TANIM FZYOPATOLOJ Alt özofageal sfinkter Özofageal asit klirensi Özofagus mukozas$n$n epiteliyal direnci Üst özofageal sfinkter Tükrük salg$s$ Gastroduodenal fonksiyonlar$n etkisi LARENGOFARENGEAL REFLÜ Enis Alpin Güneri SEMPTOMLAR TANI Öykü Larengoskopik muayene Baryumlu özofagografi Ampirik tedavi 24 saatlik farengoözofageal ph monitorizasyonu TEDAV ÖZET KAYNAKLAR NDEKS
TANIM Mide içeriklerinin ge4irme veya kusma olmadan özofagus içine girmesi Gastroözofajeal Reflü (GER) olarak tan$mlan$r. Asit ve pepsin içeri4inin üst özofagus sfinkterinin üzerindeki yap$lara ula9mas$ ise Larengofarengeal Reflü (LFR) olarak adland$r$l$r. Mide asit ve pepsin içeri4inin üst solunum ve sindirim yollar$n$ dö9eyen mukozal yüzeyleri tahri9 etmesi sonucu Gastroözofageal Reflü Hastal$4$ (GERH) ortaya ç$kar. GERH reflünün ula9t$4$ düzeye göre iki farkl$ klinik formda görülür. Tipik form gastroenterolojik semptomlar$n ön planda oldu4u Gastroözofageal Reflü (GER); atipik form ise larengofarengeal semptomlar$n ön planda oldu4u Larengofarengeal Reflü (LFR) tablolar$n$ olu9turur. GERH n$n her iki klinik formu aras$ndaki farkl$l$klar Tablo VIII de verilmi9tir. Kulak burun bo4az kapsam$ içinde yer alan bir çok farkl$ hastal$4$n zemininde LFR etkisi vard$r (Tablo IX). Tüm ba9vuran hastalarda GERH ile ili9kili olan semptom ve bulgular$n görülme s$kl$4$ % 4-10 aras$ndad$r; larenksle ilgili yak$nmalar$ olan hastalar$n ise yar$s$nda altta yatan esas neden LFR dür (24). FZYOPATOLOJ Reflü olu9mas$n$ engelleyen fizyolojik bariyer sistemleri aras$nda alt özofageal sfinkter, özofageal asit klirensi, özofagus mukozas$n$n epiteliyal direnci, üst özofageal sfinkter, tükrük salg$s$ ve gastroduodenal fonksiyonlar$n etkisi yer al$r. Alt özofageal sfinkter (AÖS) Anatomik incelemelerde sfinkterik bir bölge olarak ay$rt edilemez. Ancak manometrik ve radyodiagnostik olarak yüksek bas$nçl$ bir bölge oldu4u ve fizyolojik olarak bir sfinkter fonksiyonu gösterdi4i belirlenir. AÖS yutma s$ras$nda gev9eyerek
g$dalar$n özofagustan mideye giri9ine izin verir: Bunu d$9$nda tonik olarak kas$l$d$r ve mide içeri4inin özofagusa geri kaçmas$n$ önler. AÖS tonusu gün içinde de4i9iklikler gösterir, uyku s$ras$nda tonus belirgin olarak azal$r ve sfinkter gev9er. AÖS in yutma olmadan gev9emesi geçici gev9eme olarak adland$r$l$r ve bu durum g$da geçi9i s$ras$nda olan normal gev9emeden daha uzun sürelidir; geçici gev9emeler GERH n$n en önemli mekanizmalar$ndan biridir (25). AÖS bas$nc$ ve aç$kl$4$ anatomik, nöral ve hormonal faktörlerce belirlenir. Anatomik faktörler: Özofagusun intraabdominal parças$n$n kar$n içindeki pozitif bas$nc$n etkisi ile kapal$ durumda olmas$ reflüyü önler. Özofagusun mideye giri9 aç$s$ (kardia aç$s$) ortalama 21 o dir. Bu aç$n$n dar olmas$n$n yaratt$4$ vana etkisi de mide içeri4inin özofagusa kaç$9$n$ engeller. Diafram$n sa4 krusunun olu9turdu4u ask$ ve abdominal fasyan$n bir uzant$s$ olan frenoözofageal ligament de AÖS in kapal$ durumda kalmas$na destek olurlar. Nöral faktörler: Parasempatik etki AÖS bas$nc$n$ art$r$r, sempatik etki ise inhbitör olup AÖS i gev9eterek bas$nc$ dü9ürür. Hormonal faktörler: Gastrin, pitressin, angiotensin II ve motilin AÖS tonusunu art$r$r. Sekretin, Kolesistokinin, glukagon ve VP ise AÖS tonusunu azalt$r. Özofageal asit klirensi Özofagusun peristaltik hareketleri yemeklerden sonra görülen fizyolojik reflü sonucu özofagusa kaçan mide içeri4inin h$zla mideye geri gönderilmesini sa4lar. Özofagusta motilite bozuklu4u yaratan hastal$klarda asit klirensi etkin bir biçimde yap$lamaz.
