mi? Hasan Ya1c1: Verdigini ornek bir se~ m e yan ld1 g1 Ust ba~ld1g1 altmda Berkson (komorbidite) turunde bir yan lil1 kt1r. bnemli olan kontrol gruplannm olabildigince (ama a~1r1 e~ le~tirme de yapmadan) varsay1m1 ~UrUtecek yonde almma s1d1r. Banu <;:ak1r: Regression to the mean'le ilgili bir ekleme yapmak istiyorum. Asl1nda i~in bir biyo lojik, bir de yontem sorunu var; he r ne kadar istatistik olarak tekrarlamalarda ortalamaya yakla~ma so konusu olsa da, biyolojik olarak biliyoru ki bir tak1m degi~kenlerin seyred i ~i (Ok yuksek parametrelerde olabiliyor. Uun boy gibi ba1 gen lerin uun, badannm daha k1sa boylu larda olm as1 gibi. Ve eger biyolojik olarak siin degi~keniniin geni, oynama miktan falaysa, sapma degeri siin kulland1g1n 1 yontem le yakalanma olas il1 gm 1 da artt ~r~ yor ~UnkU siin kullandigml yontemin de bir duyarl1l1g1 var. Yani bir biyolojik degi~kenin ne kadar farkl1 s1n 1rlarda oynadlgl onemlidir. Ba1 degi~kenler yuksek olabiliyor, ornegin CRP. Ba1 insanlarda CRP biyolojik nedenlerle normalin Ust sm1rlannda olabilir; bu in san lard a tamamen biyolojik nedenlerle sapma miktan fala gorunur ve siin yonteminiin bunu yakalama ihtimali falad1r. ita~ ~al1~malanndaki sapma k1smen buna bagl1d1r ama biyolojik bir temeli de vard 1r, istatistik tekrarlanabilirlik d1~1nda. Hasan Ya1c1: Aynca ortalamaya regresyonun olabilmesi i~in, ol(tugumu ~eyin normal dagdmas1 gereklidir. Gen ~al 1 ~malannda ol~ulenler, ornegin bir enimin output'u ya da tek bir gen ekspresyonu, normal dagd1m gostermeyebilir. Ol(tuklerimi boy, kilo, sedimantasyon h11 gibi multifakttiryel degerlerdir. Onlarda normal dagd1m olmas1 dogal, normal dagdm1yorsa regression to mean olma. Haner Direskeneli: Siin verdigini bias orneklerinde mono ve kombine terapilerle ilgili bir yak la ~ 1m vard 1. Eger diren~li hastaya kombine terapi verirsek pleseboyla kar~da~t1rmal1 (a ll ~ mada bu nasd fark yarat1r? aman durumu daha hafif olan hastaya verecegi. (a l1 ~ma diaynlnl hafif hastada monoterapi versus kombine terapi yapacag1 ve buyuk ihtimalle de kombine terapinin fark1 hasta hafif oldugu i~in ~ l kmayacaktlr. Ger~ek hayatta da bi genelde monoterapiye diren(li hastaya kombine terapi veriyoru. Yani bu anlamda diren(li hastaya vermek klinik an lam lil1k a~ 1 s md an ve biim modellememi a~lsmd an yin e de dogru, degil mi? Hasan Ya1c1: (ok dogru ama her aman randomie kontrollu (al1~ma yapmak orunda da degili. Randomie kontrollu klinik (all~ma iyi bir yontem ama sadece bir yontem, bir enstruman degil mi? Bu enstrumanm bir tak1m kisitla- 35

malan, oyun kura llan mevcuttur. Ba~tan girme ko~u ll an e~ i t olacakt1r. Penisilinin veya insi.ilinin iyi geldigi randomie kontrolli.i ~a l1 ~mayla gtisterilmedi. Randomie klinik ~ail~may1 yanl1~ yerde kullanmayal1m. -' -' l et ::;: a:: Bir Kat1llmc1: $tiyle bir planlama ~ok daha uygun olabilir: A ilacma diren~liyse, ya A'ya devam ediyoru ya kombine veriyoru. A'ya devam etmek yerine B ilacma dtineri; btiylece de siin stiyledigin sorundan da kurtulmu~ oluru. Mesela metotreksata diren~li hastaya kombine tedavi verecek iken metotreksat1, leflunomidle degi~tirebiliri. aman monoterapi mi yoksa kombine terapinin mi daha etkili oldugu sorusunun yanltm l alm1~ oluru. Melike Melikoglu: Ben bir ~ey sormak isti yorum. Hem regression to the mean hem de plasebo efektini a~manm ytintemi aten kontrolli.i ~al 1 ~ma yapmak degil mi? Yani bias'tan kontrolli.i olarak kurtulmanm yolu bu degil mi? Hasan YaJCI: aman ekstrem ko~ullar allrsak ~al1~ma n m sonunda etkisi gtisterme tehlikesi dogar. Regression to mean'den dolay1 etkisilik gtiri.i lebilir, ortalamadan sapma hatas1 olabilir, ~al 1 ~manm gi.ici.i yetmeyebilir. Melike Melikoglu: Tam tersi olmas1 la1m... Hasan Ya1c1: Tamam ama Tip II hata ~1kabilir. Melike Melikoglu: Ama ~1kmam1~sa.... Hasan YaiCI: Gi.i~ konusunu bir kenara b1rak1rsak dedigini dogru ama unutulan bir konudur bu. Yaplian 4, sooo, 7 hastalli< ~all~malann altmda bir miktar da bu yat1yor. KAYNAKLAR: 1. Ya1c1 H, van der LindenS. The case control study and its potential biases. Clin Exp Rheumatol 1996; 14: 3558. 2. Medical Epidemiology Ed: RS Greenberg et al. Lange Medical Books, 4th ed. 24. 3 Biomedical Bestiary: An Epidemiological Guide to Flaws and Fallacies in Medical Literature Ed: M Michael et al. Little Brown and Company 1984.

Bu konu~m a d a epidemiyolojik ~al 1 ~malarda kullanilan yi:intem lerden bahsedecegim. Diger 37 konu~macilar klinik ila~ denemelerinden bah sedecektir, ancak ben daha ~ok temel bi limlerde kullanilan yi:intem leri i:ietleyecegim. Deneyse l ~a l1~malar bu konu~ma kapsam1n1n d1~1nda kalacaktlr, yaln1ca gi:i lemsel ~a l1 ~ m a l an gi:iden ge ~irecegi. EPiDEMiYOLOJiK (:ALI$MA YONTEMLERi M. Tevfik Dora!< Doktor, Newcastle University, School of Clinical Medical Sciences (Child Health), Paediatric and Lifecourse Epidemiology Research Group, Newcastle, UK (http://vvww.dorak.info/epi) Epid em iyolojik ~al1~ma yi:intem lerini ~u ana gruplara ay1rabiliri: I. Deneysel ~al 1 ~malar (klinik il a~ denemeleri de bu gruba girer) II. Gi:i lemsel ~al 1 ~malar: a) Tan1mlay1C1 b) Analitik i. Olgu kontrol ~al 1 ~malan ii. l<ohort ~a l1~m alan iii. Ekolojik ~a l1 ~ma l ar iv. Cross-sectional ~a l 1~malar Detayl1 olarak en ~ok kullan1 lan olgu kontrol ve kohort ~al1~malanna deginecegim. Cross-sectional ~al1~ma ne ileri ne geriye di:inuk alan, yaln1ca belli bir aman kesitindeki durumu belirleyen ve bu gi:ileme dayanarak ~esit li ~ 1kanmlann yapilabildigi bir ~a l1 ~ma turudur. Ekolojik ~al1~malarda ise ki~iler degil topluluklar incelenir ve grup dueyinde sonu~ l ara va r1l1 r. brnegin, TUrkiye ~apmda hava kirliligi dueyindeki deg i ~ik likler ile kanser olgulan say1smdaki degi ~ iklikler gibi. Bu lunan ili ~ki her aman ki~isel dueyde ge~erli olmayabilir, bunu unutmamak gerekir. Analitik ~a l1 ~malar genellikle belli bir hastallgln risk fakti:irlerini ara~t1rmak i~in kullani1 1r. Bu fakti:irler genetik veya ~evresel olabilir. Deneysel ~al1~malar daha ~ok ila~ veya diger tedavi ler Uerine yogunla~1r. Analitik ~al1~malar cross-sectional ~al l ~malann aksine, risk fakti:iru ile hastal1k ili~kisind e amanlama bak1mmdan da fikir verebilir. bellikle kohort ~a l1 ~malannda bu ili~kinin aman lamas1 tam olarak belirlenebilir. l<ohort ~a l1~m alan ileriye yi:inelik, baen onlarca yil surebi len ~al l ~malardlr. Ba~lang 1 ~ta kimlerin risk fakti:irlerine maru kalacag1 bile bilinmeyebilir. brnegin tum ~ehir halk1 ~al1~maya al1n1p y1llarca ilenebilir. Japonya'da atom bombas1 at1lmasm1 takiben ha yatta kalan tum halk takibe almm1~ ve maru kald1klan atom bombas1 douyla kanser, fertilite ve daha ba~ka hastalil<larla ili~ki si ara~t1nlm1~t1r

...J Vl > ::...J ::;: :: I V'). :: ""...J 1- ::;: :: (~a l1 ~ma ha len devam etmektedir). Bir ba~ka ornek de klasik Framingham ~al1~maland1r. Bu ~all~mada Framingham ~ehrinin tamam1 ~al1~maya al1nm1~ ve y1llarca ilenmeyi takiben ~e~itli etmenlerle daha ~ok kalp ve dola~1m sistemi hastallklan arasmdaki ili~kiler ortaya ~1kanlm1~t1r. Amerika'da suregelen beslenme ve hastal1k ili~kilerini ara~t1ran kohort ~al1~malannda katlllmcilardan kan ornekleri al1n1p saklanm1~ ve y1llarca sonra geriye donulup, ornegin serum demir ve ~inko dueyleri gibi ol~umler i~in kullanlllp, kanser riski uerine etkilerine bak1labilmi~tir. Bu ~al1~ma yonteminde epidemiyolojide ~ok onemli olan nedensellik konusunda buyuk sorunlardan birisi olan tersine neden olma diyebilecegimi reverse causation olaymdan da ka~1- n1lm1~ olur. Bu olay neyin neye neden oldugunun ~ok a~1k olmamas1 ile e~degerdir. Ornegin, kanser hastalannda adrenal steroid hormonlann yuksek bulunmas1 veya kolesterolun du~uk bulunmasl mutlaka steroid yuksekligi veya kolesterol du~uklugunun kanser riskini art1rd1g1 anlamlna gelme. l<anserin kendisi bu degi~ikliklere yol a~m1~ olabilir. yuden NHANES gibi kohort ~all~malannda, hastalann kanser geli~meden once alm1p saklanm1~ serum orneklerine bak1labildigi i~in, kohort ~al1~malan bu tur ili~kilerin ara~t1nlmas1nda (cross-sectional ~al1~malardan) ~ok daha yararl1d1r. l<ohort ~al1~malannda henu hastal1k geli~meden once saglil<l1 ki~iler ~al1~maya alm1p, exposure bak1mmdan ve daha sonra hastal1k geli~mesi bak1mmdan ilenir. Ornegin bir sene i~inde butun t1p fakultesi meunlan ~a l 1~maya al1n1p bunlardan sigara i~enler ile i~meyenler arasmda on y1l sonra akciger hastalll<lan arasmdaki fark incelenir. iki grupta bulunan insidans oranlan kar~1la~t1rl1p rolatif risk bulunur. Diger ana grup olan olgu kontrol ~al1~malarmda ise geriye donulup, hastal1g1n olu~tugu bir grup ile saglil<l1 bir grubun hangi risk faktorlerine maru kald1g1 (sorgulama, hastane kay1tlan, biomarker ~all~masl gibi yontemlerle) belirlenir; iki grup arasmda o faktorle kar~1la~ma ve kar~lla~mama oranlan arasmda fark olup olmad1g1 incelenir. Bu tur ~al1~ma ile rolatif risk degil ancak odds ratio hesaplanabilir. Bir kohort ~al1~ma ornegi daha vermek isterim. Baen etik neden lerle ba1 risk faktorlerini bilin~li olarak incelemek mumkun olmayabilir ama dogal olarak bu risk faktorleriyle kar~lla~an bir grubu kullanarak ara~t1rma sorunua cevap arayabilirsini. Benim Alabama Oniversitesi'ndeyken uerinde ~al1~ma yapabildigim multicenter AIDS cohort study (MACS), y1llar once ilk AIDS olgulan belirmeye ba~lad1g1nda belli ba~l1 Amerikan ~ehirlerinde ya~ayan e~cinsel erkeklerin kaydedilmi~ oldugu bir kohort ~all~ma Sidlr. Tabii ki bu ki~ilere "~imdi gidin de yapabildigini kadar e~cinsel ili~kide bulunun, bi de y1llar sonra siin uerinde AIDS ~al1~malan yapallm," denmedi. Hatta HIV kapmamalan i~in ne yapmalan gerektigine dair egitim ve hatta ucretsi olarak kondom da verildi. Am a yine de belli say1da HIV infeksiyonu geli~ti ve AIDS'e ilerledi. Bu dogal geli~im, hangi tur cinsel aktivitenin, hangi ya~ grubunun ve daha ba~ka faktdrlerin HIV ile infekte olma riskine etki yapt1g1n1 ortaya ~1kard1. Bu ~al1~ma halen devam etmektedir ve oellikle genetik ~all~malar i~in ~ok yararll bir kohorttur. l<ohort ~al1~malan ~ok uun suren ve maliyeti ~ok yuksek ~al1~malard1r. Peki niye kohort ~all~masl yapmak isteri? Bu tur ~al1~malar ile ger ~ek toplumsal hastalil< risk oranlan belirlenebilir. Olgu kontrol ~al1~malannda boyle bir belirleme yapllama ~unku aten hastal1g1 edinmi~ ki ~ilerle ba~larsm1. l<ohort ~al1~masmda ise hi~bir hasta lil< i~areti olmayan kimselerle ba~lay1p dogal olarak ne kadannda hastal1k geli~tigine baklllr. Ostelik belli bir risk faktorunun bu orana nasi! etki ettigi ara~t~nlabilir. l<ohort ~al1~malannda aynca risk faktoru ile hastal1k arasmdaki amanlama ili~kisi de belirlenebilir. ilk bak1~ta olgu kontrol ~al1~masmda da bunun mumkun olacag1 du~unu l ebilir ama bu her aman i~in dogru degildir. Sorgulama yontemiyle ge~mi~teki olaylan ara~t~nyorsam, ~ok onemli biaslardan birisi olan hat1rlama yanl1l1g1yla kar~1 l a~acaksm1 demektir. Ornegin, losemili ~ocuklann annelerine gebelikte ila~ kullan1p kullanmad1g1n1 sordugumuu du~unelim. Pek ~ogu mutlaka bir ila~ kulland1gm1 hat1rlayacakt1r. Ne kadar arars1 bir ~ey olsa da hat1rlayacak ve onu loseminin sebebi olarak gordugu i~in mutlaka ararl1 bir ~ey olarak bildirecektir. Buna kar~il1k, saglll<l1 ~ocugu olan anneler ararl1 bir ~ey kullanm1~ olsa bile, ~oktan unutmu~ olacak ve hat1rlamas1 i~in de bir sebebi olmad1gmdan bunu bildirmeyecektir. Sonu~ta ararl1 ila~ kullan1m1nda bir farklil1k olmasa bile yapay olarak bir fark bulunacakt1r.

i~te bu duruma, yan i ger(ekten fark l1 bir sonu( bu lmam1a neden olan etmen lere topluca bias diyoru. Bu etmen ler sonu(lann sapmasma ve ger(ekten farkl1 ( lkmasma neden olur. Bu tur bias' lann her aman olmayan bir i li ~k i y i varm1~ gibi gi.isterecegini du~u n memek gerekir. Baen tersi olur ve ger(ekte alan bir ili~kiyi ka(lrmaya da neden olabilir. Kohort (al 1 ~malannda bias ola Si ilgl daha du~uktur ama kesinlikle s1f1r degildir. Kohort (a l1 ~ma l an pel< (Ok yaran olmakla birlikte her aman yap 1lmas1 mumkun olmayan bir (a l1 ~ma turudur. bncelikle (Ok aman aiici, ma liyeti yuksek olacagm1 unutmamak gerekir. Bunun yan 1 s1ra seyrek gi.i ruien hasta l1 klan (a l l~mak i( in ger(ek(i bir yak l a~1m degi ldir. Bener ~ek il de latent di.i nemi uu n olan hastalli<la rda da yara rl1 olmayacakt1r. Bu tur hasta lli<larda olgu kontro l (a l1 ~malan butu n deavantajlan na ragmen daha iyi bir se(imdir. Ko hort (al l ~ m a l a nn da aklida tutulmas1 ge reke n bir dige r husus da ko hort etkisi denen durumd ur. (ok uun su ren (a il ~ma l arda baen kohortun b a~ l a n g 1 cmda (al 1 ~maya da hil edi len ler ile so nradan katlianlar arasmda fark olabilir. brnegin BRCA1 ge ninin meme kanse rine yo l a(ma riski (penetrans1) 193 ve 194'!1 ylilara gi.ire bugun daha yuksektir. Vine uun surmesi nedeniyle koho rt (a l l~mala n nda katlllmcllardan ay nlan lar olacakt1r. Eger bu aynlmalar se(ici olarak ger(ek l e~tiyse almacak so nu(lan sapt 1rabi lir. brnegin, hastal1 k ge li ~tikt en sonra ag1r hastal1g1 olan lar bu (al 1 ~ma l ardan daha se(ici olarak aynlmaktadlr. Eger tum ~e h ir dahil edildiyse aman la be lli bir etnik gruba dahil olan lar se(ici olarak o ~ehirden aynlm1~ olabilirler. Bu gibi durum lan gi.iard1 etmemeli ve kat1i1m ve aynlmalan surekli gi.iden ge(irme liyi. Kohort (al1~malan ileriye yi.i nelik (al l ~ma l ar dir, ama baen geriye di.inup bakman1 ya da daha eski bir tarihten itibaren (al1~may 1 ba~latmanl mumkundur. brnegin, be lli bir hasta l1 kla ilgili (al 1 ~acaksm1 ama hasta saym 11 art1rmak istiyorsunu. Eger ge(mi~ bir aman di liminde tan 1 konm u ~ butun hastalara u l a~abiliyor ve hepsini (a ll ~maya dahil edebiliyo rsan 1 (i.irnegin hi( i.iium veya gi.i( olmad 1ysa), i.iellikle genetik (ai l~ma l ar i( in, ko hort (a l1 ~ m a n1 daha i.i nceki bir ta rihte n itibaren ba~ l at 1l ab ili r. Genetik (a ll ~malarda exposure dogum dan beri sa hip olunan ge netik fakti.i rler oldugundan ve hastal1kla ilgili ge li ~ - me ier hastalann hastane veya doktor kayltlannda bu lunacag1 i(in geriye di.inuk bir kohort olu~turmak mumkun olmaktad1r. Tabii ki bu her hastallk veya her (al l ~ma i(in mumkun olmayabilir. Hasan Ya1c1: Kohort (all~malannda hasta yli1 ku llan1m1n1 ben dogru bu lmuyorum. Tevfik Dorak: HakiiSiniZ. Baen 1 hastay1 bir yli ilemekle, 1 hastay1 1 yli ilemek ayn1 sonucu vermeyebilir. Ba1 durumlar bir sene sonra o l u~ab il ecegi gibi ba1lan i(in doku sene beklemek gerekebilir. Bi.iyle durumlarda hasta ylim1 kullanmak dogru olmayacakt1r. John P. A. loannidis: Kohort ile olgu kontrol (a l1 ~ma l an arasmda ka lan bir de e~ l e~t i ri l mi~ ko hort (a l 1~mas 1 var. Eger olgu say1s1 yetersise, bu ku(uk say1y1 ve kontro llerin tamam m1 ana lie dahil etmek gerekmeyebilir. Bu durumda, butun olgular ve e~ l e~t i rilm i ~ ve e~ i t veya bi ra daha yuksek say1da ko ntrol dahil edi li r ve kohortun ka lan k1sm1 bu (a l1 ~ma i(in kullanlima. Tab ii ki butun ko hort, ba~ka (a l l~ma l arda ba~ l a n g l (ta aklm 1a gelmemi~ soru lara cevap ve rmek i( in yine de ku llanliabilir. Banu <;:ak1r: Ba~ka hi brid tasanmlar da var. Bun lardan bir ta nes i case-cohort'tur. TUm kohortu in ce lemek ye ri ne ko hort grubunun bir baseline i.ie lligi almarak, onun i(inden randomie, temsi l edici bir alt grup se(iliyor ve o kohortun, o ku( Uk alt grubu y1llar boyunca takip ed iliyor. Bu altgrubun i(inde y1 llar boyunca ( lkan farkll vakalan (ki bu vaka lar diyabetliler, hipertansiyonlular, koroner kalp hastalan olabilir), vaka olarak al1p kohortun o ku(uk alt grubunu da bir kohort grubu olarak, efficiency'yi artlrabilmek amac1yla, deg i ~ i k case-cohort' larda ayn1 kohortu ku llanabi liyorlar. Kohortlann her aman prospektif, vaka kontrollerinin de her aman retrospektif olacag1 du~unuiuyor. Oysa i.iyle olmad1gm1 gi.irduk. Ba1 vaka kontro ller var ki, yuval a n d lnl m l ~ vaka kontro lu ad m1 veriyoru. Bunlarda da mese ta prospektif bir komponent var. Retrospektif kohort vaka kontrolu ile (Ok s1k kan~lyor. Onun i(in retrospektif ve prospektif ke limelerini (al 1 ~manm tasanm1yla i.ide~ l e~t i rmemek ge rekir. Prospektif ve retrospektif as lm da (al l ~ mada outcome' dan i.ince ya da so nra ge lmen ile ilgili bir ~eydir. Outcome o lu~madan i.ince ara~tlrmac l olarak devreye giriyorsan 1, o aman prospekti f, outcome o l u~tukt a n so nra devreye 39 ;:;;:...J ::;: f ' > ::;: 1/lo :J ;)....J > -~ Cl a:

4. f-... Vl >... ""... f ::;: giriyorsan1 retrospektiftir. Prospektif ve retrospektif terimlerini ~al1~ma tasanmmdan farkl1 olarak ayn ayn kullanmak gerekir. Hasan Ya1c1: Bir de retrospektif ~alj~malann sadece klinik ~al1~malar oldugu stiyleniyor ki, bu tumuyle yanl1~t1r. Laboratuvar ~al1~malannm %1oo'U retrospektiftir. Tevfik Dorak: Bu katkilan tietlemek istiyorum. Matched-cohort veya case-cohort denilen tasanm ilgin~tir ve yaygm olarak kullanilmaktadjr. Sonu~ olarak, ben de yaymlanmdan birinde kulland1m. Onbin ki~ilik bir kohortta yaln1ca 15 ki~i beklenen hastal1k veya ba~ka bir duruma sahipse kalanlann tamam1n1 kontrol olarak kullanmak ~ok yararl1 olmad1g1 gibi, maliyet a~jsjndan ararl1 da olabilir. Bu durumda 15 olgu ve tirnegin bire U~ oranmda e~le~tirilmi~ kontrol kullanarak bir case-cohort ~al1~mas1 yapabilirsini. Benim Zambia'da HlV'nin e~ler arasmda heteroseksuel ge~i~i Uerine yaymlad1g1m ~alj~mada bu ytintem kullanilmj~tjr. YUlerce ~ift ~alj~maya almmj~tj ama sadece 1 kadannda HIV ge~ i ~i olmu~tu. l<ohortun tamamm1 HLA tiplendirmesi i~in kullanmak israf olacag1 i~in ge~i~ gtirulen butun ~iftler ve on lara ya~ ve diger tiellikler bak1m1ndan beneyen iki misli kontrol ~ift, yani HIV ge~i~i gtirulmeyen ~iftler kullamlarak guel bir ~al1~ma yapm1~t1k. Ne tur ~al1~ma yaparsak yapal1m sonu~ta gtirdugumu etkiyi say1sal olarak ifade eden bir parametre kullanmaljyj. Yaln1ca p degeri vermek ~ok yetersi fakat ~ok fala gtirdugumu bir durumdur. Bu parametreler ~ok say1da ve en ~ok kullan1lanlar rtilatif risk ile odds ratio'dur, fakat digerleri de mevcuttur. Bunlann tam listesini ve hesaplamak i~in web Uerinde bir hesap mal<inesini "evidence-based medicine toolbox" web sitesinde (http://www.cebm.net) bulabilirsini. Ben tiellikle mutlak risk ile rtilatif risk arasmdaki farka dikkatinii ~ekmek isterim. bellikle kli nik ila~ denemelerinde, mutlak riskin daha tinemli oldugunu, rtilatif risk ne kadar yuksek olursa olsun, mutlak riskte anlaml1 bir degi~iklige neden olmuyorsa fala bir degeri olmadjgjnj vurgulamak istiyorum. Hi~bir epidemiyolojik ~a lj~ma tamamen hatas1 olmayacakt1r. Ama~ hatalan en aa indirmektir. Bu ~al1~malarda elde edecegimi sonu~lan etkileyecek en tinemli fakttirler bias, confounding ve rasgele hatad1r. Bunun yan1 s1ra etki degi~imi ve daha once stiunu ettigim reverse causation' Ida unutmamak gerekir. Rasgele hata dedigimi ~ans bulguland1r. Her aman i~in tam amen ~ansa bagl1 sonu~lar elde etmeni mumkundur. Ne kadar bekledigimi gibi de olsa, her sonu~ aldjgjmjda mutlaka ger~ek oldugundan em in olmaya ~alj~mallyj. $ans fakttirunu d1~lamanm ba~l1ca yollan, ~ok yuksek say1da olgu ve kontrol kullanman1 ve sonu(lanm11 ikinci bir ~al1~mada dogrulayabilmemidir. Aksi halde, aldjgjnjz sonu~lara ~ok ciddi gtile bakilmayacakt1r. Bias i~in yapabilecegini tek ~ey dikkatli olmaktjr. Say1y1 artt1rmak veya istatistiksel ytintemler bias sorunu ile ba~a~jkama. Confounding aldjgjmj sonu~lann asl1nda, bir ba~ka ili~kili fakttire bagl1 olmasjdjr; tirnegin, sigara ili~kisinin kar~1m1a alkol ile akciger kanseri arasmda bir ili~ki varm1~ gibi ~1kmas1. Bu ili~ki tamamen alkoliklerin ayn1 amanda ~ok sigara i~mesi ile ilgilidir. Bunu tinlemenin yolu bilinen confounding fakttirler ile ilgili veri toplay1p, anali safhasmda butun bu ili~kileri dikkate almamjdjr. Sorun bilinmeyen confounding fakttirlere bagl1 olabilir, o takdirde tek ~ansjnjz randomiasyon ytintemidir ki, her ~al1~ma i~in ge~erli olmayabilir. l<ohort ~al1~malan, bu tur yan etkileri nispeten a olan ytintemdir ancak yine de sorunsu bir ytintem degildir. bnemli olan klasik epidemiyolojik ~al1~ma prensiplerine bagl1 kalmak, mumkun oldugu kadar yuksek olgu ve kontrol say1lann1 ama~lamak ve her ~al1~may1 bagjmsiz bir grupta tekrarlamakt1r. Bu konu~mada kullandjgjm sunumu internette bulabilirsini (http:/ /www.dorak.info/epi).

Meta anali, birbirine kabaca beneyen ~al l ~- malardan elde edilen verileri bir araya getirmek 4 1 i~in kullandan bir istatistik yi:intemdir. Kimi ara~t1rmac 1 ya gore yi:intem, ~al1~malarda gi:ilenen etkilerin de kabaca bener olmas1 halinde bir an lam ta~1r. Aynca bu ~ok ger~ek~i degildir. Biliyoru ki elimide sadece iki ~al1~ma bile olsa, birbirine ne kadar bener olursa olsun, bir ihtimal pek ~ok a~1dan da farkl1 olacaklard1r. Bu nedenle daha geni~ bir a~1dan bakt1g1m1da meta anali, birbirine beneyen ya da benemeyen ve birbiri arasmda sonu~lar a~1smdan uyum da gi:istermeyebilecek ~al1~malardan, titi matematik yi:intemlerle sistematik olarak kalitatif bilgi sente etme i~id i r. METAANALiZ John P. A. /oannidis GUnUmUde ~ok ~e~itli meta anali uygulamalarl vard 1r. Herhangi bir hipotei irdeleyen iki ya da daha fala ~a l 1~ma varsa, pratik olarak meta anali yapmak mumkundur. Herkesin tahmin edebilecegi gibi bu yi:intem degi~ i k alan larda uygulanm l ~t l r. Spesifik tedavi lerin etkinligini ara~tlrmak Uere yapdm1~ ~ok say1da meta anali bulunur. Epidemiyolojik ~al1~ma l ar1n da pek ~ok meta ana lii yap 1l m 1 ~, tan 1sa l testlerin dogrulugu konusundaki uygulamalann say151 giderek artm l ~tlr (i:irn., referans 1'de bir Yunan-TUrk ortak ~al1~mas 1 gi:irulebilir). Ekoloji, psikoloji, egitim bilim leri ve sosyo loji bu metodun kullan1 ld1g1 i:inemli alanlard1r; t1p bilimlerindeki meta anali uygulamalannda kullandan matematik metodolojinin bir k1sm1 bu alanlardan dev~irilmi~tir. ~al1~malar neden birle~tirilir? ilk al<la gelen yan1t gucu artt1rmakt1r. Eldeki ~al1~malar ku~uk denek gruplan ile yap1 ld1ysa, anlaml1 ve guvenilir bir sonu~ vermeyebilir. Bu nedenle veriyi bir araya getirerek gucu art1rmaya ~al1~1n. Ama bu bir yerde kendini avutmakt1r. ~UnkU yapt1g1ml ~ey sonu~ olarak ki:itu tasarlanm 1 ~, yeterince kuvvetli olmayan ~al1~malan bir araya getirmektir. Baen i~e yarayabilir, ancak bii ba~lang1~ta oldugumudan daha sorunlu bir noktaya da getirebilir. Doktor, Department of Hygiene and Epidemiology, University of loannina School of Medicine; Deprtment of Medicine, Tufts University School of Medicine ~al1~malan birle~tirmenin ikinci ve belki de daha i:inem li neden i ise heterojeniteyi degerlendirerek sonu~lar arasmdaki farklan anlamaya ~a ll~maktlr. ~al1~malar arasmda kalitatif, tasanm ya da sonu~ farklan olabilir. Peki tum tasanm, i~erik ve analiler farkl1 olsa bile ayn1 konuyu irdeleyen ~a l 1~malann sonu~lan birbirinden

42 Cl. f-... u.j V> u.j u.j > ::... ::;: :: f V). :: "" u.j... f ::;: :: ne kadar farkl1 olabilir? Bence bu tek ba~ma ~ok ilg in ~ bi r konudur. Buradan hareketle bulgulanmizi degi~ ik ~er~eve ve durumlar i~in genelleyip genelleyemeyecegimii an layabiliri. Sonra heterojeniteyi a~i\damaya da ~al1~abi liri. Bu ~ok kolay bir i ~ degildir ve bo l miktarda iyi ve kaliteli veri gerektirir. Aynca yan lilil<lan saptayabilir ve devre d1~ 1 b1rakabiliri. Meta ana li bu konuda ~ok tinemli rol oynayabilir. Meta anali, saptlrma lan irdelemek i~in kullanilabilecek en verimli ytintemlerden birid ir. BUtUn verileri bilgisayara koymak ve ~ l kt i Sin l alarak sonu~ l an degerlendirmek kolay gtiukmekle birlikte, ger~ek~i degildir. SUre~ daha k arma~ 1kt1 r. Meta anali yaparken geriye dtinup, ~al1~malan n ne sorunu oldugunu ister tek tek ~al 1 ~ma dueyinde, ister alan dueyinde gtirebilir, o ala nd a ne tur sapt1rmalar oldugunu, bu sa pt1rm alann ne kada r tinemli oldugunu ve sonu~ lar Ueri nde ne ~eki ld e etki edebilecegi ni anlayabi lir ve ya nlilil<lard an neler tigrenebilecegimii gtiruru. So nu ~ t a kesin bir ya n1ta u l a~amasak bile en amdan gelecege dtinuk ~al 1 ~malan bu yanlil1klardan ka~marak tasa rlama ~ans1m 1 olabilir. Meta anali sadece yaymlanm1~ ve riyle yap ilmak orunda degildir. l<an1tlan iyile~tirmek ve a r a~t 1 rma kalitesini art1rmak i~in en guel flrsatlardan biri, l<i~i se l veri dueyinde ve uluslararas1 i~birligi ile ytintemi hayata ge~irmektir. Btiylece s Ur e~ prospektif bir a r a~t 1rm a tasanmma dtinu ~erek ara~t1 r mac i\ ar arasmda i~birliginin iyile~tirilmesine, ve ri ve fikir payla~1m1na, ortak bir ama~ ve protokoller Uerinde ~a l1 ~maya ve degi ~ ik spesifik alan larda ara~t 1rm a standartlann m art1r1lmasma yard 1mc1 olab ilir. So n on yil i ~inde kan1t dueylendirilmesinde meta ana li ler, t1bbi kan 1tlar arasmda hep en Ust s1raya kon mu ~tu r. Onlann ardmd an randomie kontrollu ~a l1 ~ma l ar, randomie olm ayan prospektif kontrollu ~a l1 ~ m a lar, retrospektif kontrollu ~a l1 ~ma l ar, kontrolsu ve tarihi kontrollerle yapilml~ ~a l1 ~ma l a r, olgu raporlan ve son olarak uman gti ru ~ l er i ve umanlar tarafmdan ya 1lm1 ~ sistematik olmayan derlemeler s1ralan 1r. Anca k tasa nm tek ba ~ m a bir ve rinin daha UstUn oldugu nu gtisterm e, ~al 1 ~ m a n1n kalitesi de ~o k tinemlidir. Meta analilerin populerle~tigi, saglil< bilimleri ~a l1~m a l a n arasmda en ~ok at1fta bulunulan ~al1~ma t ipi haline gelmi~ olmasmdan da an l a~ il1r. Za man ge~t ik~ e dige r ~a l1 ~ m a t iplerin e k1yasla at1f sayilannm daha da fala artt1 g1 gti rul mektedir. ~ogunlukla kar~m 1 a ~ 1 kacak meta ana li lerin tinem li bir k1sm1 yaymlanm1~ veriyi temel alan ~a l1 ~ma l ard 1r. Bu ~a l1 ~ma l ar mevcut veriyi kullanlr ve mevcut ~a l1 ~ma l ann detayl1 ve dikkatli ~ekilde aranmasi ve degerlendirilmesiyle yap1 l1 r. Ancak ball durumlarda meta ana lide yaymlanmaml~ veri ler de kullanilabilir ya da ana liin tamam l yaym l anmam1~ verilerle de yap 1labilir. Terminoloji kafa kan~t1nc1 olabilir. "Meta anali" muhtemelen standart terimdir; bunun yan 1nda "kumu latif meta ana li" diye s1k kullanllan ba~ka bir terim de vard 1r. I<UmU latif meta analide o alanda yap 1lm1 ~ tum ~al 1 ~malann tieti alan bir hesap yerin e, tiet etkinin ge li?imini (ve dolay1s1yla heterojeniteyi) aran. Ornegin her y 1l i ~ in ay n tiet hesap yapab iliri. Sistematik derleme in giltere'de ~ok yaygm bir terimd ir, AB O' de o kad ar yaygm degildir. l<elimenin bire bir kar~il1g1 alan sistematik derleme ve meta ana li ytintemlerini i~erir. Ancak ikisini birbirinden ay1rmak gerekir. Sistematik bir yakla ~ lmla, standart kurallara dayan arak bir konu hakk1nda bilgi toplayabilirsini ancak bu kantitatif bir sente yapabilecegini anlam1na gelme. Hav ulama analii (pooled analysis) terimi de s 1k ~a rastlanan bir terimdir ancak kan1mca bu terimi kullanmak ~o k iyi bir se~ im degi ldir. Bu terimi ele~t ir en l er " havula ya da bo gu l" ifadesini kullanm1~t1r. Havulamak stiu bir yandan sanki heterojenligine bakmadan veriyi bir araya koymak gibi bir an lam ~ag n ~t 1n yor. i ~birlik li (collaborative) anali de bir meta ana li olab ilir. Burada tasanm, idare, ana li gibi evre lerin bir k1 sm 1 ya da tamam1n1n ge r ~ek l e~ ti rilmesinde degi~ik gruplardan ara~t1rmac1 l a r gorev al1r. Meta regresyon, meta analie dahil ed ilen ve ri ye regresyon ytintemi uygulanmas1 anlam m da kullan1l1r. Meta regresyona sokulan ve ri birimleri meta ana lie giren ~a l 1 ~ma lard1r. ~a ll ~malar yerine tek tek hastalann/katlllmcilann verisini kullanarak daha iyi i ~ yap 1labilir ve daha guve nilir so nu ~ l ar elde ed ileb ilir. Tek tek hasta verilerin in meta analii ya da tek tek kat1l1mci verilerinin meta analiinde ise,

bir araya getirilen ~alt~ma l ardaki grup hesap lan yerine her hasta ya da ~a lt ~maya katlim1~ her katlitmctntn verisini tek tek bir araya getirerek tumunu tekrar ana li etme avantaj1 vardtr. Meta anali yaparken yaytnlanmamt~ veri bulunmas1 ne kadar sorun yarattr? Bu sorunun yan1t1 duruma gore degi~ebilir. Yaymlanmam1~ veriyi bulmak, muhtemelen mumkun degi ldir. Gitmi~, kaybo lm u~, imha ed il mi~tir, kimse bileme. Ancak baen yaym l anmamt~ veriyi bulmak, elde etm ek mumkun olabi li r. aman da bu veriyi nasli kullanacagtm tl du~unmek gerekir. Sponsorlardan ba~ka kimsenin gormed igi bir veriyi kullanmak sorun olabilir. Aynca sonu~ l an hesaplarken yaymlanm1~ veriyi dahil ederek ve etmeyerek iki hesap yap1p bunlan kar~lia~ttrmak faydal t olabilir. Tipik bir meta analide, her ~a lt~ma i ~ in bir nokta deger ve etraftndaki guven aral1g1 (genellil<le% 95) hesaplan tr. I<UmU iatif meta ana li ~e r~evesinde, her nokta ve guven araltgl, o ~al t ~ maya kadar yap1im 1 ~ olan tum ~al t ~malardan gelen oet etkiyi gosterir. Meta analiler negatif ya da poitif sonu~lara va rabilirler. Bu asltnda yanl t ~ bir adland trmadt r ~UnkU burada astl odaklanmamt gereken ~ey, forme! istatistik anlamltltgtn varl1g1 ya da yoklugu ~eklinde bir kalitatif dikotom ifadeden iyade, etki buyukiugu, belirsilik ve heterojenliktir. Bir ba ~ka yanl1~ inan1~ danegatif sonu~ vermi~ meta analilerin faydal1 olmadtgt inanc tdtr. Eger guven aral tklan kl inik a~tdan onemli olabilecek bir etki olmadtgtn t gosteriyor, ve null sonuca ned en olacak saptt rmalar dt~l a nabiliyorsa asltnda negatif meta ana li sonu~lan son derece faydalt bile olabilir. Burada net bir yan1t altnm1~t1r ve halihamda yamtlanm1~ soruyla ilgili yeni ~alt~malarla ugra~may1 btraktp, ba~ka sorulara yonelebiliri demektir. l<lasik yay tn sa pttrmastntn (publication bias) yantnda gecikme sapt1rmas 1 da (time lag bias) gorebiliri; bunun anlam1 ayn1 soru hakktnda negatif sonu~ veren ~a lt ~ma l ann poitif sonu~ veren ~a l t~malardan daha ge~ yaymlanmastdtr. ~a l t~malann kaytt alttna al tn maya ba~lanmastyla birlikte yaytn sapttrmastntn aalacagtna inantyorum. Boyle olmast yaytn sapt1rmastn 1 huni grafigi (funnel plot) gibi dumece istatistik yontem lerle tantmlamaya ~a lt ~maktan ~ok da ha iyidir. Ancak gecikme sapmas t hala bir tehd it olarak var lt gtnt surdurur ve kan tttn ortaya ~ 1 kmas1 strastnda gereginden daha iyimser etki buyukiukleri hesaplamamt a neden olur. Ger~egin ortaya ~ 1km astn1 beklemek orunda kalabiliri ve ~ok etki li tedaviler konusundaki ilk umutlann ~ogu ke abartli1 golemler oldugu ortaya ~ 1k ar. Bilim ve yaym lanan ara~t1rmalann global perspektifini de du~unmek gerekir. Ornegin hepimi ara~t1rmalann tumunun ya da ~ogunun bir ~ekilde son noktada bir ingilice dergide yaytnlanacagtna inan tn. Ancak i ~ boyle degildir. Ornegin ~ in ce yaymlanan Sooo'den fala dergi mevcuttur ve bunlann buyuk bir ktsmt Pub Med'de endeksli degildir. ~ in ce literaturun ingilice literaturden farkl1 egilimleri oldugunu gosteren veri ler vardtr. Ornegin genetik epidem iyoloji konusu nda ~in literaturu hemen daima anlam lt etkiler bildirir ve bu ~a lt~mal a nn meta analii muhtemelen son derece yanlittcl olacakttr. Son olarak se~ici sonu~ ve se~ici ana li, meta ana li a~ t stndan onem li bir tehd it o l u~turur. TUm ~a l t ~malar bild irilse ve veri ler elde olsa da ana li ve sonu~ bi ldirimin in se~ici yapt lmast halinde belirgin sapttrmayla kar~ 1 kar~ t ya ka ltntr ve etki varm1~ gibi son u~lar ~ 1 kabilir. l<ammca meta analileri, tek ~al t~m a l a nn formal istatistik an lam llitga ula~amamas1 nedeniyle onlan bir araya koyup gu~ arttrarak anlaml tltk aramak ~eklinde algtlarsak, bu son derece yanlittcl ve ararl1 bir yakla~ 1 m olur. Bence meta analileri bir alandaki kan ttlan olabildigine objektif ve saydam ~ekilde enine boyun a kavram ak ~e k linde algliamaltyt. Daha ideal olarak alantn 51 ntrlannt bilmeliyi. insanlann yeni ~a lt~malar yapmasm1 bekleyip ardtndan bilgileri (yani par ~a l a n) olaydan so nra toplamak yerine, herkes in ilgisini ~eke n sorular Uerind e dunya ~aptnda a r a~t 1rm ac 1 ekipler kurup prospektif meta anali yapmak Uere gu~ierimii birle~tirebil i r i. Ornegin romatoid fakti:irun genetigi hakktnd a dunyada ~a lt~an 1 ekip bulunabilir. Her ekip kend i ara~t 1 rma program! ~er~evesinde, isted igi ~ey i ilk bulan olup yaymlayabilir ve bulu~un ovgusu nu toplayabilir; ancak kalan 99 ekibin bi lgisiyle bi bu bilgiyi sistematik olarak tekrarlaytp ge~erliligini stkl meta anali yontemleriyle stnayabilecegimii de biliri. Yan i meta anali kavram 1 yava~ yava~ uluslararast i~birligi ve prospektif tasanmlara dogru kaymaktadtr. 43 Ci <1: Q <i. a: :r: Q.

44 V'l > -' :;;:... <!). Cl -'... :;;: KAYNAKLAR: 1. Karassa FB, Afe ltra A, Amb roic A, Chang DM, De Keyser F, Doria A, Galeai M, Hirohata S, Hoffman IE, Inane M, Massardo L, Mathieu A, Mok CC, Moroi G, Sanna G, Spind ler AJ, Tioufas AG, Yoshio T, loannidis JP. Accuracy of anti-ribosomal P protein antibody testing for the diagnosis of neuropsychiatric systemic lupus erythematosus: an international meta-analysis. Arthritis Rheum 26;54:312-24. 2. Lau J, loannidis JP, Schmid CH. Summing up evidence: one answer is not always enough. Lancet 1998;351:123 7. 3 loannidis JP, Gwinn M, Little J, Higgins JP, Bernstein JL, Boffetta P, Bondy M, Bray MS, Brenchley PE, Buffler PA, Casas JP, Chokkalingam A, Danesh J, Sm ith GD, Dolan S, Duncan R, Gruis NA, Hartge P, Hashibe M, Hunter DJ, Jarvelin MR, Maimer B, Maraganore DM, Newton-Bishop JA, O'Brien TR, Petersen G, Riboli E, Salanti G, Seminara D, Smeeth L, Ta ioli E, Timpson N, Uitterlinden AG, Vineis P, Wareham N, Winn DM, Zimmern R, Khoury MJ; Human Genome Epidemiology Network and the Network of Investigator Networks. A road map for efficient and reliable human genome ep idemiology. Nat Genet 26;38:3 5. 4 Atkins D, Best D, Briss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, Guyatt GH, Harbour RT, Haugh MC, Henry D, HillS, Jaeschke R, Leng G, Liberati A, Magrini N, Mason J, Middleton P, Mrukowic J, O'Connell D, Oxman AD, Phillips B, Schunemann HJ, Edejer TI, Varonen H, Vist GE, Williams JW Jr, Zaa S; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 24;328:149. 5 Lau J, Antman EM, Jimene-Silva J, Kupe lnick B, Mosteller F, Chalmers TC. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N Engl J Med 1992;327:248-54. 6. loannidis JP, Rosenberg PS, Goedert JJ. O'Brien TR; International Meta-analysis of HIV Host Genetics. Metaanalysis of individual participants' data in genetic epidemiology. Am J Epidemiol 22;156:24-1. 7 Lau J, loannidis JP, Terrin N, Schmid CH, Olkin I. The case of the misleading funnel plot. BMJ 26; 333:597-6oo. 8. loannidis JP. Contradicted and initially stronger effects in highly cited clinical research. JAMA 25;294:218-28. 9 Pan Z, Trikalinos TA, Kavvoura FK, Lau J. loannidis JP. Local literature bias in genetic epidemiology: an empirical evaluation of the Chinese literature. PLoS Med. 25;2:e334.

Toplantmm ara~t 1rm alarla ilgili btilumunun en a iki konu~masmm genetige ayn lm1 ~ olmas1, aslmda ~u anda dinleyicileri o lu ~turan ara~tlrmacllann tinemli bir btilumunun genetik ~a ll ~ malar da yapmakta olm asma dayan1yor. Fakat, genetik ~a l1 ~malar l a ilgili ciddi sorun lar varve bu sorun lar da klinik ila~ veya epidemiyoloji ~all~malannda oldugu gibi, bilimsel ~a l1 ~ma l arla ilgili temel prensiplerin algllanmas1yla ve uygulanmaslyla ilgili hatalara dayan1yor. nedenle ben bu oturumun ilk bti lumunde genet olarak "bi bu genetik ~al 1 ~malan neden yap1yoru ve bu ~al1~ma l an yaparken hangi ytintemleri kullanlyoru?" soru lan uerinde duracag1m. Benden sonraki konu~mada ise, Dr. Dorak bu kon ud a s1k kar~lla~t1g1m1 sorunlar ve bu sorunlarm ~tium yollan ile ilgili bie yard1mc 1 olacakt1r. 45 GENETiK (:ALISMALARDA YONTEM Ahmet Giil Profesor Doktor, istanbul Universitesi, istanbul Tip FakiJitesi, Romatoloji Bilim Dal1 Sydney Brenner' In ~u stiunu ~ok seviyorum ve "n i ~ in genetik inceleme yap1yoru?"u n en gue l cevap lanndan birisi olarak kabul ediyorum : "Canlllarla ilgili en tem el tiellik hepsinin gen ta ~ 1m as 1d1r. Bu nede nle, bana gore canl1 sistemlerle ilgili tum a~1klamalann bu dueyde, gen dueyinde olmas1 gerekir". Genetik ara~tlrmalanmlln ana hedefini de bu ~ek ilde tan1mlayabiliri. Once mevcut kaynaklarla ba~layacak olursak, bugun insan genomuyla ilgili elimide ciddi dueyde bir bilgi oldugunu stiylemeliyi. insan Genom u Projesi'nin tamamlanmas1yla, ger~ek kromatin yap1 smd a olan DNA'nm tamam 1n1 buyuk bir dogrulukla bilir hale geldik (www.genome.gov). Yakla~1k 3 milyar ba ~iftinden (3 Gb) olu~an in san genomunun,% t'den bira fala btilumu protein kodlamaktad1r. Protein kodlayan genlere RNA gen leri de eklense, bu diilerin genomun ku~uk bir k1smm1 o l u~turdugu gtirulmektedir. Genomun tinemli bir btilumu, aslmda tam olarak ne i~e yarad1g1n1 bilmedigim i bir yap1da olan ve buyuk ~ogunlugu tekrarlay1c1 veya bir yerden bir yere nakledilmi~ (transpoe) diilerden olu~maktad1r. Bu genom btilgelerinin, herhangi bir i~e yaramayan junk tiellikte diiler olmad1g1n 1 ve ciddi oranda duenleyici rolunun oldugunu du~unuyoru. En amdan, tiellikle genetik ep idemiyoloji a~1s1ndan, Wrumuun ge~mi ~i ile ilgili bilgilerin orada sakl1 oldugunu biliyoru. Dolay151yla, genomun gen kodlamayan btilumunun de mukemmel bir kaynak oldugunu stiyleyebi liri.

Q.. f-... >... :;;: f.,....... >- :;;: Genterdeki bouktuktar, oettikte tel< gen hastatlldan, genetik ~at1~matann as1t eminini otu~turmu~tur. Monogenik hastal1klar veya tel< gen hastat1klan dedigimi hastatlldar 1o,ooo ka dar hastal1g1 i~ine atmaktad1r. Monogenik hasta l1klann tamam1, astmda butun hastal1klar i~eri sinde% 1 gibi ku~uk bir k1sm1 otu~turur. Dotay1 s1yla, ~ok nadir goruten hastal1klard1r ve farkl1 kal1t1m ~ekitteriy t e sonraki nesittere itetitir: oto oma t dominant, otoomat resesif, X kromoo muna bagl1, mitokondri kal1t1ml, imprinting, U~IU nukteotid tekran gibi. Sonu~ otarak, farkl1 ~ek il terde kal1t 1m gosteren, tek gendeki bouktuktar Ia meydana geten ve nadir goru ten hastal1klar dan so ediyoru. Bi bu hastal1klan inceterken, her ~eyden once kal1t 1m paternini bitiyoru. br negin, dominant bir kal1t1m mode tinde bitiyoru ki, hastal1k fenotipi ebeveynterden birisinin ~ocuga naktedecegi gene bagl1d1r ve ~ocuk o gen i ald1g1 anda (genin penetrans1 oran1nda) bu has tal1g1n ortaya ~ 1 kmas 1 so konusudur. Bu otasillgm ne kadar otdugunu, gendeki mutasyonun pe netrans1 betirter. So konusu gendeki degi~iktigi (mutasyonu) ta~1yor otup da, hastalil< fenotipi nin gorutebitme otas i11 gma penetrans diyoru. Otoomat dominant ge~ i ~ gosteren hastallktarda, tam penetran bir mutasyonu ta~ 1 yan herkeste hastal1k fenotipi goruiur; anne ve babadan ge~en genterden birisi sagtam ve sadece birisinde bu mutasyon otsa bite. Otoomat resesif hastallklarda, yani ~ek ini k ge~en hastal1klarda, hastallk fenotipinin ortaya ~1kmas1 i~in, hem anneden hem babadan mutasyonun nakteditiyor otmasl gerekir. Ancak, her iki gende de mutasyon ta~mmas1 durumumda hastalil< betirtiterinin gorutmesi mumkun otur. Eger si hastal1g1n kal1t1m paternini bitiyorsan1, ~ocuktarda hangi otasillkta hastal1k otu~abitecegini de tahmin etme ~an SiniZ vard1r. i~te hastatil<l1 aiteterde, bu tahmin yontemterini kuttanarak ve mutasyontu genterin kal1t1 1m asm1 iteyerek genteri tan1mtayabitme ~ans1m 1 vard1r ki, bu yonteme bagtant1 anatii diyoru. Kal1t1m paternini ve penetrans1n1 bitmek i~in astmda soy aga~ t ann 1 incetemek yetertidir. Etinide birka~ nesti iteyebitecegini ~ok say1da ai le varsa, bu aiteterin incetenmesi yotuyta kalltlm paterni soytenebitir ve penetrans tahmin editebi tir. Bu ~ekitde Mendel kurattan ite kal1t1m gosteren ve penetrans1 bitinen bir hastal1kta, farkll kromoom botgeterini gosteren i~aretteyiciterte hastal1k geninin birtikte kalltildlglnl, yani bir sonraki nesite birtikte ge~t i g ini gosterme yotuyta bagtant1 ana ti i yapllabitir. Bu anati gen ve i ~aret t eyici arasmdaki uakl1ga ve rekombinasyon otasi11gma dayanmaktad1r. Eger siin se~tigini i~aretteyici ve hastal1kla iti ~kiti gen birbirterine yakmtarsa, Mendel kurattanna gore birtikte kal1t1m otaslllldan yuksek, birbirterinden ne kadar uaktarsa (ki otabitecek en uak ihtimat bu genin bir ba~ka kromoomda otmas1d1r) birtikte ge~me ihtimatteri o kadar du~uktur. byteyse bi birtikte kal1t1m otasll1g1na bakarak, o ge nin kuttand1g1ml i~aretteyiciye yakml1g1n1 betirteyebitiri. Hastal1ktan sorumtu gen ve kuttandlglm l i~aretteyici birbirterine uaktarsa, rekombinasyon otasi11g1 artacak, ge~i~ s1rasmda meydana getecek rekombinasyontarta (cross-over) birtikte kal1t1m ~ans1 giderek aatacakt1r. Bagtant1 anatiinde, hasta ve sagl1kl1 bireyterde gotenen rekombinasyontar (rekombinan ve non-rekombinan tar) say1 l1 r. Rekombinasyon, normatde ayn 1 hap totip Uerinde butunan genterin mayo bo IUnme s1rasmda, cross-over ite kar~1 kromooma ge~mesidir. Gen ter birbirterine yakmtarsa rekombinasyon otas1l1g1 aat1r ve ayn 1 hap loti pte birtikte kal1tilma otaslllldan artar. Aiteterde nonrekombinan (i~aretteyici ve hastal1k geni ayn 1 haptotipte alan) ve rekombinan (i~arettey i ci ve hastal1k geni ayn haptotipterde butunan) bireytere bakarak, gotedigimi sonu~tar ite gen ve i~aretteyici arasmda bagtant1 otmad1g1nda bektedigimi% so otas 111k, togaritmik yontem ite oran tan 1r. Boytetikte, hastal1k geni ite i~aretteyicimi arasmdaki bagtant1 otas1 11 g1 (odds oranl) hesaptan1r. Genettikte bagtantmm antaml1 kabul editmesi i~in, Lad (Logarithm of odds ratio) skoru dedigimi degerin 3' Un Uerinde otmas1 bektenir. Bu ise kabaca gen ve i~aretteyicinin birtikte ge~me otasillgmln, bagtant1 otmama otas1l1g1- na oranta, 1 kat yuksek otmas1 antamma getir. Bu yontem Mendet'den beri bitinen genetik prensipterin uygutamasma dayanmaktad1r. Bagtant1 anatii sayesinde ge~tigimi yuyltda pel< ~ok monogenik hastal1ga neden alan genin yerinin betirtenmesi mumkun otmu~tur. Tel< gen hastal1klan otdukca seyrek otmatanna kar ~ln. dogat otarak ortaya ~1km1~ bir deney gibi, ciddi gotem imkantan sunartar. Bu gotemter sayesinde farkl1 metabotima ve inftamasyon yottann1 aydm tatmak mumkun otabitmi~tir. Bu nedente, monogenik hastal1klannm genterin fonksiyontannm tan1mtanmas1 ve hastal1k patogeneterin in aydmlat1lmas1 a~ 1 smdan onem ti

katk1lar saglayan boukluklar oldugunu du~une biliri. Monogenik hastalll<larm haritalanmas1 ve genin bulunmas1 kolay da olsa, bu hastal1klarda da mutasyon ile hastal1k fenotipi arasmdaki ili~ ki degi~iklikler gosterebilir ve genellikle "tek gen= tek tip hastal1k" baglant1s1 kurulama. Do layisiyla, tek gen hastalll<lannda da, kompleks etkile~imler oldugu du~unulmektedir. En guel ornegi, hepimiin bildigi Ailevi Akdeni Ate~i (AAA) hastal1g1d1r. AAA bir tek gen hastal1g1dlr, ama annettigim iden ~ok daha kompleks genetik-fenotip ili~kileri gostermektedir. Kistik fibro da iyi bir ornek olabilir. 47 BUyUk ~ogunlugumuun ugra~makta oldugu ve ~al1~malann1 yogunla~t1rd1g1 hastalll<lar ise kompleks genetik hastal1k olarak tan1mlanmaktad1r. Komp leks hastal1klar dedigimi aman, hastal1gm patogeneinde ~ok say1da gende bulunan degi~ikligin katk1s1yla olu~an bir genetik yatkm l1k ile ba1 ~evresel faktorlerin etkile~ im i sonucund a ge li ~en hastal il< tablosu an l a~llmaktadlr. Kompleks hastalll<lardaki genetik yatkml1k bir tek gendeki degi~iklikten kaynaklanmamaktad lr. Hastal1ga yatk1nl1k etki le ~imi sonucunda ortaya ~1kan durum yol a~maktad 1 r. Buna ragmen, yine Sydney Brenner' dan bir almt1 yapacak olursak, "hepimiin genlerinde bir ~eki l de gelecegimi ya 1l1 durumdad1r ve gorevimi genlerimideki mesajm 'nas1l' etkili oldugunun a~ll<lamasl olmal1d1r". Bu o l duk~a ahmetli bir i~tir. Oellikle kompleks genetik hastalll<larda, kendi genomumudaki ~e~itliligimie bakarak hastal1k yatkml1gmm nasll olu~turdugunu a~ll<lamam1 ger~ekten ordur. ilk olarak, hastal1ga yatkmlil< olu~mas1 i~in ka~ tane genin etkile~tigini tahmin etmek gu~tur. Bu say1 hastallktan hastal1ga ya da hastadan hastaya degi~kenlik gosterebilir ve bu genlerin birbirleriyle ve ~evreyle etkile~imleri de farkl1l1k gosterebilir (bk $ekil). iki gen arasmdaki etkile~im aditif olabilir; yani iki polimorfimi ta~1yor olman1m etkisi, bir birinin toplam1 kadar olabilir. Cite yandan iki gen arasmdaki etkile~im birbirinin ~arp1m1 kadar olabilir ya da iki gen birbirini potansiyalie edici veya birbirlerinin etkilerini aa lt1c1 etki gosterebilir. <;:evreyle etkile~im sonucunda genin ifadesi (ekspresyonu) artabilir. Ba1 ~evresel faktorlere maru kalmak BRCA geninde oldugu gibi genin yap!sin l veya hastal1g1n penetransm1 degi~tirebilir. Kompleks hastal1klarda yapllan genetik ara~-

- 1- -' > <{ -' <{ ::;:,_ "" <{ <{ ::.:: -' ::.:: -' I <{ ::;: t1rmalarda, ge nellikle hastal1k fenotipinin olu~masl, yatkm l1 ga neden alan gen lerden sadece birisindeki degi~ ik lik ile iah edilmeye r;:all~ ll maktadlr. Genellikle proteinlerdeki varyasyonlar (fonksiyonel anlam1 varsa) o proteinin i~leyi~ in de, o protein sayesinde organimada ylirli yen i~lerde bir degi~iklige, bir fenotip farklli1g1na neden olabilmektedir. Bunu dogrudan hastailk olarak alg1lamayal1m. brnegin p1htlia~mada gtirevli Fakttir V'teki varyasyon p1ht1la~ma egilimini artlrabi lir veya bir sitokin gen poliformimi o sitokinin sal1n1m h11n1 att1rabilir. Fakat, bu degi~iklikler tek ba~ma bir hastal1k durumuna neden olma. Bu ~ekilde birbirin den farkl1 fenotiplerin birikimiyle bir A hastal1g1 ortaya r;:1kabilir ($eki l 2). brnegin A hastal1gmda fenotip 1, fenotip 2, fenotip 4 ve fenotip s'in katk1s 1 var diyelim. A hastal1g1 r;:ok say1da farkl1 varyasyonun top lam etkisi ile o lu~ur ve si fenotip t'le bir ili~ki buldugunuda fenotip t'le A hasta l1 g1 aras1nda bir ili~kiden bahsedebilirsini ama bunun dogrudan sebep-sonur;: ili~kisi tarmda bir ili ~k i olmad1g1 bilinmelidir. Yani, "fenotip t'e neden alan degi ~iklik mutlaka A hastal1gma neden olur," deneme. c;:unkli biliyoru ki fenotip t'deki degi~iklikler B hastal1g1yla ve C hastal1g1yla da ili~kili olabilir ve o hastal1klann da patogeneine katk1da bulunabilir. Dolaylslyla ben bir r;:al1~may 1 plan larken aslmda bu hastal1kta rol oynayabilecegini dli~lindliglim bir fenotipteki degi~ikligin A hastal1g1yla ili~kili olup olm ad1gm 1 dogru bir ~ekilde ara~t lr a cak sistemi kurmak orunday1m. Eger ben bunun yanma kontrol grubu olarak sagl1kl1 kontrolleri degil de, bir ba~ka hastal1g1 al 1yorsam, bilirim ki bu ikinci bir r;:a l1 ~mad 1r. Yan i ara~t1rd1g1m fenotipin B hastal1g1yla ili~kisini gtistermek as lmda bir ba~ka r;:a l1 ~may1 olu~turacakt 1r. Dolay1s1yla benim buldugum ili~ki kompleks hastal1klarda asia dogrudan ve tek gen hastal1klanna bener sebep-sonur;: ili ~kisi olarak yorumlanmamal1d1r. Bii diger insan lardan farkl1 yapan veya r;:e ~itli hastal1klara yatkm hale getiren ana sebepler nelerdir? in san Genomu Projesi tamamland1g1 aman yaymlanan Nature dergisinin kapag1 r;:ok say1da insan ylilinden olu~uyordu. Hepsinin sar;: rengi, gti rengi, yli gtirlinlimli birbirinden farkl1 alan r;:ok say1da insan va rd1. Bu farkl1 tielliklerin hepsin in kaynag1 genomumuda bulunan tek

nukleotid polimorfimleridir (SNP, single nucleotide polymorphism). Bunlara basit (simple) nukleotid polimorfimleri demek de mumkun, ~unku polimorfimlerin hepsi tek nukleotid degi ~ikliginden kaynaklanm1yor. Bu polimorfimler hepimide yakla~il< olarak her sao ila 1 nukleotidde bir var alan degi~ikliklerden olu~makta ve bu degi~iklik l er, bii bir ba~kas1ndan farkl1 kl lan i:ielliklere neden olmaktad1r. Bu polimorfimlerin bir k1sm1 fonksiyonel degi~iklikler, yani bir biyolojik degi~iklige neden olabilmektedir. Dolay1s1yla, polimorfimlerin bir k1sm1 so konusu protein veya herhangi bir ~ekilde protein dl ~mda bir ba~ka RNA geninin yapisinl ya da ifade i:ielliklerini etkileyebilen degi~ikliklerdir ki, o polimorfimler sayesinde bi bir fenotip degi~ikligi gi:irebiliyoru. Bu degi~ikliklerin bir k1smm1, i:irnegin protein kodlay1c1 k1s1mdaki degi~iklikleri anlamak kolayd1r. Ba1 polimorfimler ise sessi degi~ikliklere neden olabilir; i:irnegin, GCA, GCG'ye di:inu~se bir aminoasit degi~ikligine neden olmad1g1n1 biliyoru. Ama ornegin AGA kodonunda G'den A'ya degi~iklik, arginini liine donu~turup protein yapisinl degi~tirebi lm ektedir. Kodlay1c1 bolge polimorfimlerinin proteinin fonksiyonunu ciddi derecede degi~tirmesi ~art degildir. Am a, ku~uk fonksiyonel deg i ~iklik l er ornegin benim sa~1m1 kiwcik, siinkini du yapabilir ve bireysel farklll1klan olu~turur. Hastal1klara yatk1nl1ga neden alan polimorfimler sadece kodlay1c1 bolgeye i:igu degi~iklikler degildir. Organimada proteinlerin sentelenme yoluna bakacak olursak, sente uyansmm gelmesinden, DNA dueyinde transkripsiyon faktarlerinin baglanmasma, DNA' dan RNA senteine, RNA'dan protein senteine, RNA'nm stabilitesine ve ortamda kalma suresine, protein sentelendikten sonra posttranslasyonel modifikasyonlann meydana gelmesine kadar ~ok say1da basamak vard1r ve bu basamaklann her birini etkileyebilecek degi~iklikler so konusu olabilir. Arad1g1m1 gen dueyindeki degi~iklik, bu ana metabolik yolda sadece ku~uk bir basamag1 olu~turab ilir. Ba1 ornekler vererek an latmaya ~a l1 ~acag 1 m. Ornegin, FaktOr V Leiden mutasyonunu iyi kotu hepimi biliyoru ve gunluk klinik uygulamam1da da kullan1yoru. FaktOr V Leiden bir tek nokta mutasyonu (veya polimorfimi demek daha dogru) ve FaktOr V'in protein diisinde so6. poisyondaki argininin glutam in ile degi~mesine neden olmaktad1r. FaktOr V proteininin so6. poisyondaki aminoasit arginin iken aktive olmu~ protein C ile par~alanmas1 ~ok daha kolay iken, glutamin deg i ~ikligi sonrasmda y1k1m orla~m a kta ve aktive protein C'ye kar~1 diren~ olu~maktad1r. Daha or y1k1lma ve bu sayede de ortaya ~1kan diren~. daha uun sure aktive faktar V proteinine sa hip olman1a ve sonu~ta tromboa yatkmlil< hali olu~masma neden olmaktadlr. Bununla beraber, fonksiyonel bir degi ~iklik i~in aminoasit kodlay1c1 bolgede bir degi ~ik li k olmas1 da ~art degildir. Ornegin, promotor bolge dedigimi, o genin sentelenmesini kontrol eden bo lgedeki ya da genin 3' ucundaki degi~iklikler, bu genden RNA sente hizinl degi~tirebilir, ki bunlara duenleyici polimorfimler diyoru. Sitokinlerin pek ~ogunda promotor bolge polimorfimlerinin oldugunu biliyoru ve bu degi~iklikler ~ok say1da hastal1kta ~al1~1lm1~ durumdcidlr. Promotor bolge polimorfimlerinin ne dueyde etkili oldugunu tam olarak bilemesek bile, o genin sente h1mda degi~iklik yapabilecegini du~unuyoru. Do lay1s1yla, benim A genim bir uyan ald1g1nda 3 h11nda mrna sentelerken, bir ba~ka insanm geninin 5 h1mda senteleyebildigini ve bu sente farkl1l1klannm bir fenotip degi~ik li gine neden olabildigini varsay1yoru. Duenleyici polimorfimlere en iyi ornek protrombin geni 3' ucunda 221 G,.A mutasyonudur ve bu polimorfimi de klinik pratikte kullan l yoru. Bu polimorfimde aslmda kodlay1c1 botgede hi~bir degi~iklik olmad1g1n1 biliyoru. Protein kodlamayan 3' ucundaki bir degi~iklik, sentelenen mrna'nm daha h1l1 i~lenmesine ve bu sayede daha fala protein sentelenmesine ve toplam protrombin miktannm daha fala olmasma neden olmaktad1r. Duenleyici polimorfimlerde allellerdeki ku~uk polimorfimler, o allelin mrna sente hizinl da degi~tirebilmektedir. Ornegin G alleli ta~1yorsan1 daha fala mrna olu~tururken, A aleli ta~1yanlar daha a mrna olu~turabil mekte ve bi:iylelikle protein sentei degi~ebilmektedir. Pekala, ben bu bilgileri ara~t1rmalanmda na SI! kullanabilirim? Kendi ugra~mak istedigim hastalil< grubunda, (i:irn., romatoid artrit, sistemik lupus eritematous veya Beh~et hastal1g1) bir genetik ~al1~ma planlayay1m ve yapay1m m1? ilk cevap lamam 1 gereken soru "Bu hastal1kta genetik ~a l1 ~ma yapmam1 1 hakl1 k1lacak veriler var m1?'' olmal1d1r. Ara~t 1rm a yapmak istedigimi hastalll<la ilgili elimideki bilgilerin, hastal1k 49