Özofagus mukozas)n)n epiteliyal direnci Özofagus mukozas$n$n tabakal$ doku yap$s$ dinamik bir bariyer olu9turarak hasar$ önler. Epiteliyal direnci olu9turan faktörler yüzeyden derine do4ru mukus tabakas$, su tabakas$, epiteliyal ve postepiteliyal direnç mekanizmalar$d$r. Mukus en yüzeyel direnç faktörü olup pepsin gibi büyük molekülleri yüzeyde bloke eder, ancak hidrojen iyonunun alt tabakalara geçmesini engelleyemez. Daha alt katmanda ise bikarbonattan zengin su tabakas$ vard$r, hücre yüzeyinde alkalen bir ortam yaratarak asidi tamponlar. Epiteliyal düzeyde hücre membran$ ve hücreler aras$ köprüler asit ve pepsine kar9$ ayr$ bir engel yüzeyi olu9tururlar. Epitel hücrelerinin d$9 yüzeyleri ve epitel tabakas$ alt$ndaki kan ak$m$ da dördüncü ve en son faktör olan postepiteliyal direnci meydana getirir. Epitel alt$ kan ak$m$ hücre hasar$ s$ras$nda olu9an lokal toksik ürünlerin ortamdan uzakla9t$r$lmas$n$ ve bikarbonat ve yap$ ta9lar$n$n ta9$nmas$ ile doku asit-baz dengesinin yeniden olu9turulmas$n$ sa4lar. Üst özofageal sfinkter (ÜÖS) nferior farengeal konstriktör kas$n krikoid k$k$rdaktan kaynaklanan ve krikofarengeus ya da faringoözofageal bile9ke olarak adland$r$lan sirküler liflerinin olu9turdu4u bir bölgedir. AÖS in aksine fizyolojik, radyodiagnostik ve anatomik olarak tam anlam$yla bir sfinkterdir. stirahatte tonik olarak kas$l$d$r. Nefes alma s$ras$nda hava yutulmas$n$ ve mide içeri4inin üst ve alt solunum yollar$na kaçmas$n$ engeller. ÜÖS bas$nc$ da uyku s$ras$nda belirgin olarak azal$r.
Tükrük salg)s) Tükrük içerdi4i yüksek bikarbonat nedeniyle mide asidini tamponlay$c$ etki gösterir; özofagus peristaltizmi sonras$nda lümende kalan asiti nötralize eder. Tükrük salg$s$n$n azald$4$ durumlarda özofagusa geri kaçan asitin tamponlanmas$ yetersizdir. Gastroduodenal fonksiyonlar)n etkisi Mide motilitesini ve bo9almas$n$ geciktirici atoni, pilor stenozu, striktür gibi durumlarda reflü olu9mas$ kolayla9$r. Farenks, larenks, özofagus ve akci4erler aras$ refleks fonksiyonel etkile9imler de GERH fizyopatolojisinde önem ta9$r. Özofagusun alt k$sm$na asit reflüsü refleks olarak ÜÖS in kas$lmas$na neden olur. Larenks uyar$lmas$ ile ÜÖS bas$nc$n$n artmas$ larengo-üös kontraktil refleks olarak adland$r$l$r. Bu refleks özofagus ve farenks içindeki reflü materyalinin posterior komissür ve aritenoidlerin posterior yüzeyi ile temas etmesi durumunda ÜÖS tonusunu artt$rarak reflünün engellenmesini sa4lar. Farengo- ÜÖS kontraktil refleks de benzer 9ekilde farenkse giren reflü materyalinin mukoza ile temas$ sonucu ÜÖS tonusunun artmas$d$r. Özofagusun distansiyonu sonucunda vokal foldlar$n adduksiyonu özofagoglottal kapanma refleksi olarak bilinir. Farengoglottal kapanma refleksi de farenksin uyar$lmas$ ile vokal foldlar$n adduksiyonudur. Bu iki refleks beslenme s$ras$nda hava yolunu aspirasyondan korur. LFR semptom ve klinik bulgular$ özofagus içine geri kaçan mide içeri4inin olu9turdu4u direkt doku hasar$na, vagal reflekslere ya da her ikisine ba4l$ olarak ortaya ç$kar. Olay$n ba9lamas$ özofagus motilite bozuklu4u, a4$z kurulu4u veya mide