so.. f- --' (/) --' "" --' f ::;;: patogeneinde genetik katkinin oldugunu gosterip gostermedigini ve eger genetik katk1 varsa, bu katkinin emek ve para ay1rmam1a degecek buyuklukte olup olmadlginl bilmemi gerekir. <;:unku genel anlamda genetik katk1 dedigimi aman, ba1 insanlann daha fala trafik kaas1 ge~irmesinde bile bir yatkinllk tanlmlayabilirsini, ama bu katklnin buyuklugu ger~ekten siin yat1r1m yapman1a degmelidir. Genetik katkinin varl1g1 ve buyuklugu konusunda bilgi veren ~al1~malara en iyi ornek aile ~al1~maland1r. Ailelerde akrabalar arasindaki hastal1k riskinin toplum riskine oranlanmas1 ile, lc (lambda) dedigimi degerler elde edilir. Bunu bulmak i~in ornegin karde~lerde ~al1~ma yaplyorsanl, hastalann karde~lerinde ayn1 hastallgin gorulme riskinin toplumda hastal1k gorulme riskine (to plum prevalans1) oraninl hesaplan ve ~1kan sonucu karde~ (sibling) degeri olarak veriri. Bunu karde~ler di~inda, ebeveynlerde de yapman 1 mumkundur. Ornegin yapt1g1m1 ~all~madan biliyoru ki, ulkemide Beh~et hastal1g1 i~in karde~ degeri yakla~1k 11 ile 52 arasinda ve ciddi bir genetik yatkinllgin varllginl dogruluyor. Ailevi vakalann1 varsa segregasyon analii de yapabilirsini, yani hastal1k ailelerde ne tor bir kal1t1m paterni gosteriyor buna bakabilirsini. brnegin, birden ~ok bireyde Beh~et hastal1g1 alan bir aileyi ornek alal1m. Kompleks bir hastallk da olsa, ailevi vakalarda ba1 soyaga~lann1 bir genetik~iye gosterdigini aman bunun bir monogenik hastal1k gibi davrandlginl_ soyleyebilir; u~ nesilde hasta alan bir aile ve ~ok say1da hasta var. Ama biliyoru ki, bu kompleks genetik ge~i~ gosteren bir Beh~et ailesi. Beh~et hastallginda en aindan bir grup hastada poitif bir aile oykusu bulman1 mumkundur. Bu oran %1 ila 18 arasinda degi~ebilir. Eger bi hastalar araslnda farkl1 risk gruplan tan1mlayabiliyorsak, yani genetik riskin daha fala oldugu gruplan tanlmlayabiliyorsak, genetik ~al1 ~ mal a ra o gruptan ba~layabiliri. Yuksek riskli gruplann kullan1lmasina en iyi orneklerinden birisi meme kanseri olabilir. Biliyoru ki, 4 ya~indan once meme kanseri olu~mu~ hastalan al1rsan 1 genetik yatkinllgin daha fala oldugu bir grubu tan1mlay1p geni tanlmlama ~ansinizi art1rabilirsini. Boylece genetik katkinin ve genlerdeki penetransin daha yuksek oldugu bir grupta ~al1~ma ~ansiniz olacakt1r. Meme kanseri ile ili~kili BRCA geni bu sayede tan1mlanm1~t1r. Pekiyi, bu yuksek riskli grupta elde edilen sonu~lar genellenebilir mi? Yani bu gruptaki golemler butun hastalan a~lklaya bilir mi? ButUn hastalan a~1klayamayabilir, ama bu genlerin tan1mlanmas1 sayesinde, so konusu hastal1kta, belirli fenotipin olu~masinda kritik rolu alan proteinleri tan1mlayabilme ~ans1m1 olur. Bu baen resmin butununu bie gostermeyebilir; oellikle kompleks hastalli<larda bu resmin tamaminl gormek olduk~a ordur. Am a, hastallk patogeneinde rol oynayan onemli bir yolu aydinlatacagina ~uphe yoktur. Genetik katk1y1 gostermek amac1yla ikiler de kullan1labilir: iki ~iftlerinde hastal1k gorulme oranina (konkordans) bakt1g1m1 aman, tek yumurta veya ~ift yumurta ikilerindeki konkordans bie genetik katk1 konusunda fikir verebilir. Fakat iki ~all~malarinda, konkordans degerlerine hastallgin toplumdaki prevalansinin da katklda bulundugunu belirtmek gerekir. Eger toplumda prevalans du~ukse konkordans da bir miktar du~ecek, s1k gorulen hastal1klarda konkordans bira daha fala olacakt1r. byleyse konkordans, birebir genetik katkinin oraninl gostermede yard1mc1 degildir. Daha uygun olan1 bu verileri kullanarak kailt1msalllk (heritability) analii yapmaktlr. Kallt1msall1k analii konkordans verisiyle beraber genetik katk1 ve ~evrenin etkile~imini bir model uerinde inceler ve hastal1k fenotipinin hangi oranda genetik faktiirlerle a~1klanabilir oldugunu modellemeye dayanarak tahmin etmeye ~al1~1r. Bir ornek verecek olursam, romatoid artritte tek yumurta ikilerinde konkordans yakla ~lk% 15 civanndad1r. Fakat bir modelleme yaparak kalltlmsallli< analii yaptlginiz aman kalltlmin katkisinin % 6o-6s civannda oldugunu bulursunu ki, burada oellikle hastal1gin toplumdaki prevalansinl ve diger faktorleri de go onu ne alman1 gerekir. <;:al1~mak istedigini hastal1kta genetik katklya inan1yorsan1, bir sonraki a~amaya ge~ebilirsini. Bu, "Genetik katk1 hangi gen(ler)den kaynaklanmaktadlr?", " Hangi genom bolgesini taramal1y1m?" ya da "Hangi genleri aday genler olarak se~meliyim?" olabilir. Bu ama~la iki yol ilenebilir. Bu yontemlerden ilki aday gen yakla~1m1d1r. Aday gen yontemi i~in patogene konusunda on bilgiye ihtiya~ vard1r. Elinide yeterli verini var-

sa, patogenede rol oynayabilecek proteinleri tahmin edip, o proteinlerin genlerinden yola t;:lkabilirsini. Dolay1s1yla, aday gen yiinteminde yola t;:lktlglnjz nokta, saglam bir patogene bilgisine dayanmal1d1r. Bu konuda c;:ok fala bilgini yoksa, genomda genet tarama yapabilirsini. Bu yiintemde duenli aral1klarla konmu~ i~aretleyicilerle tum genomu ya da genomun bir biilgesini, iirnegin sadece bir kromo.omu tarayabilirsini. Eger aday genlerle c;:al1~1yorsan1 en c;:ok uygulanan yiintem vaka kontrol ili~ki c;:al 1 ~malan yapmak veya aileleri kullanmakt1r. Ancak, vaka kontrol ya da aile c;:al1~malannm farkl1 amac;:lara himet ettigini biradan siiyleyecegim. Eger aday gen degil de, genom taramas1 yapacaksanl, bugune kadar bunun ideal yo lu c;:ok hastal1 aileler bulmakt1r. BugUn ic;:in vaka kontroller kullanilarak tum genom ili~ki (asosiyasyon) c;:all~malan ile genom taramas1 da gundemde olmakla birlikte, henu bu yontemin genet kabul gordugunu soylemek pek kolay degildir. Hem istatistik analiinde c;:oulmemi~ konular vard1r, hem de henu sonuc;:lar erken dueydedir. Vine de, ailevi vakalann toplanmasmm guc;: oldugu durumlar ic;:in gelecek vaad eden bir yontem olarak gorulmektedir. l<onu~mamm bundan sonraki k1smma temel te~kil etmesi ic;:in, bira ili~ki c;:al1~masmm temelinden bahsedecegim. ili~ki c;:al1~malan en c;:ok yapilan genetik ara~t1rma yontemini olu~turmaktadlr. Bu yontemde, ara~tlrdlglniz fenotipe sahip vakalann1 ve sagl1kl1 kontrollerini vard1r. Si ara~tjrd1g1n1z genetik polimorfim ac;:1smdan, vakalar ve kontroller arasmda fark olup olmad1g1n1 ogrenmeye c;:all~lrsiniz. Bu kar~ila~t1rmalan yaparken akilda tutulmas1 gereken c;:ok onemli bir nokta ~udur: Asl1nda ili~ki c;:al1~mas1 yapil1rken, buyuk bir aile c;:al1~mas1 yapilmaktad1r. Burada so konusu olan so-1 nesilli bir ailedir ve vaka ve kontroller ac;:1s1ndan ayn1 kokenden gelen, uak bir atada olu~mu~ bir mutasyonun bugune yans1yan etkileri kar~1la~tmlmaktad1r. Olu~an mutasyonun kendisinin (fonksiyonel polimorfim) ya da kom~ul'ugunda bulunan genetik i~aretleyicinin (tek nokta mutasyonu ya da mikrosatellit polimorfimleri) beraber gec;:me olas1ljg1 test edilir. c;:ok eski ortak atada olu~mu~ bu degi~ik l ik, ara~t1rd1gln i Z fenotiple (hastal1kla) beraber gec;:i~ gosteriyor ise, si bunu ortak atadan nesiller sonra da gorebilir ve vakalar ile saglil<l1 kontroller arasmdaki farkl1l1g1 tan1mlayabilirsini. Bu farkl1l1gln gosterilebilmesi ic;:in, vakalarla ayn1 kokenden gelen bir kontrol grubunun sec;:ilmesi ~artt1r. c;:unku, ayn1 ba~lang1c;: noktasmdan, ayn1 kaynaktan gelmeyen bir kontrol sec;:ildigin de ve oellikle aranan fenotip ac;:1smdan da bu aynm yap1lmam1~sa, kontrol grubunun herhangi bir anlam1 kalma ve vakalarla kontroller arasmdaki fark1 gosterebilme ~ans1 yak olabilir. Aday geninde sec;:tigini degi~iklik fonksiyonel bir polimorfim olabilir, o aman i~ini gerc;:ekten kolaydir. Fakttir V Leiden mutasyonu buna ornek olarak verilebilir. Bir ili~ki tanlmladlgmlda, dogrudan fonksiyonu da tan1mlam1~ olursunu. Bununla beraber, tan1mlanm1~ fonksiyonel polimorfimler say1ca ad1r ve ili~ki c;:al1~malannda genellikle baglant1 dengesiligine dayanan bir yol ilenmektedir. Aday genlerde, hastal1kla ili~kili fonksiyonel polimorfim(ler) ile baglant1 dengesiligi gosterebilecek i~aretleyiciler kullanilmaktadlr. ili~ki c;:al1~malannda kullan1lan polimorfimler ile ara~tmlan fenotip arasmda bir ili~ki tan1mland1g1 aman, bu ili~kinin nedenleri arasmda fonksiyonel mutasyon, etnik gruplar arasmda kan~1m (admixture), toplum katmanlanmasl veya baglant1 dengesiligi yer alabilir. Anadolu yuyillar boyunca c;:ok say1da goc;: aim I~ ve farkl1 etnik gruplann kayna~t1g1 bir cografya olmu~tur. Goc;:ler etnik kokenlere gore farkli polimorfimleri de beraberinde getirir ve iki farkl1 etnik grubun kan~mas1 sonucunda kuvvetli bir baglant1 dengesiligi olu~abilir. Baglant1 dengesiliginin etkisini kaybetmesi c;:ok uun aman al1r. Aynca, toplumdaki katmanlama da baglant1 dengesiligi farkl1l1g1na ve hatal1 ili~ki sonuc;:lanna neden olabilmektedir. Toplum katmanlamas1 Ulkemi ic;:in ciddi bir sorun olabilir. Sosyal ya da dini nedenlerle iole gruplar halinde ya~ayan ve kendi ic;:inde evlenen topluluklar nedeniyle polimorfimlerin dagil1m1 degi~iklik gosterebilir. Bu konu ic;:in Manchester'da c;:all~t1g1m grubun bir ornegini verecegim. Manchester' In me~hur bir c;:in lokantas1 var. Oyle bir c;:al1~ma planlayal1m ki, bu c;:in lokantasmda yemek yiyen insanlarda yemek c;:ubugu (chopstick) kullanma becerisiyle HLA arasmda bir il i ~ki arayal1m. Eger c;:al 1 ~may1 boyle planlarsan1 mutlaka c;:ubuk kullanma becerisiyle HLA arasmda kuvvetli bir ili~ki bulursunu, c;:unku biliyoru ki o lokantaya gelen c;:in kokenli olanlann bu c;:ubugu kullanma becerisi daha fa la olacak, ingili kokenlilerin olmayacak. c;:inli ve ingili kokenli insanlann HLA dag1-51

52 c.. 1-...J Vl Cl...J,_ ::;;: :: l1m farklanna dayanarak da, bir ili~ki bulunacaktlr. Bu bir toplum katmanlamas1 ornegidir. Toplumdan kendi i~inde evlenen, ayn ya~ayan bir grubu al1r ve farkma varmadan bunu incelerseni yanl1~llida bir ili~ki tan1mlayabilirsini. Baglant1 dengesiliginin tipik bir ornegi de HLA ve hemokromato ili~kisidir. Hemokromato HLA-A3 ile ili~kisi oldugu bilinen bir hastal1kt1r, ama immunolojik bir hastal1k degildir. Genetik incelemeler sonucunda, hastal1kla ili~kili olan genin HLA-A'n1n telomerinde yer alan HFE geni oldugu, ama bu gendeki mutasyonun HLA-A3 ile kuvvetli baglant1 dengesiligi gosterdigi anla~1l m1~t1r. HLA bolgesinin oellikleri nedeniyle, bu bolge kuvvetli baglant1 dengesiligi sonucu genellikle blok halinde ge~mekte ve mutasyonun ilk olu~tugu haplotipte HLA-A3 bulundugundan HFE mutasyonu ile HLA-A3 birlikte nakledilmektedir. Dolay1s1yla, tan1mlad1g1ml HLA-A3 ili~kisi hastal1kla ili~kili bir mutasyon olarak degil, baglantl dengesiligi gosterdigi HFE mutasyonu sonucunda olu~maktad1r. Bir vaka kontrol ~al1~mas1 yaparken, her ~ey den once ara~t 1 racag1m fenotipi net bir ~ekilde belirlemem gereklidir. Sagl1kl1 kontroller hastalar ile ayn1 kaynaktan geldigi bilinen ve ara~tmlan fenotipin olmad1gmdan emin olunan bireyler arasmdan se~ilmelidir. TUrkiye'de kontrollerin se~ilmesi konusunda sorunlarla kar~1la~limas1 beklenebilir. Toplumumuun olu~umunda 4'tan fala etnik grubun katk1smm oldugu bilinmektedir ve etnik kokenler a~1s1ndan bolgesel farkllilklar so konusu olabilir. brnegin, istanbul T1p FakUitesi'nde bir ~al1~ma yap1yorsan1 ve kontrollerinii hastane personeli arasmdan se~iyorsa nl, kontrolleriniin buyuk ~ogunlugu Kastamonulu olacakt1r. Eger si bu ~al1~may1 Hacettepe'de yap1yorsan1, biliyoru ki kontrolleriniin buyuk ~ogunlugu K1r~ehirli veya (ankmil olacaktlr. Oysa, ara~t1rd1g1niz hastalar daha geni~ bir kaynaktan sie ula~1yor olabilir. Dolay1s1yla bu rada ciddi bir hata so konusu olabilir. Vakalannl ile ayn1 kaynaktan kontrol almay1 beceremiyorsanl, ili~ki ~al1~malann11n sonu~lan guvenilir olmayacakt1r. il i ~ki ~al1~malannda vaka ve kontrol se~imi ile ilgili sorun lardan kurtulmanm yollanndan birisi, hasta ve ebeveynlerini kullanarak ge~i~ dengesiligi testini (transmission disequilibrium test-td7) kullanmakt1r. Bu yontemde hasta ve ebeveyn U~IU i er i nin genotip verileri kullanli1r. Heteroigot olan ebeveynlerden allellerin ~ocuga ge~i~ olaslilidan degerlendirilir. iki allelden birisinin %so olan ge~i~ olas111gmdaki sapma degerlerine bak1l1r. TOT yonteminin UstUniUgU, ayn1 anda hem baglant1y1, hem de ili~kiyi gosterebilmesidir. Diger onemli konu, ili~ki ~al1~malann1n guvenilir olabilmesi i~in mutlaka yeterli istatistik guce sahip olmasmm gerekliligidir. Bu ama~la, ~all~malann planlanmas1 a~amasmda gu~ analii yap1lmal1d1r. GU~ analii yapabilmek i~in aday gendeki tek nukleotid polimorfimlerinin allel frekanslannm bilinmesinde yarar vard 1r. Bu ama~la daha once yaplian ~al1~malann sonu~lan ya da tek nukleotid polimorfimlerine ait bilgileri i~eren veri tabanlan kullanliabilir (Entre SNP ve HapMap). Bu veritabanlan kullanliarak hedeflenen polimorfimlerin frekans datas1 bulunabilir ve allel frekans lannda ne kadar degi~ik l igin anlam II kabul edi lecegi kara r la~tmlarak gu~ analii yapliabilir. HapMap veritaban1nda Avrupal1 beya 1rk, Japan, (inli ve Afrikal1 gruplara ait allel frekanslan bulunmaktad1r. Biim allel frekanslanmizin genellikle Avrupal1 beya 1rkla uyumluluk gosterdigi soylenebilir. Yeterli say1da ailevi vaka varsa, nonparametrik yontemler kullan1larak baglant1 analii de yapliabilir. Ba~ta da soyledigim gibi, genetik ge~i~ modeli bilinmedigi i~in, baglant1 analii kompleks hastal1klar i~in uygun bir yontem degildir. Fakat, nonparametrik yontemler kullanliarak, hasta karde~lerin allel payla~1m1 bilgileri ile genom taramalan yap1labilir. Baglant1 analiinin sonu~lan bie hastal1kla ili~kili geni i~eren geni~ bir genom bolgesini i~aret eder ama dogrudan geni gosterme. Baglant1 gosterilen genom bolgesinde on larca, hatta yulerce farkl1 gen olabilir. Dolay1s1yla bir sonraki basamak, baglant1 saptanan bolgedeki hastallkla ili~kili genleri tan1mlamak olacakt1r. Oysa, ili~ki ~al1~malannda aday bir genini vard1r ve bu gende arad1gm1 fenotiple ili~kili oldugu du~unuien polimorfim aranmaktad1r. Bu iki ara~tlrma yontemi, yani aile ~al1~malanyla vaka kontrol ~al1~malan arasmdaki onemli farklardan bir tanesi de, aile ~al 1 ~malan ile penetrans1 yuksek ama toplumda nadir goruien genetik varyasyonlan bulma ~ansin i Zin yuksek olmas1d1r. Vaka

kontrol ili~ki ~al 1 ~malannda ise, penetrans1 du ~Uk de olsa, toplumda s1k gorulen polimorfimler tan1mlanabilmektedir. brnegin so konusu genetik varyasyonun toplumda goru lm e s1kl1g1 % 1-2 ise, bu s1kl1gm %4o'a ~ 1 kmasmm getirdigi riskten bahsedersini. Bu tur polimorfimlerin penetrans1 du~uk, ama toplamda gorulme s1k l1 g1 go online almd1g1 aman, toplum i~in getirdigi risk ~ok daha yuksektir. Bir poitif ili~ki tan1mland1g1 aman, bunu a ~1k l ayabi l ecek nedenlerin tumu goden ge~irilmelidir: saptanan ger~ek bir ili~ki olabilir ya da tamamen tesadufen o lu ~mu~ veya sistematik bir nedene bagl1 hatalardan kaynaklanabilir. Saptanan ili~ki ger~ek fonksiyonel ili~kiyle baglant1 dengesiliginde olabilir. Bu nedenle bir ili~ki tan1mland1gmda, bunun biyolojik anlam1n1n da gosterilmesi gereklidir ve elde edi len sonu~lann fonksiyonel analilerle de desteklenmesi yararl1 olacakt1r. Tan 1mlanan polimorfimin kl inik uygulamalardaki yerinin belirlenmesi ise daha uun ama n gerektirmektedir. testi poitif ve artriti var. Uluslararas1 ~al1~ma kriterlerine gore hasta Beh~et degil, ama bi liyoru ki bu aile bireyi Beh~et hastas1. Dolay1s1yla aile i~inde eksik belirtili ve kriterleri kar~llamayan bireyleri bulma ~ansm1 fa la. Ama ciddi bir ana li yapllacaksa, geriye donuk, hastay1 hasta olarak tan1mlama, yani bireyi affected olarak ni teleme bir kesinlik i~ermek orunda. Bu kesinlige ula~am 1 yorsak bunlan bilinmeyen (unknown) kabul edip analii ana gore yap1yaru. Bu sayede anlardaki genatip bilgisini de analilerde degerlendiriyaru, ama anun hasta veya sagl1kl1 alma durumunu degerlendirmiyaru. 53 Bir Kat1llmC1: Ailevi Akdeni ate~ i alan hasta lardaki tecrubelerimie gore, soyaga~lann1 ~~kartlyorken hastalar ~ogunluk la en fala birka~ nesil otesini hat1rlayabi liyorlar. En fala dedelerine kadar uaga gidebiliyorlar akraba lann1 tanlmlamakta. <;:ok uak akraba dedikleri, meseta ikinci derece bir akraba l1k olabiliyor. SoUnU ettigini Beh~et'li ailenin aile oykusunu o kadar ku ~ ak geriye giderek nasi! ~1kartabildini? Ahmet Giil: Birka~ nesile birden ula~abilmek, genellikle uak akrabalarda hastal1k tan 1mlama sayesinde oluyor. Eger ikinci, U~UncU dereceden kuenlerde hastal1k varsa, soyagac1n1 ~i diginide kar~1n1a ~ - dort nesi l bilgisi ~lkabilmekte. Bu nedenle uak akrabalarda hastal1k ayn onem ta~ 1 makta. Bununla beraber, aile lerden bilgi al 1rken hat1rlamadaki hatalar onem li bir yanilg1 nedeni olabiliyor. Bi bilinen hastalardan yola ~il< 1yo ru. Eger konmu~ tan1 varsa ~ok k1ymetli, ama baen tan 1 konmam 1 ~, fakat butun belirtileri tarif eden bireyler olabiliyor. Aile ~a ll ~ malannda Slklntilardan bir tanesi, tan1 koymak i~in kulland1g1m 1 kriterlerin aile i~ e risind e kullanlmln ln orluklar gostermesi. brnegin bir Beh~et ailes inde oyle bireyler var ki, oral aft1 va r, paterji

54 c.. >-- u.j u.j u.j > -' ::;: >-- " >- ::;: KAYNAKLAR: 1. Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine-a primer. N Engl J Med 22; 347: 1512-2. 2. Cardon LR, Bell )I. Association study designs for complex diseases. Nature Rev Genet 21; 2: 91-9. 3 Page GP, George V, Go RC, Page PZ, Allison DB. "Are we there yet?": Deciding when one has demonstrated specific genetic causation in complex diseases and quantitative traits. Am J Hum Genet 23; 73: 711-9. 4 Knight )C. Regulatory polymorph isms underlying comp lex disease traits. J Mol Med 25; 83: 97-19. s. Clark AG. Find ing genes underlying risk of complex disease by linkage disequilibrium mapping. Curr Opin Genet Dev 23, 13:296-32. 6. Carlson CS, Eberle MA, Kruglyak L, Nickerson DA. Mapping complex disease loci in whole-genome association studies. Nature 24; 429: 446-52. 7 Zondervan KT, Cardon LR. The complex interplay among factors that influence allelic association. Nat Rev Genet 24; 5: 89-1. 8. Ewens WJ, Spielman RS. What is the significance of a significant TDT? Hum Hered 25; 6o: 26-1. 9 Evangelou E, Trikalinos TA, Salanti G, loannidis JP. Family-based versus unrelated case-control designs for genetic associations. PLoS Genet 2oo6; 2: e123. 1. Freedman ML, Reich D, Penney KL, et al. Assessing the impact of population stratification on genetic association studies. Nat Genet 24; 36: 388 93. 11. Gehring NH, Frede U, Neu-Yilik G, Hundsdoerfer P, Vetter B, Hente MW, Kuloik AE. Increased efficiency of mrna 3' end formation: a new genetic mechanism contributing to hereditary thrombophilia. Nat Genet 21; 28: 389 92-12. Kn ight JC. Keating BJ. Rockett KA, Kwiatkowski DP. In vivo characteriation of regulatory polymorph isms by allele-specific quantification of RNA po lymerase loading. Nat Genet 23; 33: 469-75. 13. Reb beck TR, Spit M, Wu X. Assessing the function of genetic variants in candidate gene association studies. Nat Rev Genet 24; 5: 589-97.

Kon u$mam 1 Dr. GU l'un konu?masmm devam1 gibi gtirebilirsini. Ge netik ile hastal1k ili$kileri 55 konusu Ue rind e devam edecegi ancak bu sefer daha ~ok bileri bekleyen sorunlar hakk1nda konu?acagl. Konu?ma ba$ l1 klanm11n uun bir lis tesi mevcut ve de $Unlan kaps1yor: ~a ll $manm to plum bamda yap1 l1p yap 1lmama s1, olgu ve kontrol tirneklerin in ayn1 ~al1$ma bamdan se~ilip se~ilmemi$ olmas1 ve olgu tirneklerin in incident veya prevalent olup olmamas1 (yeni tan1 kon ulmu$ olgular m1 yoksa eski ve yeni tan1 konu lmu$lann kan$ 1m1 olup olmamasi), GENETiK iliski (:ALISMALARINDA KARSILASILAN SORUNLAR M. Tevfik Dora!< Population stratification deni len, epidemiyo lojide confounding by ethnicity diye de adla ndmlan toplumun alt tabaka lannm, asl 1n da olmayan bir ili$kiyi varml$ gibi gtisterecek komplikasyo nlar yaratmas 1, - TUrk~e 'ye dengesi baglant1 diye ~evrilen linkage disequilibrium (LD) olaym1n ge r~ek bir ili?kiyi saklamas1, istatistik gu~ yeters iligi, ~oklu kar$1la$t lrma sorunu, Bilinen diger ili$kilerin dikkate almmamas1, Cinsiyete gore degi?en bir ili$kinin gerektigi $eki ld e ana li yap1lmad1g1 i~in gtiden ka~mas 1, - Fark l1 genetik modellerin dikkate almm amas1, Bulgulann degerlendirilmesinde a$ 1nya ka~llmas1 - Bulgulann biyolojik temelinin olup olmamas1, - Yaym lamada tek yanlll1 k olay1 (yaln1 poitif bulgulann yaymlanmas1), - Bu lgu lann tutarlll1g1nm tekrarlanan ~a ll $ mal ar d a gtisterilmemesi. Bu sorunlann ~og u genelde epidemiyolojik ~all$malar i ~ in de ge~er lidir ama i~lerinde population stratification ve LD gibi sadece genet il< ~all$ma l ara tigu olanlar da mevcuttur. ~oklu kar$1la$tlrmalar ve bun a bagl1 olarak?ans sonu cu ger~ek di$1 ili$ki bulma sorunu da tiellikle HLA gibi ~ok allelli lokuslar i ~in dikkatli olunma- 51 gereken bir olayd1r. Klasik epidemiyolojide bir ;:: "" <.!> "" ~ Cl u:: "" >... ::E

ll. 1-...1 V\ > ""...1 ::;;: "" I V> "" ""...1 ""...1,_ ::;;: "" ili~ki ara~t1r1l1rken, o hastal1kta bilinen butlin diger ili~kiler dikkate almmaya (a l1~1l1r. Bu her aman mumkun olmayabilir ancak genetik (a ll~ma larda eger elinide DNA varsa hi(bir maeretini olm ayacagm dan, bilinen diger ili~kiler e de bakmak ve sonu(lann11 topluca degerlendirmek orun lulugu dogar. Bu yap1 ld1g1 takdirde, gen gen etki l e~im l er i ne bakma ~ans 1m 1 da olacakt1r. Etki degi~imi (Ok ihmal ed ilen bir konu. Eger ili~ki sadece bir cinste goruluyorsa (ki nadir bir durum degildir) her iki cinsi ay n ay n anali etmeyip topluca grup olarak bakarsan1, va r olan bir ili ~ kiyi goden ka(1rm1~ olabilirsini. Bu konu~mada ag1 rlil<l1 iki temel so run ele alm acak. Bunlardan ilki population stratification olacakt1r. TUrki ye gibi nisbeten kan~1k toplumlan ilgilendirmektedir. Diger ana sorun olan LD ise oellikle HLA kompleksi gibi genomun (Ok kalabal1k bolgelerini oelli kle ilgilendiriyor. HLA kompleksinde 1Mb ba~ma ortalama 48 gen bulunmakta mevcuttur. Bu, ge nomda en kalabal 1k, yani en yuksek gen yogun lugu olan bolge demektir. Boyle bir bolgede tek bir gene bak1p (ornegin HLA) bir ili ~ki bulununca, san ki o gen direkt olarak hastalikla ili~kiliymi~ gibi bir sonuca varmak mumkun degildir. Ancak bu, her gun de gordugumu bir durumdur. Bu durum i( in her aman losemide bulunan HLA-DP ili ~ ki sini ornek gosteririm. Bu il i~k i, HLA-DP ile oldugu i(in hastal1kta immun sistemin ve dolay1s1yla in feksiyonlann rolu oldugu ~ek lind e degerlendirilip yay ml anm 1 ~ bulunuyor. Bu bulguyu ve vanlan sonucu cidd iye almak mumkun degildir, (UnkU HLA-DP'nin (Ok yakmmda, (Ok kuvvetli LD i(inde bulundugu ve losemi ile dogrudan ili~kili ba~ka ge nler mevcuttur (ornegin retinoik asit resepti:iru). ~ok yakmd aki diger aday gen lere bakmadan, HLA-DP ile bir ili~ki bulundu diye hemen bulunan ili ~kiyi HLA-DP'ye baglamak uygun degildir. Unutmayal1m ki, konjen ital adrenal hiperplai ile de once bir HLA-B47 ili ~kisi tan1m l a nm1 ~t 1, ancak son unda hastal1ga yol a(an 21- hidroksila geninin HLA kompleksi i(inde oldugu bulundu. Olay tamamen LD ile ilgiliydi, (UnkU 21-hidroksila gen inin hastal1ga neden olan mutasyonu HLA-B47 haplotipinde bulunup dolay1- s1yla B47 ile LD gosteriyordu. Population stratification toplumda fa rkl1 tabakalar olmasm1 tan1ml1yor. Bu tabakalar farkl1 allel frekanslanna ve farkl1 hastal1k in sid anslanna sahip ise, bu kan~1md an dolay1 olmayan bir ili ~ki varm1~ gibi ortaya ( lkabilir. Olay tamamen matematikse l bir komplikasyondur. Bunun klasik ornegi, Amerika'da yap ilm1~ immunoglobulin Gm alttipleri ile diyabet ili ~k i s ini ara~t 1r an bir (all~madlr. Top lumda i( lilderililer ve beya Amerika lilar'm olmas1 ve bu iki grubun farkl1 allel ve hastal1k frekanslanna sahip olmas1 (as lm da olmayan bir ili~kinin bulunmasma) neden o l mu~tur. Bunun nedeni olgu grubunda hastalil< insidansl daha yuksek olan tabakanm, kontrol grubunda ise diger tabakan m daha fala temsil ed ilmesi ve bu tabakalarda, allel freka nslan da fark- 11 oldugu i(in, yapay bir farklil1g1n ortaya ( l km1~ olmas1d1r. Bu sorun un onlenm esi ici n, olgu ve kontrol se(imi s1rasmda orneklerin ann e-baba ve hatta daha onceki nes ilin sorgulamas1 yapilarak etnik koken in tam olarak belirlenmesi denene bilir. Deneysel dueyde ise ba kacag m1 aday hastal1k genleriyle ili~kili olmayan, ya kla ~ il< 3 adet birbirin den bag1ms1 genetik polimorfim tiplendirmesi ile, olgu ve kontrol gruplannm ger (ekten birb irinden fa rkl1 olup olmad1g1na bakilabilir. Bu dataya sah ipsen i, oel ya il1mlar kullanarak, toplumda tabakalar varsa bile bu durum dikkate almarak, istatistik anali yapmak mumkundur. TUrkiye'de oe llikle istanbul'da yapilacak genetik (a l1~m a l a rd a bu tl.ir bir yakla~1m (al i ~manm degerini ve sonu(lann ge(erliligini mutlaka art1racakt1r. Son olarak genetik modeller Uerinde durmak istiyorum. Genetik (a l1 ~ma l ar ge rek klasi k epidemiyolojik (a l1 ~ma l ar, gerekse daha eskiden yap1 lan sero lojik dueydeki HLA (a l1 ~ma l anndan farkl1d1r. Diger (al1~malarda yaln 1ca bir fakti:irun varl1g1 veya yoklugu onem li iken (ornegin sigara i(ip i(memek), modern genetik (a l l~malarda alle llerin ka( kopya bu lundugu ve bir kopya ile iki kopya olmas1 halinde, risk ili~kisinin nasil bir degi~ikl i k gosterdigine de dikkat etmek gerekiyor. Serolojik tiplendirme doneminde yap1 lan HLA (all~ma l annda, sadece poitiflik dikkate almlyordu. Yan i heteroigotlarla homoigotlar e~it ag1rlil<la bir araya konulup, tek bir grup olarak (poitiflik orani) degerlendiriliyordu. Bu ~ekilde yapilan anali dominant modele uyar ve de ilgilendigini hastal1k i(in her aman uygun degildir. ~og u aman aten hangi modelin uygun oldugunu bile bilmeyebiliri. yuden sadece dominant modele bakarsak belki de bulabilecegimi bir il i~k iyi ka( 1rm1 ~ da olabiliri.

Genetik modeller konusunda ~ok guel bir ya1 alan, 22'de Briefings in Bioinformatics'te yaymlanml~ CM Lewis tarafmdan kaleme a lmm1 ~ derlemeyi okuman11 oneririm (internetteki sunumumdan direkt link ile ula~abilirsini). Burada o ya1dan almm 1 ~ bir tabloyu veriyorum. Gorecegini gibi basit bir 2x3 genotip frekans tablosunu hamlad1g1n1z takdirde butun genetik modelleri yani resesif, dominant, aditif ve multiplikatif modelleri incelemeni mumkundur ve de incelememi gerekir. Genetik ili~kilerde en fala rastlayacagm1 model ad itif modeldir ve eger bu model ile anlaml1 bir ili~ki bulduysani gen-doaj etkisi de bulmu~sunu demektir; bu da ili~kiyi daha anlam l1 bir ~ek l e sokar (Hill's kriterlerinden biyolojik gradyan etkisine e~deger olm as1 nedeniyle). HLA ~a l1 ~ma lannda ~ok s1k yap1lan bir ba~ka hata da istatistik gucu art1rd 1g1 ve daha ku~uk bir p degeri verdigi i~in kromoom ba~ma hesaplanan allel frekanslannm kar ~~~a~t~r~lmas1d1r. Tablodan gorecegini gibi, bu multiplikatif modele kar~ 1l1 k gelir, diger bir deyi~ le heteroigotlardaki odds ratio, homoigotluga ge~ince katlanarak art1yorsa ge~erlidir. Eger boyle bir durum yoksa bu kar~ila~t1rmay1 yapmamali SiniZ. YapacaksaniZ da orneginiin Hardy-Weinberg dengesi gosterdiginden em in olmal1s1n1. (UnkU artil< genotipleri degil, onlan par~alayarak allelleri tek tek ku llan1yorsunu. Allelleri bu ~ekilde tek tek kullanabilmeni icin once onlann birbirinden bag1ms1 oldugunu; genotipe bag1ml1 olmad1g1n1 gostermeni gerekir. Bu da Hardy-Weinberg dengesine bak1larak yap 1l1r. Ornegin belli bir homoigot genotip toplumda beklenenden daha a say1da bulunuyorsa genotipler arasmda bag1ms1 bir ili~ki yok demektir, o aman da multiplikatif model testi olarak allel frekans1 kar~ 1l a~t1rmas 1 yapamasm 1. Bunu yapt1gm1 aman bulacagm1 odds ratio hakkmda da dikkatli olman1 gerekir. Art1k bir allelin varllgl halinde o ki~inin riskinin ne kadar artt1g1 so konusu degildir, ~UnkU kulland1g1n1 birim ki~i degil kromoomdur. Yin e de odds ratio ili~kinin kuvveti hakkmda bir fikir verecektir. Bu konu~mada kulland1g1m sunumu internette bulabileceginii hat1rlat1yorum (http:/ /www.dorak.info/epi ). (a) Genet genetik modeli i~in tam genotip tablosu Vakalar l<ontroller AA a d AB b e (b) Dominant model: allel B riski art1nyor Vakalar l<ontroller AA a d AB+BB b+c c+f BB c f (c) Resesif model: riskin artmas1 i~in allel B'nin iki kopyas1 gerekli Vakalar l<ontrolter AA+AB a+b b+e BB (d) Multiplikatif model: AB riskinde r kat art1~. BB riskinde r 2 art1~. Genotipe gore de gil, allellere gore ana li editmi~ Vakalar l<ontrolter A 2a+b 2d+e B b+2c e+2f (e) Aditif model: AB riskinde 4 kat art1~, BB riskinde r 2 artj~. Genotipler Armitage egitim testiyle ana li edilmi~ Vakalar l<ontrolter AA a d AB b e BB c f 57 c u: > w 1- ~

ss... W-1 Vl W-1... W-1... f :;;: KATKILAR Bir Kat1hmc1: Dr. GUl'Un modulune donersek, oradaki o paternler a(jsmdan (Ok bir <jey degi<jecek mi? Yani FMF'te var olan bir <jeyler bir taraftan Beh(et'te de varsa, kontrol grubunda ve hasta grubunda da ayn1 asosyasyonlan m1 bulacagj? Bu o aman o hastal1klar i(in bu asosyasyonlann onemini kaybettirecek mi? Hasan Ya1c1: Onem kaybettirmeyecek, aman kaandjracaktjr. Bir Kat1hmC1: Genetik hastalil<larla ugra'jan ama genetik~i olmayan klin isyenlerin tartj'jtjgj sorulardan biri kontroller, digeri genetik ana lide inter- ve intra-observer hatalann ne kadar onemli oldugudur. Hasan Ya1c1: Ger(ekten (Ok onemlidir. Tevfik Dorak: Bunlar daha (Ok high-throughput (all<jma larda gundeme gelen konu lar, ancak benim ba<jjmdan boyle bir du rum ge(medi. Ben daha (Ok ku(uk tek merkeli (all<jma lar yap1yorum ve boyle bir durumla pek kar'jlla<jm Jyorum. SNP chip (alj<jma lannda oellikle tam genomda %1 dahi genotipleme hatas1 yapsan J sonu(lann J (Ok etkilenir. yuden (Ok Slki kontrollerini olmasj gerekir. Meseta plaklarla (a lj <j Jrken her plakta bir ka( tane aym DNA'nm olmas1, ayn1 plaktan bir DNA'nm ba<jka bir kuyucukta da bu lunmasj gerekir. Bu <jekilde ve diger e<jdegerliklerin mutlaka kontrol edilmesi lajmdjr. Negatiflerinin mutlaka negatif olmas1, genotipleme hatalann1% 1'in de altma du<jurmeni gerekir. Bir Kat1hmC1: Bu stratifikasyon konusu bu kadar tartj<jildjgma gore <junu sormak istiyorum: TUrkiye'de bir(ok bolgeden HLA verisi mevcut, Antalya'dan, Ankara'dan, hatta Van'a kadar. yaymlardaki HLA dagjljmj, ger(ekten sorun yaratacak ol~ude bir farkliljgj gosteriyor mu ya da oradaki dagil1mm varyansm1 anlamak bu sorunu ~omemii saglar mi? Tevfik Dorak: istanbul'da yap1lan (alj<jmalara bakarsan1, ayn1 <jehirden iki kontrol orneginin bile birbirinden anlaml1 olarak farkl1 olabilecegini gorursunu. Bu varyanstan haberimi olmasj yararl1 olur ve sorunu tammamjzi saglar. Yoksa o varyans1 kullanarak herhangi bir dueltme yapmam1 so konusu degil. Hasan Ya1c1: ila( ~alj<jmalarmj iki bolumde ele alacag1. Etki ya da iyile<jtirme konusunu Dr. Hamuryudan, yan etki konusunu ise Dr. loannidis anlatacak. ila( (all<jmalan hakkmda (Ok k1sa bir <jey soylemek istiyorum: ila( (alj<jmalan esasjnda (Ok guel bir enstrumand1r ve 195o'de ortaya (lkmalan hi( de <jansa bagl1 degildir. sjrada tum dunyada bilimsellik deger kaan1yor ve kontrollu ila( (alj<jmasj gibi bir enstruman ortaya (Jk1yor. Herhangi bir enstruman bu ; ol(mek i(in olan bir <jey ama son yillarda bu enstruman la ilgili (Ok buyuk sorunlar oldugu kanjsmdayjm ben.

ila(: (:ALI~MALARINDA ETKi Vedat Hamuryudan Profesor Doktor, istanbul Universitesi, Cerrahpa~a Tip FakU/tesi, Romatoloji Bilim Da/1 Randomie kontrollu ~a l1 ~malar, ila~lann etkilerini gtirmek ve ruhsat alm ak i~in altm standarttlr. Once etki (efficacy) ve etkinlik (effectiveness) tan1mlann1 a~ li<iamak istiyorum. l<ontrollu ~al1~malar etki yani efficacy'yi, yani ilacm o kontrollu ~ail~manm yap1lm1~ oldugu gruptaki etkisini gtisteriyor. Etkin li k (effectiveness) ise daha uun donemli, sadece se~i l mi~ bir grup ile degil, tum hasta grubunda uun gtilemleri gerektiriyor. Randomie klinik ~al1~malar nisbeten k1sa sureli ve paha l1 ~a l1 ~malard 1 r. l<esin kural lan vard1r. tirnegin, her hastay1 almay1p, sonu~lar homojen olsun diye ba1lann1 di~layabilirsini. GUnlUk hayattaki gibi, ila~ dolan daha tincede n bellidir ve ~ok rahat do ayarlamas1 yapllama. Se~ilen etki degerlendirme til~utleri her aman ger~ek hayatta kar~ ll a~t l g l m l sorun larla ilgili olm ayabiliyor. Bulunan anlaml1 bir sonu~. her ama n gun luk klinik pratik i ~in an lam l1 olacagl anlamma ge lm iyor. Romatolojide randomie kontrollu bir ~all~ma yapmak o kadar ko lay degildir. Bir kere, hastalli<iar nonhomojendir. tirnegin, romatoid artrit se ropoitif, seronegatif, eroif, noneroif olabilir. Hastal1 g1n g idi ~i ~ogu aman tam kestirileme; tirnegin, Beh~et Uveiti atak ve remisyonlarla seyreder ve iyi bir degerlendirme i ~in uun sure takip gerektirir. Romatoid artritli hastalan iledigini a man 6o ayda metotreksat, diger DMARD'lardan UstUn ~ 1k 1 yor. Ancak bu golemsel ~a l1 ~may 1 1 yllda kesecek olursan1, altm, su lfasaa liin, d-penisillamin ile e~it ~ 1k1 yor. Diger bir dey i ~le, k1sa golem suresinin boyle bir sakmcas1 mevcuttur. TNF inhibittirleri ile romatoid artritte yapllan kontrollu ~al1~malann hasta al1 m kriterlerine bakt1g1m 1da, Amerika'da bir U~UncU basamak merkede takip ed ilen 14 hastanm sadece% s'inin bu kriterleri do ldurdugunu gtiruyoru. Ba~ka bir tirnek olarak bifosfonatlar ile ilgili ~a l1 ~malar verilebi lir. Risedronatm kal~a k~ngm1 tinledigini gtisteren bir ~al 1 ~mada ~a ll ~ maya girme kriterlerinden biri T skorunun -4 olmasl, diger bir ba~kas1 ise bi r ri sk fakttirunun bulunmas1d1r. Bu ~a l1 ~madan risedronatm kal~a k~ng1n1 aaltt1g1 sonucu ~ 1 km 1 ~. Bu ~al 1 ~manm so nu ~ lan sadece, ileri osteoporou olan hasta grubu i~in ge~e rli iken biler, klinikte butun hasta gruplanna uyguluyoru. Bir ~a l1 ~ mad a 4 buyuk romatoloji de rgisinde ~ 1k an reklamlann % 95'inde hata bulunmu~tur. En tinemli hata ~all~ma sonu~lannm ~a l 1 ~ma yapllan hasta gruplanndan ba~ka gruplara uyarlanmas1 o l mu ~tur. 59 <1: ::::l >- ::::l "" ::;;; <1: :: ~ >

6o...J <r> > Cl...J 1- ::< Bir yaymda lupusta yap1lan butun randomie kontrollu grup ~al1~malan toplanm1~t1r. l<onuyla ilgili 94 tane ~al1~ma ele almm1~t1r. Doksandi:irt lupus ~al1~masmm 37 tanesinde renal tutulum mevcuttur. c;:ift ki:ir, tel< ki:ir, ~apra (cross-over) alan, plasebo kontrollu yap1lan ~al 1 ~malar yer alml~tlr. Lupusta renal tutulum olmaymca bira daha fala plasebo kullanabilir, ancak nefrit grubunda plasebo kullan1m1 hemen a~ag1ya iniyor. Degerlendirme i:il~utlerini 5 tane oldugu aman daha ~al1~maya ba~larken bir tane olumlu sonu~ bulman1% 2 olarak hesaplan1yor. Romatolojide en ~ok yapllan klinik ~al1~malar, plasebo kontrollu ~al1~malard1r. Ya mevcut bir ilaca plasebo eklenir ya da mevcut aktif ila~ kesilir. l<linik ~all~mada hastanm iyiligi, menfaati to plum menfaatinin UstUnde olmal1d1r. Bu ana ilkeye ek olarak, ~al1~maya giren hastalann en iyi tedaviyi almalannl garanti etmeliyi. Bir hastal1k i~in etkili bir tedavi varsa, bu tedavi k1smi bile olsa, o aman burada plasebo kullanamasm1. Hastay1 belli bir sure plaseboya maru b1rakman 1 geriye di:inu~umu olmayan bir tak1m degi~ik l ere yol a~acaksa, yine plasebo kullanamasm1. Romatoid artriti ele al1rsak, romatoid artrit i~in metotreksat iyi bir tedavi midir? Oyleyse plasebo kullanamasm l. ~ ay plasebo kullan1p ondan sonra tekrar aktif ilaca di:inmek isteseni de bunu yapamasm1. Peki, plaseboyu nasi! kullanabiliri? Etanerseptle JRA'da yapllm1~ bir ~al1~ma mevcuttur. Once butun hastalara etanersept verilmi~. etki gi:irulmu~. ardmdan hastalan iki gruba ay1rm1~lar. Bir grup etanersept enjeksiyonu ile, diger grup plasebo enjeksiyonu ile tedaviye devam etmi~. Plasebo enjeksiyonu alanlarda aktivasyon olunca a~1k olarak etanersept vermi~ ler. Ba~ka bir ~al1~mada bir gruba metotreksata ek olarak plasebo infuyonlan yapilm1~, diger gruplara da metotreksata ek olarak farkl1 dolarda infliksimab infuyonlan yap1lm1~. $u anda romatoid artrit ~al1~malannda en ~ok kullanllan yi:intem mevcut ilaca diger denenen ilacm el<lenmesidir. Benim bahsettigim ~al1~malar hep superiority yani UstUnlUk hedefleyen ~all~malardir. Burada s1f1r hipoteini A ilacmm B ilacma e~it olmas1d1r. c;:al1~manm sonucunda A ilacm1 B ilacmdan daha UstUn oldugunu buldugunu aman bu bir UstUnlUk ~al1~mas1 olur. E~itlik (equivalence) ~al1~malannda s1f1r hipoteiyle alternatif hipote yer degi~tirmi~ ve giderek daha a~ag1 olmama (non-inferiority) ~al1~malan ortaya ~lkm l ~tlr. Bunlar niye ~1km1~t1r? c;:unku hep yeni bir tak1m ila~lar geli~tiriliyor, bu yeni ila~lar aslmda mevcut tedavide bir devrim yapm1yorlar, ufak bir tak1m faydalar sagl1yorlar. Tabii biyolojik ajanlann romatolojiye getirdiklerini d1~anda tutuyorum. Aynca FDA gibi bir tak1m kurulu~lar klinik i:il~ut olarak, ilacm ger~ek hayatta neler yapt1g1n1 kan1t1 ile gi:irmek istiyor. Bu durumda bir UstUn luk ~al1~mas1 yapmak ~ok pahal1 olur ve ~ok yuksek say1da hasta gerekir. E~itlik veya a~ag1 olmama i~in daha i:inceden etkisi gosterilmi~ (yani kanltlanml~) ila~ olmal1d1r ve yeni geli~tirilen ila~ da bir tak1m ek avantajlar getirmelidir. ACE inhibiti:iru olan enalapril, gayet guel i~e yaramaktadir. Onun yerine ba~ka bir!april getirmek istiyorsunu. Buna me too ila~ diyorlar ve bir avantaj1 yak; ~UnkU aten bir tane var. ikinci bir ACE inhibittiru getirmenin ne avantaj1 var? Ancak biri daha ucu, daha seyrek alm1yor veya yan etkileri daha a ise, o aman me too ila~ kavrammdan uakla~ll1yor. Bir a~ag1 olmama (non-inferiority) Slnlrl tan 1ml1yorsunu ve yorumunuu ~un l ara gore yap1yorsunu: Test ettigini ilacm etkisi digerine gore nerede ~1ktl? GUven aral1g1 nedir? Non-inferiority smmnm neresinde? Ancak baen oyle bir sonu~ ~ 1 kar ki geni~ bir guven ara l1g1 ile kar~lla~lrsinl. Bu non-inferiority ~al 1 ~malannm da kendine gore bir tak1m problemleri mevcuttur. Oncelikle deney duyarlil1gln1 tan1mlayal1m. Bir UstUnlUk ~al1~mas1 yapt1n1, guel yuruttunu ve ~al1~ma sonucunda test ilacmm oteki ila~tan daha iyi oldugunu gosterdini. Bu deney duyarllligl (assay sensitivity) iyi olmu~ bir deney anlamma gelir. Ancak onceki oturumlarda Tip 1-Tip II hatalardan si:i edildi. OstUn olmasma ragmen ilac1n UstUnlUgUnU gosteremedini. Bu siin deney duyarslllgmldan kaynaklan1yor. A~ag1 ol mama (non -inferiority) veya e~itlik (equivalence) ~al1~masmda ise si e~it l igi gosterdini. Ancak bu, kotu yapllm1~ ve ki:itu yap1lmas1 dolay1s1yla ger~ekle~memi~ bir UstUnlUk ~al1~mas1 kadar deger ta~1r, degeri daha fala degildir. Tedaviye kalk1~ma (intention-to-treat) analii yaplyorsunu. Bu ana li ile esasmda etkisi bir ilac1 daha etkili bir hale getiriyorsunu. Peki, "sadece ~all~mayl bitiren hastalarla anali yapal1m" dedigini aman sonu~ her iki tarafa dogru da kayabilir. Bir non-inferiority veya equivalence ~al1~mas1 yap1l1yorsa, her iki analiin de kullan1lmas1 onerilir. Bir non-inferiority veya equivalence ~al1~-

masmda hipoteden dolay1 ~a ll $ m aya kat1lanlar, A ilac1yla B ilac mm e$it oldugunu bildiklerinde ne kadar kor olabilirler? bnemli so runlard an bir tanes i de bu non-inferiority smmn1 gosterm ektir. brnegin, 25 Kas1m aymda, lupus nefritli hasta larda yapilml$ a~ il< bir non-inferiority ~al1$mas1 yay1mland 1. Mofetil mikofenolat ve siklofosfamid kar$1 la$tlrilml$. Sonunda intention-to-treat analide mikofenolat mofetil siklofosfamidden daha ustun ~lkml$t l r. Daha sonra bu makaleye gelen bir mektup yay 1mland1. Mektubun yaan ~a ll $ mada siklofosfamid ile al md1 g1 soylenen cevap oranm1n% 6, halbuki bu gune kadar yap llan ~al1 $ma lara gore beklenen cevap oran1nm yakla$1k % 3 olmas1 gerektigini soyluyor. Mektubun yaan, bunun nasll a~ 1 k l anacagm 1 soruyor. Sonra da, siklofosfamid in etkisinin 5-6 ylldan sonra a~ 1k ~a goru ldugunu ekliyor ve bunu 6 ayl1k bir ~al1$ m ay l a nas ll gosterdiklerini soruyor. Yani bir klinik ~a l 1 $ m ay 1 okurken ~ok ele$tire l yakla$arak degerlendirmemi gerekiyor. Etkinin ol~illmesi: Etkiyi esas olarak iki $ekilde degerlendiriri. Biri, klinik ana noktalard 1r. " Hasta nas1l, hastan1n sagkal1m1 nas 1l?" gibi sorulann yan1tlanna bakan. Etkinligi n ol~uldugu olaym ger~ek l e$me s1kl1gma gore yuksek say 1da hasta ve uu n sure takip gerektirebilir. Bunlar tek ba$ma incelenebildigi gibi (ornegin olum, son donem bobrek yetersili gi veya major kanarna) tek tek old uklan aman say1 asa hepsi bir arada (kompoit) olarak incelenebilir. brnegin COX2 inhibittiru ~al 1 $ma l a nnd a peptik ulserin u~ komplikasyonunun (perforasyon, obstruksiyon, kanama) birden o l ~Ulmes i gibi. Ancak baen bu sonu~ l a rd an klinik anlam ~1kar m ak ordur. brnegin bir ~a ll $mada aspirin ku llan1mmm miyokard infarktusu, inme ve kardiyovasku ler olumden olu $an kompoit nedenleri % 18 aalttlgl gosterilmi$ti r. Ancak tek tek ana li ettigimi aman aspirin in ka lp krii riskini% 4 aa ltlrken, kardiovaskuler olumlere etkisi oldugu, beyin kanamas1 ge~ irm e ri skini ise% 22 art1rd 1g1 gorulmu$tur. Yani kompoit degerlendi rme ler klinikte her aman ge~er li so nu ~ l ar saglama. ikin ci etki degerlendirme ise surrogate denilen ve temsil ede n olarak Turk ~e 'y e ~ev ireb i l eceg i mi $eki ldir. Surrogate olarak nitelendirilen so n nokta lann, klinikte ge~erli son noktalann bir ya ns1mas1 olmas1 gerekir. brnegin, hipertansiyon, kardiyovaskuler mortalite, miyokard infarktusu ve in me i~in ge~e rli bir surrogate olmal1d1r. Tansiyonu kontrol ediyorsan1 olumu, kardiyovasku ler olay lan v.b. aa lt1 rsm1. Ancak surrogate o l ~ut l erden elde ed ilen sonu~ l an klinisyenler ~ogun lukl a abartlr. Burada endu strinin de bir katk1s1 olabilir. brnegin, kmk riskinin gosterilmesinde kem ik yogunlugu bir surrogate gosterge olarak kullan1llr. Hepimi biliyoru ki florur kemik yogunlugunu yukseltiyor ama kmk riskini de art1m. Romatoid artritte bugun en ~ok se~ilen marker radyolojik eroyondur. Anti-TNF ila~lar eroyon geli$imini aa lt1r. Buradan eroyonun onlenmesin in uun donemde deformite ve sakatllgl onleyecegi sonucunu ~ 1k art1yoru. Ancak bunu n yan1t1 henu bulunmaml$tlr. Etki gostermede onem li bir konu subgrup ana liid ir. Klin ik ~a l1 $mada hasta grubund an se ~ ilmi $ ortak oe lligi olan bir alt grubun so nu ~ l a rl nl irde lemek ~ok onemlidir, ancak ~a l l $ m anm daha ba$mda bu analiin hangi alt grupta yap1- lacag1nm tan1mlanmas1 gereklidi r. Bu gruplar a say 1da olmal1 ve sonu~la ili$kili olarak tan 1mlanmal1d1r. Pratikte bir ~ok su bgrup analii yapll1r ve bu ana lilerden sadece i$e yarayan1 bildirilir. Ger~ek te yapllan tum diger subgrup analilerinin de bildirilmesi gerekir. Bir de subgrup rescue vard1 r: Bir ~al 1 $ma yap 1lm1$, ama o ~al1$madan etkili bir sonu~ ~ 1 k m am 1 $. Sonra bir su bgrup analii ile etki ~ l kml$. 2oo6'da yapllan glukoamin ~al 1 $masm m sonu~ l anna gore, glukoamin gene t olarak, yani tum grupta etkisi bulunmu$, ancak bir subgrup analii yap llacak olsa orta ve $iddetli ag r1 s1 olan hasta larda etkili olabildigi bi ldirilmi$tir. Lancet'te 21'de glukoaminle ilgili ~1kan bir ya 1da, 3 yll boyunca i l a~ kullan ildlgmda, plasebo kullanan lard a eklem mesafesi aa lm as mm,31 mm, glu koam in ku llan1mmda o,o6 mm oldugu belirtilmi$tir. istatistik olarak bu anlam l1 bir sonu~tur. Peki hastalann klinigin e bakt1g1m1da ne ifade ediyor? Bu hasta 65 ya$1ndaysa ona, "1 yll ku llan1rsan sen in eklem in,75 mm daha a ~okecek," mi diyeceksini? Bu so nu cun klinikte bir onemi var m1? Agns1 aa lacak ml? Bilinmiyor, ama sanki boyleymi$ gibi kabul goruyo r. 21'de yap 1lan bir ACR toplan t1 smd a tumu endustri tarafmd an desteklenen 45 randomie ko ntrollu ~a l1 $ma anlatlld1; ~all$malann 45'te 45'i etki bildirmi$ti. As1l konumu yapt1g1m1 klinik ~a l 1 $may1 okuyucuya nasll bildirecegimid ir. Consort Bildirgesi'nden bahsetmek istiyorum. 61 Cl :::l >- :::l ~ ::t: ~ Cl >

62 -' f <1: :;: "" Bir klinik ~a l1 ~may 1 bir t1p dergisine verecegini aman Co nsort kura llan na uyman 1 ge rekir. Uluslararas1 saygm dergiler yay1nlanacak makalelerin bu kurallara gore hamlanmasm1 onko~ul kabu l ederler. Aynca 1 Temmu 25'ten sonra ba~ l anm 1 ~ alan butun klinik ~a l1 ~ma l ann yaymlanabilmeleri i ~in bir veritaban ma kaydolmas1 gerekir. ~al 1 ~man 1 1 veritabanm a kaydedip bir numara al1 yorsunu ve o numara olmadan dergiler ~a l1 ~man 1 Z 1 yaym lam 1yorlar. Bu arada bilim adam lan da veritabanma girip, ke ndi alanlarmda ka~ tane ~al 1 ~ma yaplid1gm1 gorebiliyorlar. Ek olarak, bir tak1m free access internet dergileri ortaya ~ 1 kt 1. Klin ik ~a l1 ~ma etkisi bu lundu ise ve ba~ka bir dergi okuyucunun ilgisi ni ~ekme diye yaymlam1yorsa, bu dergilerde yine hakem dege rlendirmesinden ge~ i p, etkisi de olsa yaymlanlyor. Ya ni gelecekte butu n klinik ~a l1 ~ma l ar negatif so n u~ l a n sa l a r bile yaym lanabilece kler. Okuyuc un un onlara da ul a~a bilm es ini ~ok ya rarl1 buluyorum. Her ~ey etki degildir. Bir so nraki ko nu ~ m ada ya n etkii anlatliacakt1r. Bae n et ki, ya n etkid e gili olabiliyor. b rn egin, elinideki bir ilac m koroner ka lp hasta l1 gma gayet iyi ge lecegini ongoru yorsu nu. ~a l1 ~may 1 ya p1 yorsunu anca k maalesef sii haya l k ~nk l 1 g m a ugrat1 yo r. Hastalarda pek fa la etki gostermiyor ama b i rka~ ya n etkiden ba hsediliyor; bunlardan biri de ereksiyonda art 1 ~ olmas1. Hepimi biliyo ru, bu yan etki den erektil disfo nksiyon tedavisinde devrim ya rata n bir il a~ ~ 1 k 1 yor. KATKILAR Hasan Ya1c1: Subgrup analiini yapmak gene llikle gunahlardan bir tanesidir ancak hangi yonde yap 1ld1g1 onem lidir. Randomie kontroiiu ~a l1 ~manm amac1 varsay1m1 ~UrUtmekt i r. Her i la~ iyi degildir ve bi bunu kan1t lamaya ~a l1 ~ 1 yoru; bilimsel yontem budur. Bunu ka n1tlayamasak o aman ilacm iyi oldugu ka n1tlan1yor. Dogal olarak, subgrup analiini kendi ilacm1n iyi li gini kanltlamak yonunde yapt1 gm aman bu bilimsel yon tem olarak kotudur; ama subgrup ana lii ni kend ini ~Ur Utm ek yo nunde yaparsan o ama n tam tersin e sevapt1r. Bir ornegin i ve reyim: bir NSAID ile ~a l1 ~ma yap1yoru. Bir NSAID'nin obur NSAID'ye UstU niu gu goukuyo r. Ag 1r hastalar ve hafi f hastalar gru pl a nd~nl d 1 g m da ag1r hastalar aras mda hi ~b ir fa rk go ruimu yor. OstU nlu gun sadece hafif hastalar arasmd a oldugu ortaya ~ 1k1 - yo r. Bunu go runce ~a l1 ~may 1 destekleyen itira ed iyo r ve subgrup analilerini reddediyo r. Sonu~ olarak, subgrub analiinin yap 1lma nedeni onemlidir. Ya~ar Karaaslan: Randomie kontrollu ~al l ~ ma lan n klsltlli1kla nn1 Prof. Hamuryudan ~ok gue l an latt1. Bu ~a l 1~ma l ar ~ok a say1da hasta i~erir, paha l1 d1r ve k1sa sure lidir. Klinikte ila~lan kulland1g1ml aman hepimiin bir golemi olu ~uyor ve bi, randomie kontroiiu klinik ~al l ~malarda soylenen etkiyi bulam 1yoru. Ancak bu verileri, yani kend i golem lerim ii bir ~ekilde degerlendirmek ve yamak o kada r o r ki! Bun lann toplanacag1 bir ye r olsa da ger~ek hayattaki verileri mii bira raya toplamam1 mu mku n olabilse. Herkes hastas m1 intern ete be lli kuralla r i~inde yaa r, be lli ~ey l ere bakar. Acaba dunyada boyle bir egilim va r ml? Yani tek tek klinisyen lerin gole mlerin den bir ~ey i sistematik olarak ~ 1 karmak mum kun mu? Vedat Hamuryudan: Biliyo rsunu bir suru hasta ve ritaban1 ku ruldu; i sve~ romatoid art ri t verita ban1, Alman veritaban1 gibi. Bu ve ritabanm daki hastalann be lirli bir grubu na, diye lim A ilac1 ba~ l a n1 yo r, A ilacm 1 alanlar 1, 2 veya 3 se ne ileniyor. Bu surede klinige ge lm i~. ilac1 deg i ~ ti rilmi ~, ba~ka bir il a~ ek l e nmi ~ olabilir. Komorbiditeleri, tu m verileri kayde diliyor. Burada ki ve rileri be lirli bir sure sonra al1p, ana li ed iyorsun u. Bu n lara uun donemli, goleme daya l1 ~a l l~malar deniyor. Bu nlar ~a l1 ~ma h i yerar~ i s i nde randomie kontroiiu ~a l1 ~ma l a nn altm da yer al1yor, ama esas 1nda guel yap 1lm 1 ~ goleme daya l1 ~all~malann randomie kontroiiu ~a l 1~malar kadar degerli sonu~lar verdigi ni soyleyen bir ~ok yaym var.