bo9almas$nda gecikme gibi bir nedene ba4l$ olabilir ancak genellikle bir çok etkenin birlikteli4i söz konusudur. Alkol ve sigaran$n her ikisi de AÖS bas$nc$n$ dü9ürür, mukozal direnci azalt$r, mide bo9almas$n$ geciktirir ve mide salg$s$n$ art$r$r. Bir çok fizyolojik bariyerin ayn$ anda olumsuz etkilenmesi her ikisinin birlikte kullan$lmas$nda daha da artar. LFR etiolojisinde etkili olan faktörler Tablo X. da özet olarak verilmi9tir (24, 26). SEMPTOMLAR GER nün klasik semptomlar$ olan pirozis ve rejürjitasyon hastalar$n ancak %20-40 $nda görülür (24,27). LFR olgular$nda çok de4i9ik yak$nmalar görülebilir, semptomlar$n süregen ve tekrarlay$c$ olmas$n$n tipik oldu4u ak$lda tutulmal$d$r (Tablo XI). Benzer semptomlar larenks, farenks ve özofagus kanserlerinde de görülebildi4inden dikkatli ve tam bir muayene yap$lmas$ 9artt$r. Larengofarengeal semptomlar$ olan ancak muayene ile belirgin bir patoloji saptanmayan hastalarda LFR akla gelmelidir (27). TANI Tan$da kullan$lan yöntemler reflünün kendisini ya da reflüye ba4l$ komplikasyonlar$ (ülser, ödem, granülom gibi) saptamaya yöneliktir (Tablo XII). Öykü Dikkatli bir öykü al$nmas$ çok önemlidir. Diet özellikleri, meslek, sigara ve alkol, kullan$lan ilaçlar mutlaka sorgulanmal$d$r.
Larengoskopik muayene ndirekt larengoskopi, fleksibl endoskopi, rijid teleskopi, videolarengostroboskopi ya da mikrolarengoskopi uygulanabilir. Larengoskopide aritenoid k$k$rdaklar üzerinde, interaritenoid bölgede ve epiglotun larengeal yüzeyinde eritem görülmesi LFR için tipikdir. leri olgularda interaritenoid mukozan$n k$vr$ml$ ve kabar$k bir görünüm ald$4$, yer yer ülserler oldu4u görülür. Di4er bulgular aras$nda vokal foldlarda ödem (Reinke ödemi), kontakt ülser, vokal fold granülomu ve hipofarenkste tükrük göllenmesi yer al$r. Baryumlu özofagografi Tek veya çift kontrastl$ veya mukozal röliyef tekniklerinin yan$ s$ra hareketin kaydedildi4i (sinefloroskopi, videofloroskopi) yöntemler de uygulan$r. Özofagografi ile GER varl$4$, özofagus motilitesi, özofagus klirensi, özofajite sekonder de4i9iklikler de4erlendirilir (28, 29). Ampirik tedavi LFR dü9ündüren semptomlar$ olan ancak larengoskopi ile herhangi bir patoloji saptanmayan olgularda asit salg$s$n$ azalt$c$ tedavi uygulanmas$ sonras$nda semptomlar$n ortadan kalkmas$ da tan$y$ destekleyicidir (30). 24 saatlik farengoözofageal ph monitorizasyonu Bu yöntemde ta9$nabilir bir veri yükleyici, ph elektrodlar$n$ içeren prob, ve verilerin analiz edildi4i bilgisayar program$ kullan$l$r. Elektrodlardan gelen veriler 6-8 saniyede bir kay$t edilir (59). Özofagus ve farenks ph$n$ ayr$ ayr$ kaydetmek için