KAYNAKLAR: 1. Ka rassa FB, Tatsionni A, ioan nid is )P. J Rheumatol 23; 3: 979-984. 2. Pin cus T, Sokka T. Ann Rheum Dis 24; 63 (Sup pi 2) ii32-ii39 3 Sokka T, Pi ncus T. Arthritis Rheu m 23; 48: 313-318. 4 Mcclun g M R, Geuse ns P ve ark. N En gl J Med 21; 344: 333-34. s. van Wi nke len P, va n Denderen JS ve ark. Rheumatology 26: 45: 1154-1157 6. Lovell DJ. Gianni ni EH ve ark. N En gl J Med 2ooo; 342 : 763-769. 7 Li psky P, va n der Heijde DM ve ark. N Engl J Med 2ooo; 343: 1594-162. 8. De Mets DL J Intern Med 24; 555: 529-537- ::::> >- ::::> ::;: :1: ~ > 9 Snapinn SM. Curr Co ntro l Trials Cardiovasc Med 2; 1: 19-21. 1. Ginler EM, Dooley MA ve ark. N Engl J Med 25; 353: 2219-2228. 11. Karassa FB ve ark N Engl J Med 26; 354: 764-765. 12. Sc hul KF, Grim es DA. Lancet 25; 359 : 781-785. 13. Rothwell PM Lancet 25; 365: 176-186. 14. Clegg DO, Red a DJ ve ark. N Engl J Med 26; 354: 795-88. 15. Reginster JY, Deroisy R ve ark. Lancet 2o1; 357: 251-256. 16. Fri es )F, Krishnan E. Arthritis Res Th er 24; 6: R55- R513. 17. Altman D, Schul KF ve ark. An n Intern Med 21; 134: 663-694

ila<: <:Ali~MALARINDA ZARAR John P. A. Joannidis Programdaki konu~ma i~in ba~ta onerilen ba~ l 1k "advers olaylarm bildirilmesi"ydi ancak gordugunu gibi ba~ l 1g 1 arar (harm) bi ldirimi olarak degi~t i rdim. Bence burada terminoloji onemlidir. Advers etki ya da advers olay terimleri teknik olarak dogrudur. Ancak ~ok teknik ve soyut terimler olduklan i~in bu kelimeleri kullanlrken ger~ek insanlann ba~ma gelen ger~ek ararlardan bahsettigimii unutma egiliminde olabiliri. Consort Bildirisi'ne yap1lacak ekler hakkmda ge~enlerde yapt1g1m1 toplant1da panelistler olarak advers etki yerine arar socugunu uyarlamak ve kullan1m1n1 desteklemek gerektigine karar verdik. Bu konuda kullan 1lan ba~ka kelimeler de var. brnegin guvenlik =safety yaygm ku llanlian bir terim. Ancak guvenlik socugunun yanl1~ ilenim uyand1rma ihtimali de mevcuttur. Bu terimi kulland1g1m1da bir tedavinin hem etkili hem de guvenli oldugunu soyleyerek tedaviye iki kere prim vermi~ oluyoru. Boyle bir kullan1m ciddi yanligliara neden olabilir. Kulland1g1ml diger terimlerden yan etki de sorunlu bir socuktur. Burada da ila~lardan kaynaklanan ararlann sanki ~ok onem li olmad 1g1 ilenimi o l u~uyor. Randomie kontroiiu ~al1~malann 58 ylilli< ge~mi~i i ~inde t1p literaturu ararlan tam anlamlyla ihmal etmi~ hatta yasakl1 socuk olarak gormu~tur. Tipik du~unceye gore bir tedavi, aksi ortaya ~1kana kadar genellikle guvenli kabul edilir. Bu bence yanl1~t1r. Tam tersi, bence bir tedaviyi aksini kan1tlayana kadar potansiyel ararl1 olarak kabul etmek gerekir. Pek ~ok durumda da elimide herhangi bir tedavinin arars1 oldugunu kan1tlayacak veri bulunma. T1p literaturu, arar bildiriminin goard1 edilmesiyle doludur. Bir sure once degi~ik dergilerde yaym l anm1~ bir grup randomie kontroiiu ~all~mayl degerlendirdigimide ararlann bildirimi konusu olduk~a fakirdi. Oyle ki, ararlann bildirildigi toplam sayfa ; yaarlann ~al1~t1klan kurumu gosteren boiumun alan1 kadar ya da ondan daha ad1. Yaliarda ararlan bildirmeme egilimi ~ok belirgindir. Yedi degi~ik bilim dalmda ~1km1~ makaleleri taray1p aran, a. klinik arar, b. laboratuara gore toksisite, ve c. ~al1~madan toksisite nedeniyle ~11< 1 ~, ~eklinde 3 ayr1 boyutta ne oi~ude bildirildigini inceled igimide ~ok a say1da makalede herhangi bir boyutta% so'nin Uerinde bildirim oldugu 6s Ill Ci Q <i..: :I:

66 a_ >- _, Ill _, "" Cl _, > ::;; gorduk. Pek ~ok makale tum boyutlarda du~uk puan ald 1. Do kar~lla~t1rmas1 yap1 lmasa, ararlar Uerindeki vurgu daha da sm1rl1 kallr. Ornegin, do kar~lla~t1rmas1 yaplld1gmda ara~tlrmacllar belli bir doun etkinlik a~1s1ndan ayn1 ~ekilde i~e yarayabild igini du~unurken, ayn1 amanda arar profili a~ 1 s 1nd an da avantaj saglay1p saglamadlglnl gormek ister. r;:al1~mada degerlendirilen tedavi, onceden endikasyon alm1~ bir tedavi ise, arar bildirimi yine geri planda kal1r ve yeterince ilgi gorme. Ote yandan eski bir ilacm farkl1 bir durum ve popu lasyonda ayn1 toksisite profilini ta~1yacag1n1 garanti etmek mumkun degildir. r;:al1~mada etkinlik a~1smdan anlaml1 sonu~lar bulundugunda, tedavinin verdigi ararlara yeterince dikkat edilmemi~ olabilir. Son olarak yuksek impact faktiirlu dergilerin arar bildirimine daha fala yer ay1rd1g1na da ir kan1t da yoktur. Zarar bildiriminin ihmal edilmesiyle ilgili ampirik veri, ila~ ~al 1 ~malannm yanmda ila~ d1~ 1 ~al l~ma l ardan da elde edilmi~tir. Hatta onlarda durum ~ok daha kotudur. Romatimal hasta l1 klann ila~ d 1 ~ 1 yollarla tedavisini konu alan ~al l ~ma l arda arar bi ldirimini konu alan ~ok iyi bir ~al 1 ~ma vard1r. Sonu~ta arar bildirimi a~1smdan bu tor ~a ll ~ma l arda da, hatta i l a~ ~al1~ma l anndan daha da sorun lu bir tablo ortaya ~1km1~t 1 r. it a~ d1~ 1 tedavileri konu alan diger randomie kontrollu ~al 1 ~malann pek ~ogunda da arardan hi~ so edilme. Mental saglil<la ilgili tedavilerin degerlendirild igi randomie kontrollu ~al1~ma makalelerine baktli<. Mental saglli< alan1ndaki buyuk bir veritaban1n1 tarayarak, ~ok say1da randomie kontrollu ~al 1 ~madan olu~an bir grup se~tik. Bu grupta davran1~ tedavisi gibi ila~ d1~1 tedavilerin degerlendirildigi ~al1~malarda, ne gibi ararlar ortaya ~1kabileceg i ne dair bir tek bilgi dahi verilmiyordu. Ortalama olarak, bir makale ila~ ~all~masl ise ararlar i~in 1/1 sayfa yer aymyor, ila~ d1~1 tedavi ~al1~mas1 ise hi~ yer ay1rm1yor. Burada sistematik derleme ya da meta analilerde arar sli<l1g1 konusunda daha iyi bilgi edin ilip edinilemeyecegi al<la gelebilir. Durumun boyle olup olmad1g1na bakmak i~in Cochrane sistematik derleme veritaban1n1 ara~t1rd1k ve en a 4 hasta ile ilgili kan1t i~eren 138 derleme bulduk. Sadece 25 tanesinde anlaml1, buyuk ol ~ek l i kan1t olarak kabul edilebilecek advers olay verisi vard 1 (en a 4 hasta hakkmda bilgi ile birlikte iyi tan1mlanm1~ arar verisi). Zararlar konusunda buyuk ol~ekli veri eksikligi bilgisi degi~ik ~ekiller ald1. Ornegin en a 4 hasta hakkmda bir k1s1m kantitatif veri bildirilmi~ olabilir ancak advers olaylar nonspesifik olarak bildirilir (degi~ik advers olaylann bir l e~ik say1s1 gibi). Ne tor advers olaylann kastedildigini bilmiyorsan1 verilen bilgi ~ok i~e yarama. Bir ba~ka ornek arann ~iddet ve tan 1m belirtilmeden bildirilmesidir. "$u say1da insan diyare oldu," dedigimide, birka~ yumu~ak d1~kllamay1 m1 kastediyoru, 5 ayd1r diyare mi oldugu, ya ~am kalitesinin ~ok mu bouldugu, hastaneye yatmas1 m1 gerektigi anla~1 l ma. Son olarak, derlemelerin bir k1smmda 4oo'den fala hasta hakkmda etkinlik verisi bildirilirken spesifik ya da nonspesifik arar verisi bildirilen hasta say1s1 4oo'in altmdad 1r. Peki randomie kontrollu ~al1~malardan elde edemedigimi bilgiden kaynaklanan bo~lugu randomie olmayan veriyle doldurabilir miyi? As lmda bu go ne kadar klinik pratikte yapt1g1m1 budur. $imd iye kadar olan goru~ random ie kontrollu ~al1~ma l ann ararlar a~1smdan ~okaydmlatici olmad1g1d1r. Bir ila~ paara ~ 1 kana kadar sadece ilacm faydasm1 ortadan kald1racak derecede ciddi ya da ~ok s1k gorulen bir yan etki olmad lgmdan em in olmaya ~a l1 ~t 1 k. Ote yandan doktorlann gelecekte bu ilacm verecegi ararlan paarlama sonras1 takip s1rasmda bildirecegini du~unduk ve iyi planlanm1~ fa 4 ~al1~malar olacagml ongorduk. Ancak boyle ~a l 1~malann da say1s1 ~ok ad 1r. Sonu~ olarak tedavi lere bagl1 ararlann ne oldugunu ogrenmek i~in temelde golemsel ~al1~malara guvenir hale ge ldik. Baen golemsel ~al1~malarda elde ettigimi verilerle randomie kontrollu ~al1~malar birbirini tutar, baen de tutma. Ornegin laparoskopik ve a~li< apendektomi sonras1 yara infeksiyonu Slkll gl konusunda hem randomie kontrollu ~all~malar, hem de golemsel ~al1~malar vard1r ve bener sonu~lar vermi~lerdir. Ancak ayn1 kar~lla~tlrmayl damar ya da organ yaralanmas1 konusunda yaparsak randomie kontrollu ~al1~malarla golemsel ~al1~malar arasmda on kat gibi bir fark gorulur. Yakm amanda yapt1g1m 1 ampirik bir degerlendirmede, randomie kontrollu ~all~malarla golemsel ~al1~malar arasmda arar bildiriminin farkl1 olup olmad1g1na bakt1g1m1da orta dueyde bir uyum gorduk. Peki, golemsel ~al 1 ~madaki verinin randomie kontrollu ~al1~ma l ardakine bener olup ol-

mad1gm1, randomie kontrollu ~al1~ma yapilm1~ olsa ayn1 olup olmayacagm1 ya da tam tersini, yani elde golemsel veri olsa randomie kontrollu ~al1~madak in e bener sonu~lar ~ 1 k 1 p ~ l kmayacaglnl nas 1l anlayabiliri? Bunu soylemek ~ok ordur. Pek ~ok durumda ararlann ne sild1kta ve ne ~iddette oldugu konusunda bir suru belirsi likle kar~1 kar~1ya kalmacakt1r. Pek ~ok ~a l 1~ma ararlar konusunda genet ve UstU kapal1 laflar eder. ilacm "iyi tolere ed ildigini" soyler. Bu kadar laf1 soylemek i ~ i n ~a l1 ~ma yapmaya gerek yok ki! Bi bu konuda daha fala ~ey bilmek istiyoru. "(a l1 ~madaki 22 hastada ag1r ish al ortaya ~1kt1". Bu da olduk~a s1k kullanllan bir bildirim ;;eklidir. Peki ishal <;al1;;manm hangi kolunda oldu? Deney ilacmda m1 yoksa kar;;lla;;t1rma kolunda m1? Bir ba;;ka ya1da "22 tedavi hastasmda ag1r advers olaylar goruldu" ifadesini okuyabiliri. Burada bir hastaya donup, ag1r bir yan etki gorme ihtimalimi%,1,% 1 ya da% 2'dir diyemesini. GorUlen yan etki nedir? l<anama m1d1r, ba~ agns1 m1d1r, ka;;mt1 m1d1r? Son olarak yukanda anlatllmaya ~a l1;;ild1gl gibi ~al 1 ~mada "23 hastada is hal oldu" denebilir ancal< bu sefer de ishalin ;;iddeti bildirilmemi;; olur Zararlar konusundaki bir ba;;ka hatal1 yorum da, ~a l1 ~man m temel amac1 olmamasma ra gmen ararlarla birlikte bildirilen yalanc1 anlam l1 istatistik sonu~lara odaklanmakt1r. (al1;;ma sonucunda "tedavi kolunda diger koldan daha s1k gorulen tek sorun diyareydi" yallabilir ve tedavi kolunda p<o,os gibi bir diger, hatta tam p degeri dahi bildirilebilir (orn., p =,2). Devaml1 verilerle ilgili bilgilerin ekstrem degerler bildirilmeden sadece ortalama ve medyan gibi merkei egilim gostergeleriyle bildirilmesi de kan~1klil< yarat1r. Oysa ararlar konusunda ekstrem degerler onemlidir. Ornegin, hemoglobin degerini alal1m ve 1 hastadan birinin aplastik anemi nedeniyle hemoglobin degeri 3 olarak oldugunu va rsayal1m. YU hastanm hemoglobin ortalamas1na bu degeri koydugumuda ortalamanln,1 puan daha a ~ 1 kmasma neden olacak ve as ll so run olan ekstrem olay1 yakalamak mumkun olmayacakt1r. Zamanm yan etki konusunda belirleyici etken oldugu durumlarda yan etkinin ortaya ~11<1~ amanm1 an lamak onemlidir. Yan etkilerden bahsederken ~a l 1;;manm erken doneminde mi, ge~ mi yoksa orta vadede mi hatta ~al1;;manm takip suresinden sonra ~1k1p ~lkmad 1 g1n1 du~unmeliyi. TUm bunlar birbirinden tamamen fark l1 ~ek ild e yorumlanabilir. $unu kabul etmemi la Zim ki, eger ana etkiye bakmaya yetecek kadar kuvvetli bir ~al1~ma planlamam1;;sak amana bagl1 etkiler konusunda yapacag1m 1 yorumlar daha ay1f olacakt1r. Baen amana bag l1 olaylan bu ;;eki ld e incelemek mumkun olabilir. Baen de daha onceki ~al1;;malar ya da ba~ka kan1tlardan yo la ~1karak ararlann daha yuksek olas1lilda ya da daha ;;iddetli ortaya ~1kt 1 g1 donemlere odaklanabiliri; bu donem ~al1;;manm ilk alt1 aymdan sonra, ya da ilk alt1 ay1 ya da tedavi ba;;langlclndan sonraki ilk hafta olabilir. Boyle durumlarda tum takip sures ini ortalamaya vurmak, orada bulunabilecek amana bagl1 etkiyi seyreltecektir. Ba;;ma bir tane olay gelen hastalarla bird en fala olay ge len hastalan ay1rmamak da yan1lt1c1 yorum lara neden olabilir. Ba1 katil1mc1lar ayn1 tur advers olaylan tekrar tekrar, ~al1;;ma boyun ca 3-5 ke ya;;ayabilir. Boyle bir durumda, olaym ka~ ke tekrar ettigini bilmek isteri. Son olarak, ararlar konusunda bildirilen verinin randomie edilen tum hastalar Uerinden mi yoksa sadece bir alt grup Uerinden mi verildigine dikkat etmek gerekir. Zararlardan so edilirken tedavisi hedeflenenlerin (intention-to-treat) analii yerine tedavi alanlann ana liini yapmak daha iyi olur diye du;;unulebilir. Boyle du;;unmekte bir hakikat pay1 da vard1r ~UnkU bir hasta bir tedaviyi almam1;;sa, ortaya ~1kan aran o tedaviye baglamak mumkun olma. Ancak istatistik a~ 1 smdan bakild1gmda tedavisi hedeflenen hastalann ana li edilmesi daha avantaj l1d1r. Diger taraftan tedavi alanlar diye bir alt grup tan1mlamaya ~al 1 ;;t1glm 1 da ortaya yeni se~enekler ve se~ iml er ~ 1k acak, tan1mlar manipule edilebilir hale ge lecektir. Ornegin tedavisi kalmanm tan1m1 hi~ almam1~ olmak m1, tek do almak m1, tedaviyi 1 haftadan daha k1sa sure kullanmak m1 yoksa ba;;ka bir ~ey mi olacaktlr? ita~ d1~1 tedavi ~al 1 ;;ma l anndan kaynaklanan ararlan yakalamak ve tan1mlamak kendine ogu gu~ lu kler ta;;1r. Oncelikle il a~ d1;;1 giri;;imlerin de arar verebi lecegini anlayarak i;;e ba;;lamak gerekir. Pek ~ok cerrah hastalara arar veremeyecegine inan1r. Psikoterapistler de boyle hisseder. Ote yandan gorunurde etkili bir psikoterapi

68.. I -' V'l > -' :;: I V). ::.:: -' ::.:: -' I :;: se3nsi goren bir h3st3 se3nst3n sonr3 evine gidip intih3r edebilir. il3\= d 1 ~1 \=3l l ~m3l3rd3, b3~t3 ort3y3 \=lk3bilecek Z3r3rl3nn dogru t3nlml3nm3- SI olm3k Uere \=3ll~m3 t3s3nml ve veri topl3m3 y3k[3~1m1 Uerine fikir Uretmemi gerekli. Bunun y3n1nd3 durum, cerr3h, tigrenme egrisinin s3fh3- l3n ve giri~imin ne k3d3r st3nd3rtl3~tlnl3bilece gini de gti tinunde bulundurm3l1y1. il3\= d1~1 \=3- l1~m3l3r genellikle ktirleme olm3d3n y3p1l1r ve bu durum ort3y3 \=lk3n Z3r3rl3nn 3nl3ml3ndlnlm3slnd3 sorun y3r3t3bilir. Aync3 il3\= d1~1 giri~im \=3ll~m3l3nnd3 Z3r3r t3nlml y3pm3n1n or ol3c3- glnl d3 du~unmeliyi, \=UnkU bu 3ll~m3l3rd3 il3\=l3rd3 oldugu gibi st3nd3rt y3n etki listeleri olm3- y3bilir. Bu nedenle t3nlml3r dikk3tli ve titi y3- pllm3lldlr. Nelerin yolund3 gitmeyebilecegini b3~t3n du~unmek gerekir. Z3m3nl3m3 d3 \=Ok tinemli ol3bilir. Cerr3hi \=3ll~m3l3nnd3 s1k gtirulen bir durum, 3r3~tlrm3- cll3nn S3dece 3meliy3t s1r3s1nd3 ol3nl3n bildirmesidir. Amel iy3t b3~3nl 1 ve sorunsu ge\=mi~ ol3bilir. Anc3k belki h3st3 derlenme od3sin3 dtindukten uun sure sonr3 3meliy3tl3 ilgili ciddi bir komplik3syon geli~tirmi~tir. Y3 d3 Z3r3r kendini giri~imden uun sure sonr3 belli edebilir, bu durumd3 t3kibi 3meliy3tt3n sonr3ki birinci h3ft3d3 sonl3nd~nrs3k \=Ok tinem li ol3bilecek ge\= komplik3syonl3r konusund3 hi\= bilgi edinmemi~ oluru. Sonu\= ol3r3k, bence h3st3l3r Uerinde uygul3dlglml giri~imlerin ort3y3 \=lk3r3bilecegi Z3r3rl3r konusund3 d3h3 f3zl3 bilgi t3lep etmeliyi. Geleneksel ol3r3k bu bilgi 3Zdlr. Diger bir deyi~ le, f3yd3l3n 3r3rl3rl3 dengelemeye \=3ll~lrken Z3r3rl3r h3kkmd3 bildiklerimi ihtiy3c1m1 ol3- nm y3ns1 y3 d3 d3h3 31d1r. Ote y3nd3n hi\= 3r3r vermeyen bir giri~im muhtemelen iyile~tirme 3\=l smd3n d3 pek etkili olm3y3c3kt1r. Hi\= bir giri~im t3m3men guvenli degildir. Te~ekkUr ederim.

KAYNAKLAR: 1. Karassa FB, Afe ltra A, Ambroic A, Chang DM, De Keyser F, Doria A, Galea i M, Hirohata S, Hoffman IE, Inane M, Massardo L, Mathieu A, Mok CC, Moroi G, Sanna G, Sp indler A), Tioufas AG, Yosh io T, Joa nnidis JP. Accuracy of an ti-ribosomal P protein antibody testing for the diagnosis of neuropsychi atric systemic lu pus erythematosus: an international meta-analys is. Arthritis Rheum 26;54:312 24. 2. Lau J. Joann idis )P, Schmid CH. Summing up evidence : one answer is not always enough. Lancet 1998;351:123-7. 3.loannidis )P, Gwinn M, Little ), Higgins )P, Be rnstein )L, Boffetta P, Bo ndy M, Bray MS, Brenchley PE, Buffler PA, Casas )P, Chokkalingam A, Danes h ), Smith GD, Do lan S, Duncan R, Gruis NA, Hartge P, Hash ibe M, Hunter D), )arvelin MR, Maimer B, Maraganore DM, Newton-Bishop )A, O'Brien TR, Peterse n G, Riboli E, Sa lanti G, Seminara D, Smeeth L, Taioli E, Timpson N, Ui tterlinden AG, Vineis P, Ware ham N, Winn DM, Zimmern R, Khoury MJ; Human Genome Epidemi ology Network and the Network of Investigator Networks. A road map for efficient an d reliab le human genome epidem iology. Nat Genet 26;38:3 5-4- Atkins D, Best D, Bri ss PA, Eccles M, Falck-Ytter Y, Flottorp S, Guyatt GH, Harbour RT, Haugh MC, Henry D, Hill S, )aeschke R, Leng G, Li berati A, Magrin i N, Mason J. Middleton P, Mrukowic ), O'Co nn ell D, Oxman AD, Phillips B, Sc hu nemann H), Edejer TT, Varonen H, Vist GE, Williams )W )r, Zaa S; GRADE Working Group. Grading qual ity of evidence and strength of recom mendations. BM) 24;328:149. 5 Lau), Antman EM, Jimene-Silva), Kupe lnick B, Mosteller F, Cha lmers TC. Cumulative meta-analysis of therapeutic trials for myocardial infarction. N Eng! J Med 1992;327:248-54. 6. 1oannidis )P, Rose nberg PS, Goedert)), O'Brien TR; Internation al Meta-analysis of HIV Host Genetics. Metaanalys is of individual participants' data in genetic epidemiology. Am) Epidemiol 22;156:24-1. 7 Lau ), Joann idis )P, Terrin N, Schmid CH, Olkin I. The case of the mislead in g fun nel plot. BMJ 26;333=597 6oo. S. loannidis )P. Contradicted and initially stronger effects in highly cited cl inical researc h. )AMA 25 ;294:218-28. 9- Pa n Z, Tri ka linos TA, Kavvo ura FK, Lau ), Joa nnidis )P. Local literature bi as in genetic epidemiology: an em pirica l evaluation of the Chi nese literature. PLoS Med. 25;2:e33 4.

iyi KLiNiK UYG U LA MALAR Cern Oesen Doktor, Ares CRO, istanbul Bu oturumda iyi Klinik Uygulamalar'm ana hatlannm Uerinden gec;:iyor olacag1. iki kav- 7 1 ramdan bahsedecegi: ilki GCP ya da Good Clinical Practice ya da Good Clinical Research Practice, digeri ise butun dunyada kabul ed ilen bic;:imi ile ICH GCP'dir. GCP, 1997'deki ilk ICH GCP'deki tammma bakarsan1, bir etik ve bilimsel kalite standard1d1r. Bu standart neyi belirler? insanlarm katdd1g1 c;:al 1 ~malarda, c;:al1~malann tasanm1, yurutulmesi, kaydedilmesi ve bildirilmesinin standard1n 1 olu~turur. Bu standartlara uyulmas1 sayesind eyse temelde iki yarar elde ediyoru: Bunlardan ilki, bu c;:al 1 ~malara katdan insanlann haklannm, emniyetinin ve iyilik hallerinin korunmasl, ikincisi ise elde edilen verilerin guvenilir olmas1d1r. Bu tan1m1 daha ~emat ik gtirmeyi denedigimide, GCP'nin bie c;:a l1 ~ma l ann tasanm1, yurutulmesi, kaydedilmesi, ilenmesi, denetlenmesi ve bildiriminin standartlann1 saglad1g1n1 gtiruru. Bunun sonucunda da, bu standartlann uygulanmas1 ile elde edilen veri ve bildirilen sonuc;:lar dogru ve inan1llr kabul edilmektedir. E~ amanl1 olarak ikincil hedefi ve saglad1g1 ikincil kaan1m bu c;:al1~malarda yer alan insanlann haklar1, butunlukleri, bilgilerinin gililigi, sagliklan ve iyilik hallerinin korunmas1d1r; bunun guvencesin i olu~turan GCP ba1 Ulkelerde yasal bir orunluluk olmakla birlikte, ba1 Ulkelerde surec;:ler halen devam etmektedir. Ba1 Ulkelerde bir c;:al1~ma yap 1lacaksa GCP'ye uymak bir orunluluk olarak gec;:mekte, kimi Ulkelerde ise ceai mueyyideleri alan bir yasal c;:erc;:evenin ic;:inde.ver almaktad1r. Neden GCP'yi bilmek gerekir? GCP'yi bilm e den, GCP uygulamadan yap1lan bir klinik c;:al l ~ manm sonuc;:lan, bu sonuc;:lann ula~mas1 beklenen noktalardan reddedilip geri dtinebiliyor. Bilimsel c;:evreler GCP'ye uymadan yapdan klinik c;:al1~malann sonuc;:lann 1 reddedebiliyor ya da bir ilacm ruhsatlandmlmasma ytine lik bir c;:al 1~m a sti konusu ise, GCP uyumsulugu, ruhsatlandlrma otoritelerinin o c;:al1~manm verilerini kabul etmemelerine yol ac;:1yor. Bunun sonucunda, c;:all~mayl yapan ara~t1nc1 da ki~isel olarak etkileniyor ve art1k inandmcd1g1, yapt1g1 i~in guvenilirligi konusunda soru i~aretleri ortaya c;:1k1yor. GCP'ye uymayan ara~tmc 1 hem kendi inan1l1rl1gln1, hem de c;:all~t 1 g1 kurumun guvenirliligini a~1nd1rm1~ oluyor. ll\ N ' ::;: u

72 a. 1- -' WJ Ul > -' :.: I V). -' Cl -' 1- :.: Yakm amanlarda degil, bundan 7-8 yil once ba;;1ma gelen bir olay1 brnek verebilirim; hala bener ;;eylerin ya;;anmas1 mumkundur. Bir hekim arkada;;1m1 bir gun bana telefon ederek, makalesini bir dergiye gbndererek yay1mlanmasl ir;:in ba;;vurdugunu ancak derginin r;:al1;;manm etik kuru! onay1n1 sordugunu ve almmam1;; oldugunu bgrenince de makalenin reddedildigini sbyleyerek, etik kuru! onay1n1 ;;imdi nasil alabileceklerini sordu. ~al1;;ma bitmi;;, makalesi yajlmj;;tj ve art1k bunun etik kuru! onay1 olamad1. Peki bunu sonur;:lan ne oldu? Bir dergi makaleyi reddettiyse ba;;ka bir dergiye gbndermemi mumkun degildir. Ba;;ka dergiye gbnderse bile, verdigi arar art1k geri dbnulebilir degildir. Peki ne arar vermi;; olabilir? Bir dergi TUrkiye'den, bir Universiteden gelen bir makalenin, etik kuru! onays1 bir r;:al1;;manm makalesi olabilecegini gbrdu. Bu bnyarg1y1 besleyen bir ;;eydir; art1k belki de o dergiye TUrkiye'den giden bir ba;;ka makale de bnyarg1yla alg1lanacak. Sonur;:ta GCP'ye uymak hepimiin yapmas1 gereken bir ;;eydir; yaln1ca ki;;isel kaan1m ir;:in degil, daha buyuk du;;unuldugunde de i;;imie yanyor. Klinik r;:al1;;malar yaln1ca ilar;: r;:al1;;malan demek degildir ancak i;;in bir ilar;: r;:alj;;masj boyutu da vardlr. l<linik r;:alj;;malann bir ba;;ka komponenti alan ilar;: ;;irketleri ir;:in de bu konu son derece bnemlidir. GCP'yi ilar;: ;;irketleriyle ko;;ut algilamak gerekir r;:unku ilar;: endustrisi her aman ir;:in mutlaka GCP'ye uyum istemektedir. ilar;: endustrisi yapt1g1 r;:al1;;malann buyuk bir bblumunu ruhsatland1rma amac1yla kullanmay1 hedeflediginden GCP uyumu sb konusu degilse ilar;: ;;irketinin o r;:alj;;malannj ruhsatland1rma verisi olarak kullanmas1 mumkun degildir. l<linik r;:alj;;malar r;:ok pahal1 giri;;imler oldugu ir;:in GCP uyumunun olmamas1 bir yandan dunya kadar paranm da sokaga at1lmasj anlamma gelebilir. bte yandan GCP'ye tam uyum deneklerin, insanlann, r;:alj;;maya katilanlann haklan ve saglildannmm korunmasmm yan1 s1ra, yapt1g1ml i;;in kalitesininin guvence altma almmas1n1 da sagl1yor. Sonur;:ta GCP'ye uyarak bir r;:al1;;ma yap1yor olmak, yaptlgmj r;:alj;;man1n bilimsel ar;:1dan su ger;:irme olmasj ir;:in de kullanmam1 gereken bnemli enstrumanlardan bir tanesidir. GCP'nin ya da ICH GCP'nin geli;;imine bakarsak, GCP'nin dogum yerinin Amerika Birle;;ik Devletleri oldugunun kabul edildigini gbruru. GCP olarak kodladjgjmjda boyle olmakla birlikte, surecin ABD'deki dogumunun bncesi de mevcuttur. Profesbr Yalcl'nm daha once sbyledigi gibi, ilar;: r;:alj;;malannm ger;:mi;;i 15 yila uan1yor ancak bunun 2. DUnya Sava;;1'na kadar alan bblumunde hir;:bir kural yoktur. "Hir;:bir kural yoktur," derken, gerr;:ekten de hir;:bir duenleyici olmadan 2. DUnya Sava;;1 sonuna kadar geliniyor. Bunun bie kaybettirdigi r;:ok ;;ey var. Basit bir brnek verirsek, ger;:en yuyilm sonlannda GCP kurallan i;;liyor olsayd1, bi parasetamolu (asetaminofen) kullanmak ir;:in 1958 yilma kadar beklemedik. Parasetamolle yapilan ilk r;:alj;;malarda, 19. yuy1l1n sonlannda, bir makalede ilacm toksik oldugu belirtilince asetaminofenin ilar;: olarak kullan1m1ndan vager;:ilmi;;tir. 195'lerden sonra yeniden ele al1n1p aslmda toksik olmadjgj ortaya r;:il<anlmcaya kadar bu durum surmu;;tur. GCP olsaydj ne degi;;mi;; olurdu? GCP'nin dayatt1g1 kurallardan biri ;;udur: ilacm kural1na gore Uretilmi;; olmas1, ilacm gerr;:ek anlamda bir ilar;: oldugunun kan1tlanmas1 ve hatta bunun ir;:in etik kuru! dosyalanna Uretim sertifikas1n1 bile koymaml isteniyor. ParasetamolUn 189o'larda yapilan o r;:al1;;masmda, safla;;t~r~lmam1;; bir parasetamol kullan1lm1;; ve karaciger toksisitesine dayanilarak, 6o yil sureyle bu yanl1;; nedenden bturu tjbbm kullan1m1na girememi;;tir diyebiliri. l<linik r;:al1;;malarla ilgili ilk duenleme 2. DUnya Sava;;1'ndan sonra yapilm1;;tjr. ikinci DUnya Sava;;1 yillannda Nailerin ve Japonlann sava;; esirlerine ve toplama kamplanndaki r;:e;;itli insanlara yaptildan medikal testier ve deneyler (brnegin soguga dayanma, belli ko;;ullarda blum suresinin ara;;t~r~lmas1 gibi), i;;kence kabul edilebilecek medikal ara;;t1rmalar ilk tepkileri dogurmu;; ve sava;;m hemen sonrasmda NUrnberg Mahkemeleri SJrasmda ilk kurallann ortaya konmasjyla NUrnberg Yasas1 ortaya r;:jkmj;;tjr. NUrnberg Yasas1 r;:ok iyi niyetli ancak r;:ok naif bir yasadjr ve r;:ok fala bir duenleme getirmemi;;tir. NUrnberg Yasas1'n1n hukumlerine gore insanlar bir r;:al1;;maya almacaksa, bncelikle nalan alm maljdjr ve bu r;:al1;;madan arar gbrmemeleri bir bnko;;uldur. betle sbyledigi budur. Ancak NUrnberg Yasas1 uygulamaya ger;:memi;;tir. Aradan y1llar ger;:tikten sonra iki olay, bir felaket ve bir realet, dunyanm akl1n1 ba;;ma getirmi;;tir. Bunlardan bir tanesi Amerika Birle;;ik Devletleri'nde devletin yapt1g1 bir r;:al1;;madjr. National Institutions of Health' in yapt1g1 Tuskegee Sifilis

<;:al 1 ~mas 1 denilen bir ~a l1 ~mada, fakir eyaletlerden birinde bir tanm kasabasmda yakla~1k 4 siyah tanm i~~isi bir sifilis ~al1~masma a lm m1~. bir gruba penisilin verilirken, diger gruba ise plasebo verilmi~tir. Ara~t1nc 1l ar, tum hastalara ila ~ verdiklerini si:iyleyerek, yani insan lan kand1rarak ~al1~mada tutmu~ ve bir grup hasta yakla~ 1 k olarak 2 yll sureyle tedavi edildiklerini annederken tedavisi b1rakil1p hastal1g1n ilerlemesine iin verilmi~tir. Sonra ~al1~mada yapilmakta olan lann farkma van lm1 ~t 1r. ikinci olay, birinci olayla a~ag1 yukan e~amanll olarak ger~ekle~en ve hepimiin ~ok daha yakmdan bildigi talidomid facias1d1r ve 196o' lann ba~mda ya~anm 1 ~t1r. Bu iki olay dunyanm aklml ba~ma getirmi~ ve tum dunyada koordinasyonlu olmayan, birbirinden bag1ms1 duenleme ~a l1 ~ma l a n ba~lam1~t1r. ilk uyanan ve harekete ge~en Amerikalllar olmu~tur. yuden GCP'nin dogum yeri Amerika diyoru. Bu iki olaydan sonra 1967'ye dogru komisyonlar toplan1yor, 197'lerde FDA klinik ara~t 1 rma yapanlar i ~ in ilk kllavuunu ve ard mdan da yakla~1k olarak so tane kllavuu ~ 1k art 1yor. Her alan i~in, romatoloji ~al1~ma lan i ~i n, kardiyoloji ~a l1 ~malan i~in, ~e~itli alan lar i ~i n ayn ayn olm ak Uere ~ok say1da kllavu Uretiliyor. Oellikle yeni il a~ ~al1~malan, yani henu ruhsatlanmam 1 ~ yeni molekuller i~in, inanilma kat1 kurallan alan IND ~a l1 ~ma kurallannl getiriyo r. Bu noktadan sonra da o kurallara uymayan ~a l1 ~ma l an veri olarak kabul etmiyor. Dolay1s1yla ba~ka Ulkelerden gelen ~al1~malan du~uk standartlarda olduklan gerek~esiyle reddediyor ve bir i l a~ ~irketi Am erika Birle~ik Devletleri'nde bir ilac1 ruhsatland1r1p, paarlamak istiyor ise Amerika'da, Amerikal1'lann kurallanyla ~all~malann1 yap1p ruhsat1n1 almak oru nda kallyor. E~amanl 1 olarak ba~ka Ulkeler de sure~leri inceleyerek i:ie l e~tiri yap1yorlar ve ulusal GCP'ler ortaya ~ 1 kmaya ba~ l1 yor. 199'larda Avrupa GCP kurallan ortaya ~ 1k artll1yor ve Avrupa'daki ila~ ~irket l eri de bun lara uyarak ~all~maya ba~l1yorlar. DUnya ila~ paanna bakt1gm1da Japonya, Amerika Birle~ik Devletleri ve Avrupa'dan so nra 3. s1rada yer almaktad1r. Japon lar da kendi GCP kurallann1 ortaya koyup 1991'de yururluge sokuyorl ar. DUnya i:iyle bir noktaya geliyor ki, Amerika Birle~ik Devletleri, Avrupa ve Japonya farkl1 farkl1 GCP'lere gore farkl1 farkl1 ~al 1 ~ma l ar yap1yorlar ve tumu bir digerinin verilerini kabul etmeme egilimi gi:isteriyor. Dolayi Siyla bir ila~ ~irket i dunyanm tamammda bir UrUnU ruhsatland1r1p satmak istiyorsa ayn1 ~all~ma YI u~ farkll cografi lokasyonda, u~ ayn ke, u~ farkl1 kurallar digesine uyarak tekrar etmek orunda kal1yor. Diyelim ki, bir ilacm ruhsatland lrmasl i~in yap1lmas1 gereken ~a l 1~malar 1 milyon dolara mal olacaksa (rakam1 varsay1yorum), bu yuden 3 milyon do lara mal oluyor ve tekrarlamalar, her ne kadar paralel yapmaya ~al 1 - ~ 1 rsan 1 ~al1~1n, gereken sureyi uat1yor. Dolay1 - s1yla bunlann bir ~at1 altmda birle~tirilmesi bir hedef olarak gi:irunuyor; bu sorunu ortadan kaldirmak ve dunyan m uyacag1 bir tek GCP ortaya ~1karmak i ~ in yola ~1k il1 yor. Sonu~ olarak ICH GCP'nin ortaya ~ 1 k 1 ~1n1n altmdaki nedenin temelde para oldugunu si:iyleyebiliri. International olarak nitelendirilen ICH GCP toplantllanna bu U~ bi:ilgeden temsilciler kat1l1yor. it a~ ~irket l er i ve ru hsatland1rma otoritelerinin temsilcilerinin yams1ra, gi:i lemciler de bu toplant1lara kat1l1yor. TU rkiye'ye pasif gi:ilemci bulundurma hakk1 tanm1yor ve TUrkiye adma bir ki~i gidiyor. ICH GCP 1996'da finalie olup butun dunyada kullan 1lmaya ba~ l a n1 yo r. Amerika Birle~ik Devletleri ICH GCP'yi ba1 ~ekincelerle kabul ediyor am a sonu~ta ABD de kabul ediyo r. ~u anda butun dunyada ICH GCP, butun klinik ~a l1 ~malarda uyulan kurallar digesi olarak ku llan 1l1yor. TUrkiye'de bu sure~te durum ~u dueydedir: TUrkiye ba~lang1~ta beklenmedigi kadar h1l1 davran1yor. 1991'de Avrupa GCP'si yaymlandlktan hem en sonra 1993'te, klinik ara~t 1rm alar yi:inetmeligi ve ard1ndan 1995'te iku (iyi Klinik Uygulamalar) kllavuu yaymlan1yor. Bunlar temelde, Avrupa GCP'si k1lavu almarak ger~ek l e~tirilen yasal duenleyicilerdir ve TUrkiye, klinik ara~t 1 rmalan duenleyen kurallan a~1k~as 1 bir ~ok Avrupa Ulkesinden ~ok daha erken olarak yasala~t1rm1~ oluyor. Ne ya1k ki sonras1 gelmiyor ve o noktada kal1n 1yor. TUrkiye'nin yasal duenlemelerini yapmasmdan sonra bir~ok ~ey degi~iyor. ICH GCP 1997'de yururluge giriyor, i:inceki doksandan fala ulusa l GCP k1lavuu art1k ge ~ers i diye ka ld1r1l1yor. TUrkiye ise yururluge soktugu yasal duen lemelerin reviyonunu 1998'den beri hala yapmaya ~a l1~1yor ancak 1993'teki Klinik Ara~t1rma Yi:inetme ligi ve 1995'teki iyi Klinik Uygulamalar k1lavuu biim 73

74 a.. f-...j : : > a::...j ::;: a:: f- " a:: : ""...J "" Cl...J f ::;: a:: kabul ettigimi ve klinik ~al 1 ~ma yaparken, klinik ~all~malanm 1 1 uydurmam1 gereken yasa l duenleyiciler olarak kal 1yor. Bu anlatt1klanm klinik ~al 1 ~malarda etik duen lenlemelerin tarih~esiydi. Kim ara~ tlri C I olabilir diye bakt1g1m1da bunun da belirli kurallannm oldugunu gtiruyoru. bncelikle forme! bir egitimden ge~mi~ olmak gerekiyor. Bir ara~t1ncmm doktor olmas1, umanl1g1nm olmas 1, uman lli< alanmda 5 ylid 1r ~al1~ 1 yor olmas1, incelenen, ara~t ~nl an alanda deneyim sah ibi olmas1 ve bunlann hepsinin belgelenmi~ olmas1 gerekiyor. Ara~t 1 nc1 olmak istiyorsan1, ~al1~maya ay1racak aman 1n 11n olm as1 gerekiyor. Yap liacak ~all~mada hedeflenen ve ara~t~n l acak ala n noktalarm siin bilimsel ilgi alanlannizin i ~ ind e yer all yor olmas1, hedeflenen hasta say 1lanna ula~abileceginiden em in olm an1 ve ayn 1 hasta grubu i~in yan~an ba~ka ~a l l~ma l ann 1 m olmamas1 gerekiyor. Bu raya kadar sayd 1klanmm hepsi tavsiye niteliginde olmakla birlikte, ger~ekten eksiksi bir ~al 1 ~ m a yapmak ancak bun lara uymakla mumkundur.?imdi stiyleyecegimse bir dayatmadlr: iku Kliavuu diyor ki, bir ~a l 1~maya ad 1m atarken o kliavuun yan i TUrkiye'deki yasal due nlemenin siin omulann1a yukledigi yukon farkmda olman1 gerekir. KATKILAR Bir Kat1hmC1: Sondan bir tinceki maddede ge~en ayn 1 hasta grubu i~in yan~an iki ara~t 1 rma yapamas1n 1 demek aslmda ayn1 anda iki ara~ tlrma yapamasm 1 anlamma geliyor. Cern Oesen: Tam bir fiibilite sorusu bu. Eger A endikasyonunda si her ay 5 hasta gtiruyorsanl ve sie bir ~a ll $ma gelmi~se ve o 5 hastanm 5'ini de ~al l ~mada kullanlyorsanl aynl hasta grubunu hedefleyen ikinci bir ~a l1 ~ma alman l ah laki olma. Hasan Ya1c1: Ayn1 noktaya ben de ~ok kat1- l1yorum. Dr. besen "~a l 1~ma ge l mi~se... " dedi; ara~t 1n c1ya ~al1~ma ge lme, ara~t 1n c 1 ~a l1 ~may1 teklif eder ve onu yapar. BUtUn Good Clinical Practice ba~kalanndan gelen ~al 1 ~malan yapan ara~t 1n c1 i ~inse vay halimie! Gayet a~ li < olarak stiyluyorum, burada ~ok buyuk bir sorun varve katli1mcmm yerden gage kadar hakk1 var. Ara~tlncl varsay1m1 ortaya koyacak ve dugun bir ara~t lnciysa ondan sonra onu yapacak. Eger durum boyle degil de, su rekli ba~kalannm ara$tlrmas l nl yapma durumunda kal 1yor ise, bu fevka lade ktitu bir durumdur. Cern Oesen: ideal ko~ullann Profestir Ya 1- c1'nm belirttigi gibi oldugunu biliyoru ancak TUrkiye'de aten gene I i l a~ ~al l $malarmda ara~tlncliann boyle bir ro iu yok. Bunun ya ln1ca ~tiyle bir pratik sonucu da var; ara~t1ncliar ger~ekten taahhut ettikleri hasta say1smm ~ok altmda hasta bu labiliyorlar. brnegin 1 hasta taahhut ediyor, oysa ancak 2 hasta ~a ll $maya giriyor ve ayn1 anda iki ~al1~maya katli1yorsa ara~tlric I a~isindan bu aten yaplimamas1 gereken bir durumdur. Siinkinden tamamen farkl1 bir noktanm altml ~i i yorum ancak kastettigim budur. Hasan Ya1c1: Bu k1 lavu TUrkiye i~in mi yapliml~? Bu TUrkiye k1lavuu mu? Cern Oesen: Evet. Hasan Ya1c1: Bunu TUrkiye i ~ in kim yapt1? TUrkiye'de bilimselligin yaylimamas1 i ~i n yapllml~ gibi duruyor. Bu olas1 bir durum degildir; bir grup kend i a r a~t 1rm alan i ~ in kendi plan1n1 yapacak ve ard mdan ara~t1rma l a nn1 ger~ekle~tirecektir. TUrkiye sadece ba$kalannm ara$tlrmalannm yap 1lacag1, ya ln1ca bu nedenle Good Clinical Practice'e uyulan bir yer olama! Cern Oesen: Son maddeyi soyiuyorsan1; a~1k~as 1 birka~ ~a l1 ~man 1 varsa ve kendinie belirli bir aman hedefi koymu$san1, bu durum hi~bir ~al1~mada ba~anl1 olamaman1 an lamma gelebilir ~UnkU hi~bir ~al 1 ~maya yetecek kadar hasta bulman1 mumkun olma. Hasan Ya1c1: Benim grubum bu ~eki l de $imdiye kadar 15 ~al1~ma ger~ekle~tirdi. Cern Oesen: ila~ ~al1~mas1 olduklann1 varsayarak stiyledim. Uygun hastalan tarayabilmeni, monitoring'le ilgilenebilmeni, ara$tlrlcliar toplantlsma katliabilm eni, ~al 1 ~may l a i li ~kili prosedurleri yerine getirebilmeni ve audit'ler i~in amanm 11n olmas1 gerekir. Bir ~all$ma prensip olarak tak1m ~a l1 ~mas1d1r; yard 1mc1 ara~tlrici kullanmak mumkundur. TUrkiye'de ~ok kullanl lm ayan bir kavram ~a l1 ~ma koordinattirudur. Hekim kalifikasyon lanna, yard1mc1 ara$tlrlcl ka lifikasyon lanna sahip olmayan insanlan en amdan dokumantasyon i~in kullanmak mumkundur.

Ancak bu insanlann mutlaka bir CV verebiliyor olmas1 la1md 1r. Vard1mc 1 ara~t1ncmm CV'sinin de ara~t 1rm aya uygun oldugunu gtisteriyor olmasl ve klin ik ara~t1rma ortammda o (al1~manm yaplimas1 i(in gerekli olan ekipmanm mevcut olmasl gereklidir. Ba~ ara~tlricinln yapmas1 gereken teme l ~eyler (a l 1~manm protokoiunu okumak, tart1~mak ve ondan sonra kabul etmektir. Hasan Ya1c1: Bu kabul edilebilir bir durum degildir. Bu dayatmanm bilimselligin kar~ 1 s1nda oldugunu du~unuyorum. OUr dilerim, bu durumun siden kaynaklanmad1g1n1 biliyorum ancak bu Universitenin ayaga ka lkmasma neden olmal1. "Ara~t1r1c1 protokoiu kabul etmek orundadlr," diye bir dayatma olama. Cern Oesen : Burada anlatt1g1m noktalar tam bir ara~t1 rm a meselesi degi ldir; ila( ge li ~tirme ve ruhsatland1rmas1 i(in yap lian (al 1 ~malann hepsinin belirli bir harmoniasyonda olmas1 gerekiyor. Ara~t1rmacmm (a l1 ~may1 ve (al1~ma ila(lannl iyi biliyor olmas1 kurallardan bir tanesidir ve etik kuru I onay1 almak da yine ara~tlricinln sorumlulugundadlr. Ara~t lri C inln kliniginin hasta alma kapasitesini iyi tingtirebiliyor olm as1 ge rekir. Sorumluluklan arasmda (al 1 ~maya dahil ettigi hasta lardan bilgilendirilmi~ olur almak ve protokol tarafmdan tan 1 mlanm 1 ~ degerlendirmeleri yapmal< ya da yapt1rmak, (a l1 ~ma ila(lannl saklamak ve say1m1n1 ger(ekle~tirmek, kendi (al l ~ma tak1m1na bilgi ak1~1n1 saglamak, veri toplama enstrumam olan vaka rapor formlanm dogru doldurmak ya da eger yard1mc lian do lduruyorlarsa dogru veri kayd1 oldugunu kontrol ederek teyit etmek, monitoriasyona ve monittire aman ay1rmak ve genel anlamda (al1~manm sorumlulugunun getirdigi yukumiuiukleri Ustlenmek de bulunmaktad1r. Vine TUrkiye'ye tigu bir kural da, ara~tlricinln yuruttugu (all~mayla ilgili emniyet verilerini kendi etik kuru luna ve etik kuru I Uerinden de Saglli< Bakan l1 g1'na 6 ayda bir bildirmesi gerekliligidir. Protokole uyularak yurutu imekte olan bir ara~t1rmada, (a l1 ~maya dahil edilen hastalarda ortaya (lkan hasardan ara~t lri CI dogal olarak sorumlu degildir. Ortaya ( lkan bu hasann medikal olarak tedavisi ve/veya tamini sponsorun sorumlulugundadlr. Bunun istisnas1 a r a~t lri C inln protokole uymamas1 durumudur. Protokole uyulmad1g1 aman, sigorta taaddutnamesi i~levini kaybetmektedir. TUrkiye'de henu ara~t 1 rma hastalannm sponsoru veya ara~tlriciyi dava etmeleri durumu ya~anmad1. Evet, TUrkiye'de henu bunun tirnegi ya~anmad1 ancak boyle bir durumda hastanm hekimi/ara~t l riciyi dava etme hakk1 vard1r. Bir ihmal veya protokole uyumsuluk varsa, o aman sigorta ~emsiyesi de kalm1yor. Ancak a(lk (asi ~imdiye kadar bunun tirnegini bu Ulkede duymad1m. Bir Kat1llrnC1: Sponsorun olmad1g1, Prof. Va ZICI'nm stiyledigi ~ekilde kendi ba~ l att 1 g1m ila( (all~malannda bu madde nasi! kar~1lan1r? Cern Oesen: Si sponsor olarak imalamlyor musunu on larm alt1ni? Bir Kat1llrnc1: Sponsor ara~t 1 nc1 m1 oluyor? Cern Oesen: Evet. Bir Kat1llrnC1: Ara~tlriCinln kendisi mi sponsor oluyor? Ama ben bunu ima lamam (U nku ingiltere'deki tirnek gibi bir hasar o lu ~tugunda, ben nasi! kar~ 1 layacag1m? Bir Kat1llrnC1: Bir yerden bir sigorta bulman1 gerekiyor; bir ila( ~irketinden olabilir veya bir hay1r kurulu~undan olabilir. Cern Oesen: En buyuk baglay1c1 ~u anda budur. TUrkiye'de ilk defa olarak bir sigorta ~irketi klinik (ail~malarda sigortalama yapmaya ba~ l ad1. Bunu da bir haber olarak vereyim. Vine ila( (ail~malannda ara~t1ncmm (al1~ma yapt1g1 ila(la ilgili (Ok kapsaml1 bilgiye sahip olmasl gerekiyor. Sponsor aten ara~t1r1c1ya investigator's brochure ad1 verilen dokumanla (al 1 ~ma ilac1yla ilgili bilgi veriyor ancak ara~tlri Cinln sorumlulugu bu bilgiyi hai olmakt1r. Bu ICH GCP'nin de tan1mlad1g1 bir yukum iuiu ktur. Bir audit bulgusu olarak aman aman ortaya (lkmakta ve ara~t1ncmm ila(la ilgili bilgilerinin ye tersi oldugu durumlarla kar~ li a~maktay 1. GCP'yle ilgili olarak Uerinde durmak istedigim tine mli bir nokta advers olay bildirimleridir. Advers olay bildirimleri tiellikle yeni geli~tir il mekte olan UrUnlerde, yeni ila( larda ilac m emniye tini ortaya koymak i( in elinideki tek enstru- 75

_, w V1 w _, "" w _, f..: ::;: man olarak gorlinliyor. Hele ~ok h1lanm 1 ~ ruhsatlandlrma slire~lerinin ya~and1g 1 glinlimlide, advers olay bildirimleri, ilacm advers olay veri tabanmm olu~masma ~ok ciddi katk1da bulunuyor. Hasan Ya1c1: Bu da yanl1~ bir ~ey. Dun kontrollli kl inik ~al1~malarda advers etki veri taban1 olama ~linkli bu ~al1~malara ba~ka grup insanlar girer diye gosterdik. Good Clinical Practice observational ~a ll ~ malarla ilgili degildir. $u an ila~ ~al1~malanndan bahsediyoru ve bahsettigimi ~a l 1~malann hepsi ila~ ~al1~maland 1 r. ita~ ~al1~malann1 anlatt1k ve biim olgulanm11n ancak %6's1 bun lara uyuyor dedik: dlinyanm her yerinde bu durum boyledir. l<oksartro ~al 1 ~malannda, hipertansiyon yan etki s1kl1gl% 3'tlir, oysa osteoartroda hipertansiyon s1kl1g1 % 4't1r. Ben ne kadar teslim oldugumuu ~u an anl1yorum. kend i iflas1m11 bi hamlami~iz. Bunlar "hekimler ara~tlrici olamayacaklar" an lamina gelir. <;:ok a~il< soylliyorum bu durum, "hekimler ve liniversite ogretim liyeleri devam ll ba~kalannm hamladll<lan ~al 1 ~ma l an yapmalllar," anlamma geliyor. "Van etkileri de buradan topluyorum," diyorsunu. Boyle likle bir firma ~ 1 k 1 p selekoksible 2o.ooo k i ~ilik yan etki ~al l ~mas l ba~ l atab i l i yor. Van etki ~a l 1 ~mas 1 demek dogrudan dogruya Helsinki Bild irges i'ne kar~1 ~ 1 kmak demektir; bilimsel olarak yan etki ~all~mas l yapamasm. Van etki ~al1~mas1 yapabilmek i~in hipertansiyona, konjestif kalp yetmeligine egilimi olanlan, lilser ge~ i rmi~ olanlan alman gerekir. Cern Oesen: Bir dlieltme yap1p ruhsatlandirma oncesi ila~ ~al1~malan, yani fa 4 a~amaslna gelmemi~ ~al1~malarda ba~ka advers olay top[ama ~anslmizin o[madlglnl soylemek isterim. Hasan Ya1c1: Peki, bie gelen ve etik kurula giren ~al1~malann ylide ka~1 bu ~ekildedir? Cevabi% o.s'tir. Prof. Direskeneli ileride soyleyecektir; ~ok a say1da fa 3 var, fa 2 aten hi~ yok. Bir Kat1llmc1: Prof. Va1c1'nm da a evvel dile getirdigi gibi, etik kurullann iyi l<linik Uygulamalan ~er~evesinde ~al1~mas1 ~u a~amaya gelmi~tir: etik kurullar bu kurallann denetlendigi ve uygulandlgl yerler olarak var l1 klann1 slirdlirliyorlar ve maa lesef kurumsal bir degerlendirme yapmaktan iyade tamamen ii<u kurallannm uygulandlgl kurullar olarak ~al1~1yorlar. Bunun da ~oy l e bir slklntisinl gorliyoru: etik kurullar maalesef a evvel s1kmt!lann l tart 1 ~t 1 g1ml bir tak1m maddeleri ila~ ~al1~mas1 d1~1ndaki ~al 1 ~ma l arda da dogrudan uygular haldeler. ita~ ~al1~malan d1~1nda da art1k aynen ila~ ~al1~mas1 mant1g1 i~eris indeler; ara~t 1 rmac 1 ya bak 1 ~1, ara~t 1 rma kurallannl degerlendirmesi, hatta ve hatta sigortalamayl dogrudan ara~t1rmac1ya yliklemesiyle etik kurullar art1k inan1lma bir dliende ~a l1~1yorlar. Ger~i Saglil< Bakanl1g1 ila~ d1~1 ~al1~malann kendisine raporlanmas1n 1 istemiyor, boyle bir dlienleme yok, ama maalesef etik kurullann i~leyi ~ i bu mant1kla ylirliyor. Bunu nas1l ~omek mlimklin? Haner Direskeneli: Bu etik kurullann deneyimli olmas1yla, etik kurullarda klinik ara~tlrmacmm bu lunmas1yla, biradan soyleyecegim gibi her dekanla degi~meyen etik kurullann olmaslyla mlimklindlir. Tabii siin dedigini tlirde sorunlann etik kuru llar tarafmdan algllanabilmesi i~in ara~tmcllann boyle ~a l1 ~ma l ar getirmesi de gerekir. B1rakm i~in daha sonraki basamaklann1, bana etik kurullarda ge len ~a l 1~ma l ann ka~ tanesinin birinci basamaktaki bilimsel standartlan kar~ 1l 1yor oldugunu gordliglinlide, i~in or oldugunu alg1l1yorsunu. Bu nedenle biradan soyleyecegim gibi ~a l1 ~ma l an n diayn ma bi le mlidahale etme hakk1n 1 kendimde gorliyorum ~linkli diayn konusunda temel fikri olmayan ara~t l rici lar on lime ye~il ~ayla ilgili ara~t1rma getiriyorlar. Bi Tlirkiye'de daha o noktaday1, bunu unutmayal lm. ita~ ~al 1 ~malan yine de bira daha yliksek bir standard! gerektiriyor ancal( tabii dedigini tlirde sorunlarla kar~lla~ 1 yoru. Hasan Ya1c1: Tlirkiye'deki sorunun farkmdaylm. Ornegin, bir firmanm piyasadan kalkan ilac1 i~in 2o.ooo l<i~ilik bir advers etki ~al1~mas1 yaprna planlad1g1nl ogrendim. Toplumun ila~ firmalanna ve bilim adamlanna gliveni a~mmaya ba~ladl. Bi bilimsel a~1dan ila~ firmalanna hay1r demeyi ogrenmedik~e bu gliven daha da ~ok kaybo lacaktlr.

l<onu~mama ba~larken toplumun ila~ ara~tlrmalanna bak1~1n1 etkileyen bir diger olaydan bahsedecegim. Dr. besen Tuskegee ~al 1 ~mas 1 ve talidomid olaymdan bahsetti. Bunlardan sonra ge len U~UncU t:inem li olay, ~ i mdi anlatacag1m ~al 1 ~mad1r. www.jointandbone.org sitesinden 16 Mart tarihli bir almt1m olacak; ancak gaetelerde de st:i edi ldi, be lki bilenlerini vard 1r. Yeni bir i l a ~ bir Fa I ~al1~ma ~er~evesinde, ingiltere'de Northwick Park Hastanesi'nde ilk defa 6 sagl1kl1 gt:inu lluye verildi ancak tum go nullulerde ag 1r yan etkiler goru ldu. iki tanesi birka~ saat i ~ ind e ~ogul-organ yetmeligiyle yogun bak1m tedavisi gerektirir hale geldi. So konusu ila~. bir Alman firmas1 tarafmdan ge li~tiril en ve romatoid artrit, multiplsklero ve I< LL i ~ in ge li ~ti rilm es i planlanan bir T-hU cre uya nc1s1 antikordur. Son 1 ayd 1r gundemde olan bu konuyla ilgili TUrk ~e bir gaete haberiyle devam etmek istiyorum: 77 Radikal: 4 Nisan 26: 'Fil adam hayata dondu'. ETiK KOMiTE GORS Haner Direskene/i Profesor Doktor, Marmara Universitesi, Tip FakiJ/tesi, Romato/oji Bi/im Da/i Gaeteler toplumun bak1~ a~ li a nn1 belirlediginden, entelektuel kesime hitap ettigi st:iylenen bu gaetenin bak1 ~ a~ 1 s1 t:inemlidir. Den ek kendisine b a~ agns1 ve mide bulantlsmdan ba~k a bir ~ey hissetmeyeceginin soylendigini soyluyor, ilac1 ald1ktan bir saat sonra ~iddetli bir ba~ agns1 saplan1yor, nefes darl1g1 olu ~ uyor, agndan aglayacak hale ge liyor. l<endisini iyaret eden arkada~l onun bir "fil adam" gibi oldugunu, kafas1n1n ~ i ~tig ini st:iyluyor. Olanlan Hindistan'daki ailesine an lata mayan gen~ adam il a~ firmasmdan alacagl 2ooo sterlinlik deney Ucretiyle bilgisayar almayl p l a nl1y ormu~. Daha onceden iki tane il a~ pl 1 ~mas m a katlim1~; her iki deneyde de bahsedi len yan etkilerden daha falas m1 ya~amad 1 g1 i ~ in yine ya~amayacagm 1 varsay 1 yormu~. l<endisine deney oncesinde ilacm hayvanlar Uerinde olumsu etkisinin olmad1g1 st:iy lenmi ~. Hastaneden yen i ~1km 1 ~, digerleri henu ~ 1 kamam 1 ~ durumda ve son cum le olarak "bana mutlulugumu ve sag l1 g1m1 asia ge ri veremeler," diyor. $imdi bu konuda ne gibi sorunlar va r? Birincisi; bu ~al1~mada temel bir hipote sorunu var. Bu hem ara~tmcliann, hem de etik komitenin sorunudur ~UnkU bu ilac1n bir uyanc1 molekui olmasma kar~m hipote, bu mo lekulun sadece regulatuar (anti-inflamatuar) hucreler Uerinde immunostimulatcir etki yapacag1, diger hucreleri uyarmayacag1 Ue rine kuru l mu~.

a. 1- -' I.W V'J I.W -' "" I.W -',_ ::;;: Ger~ekten de bildirildigi kadanyla, maymunlarda yap1 lan lar da dahil olmak Uere, hayvan deneylerinde major bir yan etki goruimemi? ve bu durum ~ail?manm bir surprii olarak kar?ilanna ~1km1?. Ancak bu durum bundan sonra bener Fa 1 ~ail?malann daha or yapilacagmm da bir gostergesidir. ikinci olarak ~ok onemli teknik bir sorun var: 6 ki~iye birden ayn1 anda ila~ verilmi?, hatta birinci hasta komaya girerken ikincisi ilac1 almak Uereymi~. Bu tabii son derece onemli bir sorunu temsil ediyor: gonuiiuier ve saglil< ~al 1?anlan da dahil olmak Uere to plum yan etki olabilecegine inanam1yor. Sorun ~u: ila~ ~ok akut etkili. Hastalara tek tek uygulasalard1, daha dogru olurdu. Evet, bira bekleseler ve ila CI s1rayla uygulasalard1, ilk hastadaki yan etkiyi gorebileceklerdi. Tabii en sonunda da finansal ve hukuki sorunlar var. ingiltere'de bu tur ~ail? malar i~in yap1lan sigorta 3-4o.ooo sterlini ge~meyen bir tutarla sln lrilyml?. Yani hasta Amerika'da olsa, ilgili il a~ firmasmdan birka~ milyon dolar sigorta alabilecekken, ingiltere'de alamayacak. Sonu~ta da olay TUrk basmma da boyle yans 1m1? durumdad1r: '2. dolar i~in hayat tehlikeye at il1 yor.' Gelinen bu ~ok o r nokta, bundan sonra bu tur ~al1~ma l ann nasi! surduru Iecegi konusunda, ne kadar dikkat edilmesi gerektigini gosteriyor. ';i imdi bu noktada, Vedat Hamuryudan'm konu?masmda tartl?tlgl plasebo kontroiiu ~ail?malar konusuna donecegim. (UnkU etik kurullarla ilgili olarak en ~ok tart1~1lan noktalardan biri budur. Dr. Hamuryudan'm da bahsettigi gibi, Helsinki Deklarasyonu'nun orijinal versiyonuna gore, kontroiiu ~al1~malar dahil olmak Uere, her t1bbi ~al1?mada her hastanm kan1tlanm1~ en iyi tedaviye ula?ma hakk1 mevcuttur. Bunu kabaca yorumlarsak, kontroiiu ~ail?ma l ar ve oellikle plasebo kullan1m1 uygun degil gibi gorunuyor. Ancak bunun ~ok onemli bir sorun oldugunu bi radan tart1~acag1m; bu ~er~evede Helsinki Deklarasyonu'nun 22'deki dueltilmi~ son versiyonunda yeni bir tan1mlama mevcuttur: " Yeni bir yontemin yararlan, riskleri ve etkinligi kullanilmakta alan en iyi koruyucu, tan1sal veya tedavi ama~l1 yonteme kar?l test edilmeli," deniyor. "l<an1tlanm1? koruyucu, tan1sal veya tedavi ama~l1 yontemin bulunmad1g1 ~all?malarda plasebo kullan1m1nl veya tedavisi ilemi dl?lamamaktadlr," deniyor ve bu ~er~evede de bir a~lklama notu var. SUrekli imalad1g1m1 ~u formlann son sayfasmda yer al1yor: "DUnya Tip Birligi gene! olarak plasebo kontroiiu ~al1~ma l ann ya l nlca kan1tlanm1~ tedavi yoklugunda kullanilabilecegini onaylar." Ancak kan1tlanm1? bir tedavi bulunsa da, a?ag1daki ko?ullarda, plasebo kon troiiu deney yap1lab ilecegi de eklenmi~tir. Bu ko~ullardan biri, orunlu ya da bilimsel olarak ge~erli metodolojik nedenler dolaylslyla farkl1 bir yontemin etkinliginin ara?tlrllmas1d1r. Bu bilimsel a~1dan tart1?mam1 gereken plasebo kontroiiu ~ail?manm gerekliligi kavram1n1 i~er i yor. ikinci bir ko?ulsa yapilan ara?tlrmanm hafif bir hastal1kta yapi11yor olmas1d1r. Tabii burada hafifin tan1m1 belli degil, kastedilen ba? agns1, dispepsi veya beneri ba?ka sorunlar olabilir. Onemli alan, plasebo alanlann herhangi bir ek ciddi veya geri donu?umsu arar riskiyle kar?lla?mayacak olmas 1d1r. Bu durumda da plasebo kontroiiu ~al1~ma yapilabi liyor. Boylelikle bu konuda bir esneklik saglanml? durumdad1r. Buradaki ikinci soru kan1tlanm1? en iyi tedavi yonteminin ne oldugu sorusudur. Bunu ~ok kabaca yorumlarsak ~unu diyebiliri; aktif kontroiiu ~ail?mayl da yapam1yor olmam1 gerekir ~UnkU ortallkta bir kan1tlanm1? tedavi varsa yeni yapt1g1- m1 her tedavi kan1tlanmam1? olur ve deneysel nitelik kaan1r. Tabii bu yanil? bir yorumdur ~UnkU aktif kontroiiu, e?degerlilik ~ail?malan her aman plasebo kontroiiu ~ail?malann yerini alamlyor. Bunun nedeni, bu ~al1~ma l ann oncelikle?oyle bir temel problemi olmas1d1r: aktif kontroi IU ~ail?madaki standart tedavinin plaseboya Us-. tun oldugunu varsay1yoru, ama tarihi kontrollerle k1yaslayarak. Boyle olunca, ~ail?manm i~inde plasebo olmad1g1 durumda her aman i~in kontrole gore daha etkin oldugunu varsay1yoru. FDA'den iki ara?tlricinln bu konuyu tartl?an iki derlemesi ~ok yararl1 yailard1r: Bir~ok alanda efektif kabul edilen tedavilerin % 3 ila so'sinin plaseboya UstUn olmad1g1 gosterilmi~. meta analilerde UstUn ~1ksa bile tek tek baklld1g1 a man bir~ok ~ail?ma negatif ~1kabiliyor. Yani bu anlamda ~al1?man1n i~inde plasebo kolu kullanmasanl, o tedavinin etkinligini degerlendirmeni or olabilir. Bu yuden ideal ~al1?ma yeni t e davi, standart tedavi ve plasebo kollann1 i~ermelidir. Boyle planlanm l? bir ~ail?ma hem etkisi bir yeni tedaviyi gosterebilir (standart tedavi plaseboya UstUndUr ama yeni tedavi plaseboya Ustun degildir); hem de etkisi bir ~a l1?may1 gos-

gerekir. Peki, diger yakla~1mlar nasi! olabilir? Yeni ajan standart tedaviye ek tedavi (add on) olarak terebilir (ne yeni tedavi, ne de standart tedavi plasebodan Ustun degildir). ideal olarak kar~lla~tlrmall ~al1~malann bu ko~ullarda yap1lmas1 kullan1labilir: ornegin metotreksata diren~li hastalara metotreksat + ba~ka bir tedavi vermeni gibi. Ancak monoterapi olarak etkinligi ara~tlrmada bu, yetersi kalan bir diayn olur. Oncelikle ilac1n tek ba~1na kullan1m1n 1 degerlendiremesini. ikinci olarak, yeni ve standart tedaviler farmakolojik olarak birbirine ~ok bener molekui Ierse bu diayn uygun olmayabilir. Anti-TNF ajanlann etki mekanimas1 metotreksattan ~ok farkl1 oldugu i~in bu yal<la~1m uygun olabilir am a farmakolojik yollar birbirine ~ok benerse, ornegin metotreksat + aatioprin ile ~al1~ma yapamasml. ikinci bir yontem erken ka~ 1 ~ (early escape) modelidir: k1sa sureyle plasebo kullanmak ve plasebo kullan 1m1 s1rasmda hastallgln kotuye gittigi fark edildiginde, geri donu ~UmsU arar olu~madan, hastay1 etkin tedavi koluna ge~irmek. Son olarak Dr. Hamuryudan' m JRA ~er~evesinde gosterdigi ~eki l de bir geri ~ekme (withdrawao ~al1~mas1 yapmak. Deneysel bir tedaviye ba~lan1r ve eger tedavi etkinse belli bir noktada ila~ kesilerek plaseboyla kar~lla~tlrlllr. ~imdi bu ~er~evede etik yonden nasi! bir ~a ll ~ ma tasanm1 yapabiliri? (~ekil1). Sekil 1: Erik Yonden Ara t!rma Tasanm1 (Ellenberg, Ann Intern Med 2; 464) Oncelikle, ~al1~1lan hastal1kla ilgili etkili bir tedavi var ml? Birinci s1radaki sorumu bu olmalldlr. Yoksa, plasebo kontrollu ~al1~ma yapabilirsini. Etkili tedavi varsa o aman soracag1m1 soru, aktif kontrollu e~degerlik ~al1~masmm yeterli olup olmayacag1d1r? Yeterliyse bunu yapabilirsini. Yetersise o aman ~unu sormak gerekiyor: Tedavi sagkal1m ya da geri donu~umsu mortalite Uerine etkili mi? Degilse, k1sa sureli bir ba~ agns1 ~al1~mas1 gibi veya biim alanlmldan ornek verecek olursak belki bir ostreoartro ya da fibromiyalji ~al1~mas1 gibi plasebo kontroi IU ~al1~may1 yine yapabilirsini. Diyelim ki onkoloji alanmda tedavi etkiliyse, o aman ekleme tedavisi yapabilir mi ve bu model uygun mu sorusunu sormak gerekir. Bu model de uygun degilse, etik a~1dan uygun k1sa donem plasebo kontrollu ~al 1 ~ma yapabilir misini? Diyelim bir ayl1k k1sa bir plasebo kontrollu ~a l1 ~ma uygun mudur? BUtun bunlar uygun degilse, o aman ba~a donmek gerekir. Etkili tedavi dedigini tedavi ger~ekten kan1tlanm 1 ~ m1? Si etkili tedavi oldugunu du~unuyor olabilirsini ancak plasebo kontrollu ~al 1 ~malar ve meta ana liler gostermiyorsa (ki dun gorduk ki b ir ~ok alanda meta anali yap mea etkinlikler ortadan kalk1yor) o aman etik komiteyi ikna ederek hala plasebo kontrollu ~a l1 ~ma yapmaya hakk1n1 var ancak boyle degilse o aman art1k tek ~oumunu kal1yor: yeni te daviyi aktif kontrolle kar~lla~t 1 rmak. Tabii bu ~a- 79...,.:::i...,..., "" Vl c;..., :I: Erkili redavi var m1? Akrif konrrolli.i e degerlik c;:ali masl yererli mi? Tedavi sagkahm I geri-doni.i i.imsi.i morbidire i.ierine erkili mi? Ekleme (add-on) c;:ah ma yererli mi? Erik ac;:1dan uygun kisa-di:inem PK<;: yererli mi? Erkili redavi "srandart redavi" olarak kabul ediliyor mu? Y eni red a vi akrif kontrole i.isriin olabilir mi? (-) (+) (-) (+) (+) (-) (+) Plasebo konrrolli.i c;:ah ma (PK<;:) Akrif kontrollii e degerlik c;:ali masi Plasebo kontrolli.i c;:ali ma Ekleme c;:ab masl K1sa di:inem plasebo kontroll i.i c;:ah ma Plasebo kontroll i.i c;:ah ma Akrif kontroll i.i iisri.inliik c;:ah mas1