genellikle çift problu bir kateter kullan$l$r. Kateterin alt probu AÖS in 4-5 cm yukar$s$nda, üst probu ÜÖS in 2 cm yukar$s$nda olacak 9ekilde yerle9tirilmesinden sonra, ba4l$ bulundu4u monitör taraf$ndan gün boyunca kay$t al$n$r (Kekil 14). Hasta kay$t süresince semptomlar$n ne zaman ba9lad$4$n$, ne zaman yemek yedi4ini, ayakta durdu4unu ve yatt$4$n$ not eder. Monitorizasyon standart$na göre özofagus içi ph$n alt düzeyi 4 olarak kabul edilmi9 ve ph$n bu düzeyin alt$na dü9mesi reflü göstergesi olarak belirlenmi9tir. Bunun nedeni gö4üste yanma yak$nmas$n$n ph$n 4ün alt$na dü9mesinden sonra ortaya ç$kmas$ ve peptik aktivitenin 4ün üzeri ph ortam$nda çok az olmas$d$r. ph monitorizasyonu s$ras$nda de4erlendirilen parametreler aras$nda en s$k kullan$lanlar yatarken, ayakta ve total olarak ph$n 4ün alt$na dü9tü4ü zaman yüzdeleridir. Ayr$ca reflü say$s$, en uzun süren reflünün süresi, saatte 5 dakikadan uzun süren reflü say$s$ ve saatlik reflü say$s$ da de4erlendirilir (31). Tan$da en yararl$ olan testler 24 sat süreyle çift problu ph monitorizasyonu ve baryum kontrastl$ videofloroskopik özofagoskopidir. TEDAV Tedavi genel önlemler, t$bbi tedavi ve cerrahi tedavi olmak üzere üç grupta ele al$n$r. Genel önlemler aras$nda ya9am tarz$n$ de4i9tirmeye yönelik tedbirler vard$r (Tablo XIII). T$bbi tedavide en s$kl$kla mide asit salg$s$ azaltan H2 reseptör blokerleri ve proton pompas$ inhibitörleri kullan$l$r (Tablo XIV). Medikal tedavi en az 6 ay sürdürülmelidir; bu süre sonunda olgular$n % 85 inde semptomlar ortadan kalkar. LFR olgular$nda hastal$k süreci karakteristik olarak kronik ve intermittan bir seyir gösterir. T$bbi tedaviye iyi yan$t veren olgularda bile geç dönemde s$kl$kla yineleyen yak$nma ve muayene bulgular$ ortaya ç$kar. Uygun süre ve dozda t$bbi tedaviye
ra4men semptom ve muayene bulgular$ düzelmeyen ya da medikal tedaviyi tolere edemeyen olgularda cerrahi tedavi gereklidir. Cerrahide en s$kl$kla endoskopik Nissen fundoplikasyon yöntemi uygulan$r (24,26). ÖZET Mide asit ve pepsin içeri4inin üst özofagus sfinkterinin üzerindeki yap$lara ula9mas$ larengofarengeal reflü olarak adland$r$l$r. Reflüyü önleyen bariyerler alt özofageal sfinkter, özofageal asit klirensi, özofagus mukozas$n$n epiteliyal direnci, üst özofageal sfinkter ile tükrük ve gastroduodenal fonksiyonlar$n etkisidir. LFR olgular$ en s$kl$kla kronik intermittan semptomlarla ba9vururlar. Bu nedenle öykü, fizik muayene, tan$ yöntemleri ve tedaviye al$nan yan$t birlikte de4erlendirilmelidir. Tan$ da öykü, larengoskopi, baryumlu özofagografi, ampirik tedavi ve en yararl$ yöntem olan 24 saatlik farengoözofageal ph monitorizasyonundan yararlan$l$r. Tedavide reflü olu9mas$n$ önleyici genel önlemler, medikal tedavi ve cerrahi tedavi uygulan$r.