8o -' tj'l > a:: -' ::;: a:: r t/')o a:: Cl -' r ::;: a:: l1~malar da, en buyuk orneklem sayilannm kullanilmasml gerektiren UstUnlUk ~al1~maland1r. KATKILAR Hasan Ya1c1: Burada da bir eksik var. Diyelim ki, "Beh~et hastal1gmda merkei sinir sistemi tutulmas1n1n etkili tedavisi var ml?" diye sarduk kendimie. Bu sarunun yan1t1 alumsu. Plaseba kantrallu ~al1~ma yapabilir miyi? t;:ak k1s1tll bir durumda yapabiliri, ada ancak araya ba~ka bir escape drug'la girersek. Haner Direskeneli: Niye etkili tedavinin almadlglnl du~unuyarsunu? Burada etkili tedavi den kastettigim siin sadece etkili alduguna inanman1; steraidin etkili alduguna inanlyarsunu. Hasan Ya1c1: Hi~bir algaritma bu dunyada bir deneyimli hekimin onune ge~eme. Hi~bir algaritma, bir deneyimli hekim ve he kim grubunun bir araya gelip, du~unup, bilgilerini vicdanlanyla birle~tirip karar vermelerinin Ustunde goruleme. EndUstrinin amac1 aynd1r ve para kaanmaktlr. Ticaret, ahlak getirir ve a nun kar~isinda, anu dengede tutacak, vicdanla bilgiyi birle~tiren bir grup yak ise durum ~ak vahimdir. $u andaki durumumu ikinci duruma beniyar, benim gordugum budur. Haner Direskeneli: Ama benim soylediklerim tam dedigini naktayla ortu~uyar. Ba~langl~ta aten bir grup ara~tlrici, bu ~al1~may1 diayn edenler bir araya geliyarlar; etkili tedavi alup almadlgma bak1yarlar. Bu artil< endustri sureci degil, tamamen ara~tlricinln surecidir. Buradan itibaren, daha a tart1~mal1 kanulara ge~iyarum: ita~ ara~t1rma donemleri. 1<1saca hat1rlarsak, birinci donem (Fa 1) bira once ald1- g1m1 ornegin bulundugu donem, yani saglil<l1 gonullulerde deneme surecidir. ikinci donem (Fa 2) a say1da se~ilmi~ hasta Uerinde da 51- nlrlannm, aktivite ile yarann denenmesi, U~UncU donem (Fa 3) daha geni~ say1da hasta Uerinde incelenmesi ve dorduncu donem (Fa 4) ise farmasotik mustahar alarak ruhsatlandlnlmasmdan sanraki donemdir. Bu donemleri ~u anda biim bagl1 aldugumu hukuki ~er~eveyi alu~turan 1993 tarihli ita~ Ara~t1rmalan Yonetmeligi'ne gore tan1ml1yarum. ita~ ara~t1rmalannda taraflar kimlerdir? Denekler, ara~tlnc1lar, ara~t1rma kurumlan, duenleyici devlet kurumu, endustri ve klinik ara~tlrma kurumlan (CRO) gibi arac1 kurumlar taraflan alu~turur. Bi etik kamite alarak, ~u an itibanyla, ara~t1rma kurumu ile duenleyici devlet kurumu arasmda yer al1yaru. Peki etik kurulun varalu~ amac1 nedir? Etik kurulun temel amac1, biyamedikal ara~t1rmalara kat1lan deneklerin anurunu, hakk1n1, guvenligini ve esenligini karumaya himet etmektir. Ara~t1rman1n ama~lan bunun onune ge~eme. bncelikle bireylerin anuruna sayg1y1 karumal1y1. Tabii bu ~er~evede de bir adalet ilkesi vard1r; sanu~lanndan taplumun tum kesimlerinin yararlanabilecegi ~al1~malan yaparken fayda ve ararlan tum kesimlere e~it dag1tmak gibi bir yukumlulugumu mevcuttur. Bu WHO'nun etik kamiteler i~in onerdigi bir genet yonlendirmedir. Bu ~er~evede etik kamite bir ~al1~manm yaln1ca etik degil, tum yonlerini degerlendirmek durumundad1r. Bu etik kurula s1k s1k sarulan bir sarudur. Etik kamite ~al1~manm diaynma kan~abilir mi? Evet kan~abilir ~UnkU etik kamite alaym bilimsel, hukuki, ekanamik vb. tum yonlerini degerlendirmekle yukumludur. Bu ~er~evede etik kamitelerin hukuki yap1s1 da onemlidir. Etik kamiteler ba~lang1~taki kendiliginden bir araya gelip degerlendirme yapan kamiteler alma niteliginden ~1karak, yava~ yava~ yonetmelikleri alan, ~al1~ma duenini alu~turan, hem denege, hem de diger taraflara kar~1 hukuki yap!sinl alu~turmaya ~al1~an bir yap1da geli~ mektedirler. Etik kamitenin ralu ne alabilir? $u anda yaln1ca dan1~manlil< yapma naktasmday1. Aslmda etik kamite alarak, karar verici alan Uni versite, devlet vb. gibi kurumsal alu~umlara danl~manlik yap1yaru. Ama ara~t1rmalarla ilgili egitim, superviyan vb. gibi kanular i~in de bir ana kuru! alabiliri ya da ~u anda ~ak a yapilan, ~al1~malann denetlenmesi surecinde dagrudan yer alabiliri. $u an i~in biliyaru ki; TUrkiye'de klasik anlamda ila~ ~al1~malannda sadece ara~tlrma kurulu~lan denetleme yap1yar; etik kamitelerin bunu pek yapt1g1nl gormuyaru. Etik kamite yaln1ca denegin hakk1 i~in bulundugundan tum diger taraflardan finansman alarak da, denetim alarak da bag1ms1z almak arundadir. WHO genet alarak devletlerin ulusal, kurumsal ve yerel dueyde bag1ms1z, ~ak disipliner, ~ak sekti:ircu ve ~agulcu bir yap1da etik kamite kurmas1n1 destekliyar. $imdi bu ~er~evede-

ki sorulardan birincisi, etik komiteyi kim olu~turmali? $u anki bi~imiyle merkei otorite bir merkei etik kurul olu~turuyor, ara~t 1rm a kurumlan da s1kl1kla oldugu gibi dekanl1k ya da ba~hekimlik tarafmdan atanan bir yere l etik kuru[ olu~turuyor. Bir ornek vereyim : Biim etik komitemi 2 Yll once yeni dekanlmizin goreve ge lmesiyle birlikte ben d 1 ~ 1m da butun Uyeleri degi~tirilmesiyle yeni ba~tan olu~turu ldu. Bu yanl 1 ~ bir uygulamadir ~UnkU etik komitenin kendi olu~turdugu yaplyl, bilgilenme surec ini yok sayma an lamma ge liyor. Bag1ms1 bir su r e~te de iki sorun var: Etik kurul tamamen bag1ms1 olabilir ama bunun riski i ~ ~ogalma (inbreeding) olmas1d1r, yani etik komite kendi kafa yap1smdaki Uyeleri surekli atad1g1 i~in farkl1 goru~ler i n yans1mas1 a olabili r. Bu butun bag1ms1 kurumlar i~in ge~er li bir durumdur ve tabii degerlendirmeyi etkileyebilir. ikinci konu ise ~1kar ~at1~mas1d 1r. Etik komite Uyelerinin projeleri ge ldigi aman etik komite ne kadar bag1ms1 olabilir? $u an itibanyla yerel etik komitelerin 1993 tarihli yonetmelige gore be li rlenmi~ bir yap1s1 mevcuttur. ~ klinisyen doktor, birer klinik farmakolog veya t1p doktoru farmakolog, ecac1, biyokimya uman1 ve patolog bu kurulda minimum olarak yer almal1d1r. Bu yonetmeligin neden bir biyokimya uman 1 ve patologun bulunmasj gerektigini istedigini an lamak ordur. Vine yonetmelige gore mumkunse bir t1bbi deontoloji umanmm ve yapdacak ~al1~manm oelligine uygun bir umanm bulunmas1 isteniyor. Diger bir deyi~le, her etik komite toplant1sma ayn bir umanm ~agnlmas 1 bekleniyor. Bu ise yonetmeligin aslmda o s1rada yeterince du~unulmeden hamland1g1n1 du~unduruyor. ';)u an itibanyla yerel etik komitelerin gorevi 1 ve 4 falar arasmdaki protokolleri in celemek ve uygun gordugunu bakanllga gondermek, 4 fadaki protokolleri de gene uygulan1p uygulanmayacagma ka rar verdikten sonra Sagl1k Bakan l1 g1'na bildirmek ve luum gordugunde de ara~t1rmalan durdurmakt1r. Etik kom itelerin gorevleri bu kada rla sm 1rl anm1~ t1r ancak ~imdi yeni bir taslak var. Bira once Dr. besen'den ogrendigime gore 1998'den beri devam etmekte olan bir surecin so nunda en son 2 ay once onumue bu taslak konuldu. Burada ba1 ilgin~ yeni yakla~ 1ml ar var, buntan siinle pay l a~mak istiyorum. bncelikle art1k egitim ve ara~t1rma kurumlan, kamu kurumlan ve Universite hastaneleri d1~1nda A1 grubuna giren oel hastanelerde de ara~tlrma yap 1lmasma iin verme egilimi var. Bunun k1smen ila~ endustrisinin ve belki oel hastanelerin yoneticilerinin (hastaneye herhalde prestij ve para getirecegini du~unerek) istedigi bir ~ey oldugunu du~unuyorum ancak orlu klar i~eriyor. Bu ~er~evede etik kurullann yap1smda da onaylanm1~ etik kurul diye yeni bir olu~um getirilerek degi~iklik du~unuluyor. Burada etik komitenin yetkileri artt1nlacak ve merkei etik komitede olan bir suru yetki artil< yerel etik komiteye ge~ecektir. Komitenin bile~iminde ise yeni olarak iyi Klinik Uygulamalan (GCP) egitimi alm 1 ~ (belki endustri tarafmdan kafasj iyice y1kanm1~ diyebiliri) yani ila~ ara~tlrma- 51 yapm1~ klinisyen ler ve bunlar d1~1nda, birer hukuk~u ve Universite meunu bir Uye (tan1m olarak hasta haklan alanmda orgutlenmi~ sivil toptum kurulu~larmdan gelen ancak sagl1k meslegi mensubu olmayan ve klinik ara~t 1rm alarla ilgisi bulunmayan yani Bat1'daki an lam1yla layman) ve bir t1bbi etik uman1 orunlu bulunacak. Etik komitenin gorev tan1m1 bira daha geni~letilmi~ durumdad1r. Demin 1993 yonetmeliginde ~ok sm1 rl1 olarak sundugum go rev tan1m1, yeni metinde denetleme dahil ara~tlrma formlannm degerlendirilmesi, sigortalann incelenmesi ve her turlu anla~may1 degerlendirecek bir formata donu~turulmu~; yani onay l anm1~ etik kurutun gorevleri art1yor. Peki, onaylanm1~ etik komite kime kar~j sorumlu olacak? Yeni bir Klinik Ara~t1rmalar Dan1~ma l<urulu olu~turuluyor. Merkei etik komiteyi kald1np bunu kurmay1 planl1yorlar. As lmda bu kurul dogrudan yetkili de degildir. Sagl1k Bakanl1g1 bu kurula yaln 1ca goru~ soracak. i ~inde Baro lar Birligi'nden temsilci var, Tabipler Birligi'nden temsilci var, ilahiyat FakUltesi'nden bir temsilci var. Bunun Avrupa Birligi direktifleri ~er~evesinde oldugu soyleniyor ve yine Universite meunu birileri yer al1yor. Yeni taslak bu ~ekilde; tabii degi~ebilir. Peki, klinik ila~ ara~t1rmas 1 nerelerde yapdabilir? Tam te ~ekkullu egitim hastanelerinde ve Universitelerde yapdabilir. ';)u and a bii baglayan yonetmelik bunu soyluyo r ve ne ya1k ki oel hastanelerin, en iyilerin de bile, ila ~ ara~t 1rmas1 yapmak mumkun degildir. GonUllU formuyla ilgili yeni li kler var: GonU llunun kimliginin gilenmesi ve iyi bir gonullu olur formu olmas1 gereklidir, aynca gonulluye odeme yapdamayacag1 belirtiliyor. Tabii farmakokinetik ve biyoe~degerlik ~a l1 ~malan bu- 81

82 -' Vl -'... :;: nun d1~mda bjrakll1yor. Bira once anlatt1g1m ingiltere'deki felaketin ya~anma potansiyeli hala var ancak bunun (OZUmUnUn ne oldugunu da bilmiyorum. Fa t'deki bir ilaci denemeye kimi para vermeden ikna edebilirsini? DU~Unmek or! Ara~t1rmac1 kimler olabilir? $u anki bi(imiyle en a 5 yll sureyle tecrubeli uman olmak gerekiyor. Yeni taslak bu sure orunlulugunu kaldlrlyor; uman olmay1 yeterli buluyor. Bu da aslmda iyi bir yakla~jmd1r. Bira once konu~tugumu gibi, bir ara~t1r1cmm Uerinde (Ok fala (alj~ma olmasj durumunda, i~lerin nas1l yuruyecegi meselesinde yararljdjr. $u anki uygulamada bir kurumdaki en k1demli ogretim Uyesi, tum (alj~malarda surekli ana ara~tjficj gorunuyor ancak baen (al J ~manm detaylanndan haberli olmuyor. Ara~tJncJ l ar bu konuda dogrudan sorumluluk atmall; bu da onu hedefliyor. Bir diger onemli fark, aslmda oellikle yine endustrinin (Ok istedigi bir ~ey alan e~amanl1 ba~vuruya iin verilmesidir. $u anki uygulamada yerel etik komiteden ge(ip, merke etik komiteye ba~vuru yapll1yor. Yeni taslakta, e~amanl1 ba~vuru yap 1labi lecek. Yeni yonetmelik, ~imdiki gibi, as lmda tamamen destekleyicinin yuruttugu ama ara~t1r1cmm yapjyormu~ gibi gorundugu i ~lerin ger(ekten destekleyiciyle yurutulmesini saglayacak. $u anki uygulamada sanki ara~tlric I ara~t1rma yap1yormu~ gibi gorunuyor ama aslmda sadece bir ara~t1rma eleman1 olarak i~ l ev goruyor. ilgin( bir nokta da ~udur: yeni yonetmelikte genetik (ali~malar i(in, bunlann daha or ve normal (alj~malara gore daha uun bir surede degerlendirilecegi du~unulerek, etik komitelere 9 gun sure verilmi~tir. Fa 4 (al1~manm UrUn ileme ve klinik ara~tjrma safhas1 olarak bir tan1m1 mevcuttur. Yeni taslakta ise ek bir tan1mlama kullan1yorlar: giri ~imsel olmayan (non-interventionao (al1~ma. Burada sorun ~udur: TUrkiye'de biliyoru ki, ila( firmalan etik kurullar onune, oellikle kendi ila( larmm kullanllmasm1 tercih ettikleri ancak adma golemsel dedikleri Fa 4 (alj~malan getiriyorlar. Bakanl1k bun lann aslmda ger(ek golemsel olmadjglnj, non-interventional tan1mlamasmm burada gerekli oldugunu du~unuyor ve ben de buna kat1l1yorum. SUre( soyle tan1mlanabilir: UrUnU ruhsata uygun re(etelendiriyorsun ama re(eteleme hastanm (a l J~mada yer alma karanndan bagjms J ger(ekle~iyor. Diger bir deyi~le, poliklinikte standart hastalara ila( re(eteleniyor ve o ~al1~mada da bunlar o dagiljmj yansjtjyor. A firmasmm golemsel (alj~masj oldugu i~in hekimin romatoid artrit hastalannm % 9'1 A firmasmm ilacm1 almayacak; birinci tan1m budur. Bu bir protokole gore olmayacak, tamamen ger(ek klinigi yans1tacak, hastaya ek tan1 ve ileme yontemleri uygulanmayacakt1r; standart ne yapillyorsa o ger(ekle~tirilecek ve veri analii i(in epidemiyolojik yontemler kullanllacak. Bakanllgm ~u anki yakla~1m1 bu (alj~malarda sigorta istememe yonundedir ancak bu konuda tam netle ~ilmi~ degildir. Bu tip ~al1~malar, biim post marketing donem (alj~malan dedigimi, ger~ekten yan etkileri degerlendirecegimi nitelikteki (alj~malardjr. Bu ~al1~malan oellikle endustri desteginin agjrlil<lj oldugu, ~u anki bi(imiyle Fa 4 denen golemsel (alj~malardan ay1rt etmek gerekiyor. Bu ger(ekten tam klinik pratigimii yans1tan non-interventional trial tanlmldlr. KATKILAR Banu ~ak1r: Benim bir itira1m var. Fa 4 ~alj~malar golemsel ara~t1rmalar degildir. Bence tam olarak golemsel ara~t1rmada, si ya~ama mudahale etmesini, her ~ey spontand1r, yani sadece golersini. Fa 4 (alj~malarda bir mudahale var ama ila( hali h'amda ruhsat l anm 1 ~. Bira once konu~ulan (alj~malar grubunda ben de bira yer ald1m; Sagl1k Bakanl1g1 boyle bir (a [J~ma yapmak istiyor (UnkU oellikle golemsel ya da post marketing (alj~malarda am a( agjrlil<lj olarak ila~ firmalannm seeding yapmas1: ila( firmas! "ben be~bin ki~iye gidecegim," diyor. Sadece kendi ilacjml kontrol edecegim diyor ama TUrkiye'de be~bin hasta yok onun kontrol edebilecegi ama ila( firmas1 (al1~may 1 yap1yor, bu arada butun hekimler ~al1~malardan haberdar oluyor, ila(tan haberdar oluyor, yamaya eli alj~jyor; ondan sonra U~bininci ki~ide "ben bu (alj~mayj yapamayacag1m (UnkU be~bin ki~iye ula~amjyorum" deniyor. Zaten TUrkiye'de o (alj~mayj yapabilecegini 5 bin ki~i yok ama sonu( ne oluyor? ita~ firmas1 kendi ilacm1 tan1tm1~ oluyor. Ba" kanl1k boyle ~al 1 ~malan kontrol etmek i~in bunu yapt1 ~UnkU klinik ~al1~malar i(in bir ~al1~ma grubu vard1 ancak bu tur (alj~malar i(in yoktu. Bu sefer de ~oyle bir S1kmt1 oldu: TUrkiye'de bir (alj~ma yaptlglnjz aman sponsorun bu (alj~malan odemesi gerekiyor (UnkU Emekli Sand1g1 artjk siin yapt1gm1 tam kan say1mlannj ya da faladan bir kreatinin ol(umunu odemek istemiyor.

Ancak bu ke i l a~ firmas1 da diyor ki, "bu spantan re~eteleme yani bi hastaya bir?ey yapmayacagl, sadece onun degerlerini ol~ecegi". Bu ~a l i?ma l an giri?im se lden ay1rmak i ~ i n giri?imsel olmayan denmi? ancak bunlar ru hsat sonras1 yaptlglniz golemsel ara?t1rma lard 1r. Bu ara?tlrma olacaksa faladan bir kan say1mmm odenip odenm eyecegi konu?ulmalldlr. Burada tabii geri odeme kurumlarmm da gundeme gelmesi la1m ; yan i geri odeme kurumu ne kadann1 odesin? Eskiden her?eyi onlar oduyordu. Haner Direskeneli: ila~ dl?l degil belki ama endustri destekli olmayan diyebilecegimi ~a l!? malann da yap 1lmasm m gerekli oldugu ve bu durumda da baen iyi Klinik Uygulamalan ile ilgili tan1mlann kapsam di?l birakilabilecegi yonunde du?unceler var. Oikemi a~1smdan ila~ ara?tlrmalannda ana sorunlar nelerdir? ilk olarak, ila~ firmalan a~1s 1nd an bira once an latilan iyi Klinik Uygulamalar1 ' na uygu n klinik ara?tlrma merkei gereksinimi dunyada art1yor. Basit bi r ornekle, art1 k Amerika'da ag1r RA'I1 hastalann buyuk bir k1sm1 anti-tnf ajanlar ile tedavi olabildigi nden ye ni bir biyoloji k ajan ge li?tirmek isteyen firma yeterince hasta bulam1yor. Baen sadece bu nedenle bile sosyal guven li gin daha aylf oldugu Ulkelerde ara?tlrma merkei anyorlar; TUrkiye de boyle bi r Ulke olarak goruiuyor. Ancal< unutmamam1 gereken, herkesin bu konuda ciddi so rumluluklan old ugudur. Bence?U anda, en am dan istanbul i ~in denebilir, ara?tlrlcilann bu tur ~a il? m a l ar i~in motivasyonu du?uktur. Motivasyon olmamasmda neden be lki bu ~al!? malann akadem ik ya?ama fala katkisi olmad!gl ger~egidir. (:UnkU ~a l l?ma plan lamas1, anali, ya Zim a?ama lannda hemen hemen hi~bir kat1i1m olmuyor. a~ 1d an ciddi bir akademisye nin bu ~a ll?ma l ar l a motive olmas1 akademik yonden mumkun degildir ancak as lmda aten motivasyon ba?ka yerde aranmali dir. BUt~esi alan bu ~a l!?ma sayesinde, o but~eyle boiume ciha ve altyap1 alm1 yo r; belki bir miktar da ara?tlr!c iya ge ri donuyor. Ara?tlrlclya donen miktar as lmda ya km ama na dek daha yukse kti, ama art1k bakanlik da bu i?i cidd iye alarak " butun but~ e doner sermayeye yatacak," diyor ve sonu~ta doner sermayeden bunu iyi organie eden kurum lar, ornegin san1yorum Doku EyiUI, daha fala ara~tlrma talep ed iyor. istanbul ve Marmara Oniversiteleri gibi kurumlarsa ara?tlrmacilann art1k bu i? i yapmak istemedigi yerler durumundad1r. Tabi i ikinci bir sorun bu ara?tlrma lann getirdigi i? yukudur. Bu i? yuku yard 1mc1 personel gerektiriyor. A r a~t 1 ncilar ise s1klikla yard 1mc1 persane! kullanmadan, yeterli aman ay1rmadan ~ali~malan yapmak istiyorlar ve o aman da i~ler yu rumu yor. Belki oe ll e~mi~ il a~ ara~t 1 rma merke leri gibi merkeler, diger bir deyi~le ek bir yerde birka~ farkl1 displinden ara~t 1 rman1n birlikte yurutu idugu ve bu i~in admm konarak, ya lnlca bu amaca yone lik ~al1~malann yurutuidugu me rke ler olm as1 bu i~i kolayla~t 1 rab ilir. Etik komitelerin ne sorunlan var? $u anda TUrkiye'de 82 tane yere l etik kom ite var. Tabii bun lann hepsinin standartlan ayn1 degildir ve Sagl il< Bakanl1g1 bun lan aa ltmak istiyor. Onaylanm l? etik komitelerin amac1 k1smen bu olm akla beraber, ba~ka bir sorun etik kurullann buna ham olmayl?idi r. Biimki gibi ba1 yerel etik komiteler hala amanlann m onemli bir k1sm m1 loka l dosyalarl a ge~ iri yor l ar. Bunlar ila~ ara~t lrm a SI niteliginde olmayan, ancak as lmda bir k1sm 1 bilimsel, etik vb. yo nlerden ~ok daha buyuk sorunlar ta? lyan ~al l ~malard 1 r. Bi bun ian dadege rl endiriyoru. Buna kar? ilil< as lmda ila ~ ~a l! ~ malannm say 1lan ~ok da yuksek degildir. Ger ~e kten a ra ~ tlrici inisiyatifi ile ba~lat1 iml? alan ~all~malan degerlendirecek alan ku rullann baglm SIZ olmas1 gerekir. Hasan Ya1c1: Diyelim ki Beh~et hastal1gmda bir aspirin ~al1~mas1 yapmaya karar verdik. Bunu topluma an latmanm hi ~b ir sakmcas1 yak. Boyle bir ~a l 1~maya gerek var mi? YUde yu var! <;:ocuklann ka nser ~al 1 ~malannm hi~biri il a~ firmalanndan destek alm 1yor. Ama il a~ ~a l1 ~mas 1 deyince toplumun aklma hemen ba~ka?eyler ge liyor. Niye? Biim yuumuden geliyor. Bi kurallan boyle yapa r isek geli r. Cem Oesen: Klinik pratikte hekimlere hi ~b ir kisltlama konmaken klinik ara~t1rmalarda bu kadar kisitlanma konmasmm ve ara~t 1 rma l ann sadece ila~ firma lannm sponsorlugu ve on lann yad 1g1 protokollerle yap1 lmasmm tehlikeli bir ~ey oldugunu du ~ UnUyorum. (:UnkU ben hastay1 tedavi ederken bir hastaya bir ilac1 ve riyo rum ve "niye verd in?" diye soruldugunda "faydali olacagml du ~ UndUgUm i ~ in ve rdim," dedigim anda i ~ bitiyo r. $u anda bu uygulamada bir hastaya bir ilac1 vermek serbesttir; hi~bir kisltlama, sigorta etme filan gerekmiyor. ::::; "" til c; <C :I:

-' Vl > -' ::E f-- 1/).. <t ::.:: -' ::.:: -' f- ::E Bir Kat11lmC1: Hay1r alabiliyorsun. (ok a ila~ta endikasyonuna bakll1yor. Yani hastay1 tedavi ederken hi~bir k1sltlamam1 yak; yani "ben bu hastaya iyi gelecegini du~undum," dedigini anda, "daha once ba~ka hastalanma verd im," ya da "hocamdan duydum, o bir hastasma vermi~. iyi ge lmi ~,'' dedigim anda hukuki bir sorun yak. Am a ayn1 ~eyi bir klinik ara~t1rmada yapacag1m dedigim aman o kadar ~ok yukumiuiugu var ki! Yan i bu bira paradoksal. Ben klinik ara~t 1 rma i~in hastaya iyi ge lir du~uncesiyle her ~ey i verebiliyorum, ara~t 1rma yaparken ~ok klsltlanlyorum ve ancak endustri isterse, para verirse, protokolunu yaarsa yapabiliyorum. Yan i bu kurallann bira duelti lm esi gerekir. Haner Direskeneli: noktada etik komite veya Sagl1k Bakanl1g1 bunun ne kadar iyi niyetle yap lld1gm1 bileme. Ornegin, yeni bir immunosup resif ilac1 hastalarda denemek istiyorsun; ~ok bilimsel nedenle de olabilir bu, ancak o immunsupresifin eskisin den 1 kat pahal1 olma Siyla da olabilir. Siklil<la biliyoru ki, oellikle bu golemsel nitelikteki a~ ll< ~al1~malar TUrkiye'de bu tor motivasyonlarla yap!l1yor. Bir de ~u tehlikesi var: Bunlann bilimsel yon U ay1fsa literaturu de etkiliyorlar; yani literaturde bu tor golemlerden elde edilen bir~ok so nu ~ bulunuyor.?im di burada sen in durustiugun ne kadar degerlendirilebilir? l<a~mllma olarak bir oi~ude reguiasyon olmak orunda; yani sen in hastaya tedavi ama~l1 vermenle ayn1 ~ey degil. Bir Kat11lmC1: l<linik ara~t 1 rma lar ya da randomie klinik ~a l1 ~malann klinik pratigi iyi yan Sittlgma katllm1yorum. (UnkU klinik ~al1~malara bakarsan metotreksat1 kullanmamak la1m, klinik ara~t1rmalanna bakarsan metotreksatm etkisi hem a, hem de yan etkisi ~ok fala. Romatoid artritte s1k s1k karac iger fonksiyon lann1 kontrol etmen la1m, ama bi klinik pratikte kullanlyoru. ita~ endustrisi para yat1rd1g1 il a~ l ann ~all~ malannl oyle tasarl1yor ki etki en iyi, yan etki en du~uk ~1k 1y or. Bir ornek vereyim: metotreksat etkisi deniyor, bunu herkes soyluyor. Halbuki metotreksat1n etkisi oldugunu soyleyemeyi ~UnkU ~al1~ma ancak uygun ~eki ld e ~a l1 ~ 1l mam 1 ~ diyebiliri. Bir Kat11lmC1: Ben Doku EyiUI Oniversitesi'nde ita~ Ara~t1rmalan Etik l<u rulu'ndaylm. Etik kurulun sorunlanndan biri ara~t1r1cmm tan1m 1. Be~ y1l1 1k uman olmasmm gerekmesi yuunden ger~ekten bir a r a~t 1r1cmm UstUnde 15 tane ~all~ma olabi liyor ve tabii it a~ firmalannm duenlemi~ oldugu ara~t1rmalarda ~all~mac 1 olarak ~al1- ~ 1 yor aslmda ve baen ~all~ma hakkmda <:ok fala bilgisi de olmuyor. Ornegin etik kuru! bir ~eyler soruyor ama bilgisi yak. Ger<:ekten bu yen i duenleme buna bir ~oum getirebilir. Fato~ Onen: Bi im etik kurulumuda bir hukuk~u varve devaml1 kat1 l1 yor toplantllara; aslmda son derece faydal1 da oluyor ger~ekten, oellil<le sigorta konusunda. Oniversitenin hukuk faku itesinden bir gorevli, bir ogretim Uyesi, her toplant1ya geliyor ve olduk~a da faydal1 oluyor. Oellikle bu sigorta poli~elerin in degerlendirilmesinde, hastalann sigortalanmas1 konusunda o l duk~a yararl1 oluyor. Bunun d1~mda tabii etik kuru lun en orland1g1 konulardan biri plasebo kontroliu ~a l1 ~ma l ar. Biim etik kurulda ~oyle bir egi lim var: plasebo kontroliu ~a l1 ~malan kabul etmeyelim.?oyle bir du~unce var: buyuk it a~ firm alan bu tor ita~ ~al 1 ~malann1 art1k geri kalm1~ Ulkelerde yap1yorlar, onun i~in bii kullan1yorlar; bu onemli bir sorun. Hasan Ya1c1: it a~ ~ i rketi bir hipertansiyon ilac1 ~1kart1yor diyelim ki; onu once plaseboyla sma mak istiyor. Etrafta diuretik varken, ba~ka il a~ l ar varken ned en plaseboyla smamak istiyor? DiUretikle smamak istemiyor, ~UnkU 5 sene sonra diuretikle smand1g1 aman diuretikten daha iyi olmad1glnln goru im esi mumkun. Bi plasebo r;:a l1 ~masm 1n mant1g1n1 ve etigini bilmiyoru. Sevgili arkada~lar bu ~ok hassas bir konu ama onemli bir konu. Yapllacak ~ey endustriyle birlikte r;:al 1 ~mak, endustriye donup iki tarafm birbirleri i~in yarann1 ortaya koyup birlikte ~al 1 ~mak la1m. Bunun paarl1g1na oturup kar~llil<ll konu ~arak yapmak la1m. paarllk sonunda hem biim -belki ba~ta biim- hem de endustrinin etigi duelecek gibi geliyor bana ve toplum bundan yararlanacak. Haner Direskeneli: Biimle endustrinin r;: l karlannm ortu~ebilecegine inan1yor musunu? Bi lim olarak dogruyu aramak anlammda burada bunu tart1~1yoru; ordaysa ticari ama~ l an, ekonomik ~ 1 karlan alan bir kurulu~ var. Bu i~birligi nereye kadar olabilir? Hasan Ya1c1: Olabilir sevgili arkada~ l ar.?imdi listelere bakal1m; ~u anda kulland1g1m l

ila~lann ~ok buyuk k1sm1 efektif ila~lar, endustrinin Universiteyle beraber i~in i~ine girip kullandigl ila~lar. EndUstrinin bie ~ok yard1m1 var. EndUstrinin hakikaten buyuk katk1s1 var am a kar~l- 111<11 paarllg1m11 yap1p birlikte ~al1~mam1 la1m. Yegane yolu bu ama Avrupa paarl1g1n1 yapmlyor, Amerika'da paarl1g1 ba1 yerler yap1yorlar.?u andaki butun etik kurallar i~te hekimleri buraya gi:iturduier, yemek verdiler vs. ile ilgi li. Halbuki ba~ka sorunlar bence ~ok daha i:inemli. 85 KAYNAKLAR: 1. 5untharalingam G, Perry MR, Ward 5, Brett 5). Castella Cortes A, Brunner MD, Panoskaltsis N. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-cd28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl 1 Med 26; 355: 118-28. ::; :.:: c; "" "" :r: 2. World medical association declaration of Helsinki. Ethical principles for Medical research involving human subjects. www.wma.netlel policy lpdf/17c.pdf 3- Temple R, Ellenberg 55. Placebo-controlled trials and active-control trials in the evaluation of new treatments. Part 1: ethical and scientific issues. Ann Intern Med 2; 133: 455-63. 4- Ellenberg 55, Temple R. Placebo-controlled trials and active-control trials in the eva luation of new treatments. Part 2: practical issues and specific cases. Ann Intern Med 2ooo; 133: 464 7.5. 5 Operational Guidelines for Ethics Committees That Review Biomedical Research, WHO, 2. www. who. intltdr I pu blicationsl pu blicationsl pdf I ethics.pdf