NDEKS Gastroözofageal reflü Larengofarengeal reflü Gastroözofageal reflü hastal$4$
Tablo VIII. GER ile LFR aras$ndaki temel farkl$l$klar (24) GER LFR Semptomlar Pirozis, regürjitasyon Larengofarengeal semptomlar Reflü paterni Gece, yatarken Gün içi, ayaktayken Özofagus motilitesi Bozuk Normal Disfonksiyon yeri AÖS ÜÖS T$bbi tedaviye yan$t K$sa sürede, iyi Uzun sürede, kötü
Tablo IX. LFR ile ili9kili olan hastal$klar Posterior larenjit Kronik larenjit Reinke ödemi Larengeal kontakt ülser ve granülom Vokal nodül Kronik farenjit Krikofarengeal spazm Zenker divertikülü Paroksismal larengospazm (tekrarlayan krup) Astma Tekrarlayan pnomoni Kronik bron9it
Bron9iektazi Posterior glottik stenoz Subglottik stenoz Larengotrakeal stenoz Larenks kanseri Hipofarenks kanseri Kronik sinüzit Larengomalazi Ani bebek ölümü sendromu Tablo X. LFR etiolojisi AÖS bas$nc$n$n azalmas$ Hiatus hernisi Diet (ya4, çikolata, nane) Sigara, Alkol laçlar Özofagus motilite bozuklu4u Nöromuskuler hastal$klar
Larenjektomi Sigara, Alkol Mukozal direncin bozulmas$ A4$z kurulu4u (Sjögren sendromu, RT) Sigara, Alkol laçlar Mide bo9almas$n$n gecikmesi Mide ç$k$9$nda t$kan$kl$k (ülser, neoplazi) Diet Sigara, Alkol Kar$n içi bas$nc$n artmas$ S$k$ giysiler (korse, kemer) Diet (fazla yemek, gazl$ içecekler) Obezite Gebelik Mideden a9$r$ asit veya pepsin salg$lanmas$ Stres (Trauma, cerrahi, ya9am biçimi) Sigara, Alkol laçlar Tablo XI. LFR semptomlar$ Globus (bo4azda kitle hissi) Aerofaji
Servikal a4r$ Geniz ak$nt$s$ Kronik öksürük Sürekli bo4az temizleme Bo4az kurulu4u Yutma güçlü4ü Halitosis Ses k$s$kl$4$ Kulak a4r$s$ Sialore
Tablo XII. LFR tan$s$ Baryumlu özofagus pasaj grafisi (videofloroskopi ile ya da tek ba9$na) Asit perfüzyon testi Asit baryum testi Özofagoskopi ve biopsi Sintigrafi Bronkoalveoler lavaj s$v$s$nda lipid yüklü makrofaj tayini Ph monitorizasyonu Ampirik tedaviye al$nan yan$t
Tablo XIII. LFR tedavisinde al$nacak genel önlemler Sigaran$n b$rak$lmas$ Alkol kullan$m$n$n b$rak$lmas$ Fazla kilolar$n verilmesi Dar giysilerden kaç$n$lmas$ Yatak ba9$n$n 30 yükseltilmesi Daha küçük ö4ünler halinde yemek yenmesi Yatmadan 3 saat öncesine kadar midenin bo9 olmas$ AÖS bas$nc$n$ azaltan ilaçlar$n kullan$lmamas$ Teofilin Alfa adrenerjik blokerler Beta adrenerjik agonistler Kalsiyum kanal blokerleri Nitratlar Diazepam A9a4$daki yiyeceklerin dietten ç$kart$lmas$ Ya4l$ g$dalar (süt, peynir, yo4urt, kaymak) Ac$, ek9i ve baharatl$ g$dalar
K$zartma yiyecekler Domates, so4an ve sarm$sak Kafeinli içecekler (çay, kahve, kola) Çikolata Nane Tablo XIV. LFR t$bbi tedavisi Antasitler Aljinik asit H2 reseptör blokerleri (cimetidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) Proton pompas$ inhibitörleri (omeprazole, lansoprazole) Prokinetik ajanlar (metoclopramide, bethanecol, cisapride) Kekil 14. Çift problu kateter ile 24 saatlik farengözofageal ph kayd$.
KAYNAKLAR 1- Benjamin B. Congenital disorders of the larynx. In: Cummings CW, Frederickson JM, Harker LA, Krause CJ, Richardson MA, Schuller DE, eds. Pediatric Otolaryngolgy Head and Neck Surgery, 4th ed. St Louis: Mosby, 1998: 262-84. 2- Cotton RT, Prescott CA. Congenital anomalies of the larynx. In: Cotton RT, Myer III CM, eds. Practical Pediatric Otolaryngology, Philadelphia: Lippincott-Raven, 1999: 498-513. 3- Tostevin PM, de Bruyn R, Hosni A, et al. The value of radiological investigations in pre-endoscopic assessment of children with stridor. J Laryngol Otol 1995; 109: 844-48. 4- Chen JC, Holinger LD. Congenital laryngeal lesions: pathology study using several macrosections and review of the literature. Pediatr Pathol 1994; 14: 301-25. 5- Sichel JY, Dangoor E, Eliashar R, et al. Management of congenital laryngeal malformations. Am J Otolaryngol 2000; 21: 22-30. 6- Holinger LD. Etiology of stridor in the neonate, infant and child. Ann Otol Rhinol Laryngol 1980; 89: 397-400. 7- Moungthong G, Holinger LD. Laryngotracheoesophageal clefts. Ann Otol Rhinol Laryngol 1997; 106:1002-11.