Oet Vitamin E'nin gut tedavisinde faydal1 olabilecegine dair gi:ilemler mevcuttur. Bi de, 6 ay l1 k, ~ i ft ki:ir, plasebo kontrollu bir ~al 1 ~ma ile 2 mg/gun ve 1 mg/gun olmak uere iki ayn dou ara~t 1 rd1k. Vitamin E'nin her iki dou da, urik asit kan dueylerini du~urme konusunda, plaseboya ustun degildi. Giri~ HAYAL ORONO BiR ~LI~MA: GUT TEDAViSiNDE E ViTAMiNi Plasebo KontrollU bir ~ah~ma Yanlt~ Bu/ma Egersii Birka~ yeni ~al 1 ~ma, vitamin E'nin serum urik asit seviye lerini du~ureb il ecegi yi:inunde i pu~ l an vermi~tir. Bunlar ya tek vaka bildirimleri veya ufak hasta gruplannda yapllm1~, kontrolsu, a~ 1 k ~a l1 ~malard 1 r. Vitamin E'nin purin sentein i etkileyebilecegine dair gi:ilem olduk~a eskidir. 193'larda, Bocheim, vitamin E'nin ksantin oksidal bloke ettigini ileri s Urmu ~tu r. Sonrasmda, ba~kalan, asetil koenim A'nm ~ok etkili bir uyari CISI oldugunu ve bi:iylelikle, purin senteini bloke ettigini one surmu~lerdir. Bu nedenle, vitamin E'nin, gut tedavisinde etkili olabilecegi hipoteini, 6 ayllk, ~ ift ki:ir, plasebo kontrollu bir ~al 1 ~ mayl a a ra~t1rd1k. Aynca, vitamini, etkili oldugu savu nulan, iki ayn doda a ra~t 1 rd 1 k. Hastalar ve Metod tar Hastalar, her ikisi de istanbul'da bulunan, Ce rr a hp a~a Tip FakUltesi Romatoloji Ana Bilim Dal1 ve Marmara Onivers itesi T1p Fakultesi Diyabet ve Metabolik Hastal1klar Ana Bilim Dal1 polikliniklerine ayaktan tedavi i~in duenli olarak gitmekteydi. Bu hastalann bir k1sm 1, urik asit seviye lerini du~urmek amac1yla ge~m i ~te vitamin E kullanm1~lard1. Bu hastalardan vitam in E ku llan l ml 3 ay1 ge~mi~ olan lar ~a l1 ~maya dahil ed ildi. Her iki gruptan da gut tan1s1 a lm1 ~ ilk klinik ba~vurulannda urik as it seviyeleri 8.o mg/dl uerinde alan so ya~m uerindeki erkek hastalar ~a ll ~ maya al1nd1. Hastalar, ~al1~maya kat1ld1klan s1rada ku llandlklan ila ~la n almaya devam ettiler. ~a l 1~ma boyunca gut ataklanm engellemek amac1yla, ibuprofen 18oo mg/gun 1 gun sureyle uyguland1. Denekler u ~ gruba randomie ed ildi. Grup A (n=36): plasebo; Grup B (n=36): 1 mg/gun vitamin Eve Grup C (n =36): 2 mg/gun vitamin.n v; a:: N <.:> ::;;...J ::::l Ill- ::; ~

88 a. 1- -' Vl > -' ::;: 1- Ul -' 1- ::;: E. Her U~ ila~ birbirinin ayn 1 tablet formundayd1 ve hastalar tarafmdan kahvalt1dan 3 dakika on ce, gunde birke, a~ karnma al1nd1lar. c;:a l1 ~ma her iki hastanenin etik komitesi tarafmdan onayland1. Her hasta, randomiasyon sonrasmda, bilgilendirme ve onay formu imaladi. Hastalann, her ay, serum Urik asit, hematokrit, serum kreatinin, ko lesterol ve testosteron seviyeleri incelendi. istatistik ana lii i~in Student's t testi kullan 1ld1. S o nu ~; lar Tablo 1, hastalann ~a l1 ~maya almdli<lan donemdeki oe lliklerini gostermektedir. TUm gruplann, ya~. Urik asit seviyeleri ve hastal1k sureleri a~ 1 s1ndan bener olduklan goru im ektedir. Tablo 2 hastalann ~al 1 ~ma ba~mda ve sonundaki ortalama Urik asit, kolestero l ve testosteron seviyelerini gostermektedir. Her U~ grupta da, Urik asit seviyelerinin ~all~ma sonunda anlaml1 olarak du ~tugu go ruimektedir (Grup A i~in p = o.oo8; Grup B i ~ in p = o.oo7; ve Grup C i~in p = o.oos). Serum kolesterol seviye leri nd e an laml1 fark go l e nm e mi~tir. ilgin~ olan, Grup A' dan bir, Grup B'den 3, Grup C'den 6 hasta, uun y1llard1r mevcut olan ~a rpmtli anna, vitam in E'nin iyi ge l digini du~unduier. Oniki hasta degi~ik sebep lerle ~a l1 ~may1 b1rakmak orunda kald1. Sonu~ olarak Grup A' dan 6, Grup B'den 4 ve Grup C'den 2 ki~i ~al1~ma tamamlanmadan b1rakt1 (NS). Boy Ieee, ilacm etkinligi konusundaki in ce leme 96 hasta ile yap lid1. Grup A'da b1rakmak orunda kalan 6 hastanm 3'U ba~ka ~e hirl ere ta~1nd1, diger 3'U hakkmda bilgi edini lemedi. Grup B'de 2 ki~i dispepsi nedeniyle ~ekildi, Grup C'de 1 hastanm tedaviyi b1rakma nedeni ba~ agnlanyd1. Gut tedavisinde vitamin E kullan 1m1na ait bu ilk, ~ift kor, randomie plasebo kontroiiu ~a ll ~ mada, vitam in E'nin plaseboya UstUn olmad1g1 tespit edildi. Orik asit dueylerini bir miktar du ~UrmU~ olmakla beraber, oellikle 2 mg/gun doda, bu bu lgu, plasebodan an laml1 derecede farklli1k gostermedi. Ancak, bu durum ~a l1 ~mada a say 1da hastanm incelenebilmi~ olm asma bag- 11 olabilir- Tip II hata. Sonu~ l anm 1 1 a~1k la yacak bir nokta, Hawthorne bias'1 olabilir. Se rum Urik as it seviyesinin aa lmasmm altmda yatan as 1l neden, her muayenede hastalann diyetleri konusunda sorg ul a nml ~ olmalan olabilir. Bu ~al1~madaki diger onemli golem, kan basmclyla ilgiydi. Her muayenede kan basmc1 rutin olarak oi~uidu. ilgin~ bir ~ek ilde, Grup C' deki 12 hipertansif hastanm w'unda kan basmc1 normalle~ti. Vitamin E'nin kan basmc1 Ue rin e olumlu etkisi Grup B'de de goru idu. Grup A'daki hastalarda bu tur etkiler saptanmad 1. betle, ~a l1 ~mam 1 vitamin E'nin gut tedavisinde faydal1 oldugu hipoteini kan1tlayamad1. Ancak, yine de bir miktar etkinlik golendi; bu konuda daha fala say1da hastayla ~al1~ma l ar Tablo 1. <;:ah~manm ba~mda, hastalann ya~, hastahk siireleri ve serum iirik asit seviyeleri ( ortalama ± SS ) Gruplar N Y!il~ (~tl) Hastahk siiresi(~tl) Urik asit(mg/dl) A (plasebo) 3 58 ± 4.2 1.4 ± 2.4 9.3 ± 1.2 B (vit E 1 mg) 32 59± 3.8 12.8 ± 3.2 9.4 ±.8 C (vit E 2 mg) 34 61 ± 5.1 9.6 ± 2.9 9.8 ± 1. Tablo 2. <;:ah~manm ba mda ve sonunda iirik asit, kolesterol ve testosteron seviyeleri ( ortalama ± SS) Urik asit (mg/dl) Ba~langtc;ta Sonunda Grup A 9.3 ± 1.2 7.2 ±.8 Grup B 9.4 ±.8 6.9 ±1.1 Grup C 9.8 ± 1. 6.7 ±.9 KolesteroHmg/dL) Ba~langtc;ta Sonunda 266.4 ± 38 262.3 ± 12 258.8 ± 13 27.6 ± 14 27.1 ± 18 28.4 ± 9 T estosteron ( nmol!l) Ba~langtc;ta Sonunda 24.52 ± 3.75 25.83 ± 3.36 23. 83 ± 7.4 26.78 ± 3.92 28.42 ± 5.25 3.1 ± 3.1

ya plimal1 d1r. Vitamin E ara rs1 bi r ajand 1r ve bu ~a l1 ~ m a d a tesa dufen saptanan anti hipertansif etki gibi ilave ya rarlan d U ~ Un U l dugu nd e, bu tur ~a l1 ~ m a l a r kes inli kle ge rekli dir. Bi de, kurum u muda bu dogrult uda bir ~a l1 ~may 1 ba~ l a t mak Uereyi. KAYNAKLAR http:/ /www.journalimportantresults.com/manuscript66 ORNEK I LA!; I;ALI!?MASI SUNUMU: KATILIMCILARLA BiRLIKTE DEGERLENDiRME Vedat Hamuryudan: Hepiniin okudugu nu va rsayarak Ue rind en ge~eceg i, be lli major hatalan bu lmaya ~a l1 ~acag 1. Siin dosyalann1 i ~ in de bir lmm11 bi r san kart var. On lan ku llanallm, aynca ben bae n sorular soracag1m. 1<1rm11 hay1r sa n evet anlamma ge lece k. A r ka d a~ l ar ilk soruyu soruyo rum: Far edelim bu ya1 bir de rgiye ge ldi, si de ed ittirusun U. Bu ya1y1 kabul ediyor musunu? Bu ~a l 1 ~ may 1 plase bo kontrollu bir kor ~a l1 ~ m a olarak ta n1 mlasam kab ul eder misini? Ne olarak ta n1ml1yo rsun u? Bir Kat1llmCJ: Bir yerinde hastalann ra ndomie edildigi y a 1l m1~. Vedat Hamuryudan: Ya lim1 ~. Bu yeterli mi? Bir Kat1llmCJ: Randomiasyonun nasi! yaplidlgl ya lim am 1 ~. Vedat Hamuryudan: Yani bana guvenmiyor musun? Gene t olarak makalelerde ben bunu randomie yapt1m diye a~1klamak yeterli degil mi? Bu nu ra ndomie yapt1m demek yetm iyo r, randomiasyon metodunu da a~li<lamak gerekiyor. Peki hasta oluru a l 1nm1~ m1? Bir Kat1llmCJ: Al1nm 1 ~ ama randomiasyon dan sonra a l 1nm 1 ~. Vedat Hamuryudan: Ona niye itira ed iyorsun? Bir Kat1hmCJ: b ncesinde almmas1 gere ki yo r. Vedat Hamuryudan: b nces inde almmas1, ya ni rand omiasyondan on ce ~a l 1 ~ m a n1n hastaya a~ il<l an m as1 ve onaymm almm as1 la1m. Bir Kat1hmCJ: c;: unku randomiasyon yapt1g1- n1da hastay1 aten ~a l1 ~ m aya s o k mu ~ oluyorsunu. Sokmadan once on ay 1n1 alm am1 gerekiyor. Vedat Hamuryudan: Bu ~a l1 ~m ada etik baklmdan s1k1n t1 va r ml? Plasebo ver il m i ~, hastalar 6 ay sureyle plasebo k ull an 1l m 1 ~. Bir de etkin tedavi var. et kin te daviyi 6 ay sureyle ve rm emenin uu n don em prognou deg i ~tird i g i ni veya hastal1g1n seyrini degi~ t i r dig i n i soyleyen bir veri var m1? Bildigimi kada nyla gutta 6 ay ko l ~ i s in ku llan masan, bu hastalar 1 yli sonra ~ok kotu olurl ar diye bir veri yak. Peki, atag1 alan hastay1 plaseboya vermek bir sil<lntl yarat1r m1? Burada o bak1mdan etik bir sorun var ml? Bir Kat1llmCJ: Plasebo alan grup daha fala ataga girebilir, o a~1dan SlklntiSI olabilir. Vedat Hamuryudan: Ataklarda allopurinolu kes iyor musunu? Bir Kat1llmcl: Hay1r, Vedat Hamuryudan: l<esm iyo rsu nu. Peki, hasta grubunun tan1mlan mas1 a~ 1 s 1n da n bi r e l e~t irini var ml? Allopurinol almaya n gru pta yani plase bo alan grupta atak S1k l1 g1 artm1~ olabilir, hasta bu nedenle ataga gi rmi ~ ola bilir am a sonu ~ t a atak tedavisini alm1 ~ oluyor degil mi? c;:all ~ m aya sa dece erkek hasta a lm1 ~; bu ka bul edilebilir bir ~ey mi? Gut hastal1g1 deyince ak l1 ma nas 1l olsa erkek ge liyo r, be lki be n bunu ka bul edebilirim am a bura da en a md an bir a~ li<l a m a beklerdim; yani niye boyle bir cinsiyet se~ im i yapt1? S1rf kadmlarda da yapabi lirdi bu nu. Bir Kat1llmc1: TUm grubun ortalama olarak veri len degeri as lmda buyuk oranda erkeklerin verilerini yans1tacak; aten kadmlann orada, deger Uerinde etkinligi olmayacaksa grubu tamamen homojen ha le getirmek i ~ i n bu grubu se~mi~ olduklann1 bi ldirmeleri yeterli olabilir diye du~un U yorum. Banu!;ak1r: Cins iyetin sonu~lar Uerinde etki yaratt1g1n1 du~unuyo rsan 1, vitami n E ku llan lmlyla Urik asit ol u ~mas 1 arasmdaki etki ya da atak ge lmesi aras1nda etken ve sonu~ i l i ~kis in i cinsiyetin ka n ~t 1 rd 1 g 1n1 du~ U nuyorsa n1 sadece bir cinsiyette yapabilirsini. Cinsiyet kar 1 ~t 1n c 1 fakttir mu degil mi onu hi ~ dege rl endirme ~a n s 1 n 1 yak ama ba~ t a n ka n ~t 1r1 c 1 fakttir oldugunu kabul ed ip onun etkisini s i l mi ~ oluyorsunu. Bir tanes i de etki d eg i ~ imi olabilir. DUn hat1rlarsa n1 dedik ki, once etki modifikasyonu va r m1 diye bakan, yoksa a ten k a n ~t 1r1c1 fakttir mu diye bak1yoru. ;::; v; WJ N WJ <>: ~ :::J "" :::; ~

9 c. >-...J u.j u.j u.j >...J ::;: >- " -...J :.:: u.j Cl...J > ::;: Eger cinsiyetin alt gruplannda vitamin E'nin urik asit depolanmas1yla ya da gutta ilgisinin farkl1 olduguna inan1yorsan1, kadm larda iki kat etkili de erkeklerde be~ kat diye du~unuyorsan1 taba kall anali yap1yoru. Bu da bir tabakalama yon temi; ben sadece erkeklerdekini bilmek istiyorum, kadmlar benim r,:al1~mam1 etkiler diye du ~unmu~ olabilirsini. Ama bunlann hepsinin bir ~ekilde mutlaka ya1lm1~ olmas1 la1m r,:unku aksi takdirde yanl1 bir r,:al1~ma oldugunu du~unmemi gerekir. Vedat Hamuryudan: Burada hasta tan 1m1na ba~ka bir itiram1 var m1 ilar,: kullanma ar,:isin dan? Hastalann ballan daha onceden aten denenmekte alan ilac1 kullanm1~lar. Bu hastalann bir k1sm1 daha onceden vitamin E'yi bu amar,:la alm1~ olabilir. En a 3 aydan beri alm1yorsa, daha onceden kestiyse bu hastalan ben allyorum. Bu sice kabul edilebilir bir ~ey mi? Bir Kat1l1mc1: Vitamin E'ye nas1l cevap verdiklerini bilmiyoru, bunlar cevap vermemi~ ki~ilerse o aman under-matching olmu~ olacak. Hasan Ya1c1: l<ural olarak daha ewelden ilar,:lan kullanm1~ olsalar da, kullanmam1~ olsalar da so run var. Eger ya lm ara~t 1 rma yapmak istiyorsak kullanmam1~lardan ser,:mek la1m. l<ural olarak bilimsel ara~t1rma yapmak istiyorsak daha once ilar,: kullanmaml~ hastalan almak lalm, r,:unku onceden ilac1 kul l anm1~ hasta ilac1 etkisinden veya yan etkisinden tan 1yarak kor olmaktan r,:1kab ilir. Vedat Hamuryudan: Anti-TNF bir ajanla yapllan yeni bir r,:al1~ma var, 2-3 sene once yaymlandl. Bu r,:al 1 ~mada metotreksat kullanilmam1~, yani metotreksat naif olarak tan1mlanan hastalar r,:al1~maya al1nm1~, ama parante ir,:inde daha onceden kullanm1~ ama 6 aydan beri kullanmayan hastalan da naif kabul etmi~ler. <;:al1~man1n sonur,:lannda bu naif hastalann% 45'inin daha onceden metotreksat kullanm1~ oldugu belirtiliyor. Bir Kat1hmC1: Burada hipote gutun tedavisi ama sonur,:larda urik asit seviyesi, kolesterol vs. almm1~. Vedat Hamuryudan: Dogru! Yani outcome i~in ir,:ine katilm1~. Oysa bu yontemde an latllmaml~. Neyi olr,:tugu tan1mlanmam1~. Bu r,:al1~manm hedefinin ne oldugu tan1mlanmam1~. Sonra gur,: analii yak. Banu ~aim: Ben bir ~ey soracag1m: Ortalama kar,: il ar,: kullan 1yorsunu boyle bir gutlu hastada, hasta grubunda? Siin hastalann1 kronik hastalar oldugu ir,:in r,:ok ilar,:, degil mi? Burada hastanm daha onceki ilar,:lannm devam ettigini soy!uyor, aslmda bu da r,:ok onemli: o devam ettigi ilar,:lar hangileri, onlardan herhangi birinin bir etkile~imi olabilir mi? Ama onun otesinde, burada hir,: yak ama, hastanm uyuncu ar,:1s1ndan gerr,:ekten sure artt1kr,:a problem olacak; hastan1n ald1g1 diger ilar,: say1s1 ve cinsinin de belirtilmesinde yarar var. da at l anm1~. Hasan Ya1c1: Burada power analii hakkmda yaygm bir gunahtan bahsedecegim. Son amanlarda iyi dergilerde goruyorsunu; "bu r,:all~ma% 84 veya 86 gur,:le yapild1," diye belirtiliyor. Power, daha ewelden hesaplanm1~sa,% So veya% 9 diye hesaplan1r;% 84, 86, 87 diye yapllma. Bunlann r,:ok buyuk bir k1sm1n1n daha sonradan yapild1g1 r,:ok ar,: il< ve dogru soylenm i yor. Hi r,:b ir ara~t 1 nc 1 % 84 power ile hesap yapmaama boyle yapmay1 tercih- ed iyorlar. Banu ~ak1r: Elinide vaka say1s1n1n a oldugu durumlarda baen power analii yapmadan da r,:al1~maya ba~layabilirsini ya da kabaca yaparslll iz. brnegin; %9 power diye yo la C,:lkarslnl ama ula~amasm 1 o say1ya ya da hastalann bir bo!umu r,:al 1 ~may1 tamamlayama. aman bir reverse power analiini destekliyoru. Power analii, bir ~ey bulamad1g1n1 aman onemlidir, buldugunu amandan iyade bu lamad1g1n1z aman onem lidir. Gruplar arasmda burada da fark bulunamam1~; bulunamad1g1 aman benim editor olarak ilk soracag1m ~ey ~u olacakt1r: "Bunun power analii neydi?" a~amaya kadar yapmadiysam bile, o a~amada beni editor olarak inand1rman1 gerekir. ikinci olarak, NNT diye bir kavram var: Number Needed to be Tried. l<linik ara~t1rman1n her bacagmda kar,: l<i~i olmas1 gerekiyor ki ben bu say1ya ula~ay1m. bellikle burada tum gruplardan ciddi bir drop out varve dengeli degi l; dolay1s1yla yine burada o drop out'lar nedeniyle hedeflenen say1ya ula~llamad1g1 ir,:in de bir ~ey bulunamam1~ olabilir. Vedat Hamuryudan: Yonteme ba~ka itiralnl var m1? Hasan Ya1c1: Ser,:me s1rasmda hastalann al1nmasmda konulan bir ko~ul var: Serum urik asit dueyinin 8 mg'dan yuksek olmas1. Eger ben

1 tane gutlu hasta tedavi ediyorsam, ortalama 7 civanndad1r, 7,5 civanndad1r. Boyle olmas1 bi e bir sorun yarat1yor mu? Yarat1yor. DUn bahsettigimi regression to the mean olgusunu yaratlyor. Doku mg'm Uerindekileri alsayd1m, bir fark gosterebilmek i~in daha buyuk grup ~all~mam la1md1. On alsayd1m daha da ~ok hasta almam gerekecekti. Banu t;:ak1r: Ben dogrudan T testiyle ilgili bir ~ey soylemek istiyorum. Bu makalede yak ama, biim TUrkiye'de yapt1g1m1 ve yurtd1~1 yaymlara gonderirken ele?tiri aldiglml ~ok ciddi bir hatadan da bahsedecegim. dellikle TUrk dergilerinde yaym lanan yailar i~in soyiuyorum; istatistik analilerinde "SPSS Versiyon 11 paket programiyla yapilml?tlr," gibi bir cumle oluyor. Bunun hi~ anlam1 yak. Bir Kat1llmc1: Baen editor istiyor, hangi paketin ku llanildiglntn belirtilmesini. Vedat Hamuryudan: Bu tu r bir ~a l 1?mada itaem farmakokinetigini de gostermek bak1m1ndan, mese ta bireyler aras1 serum ko nsantrasyon lann1 da i~ i n i ~ i ne sokmak acaba daha dogru olur mu? Bir Kat1llmC1: Hastalann orta lama ya? l verilirken +/- 'den sonra 4.2?eklinde kusuratl1 veri lmi?, sadece 4 yamak yetme mi? Vedat Hamuryudan: Yuvarlamadan bahsed i yorsun. En yakm tama yuvarlamak. 4.24 yerine 4.2?eklinde verebilirsin. Bir Kat1llmC1: Se~ilen va? gruplan arasmda istatistik bir anlaml il1 gtn olmad1gtnm be lirtilmesi gerekiyor. Meseta 58-61 arasmda boyle bir?ey var m1, yak mu onu bilmiyoru. Vedat Hamuryudan: Evet. BUtUn gruplar benerdi deniyor ama tabloda da aynca belirtmek la1m. Bir Kat1llmC1: Tabla 1'i vermeden once gruplardan ayrilan hastalann ayn, o a?ag1da be li rtilen a~1klama l ann ba?ta olmas1 la1m. Vedat Hamuryudan: Yontemde soru ge lmesi amac1yla bilerek bir hata yapt1m. Hastal1k suresi den iliyo r; bi bu hastala nn hastal1k sure lerini n nas 1l hesap landiglnl biliyo r muyu? Yontemde tan1mlanm1? m1 bu? Gutu n ne oldugu tanl mlanml? mi? Nas 1l gut denmi?? Doktor demi?, hasta demi?, ecac1 dem i?, kriter uygulanm l?, hasta gruplan hakkmda bir bilgi var m1? Yani bir atak ge~irmi?, bir daha hi~ ge~irmemi? mi? Kronikle? mi? mi? Bunlar yak ve burada bir hastal1k suresi kar?1m1a ~1k1yor. Bu da belirsi?eylerden bir tanesi. ikinci tabloya ge~ecek olursak, bu tabla bie neyi gosteriyor? Orik asit, kolesterol ve testosteron degerlerini. Banu t;:ak1r: As lmda sie ~ok basit gelebilir ama klinik ortamlarda genellikle sorduklan i~in soruyorum, herkes standart sapma ya da standart hatanm ne aman kullan 1lacagmdan huurlu mu? Mese ta burada standart sapma verilmi?, bener ~ek il de bir ba~ka ~all?mada standart hataslyla birlikte verebi lir; ortalamay1 s1k olarak standart hatas1yla da goruyoru. Standart hata, verd igini ortalamanm standart sapmas1d1r. Standart hata verdigini ortalama degerin ~evresindeki dagllimtn ne kadar oldugunu gosteriyor. Onun i ~in bi s1k olarak standart sapmay1 veriyoru. Vedat Hamuryudan: Tart 1 ~ma boiumune gelirsek, yorumlann1 nelerdir? Bir Kat1llmc1: Tart1~mada birden bire hipertansiyonu goruyoru, ama sonu~larda h i ~ bahsedilmemi?. Aynca nasi! seyretmi~ onu da bi lmiyoru. Hasan Ya1c1: Makalenin son cumlesine tak1ld1m. "Bi, bu konuda yeni bir ~al 1 ~maya ba~ l 1 yoru," diyor. Bulduklan sonu~ l a ilgili ba~ l ayacak l an ~al 1 ~manm haberini veriyor. Bunun yap1lmamas1 la1m, onun i~in si koymaym oyle cumleler, yeni bir ~al1~ma yapacaksanl yapm! 91 ;::;; v; a:: "-' N ~ "-' ::;:...J ::::J co V> :::; ~

A a day gen yak l a~ 1 m 1 add-on, bk. tedaviye ek tedavi advers olay advers olay bildirimi advers etki aktif kontroiiu ~al 1 ~ma alfa degeri ana li tik ~al1~malar asosiyasyon assay sensitivity, bk. deney duyarlili g1 a~ag1 olmama a~m e~le~tirme Avrupa GCP's i B baglant1 analii baglant1 dengesiligi Bayes teoremi Be rkson paradoksu Berkson yanl1l1gl Berkson's bias, bk. Berkson yanlil1g1 bias, bk. yanli l1k bilgi toplama bil gi l end i rilmi~ olur biyolojik gradyan c case-cohort Cochrane sistematik derleme veritabanm1 collaborative analysis conditional data confounding, bk. kan~tmc 1 faktdr Consort Bildirges i coverage error, bk. kapsay1c11ik hatas1 cross-over cross-sectional ~al 1 ~malar ~ ~al 1 ~ma koordinatdru D d eg i ~ken degi~ken li k deney duyarli11g1 deneysel ~ali~malar design-based approach d 1 ~ ge~erlilik disease duration, bk. hastal1k suresi dogru domi nant drop out duya rlili k duenleyici polimorfim E early escape, bk. erke n ka~1~ so 6s, 66, 67, 76 65 65, 76 78 18, 2 37 51 6o J2, 33.35 73 46.52 51, 52, 53. 55 22 33 32, 33. 34 32 75 4 39.4 6o 42 22 62 46, 6o 37. 38 74 12,1J,16,18,28,29,J1,J5.47 J1, 47 6o 37 17 32 J2,JJ, J4 46,s6,57 9 15 49 ecology bias, bk. ekoloji yam lg1s1 effect modification, bk. etki degi~imi effectiveness, bk. etkinlik efficacy, bk. etki efficiency, bk. verim E. I. Cantekin 32 eko loj i yam lg1s1 32, 34. 41 ekolojik ~ali~ma l ar 37 equivalence, bk. e~itlik erken ka~1~ 79 error, bk. hata e~itlik e~le~t i rme 29,J2,J3.35 etki degerlendirme i:ii~utleri 59 etki deg i ~imi 26,28,89 etkile~im 26,2],28,47.5,56,89 etkinlik 59. 66, 79. 88 evidence-based medicine toolbox 4 exposure external validity, bk. d1~ ge~erlil i k fall 6o J8,J9 78,8o,82 fa 2 76,8o fa23 76, 8 fa 4 66,76,8o, 82 fenotip 46. 47.48.49.5,51, 52 fonksiyonel polimorfim 51 Fram ingham ~al 1 ~malan 38 funnel plot, bk. huni grafigi G GCP, Good Clinical Practice ]1, ]2, 73. 75 81 gecikme sapt1rmas1 43 ge~erlilik 9. 1, 12, 14, 15, 16, 18, 29, 31,32 ge~i~ dengesiligi testi 52 gen ekspresyonu 35 genelle~ti ri lebilirlik 17 generaliability, bk. gene ll e~t i r il ebil i rlik genetik ~a li ~malar 38, 39, 45, 46, 49, 5, 55, 56, 82 genetik ep idemiyolo ji 43, 45 genomda gene! tarama 51 genotipleme hatalan 58 ger~ek 11, 12 geri ~ekme 79 giri~ i msel olmayan ~al 1 ~ma 82 Good Clinical Research Practice gi:inuiiu formu gi:ilemsel ~ali~ma l ar gu~ guven arali g1 guven lik H Hardy-Weinberg dengesi 71 81 37.59.66,6],82 14,19,36.43.52,55.9 9. 14, 2J, 43. 6o 83 57 93 Vl L.U Cl

94 "" u.j : harm, bk. arar hastailk ba~lang1~ ama m hastailk suresi 32,34 32, 34. 88, 91 logarithm of odds ratio, bk. lod sko ru lojistik regresyon M 16,23,29 hata 9. 1, 11, 14, 16, 18, 19, 2, 22, 23, 31, 32 33.35.36,4o,s7.s8.s9.6o,88,91 matched-cohort matematiksel olabilirlik 4 22 hat1rlama yanlli1gl 32,38 mathematical likelihood, bk. matematiksel olabilirlik havulama analii Helsinki Deklarasyonu heterojenite hibrid tasanm huni grafigi ICH GCP INO ~ail~ma kurallan I i~ ~ogalma i~ ge~erlilik iku (iyi Klinik Uygulamalar) Kliavuu 42 78 41,42 39 43 71, 72, 73. 75 73 81 16 73.74 meta anali meta regresyon mikrosatellit polimorfimleri model-based approach monitoring monogenik hastal1klar multiplikatif N nakledilmi~ dii negatif prediktif deger NNT, number needed to be tried non-inferiority, bk. a~ag olmama 41, 42 43. 66, 78. 79 42 51 17 74 46,47 57 45 15 9 i la~ ara~t1rma donemleri i l a~ Ara~t1rmalan Yonetme ligi ili~ki ~al1~malan inbreeding, bk. i~ ~oga lm a information, bk. bi lgi toplama in san genomu intention-to-treat, bk. tedaviye ka l k 1 ~ma interaction, bk. etkile~im 83 8o 51, 52, 53 45 non -interventional study, bk. gir i ~imse l olmayan ~a il~m a null hypothesis, bk. yokluk hipotei NUrnberg Mahkemeleri NUrnb erg Yasas1 odds, bk. olas1 risk odds ratio, bk. tahmini rolatif ri sk olas1 risk 72 72 24 internal val idity, bk. i ~ ge~erlilik investigator's brochure i ~b i rlikl i anali iyi Klin ik Uygulamalar K kailtlmsalllk analii kapsay1c111k hatas1 75 42 71 so 16 olgu kontrol ~al ~malan onaylanm1~ etik kuru! ortalamaya regresyon outcome overestimation over-matching, bk. a~m e~ l e~tirme p 33. 34. 37. 38.39 81 32,34.35 4,9 23 kan~tmc1 fak!or kan~tmcli1k keskinlik kesme noktas1 29,32,35 12,18 2 p degeri penetrans plasebo 9,11,18,2,22,23,26,29,4,57.67 39.46.47.5,53 29,33.34.36,6,61,73,79 8,84,8?,88,89 Klinik Ara~t1rma l ar Dan ~ma Kurulu 81 plasebo kontroiiu pl1~ma la r 6o, 78, 79, 8o, 84,88 kl inik ara~t1rmalar yonetme li gi 73 plasebo kullan1m1 6o, 88 kohort kohort ~ail~malan 16,37.38.39.4 37. 38,39 pooled analysis, bk. havulama anali popuiasyon 12, 17, 66 kohort etkisi 39 post-marketing donem ~ail~malan 82 kompleks genetik hastal1k 47 posttranslasyonel komodifikasyon 49 konkordans kontroiiu ila~ ~ail~ma l an kumu iatif meta ana li l lambda layman lead time, bk. hastal1k ba~lang1~ amam likelihood so 32 42,43 so 81 22 power, bk. gu~ poitif prediktif deger precision, bk. keskinlik prevalans prevalans ~a l1 ~mas 1 promotor bolge prospektif prospektif meta anali 15 13, 15, 16, 18, so 15 49 39.4.42.43 43 lod skoru 46. publication bias, bk. yaym sapt1rmas1

R randomie olmayan veri rasge le hata recall bias, bk. hat1rlama yanllllg1 regression to the mean, bk. ortalamaya regresyon reliability reproducibility, bk. tekrarlanabilirlik rescue resesif retrospektif reverse causation reverse power analii risk 66 31 61 46.57 39.4,42 38.4 9 roving alpha 22 rtilatif risk 13, 14, 23, 24,27 5 safety, bk. govenlik sagl1kll gtinoiio 77, So sampling error 16 se~ic i l i k 15 se~me 32,35.91 se~ m e yanl11ig1 32,35 seeding 82 selection, bk. se~me sibling degeri 5 sistematik derleme 42, 66 sistematik hata 11, 14, 18 SNP, single nucleotide polymorphism, bk. tek nokleotid polimorfimleri standart hata 91 standart sapma 91 subgrup analii 61,62 superiority, bk. listonllik surrogate 61 T T testi 88,91 tabakall anali 29,9 tahmini rtilatif risk 13, 24 TOT, transmission dysequilibrium test, bk. ge~i~ dengesiligi testi tedaviye ek tedavi 79 tedaviye kalk 1 ~ma 6o tek nokleotid polimorfimleri 48,49.52 tekrarlanabi li rlik 31,35 time lag bias, bk. geciktirme sapt1rmas1 tip 1 hata 11,2 tip 2 hata 11, 19,88 toplum prevalans1 5 transkripsiyon 49 truth, bk. dogru Tuskegee Sifilis (all~mas 1 72,73 u unconditional data 22 under matching, bk. yetersi e~le~tirme under matching 32,9 OstOniOk 6o,8o v validity, bk. ge~erlil i k variability, bk. degi~kenlik variable, bk. degi~ken verim 14 withdrawal, bk. geri ~ekme y yan etki 4, 6o, 62, 65, 66, 67, 68, 76, 77, 78, 82, 84 yanlll1k 11, 29, 31, 32, 35, 41, 42, 55 yard1mc1 ara~tmc1 74, 75 yaym sapt1rmas1 43 yetersi e~ l e~t ir me 32, 33 yokluk hipotei 18,19,2,22,23 yuvalandmlm1~ vaka kontroio 39 arar 39.4,65,66,67,68, 78,79.so arar bild irimi 65,66 arar s1klig1 66 95 Vl "" Cl