8- Evans KL, Courteney-Harris R, Bailey CM, et al. Management of posterior laryngeal and laryngotracheoesophageal clefts. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 121: 1380-5. 9- Howard D. Neurological affections of the pharynx and larynx. In: Hibbert D, ed. Laryngology, Scott-Brown s Otolaryngology, 6th edition, Oxford: Butterworth Heinemann, 1997: 5/9; 1-20. 10- Willatt D, Stell PM. Vocal fold paralysis. In: Paparella MM, Shumrick DA, Gluckman JL, Meyerhoff WL, eds. Otolaryngology, 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1991: 2289-306. 11- Isshiki N. Phonosurgery; Theory and practice. Tokyo: Springer-Verlag, 1989: 23-33 12- Letson JA, Tatchell R. In: Sataloff RT, ed. Professional voice, 2nd edition, San Diego: Singular, 1997: 131-145. 13- Munin M, Murry T, Rosen CA. Laryngeal electromyography: Diagnostic and prognostic applications. Otolaryngol Clin North Am 2000; 33: 759-70. 14- Diagnostic laryngeal electromyography: The Wake Forest experience 1995-1999. Otolaryngol Head Neck Surg.2001; 124:603-6.
15- Flint PW. In: Cummings CW, Frederickson JM, Harker LA, Krause CJ, Richardson MA, Schuller DE, eds. Pediatric Otolaryngology Head and Neck Surgery, 4th ed. St Louis: Mosby, 1998: 2073-96. 16- Harries ML. Unilateral vocal fold paralysis: a review of the current methods of surgical rehabilitation. J Laryngol Otol 1996; 110: 111-16. 17- Stein J, Eliachar I, Myles J, et al. Histopathologic study of alternative substances for vocal fold medialization. Ann Otol Rhinol Laryngol 2000;109: 221-6. 18- Koufman JA, Isaacson G. Laryngoplastic phonosurgery. Otolaryngol Clin North Am 1991; 24: 1151-77. 19- Woo P. Arytenoid adduction and medialization laryngoplasty. Otolaryngol Clin North Am 2000; 33: 817-39. 20- Tucker HM: Nerve-muscle pedicle reinnervation of the larynx: avoiding pitfalls and complications. Ann Otol Rhinol Laryngol 1982; 440-4. 21- Crumley R. Update of laryngeal reinnervation concepts and options. In: Bailey B, Biller H, eds. Surgery of the Larynx, Philadelphia: W.B. Saunders, 1985: 135, 47. 22- Kirchner F: Endoscopic lateralization of the vocal cord in abductor paralysis of the larynx. Laryngoscope 89:1179, 1979.
23- Dennis DP, Kashima H. Carbon dioxide laser posterior cordectomy for treatment of bilateral vocal cord paralysis. Ann Otol Rhinol Laryngol 1989; 98: 930-4. 24- Koufman JA. The otolaryngologic manifestations of gastroesophageal reflux disease (GERD): a clinical investigation of 225 patients using ambulatory 24-hour ph monitoring and an experimental investigation of the role of acid and pepsin in the developement of laryngeal injury. Laryngoscope 1991; 101: 1-78. 25- Dodds WJ, Dent J, Hogan WJ, et al. Mechanisms of gastroesophageal reflux in patients with reflux esophagitis. N Eng J Med 1982; 307: 1547-52. 26- Ulualp SO, Toohil RJ. Laryngopharyngeal reflux: State of the art diagnosis and treatment. Otolaryngol Clin North Am 2000; 33: 785-801. 27- Toohill RJ, Kuhn JC. Role of refluxed acid in pathogenesis of laryngeal disorders. Am J Med 1997; 103: 100-6. 28- Otto DJ. Gastroesophageal reflux: What is the role of barium studies? American Journal of Roentgenology 1994; 162: 627-9. 29- Otto DJ. Radiographic techniques and efficiacy in evaluating esophageal dysphagia. Dysphagia1990; 5: 192-203.
30- Wo JM, Grist WJ,Gussack G, et al. Empiric trial of high-dose omeprazole in patients with posterior laryngitis: a prospective study. Am J Gastroenterol 1997; 92: 2160-65. 31- Kahrilas PJ, Quigley EMM. Clinical osephageal ph recording: A technical review for practice guidline development. Gastroenterology 1996; 110: 1982-96.