Volkan Şıvgın, Ömer Kurtipek Otonom Sinir Sistemi Otonom sinir sistemi (OSS), insan vücudunda kardiyovasküler, gastrointestinal ve termal homeostaz ile ilgili fonksiyonların sağlanmasında anahtar rol oynamaktadır. Bilinç dışı kontrol, korunma ve stres yanıtlarının organizasyonunu sağlayarak savunma mekanizmamızı oluştururlar. Hastada bulunan bazı hastalık durumları otonomik sinir sistemi fonksiyonlarını bozabilmektedir ve bu nedenle hastanın cerrahiye ve anesteziye olan yanıtı etkilenebilmektedir. Anestezi uygulamasının ana hedeflerinden biri OSS hakkında bilgi sahibi olmak ve optimum homeostazı sağlayabilmektedir [1] Otonom sinir sistemi, santral sistemden çıkış yerlerine, periferik gangliyonların dağılımına, iç organlar üzerine fizyolojik etkilerine ve farmakolojik ajanlara verdikleri yanıtlara göre incelendiğinde üç komponentten oluşmaktadır. Bu komponentlerden ilki enerji kaynaklarını harekete geçirerek potansiyel enerjinin kinetik enerjiye çevrilmesini ve bu şekilde serebrospinal sistem tarafından idare edilen organların çalışması için gerekli koşulları sağlayan sempatik (adrenerjik) sinir sistemdir. İkinci komponent olan parasempatik (kolinerjik) sinir sistemi sarfın azalması ve potansiyel enerjinin depo edilmesini sağlar. Üçüncü komponent ise, gastrointestinal sistemin motor, salgılama ve emilim işlevlerinden sorumlu olan enterik (nonadrenerjik nonkolinerjik) sinir sistemidir [2,3]. 61 Sempatik Sinir Sistemi Sempatik sinir sisteminde, spinal kordun T1-L2 segmentlerinden köken alan kısa pregangliyonik kökler spinal gri cevherin intermediolateral hücre kolunda yer almaktadır. Postgangliyoik nöronlar ise daha uzun olup vertebral kolonun iki yanına sıralanmıştır. Pregangliyonik nöronlar omuriliğin ön kökünden geçerek beyaz ramus aracılığı ile paravertebral sempatik gangliyonların birine ulaşır. Daha sonra lifler üç yoldan ilerleyebilirler: 1) içine girdiği gangliyondaki postgangliyonik nöronlarla sinaps yapabilir, 2) yukarı veya aşağıya doğru yönelerek diğer postgangliyonik nöronlarla sinaps yapabilir, 3) zincir boyunca ilerleyip periferik sempatik gangliyonlarla sinaps yapabilir. Postgangliyonik nöronlar ise sempatik sinir gangliyonların birinden veya periferik sempatik gangliyonlarının herhangi birinden başlayıp pelvik ve abdominal organların düz kasları, bez ve damarlarını innerve ederler. Bunların yanı sıra adrenal medulla innervasyonu da sağlarlar (Şekil 1) [4, 5].
Şekil 1. Sempatik ve Parasempatik Sinir Sistemi 62 Sempatik sinir sisteminde aktif olan başlıca nörotransmitter noradrenalindir. Noradrenalin, postgangliyonik sinir uçlarında trozin aminoasitinden başlayan bir dizi reaksiyon sonrasında sentezlenir. Adrenerjik sistemin hem nöral hem de endokrin kısımları mevcuttur. Nöral bölüm postgangliyonik nöronlardan oluşur ve bu nöronların kavşak öncesi veziküllerinden noradrenalin salınır. Endokrin bölümü ise adrenal medulla oluşturur. Pregangliyonik liflerden salınan asetilkolin medulladaki kromaffin hücrelerden adrenalin ve noradrenalin salınımına neden olur [3]. Adrenerjik sistemde hedef organ membranlarında alfa (α1 ve α2) ve beta (β1, β2 ve β3) olmak üzere iki çeşit reseptör mevcuttur. Postgangliyonik yerleşen α1 reseptörleri vasküler düz kas, miyokard, göz, akciğer, barsak, uterus ve pankreasta yerleşmişitr. Esas olarak pregangliyonik yerleşen α2 reseptörleri karaciğer, trombositler ve vasküler düz kasta postgangliyonik yerleşmişlerdir. Genel olarak alfa reseptörleri vazokonstrüksiyon, iris dilatasyonu, intestinal relaksasyon, intestinal sfinkter kontraksiyonu, mesane sfinkteri kontraksiyonuna neden olmaktadır [3,4]. Beta reseptörleri üç grupta incelenmektedir. β1 reseptörleri esas olarak kalpte ve böbreklerde bulunan postgangliyonik reseptörlerdir. Hem presinaptik hem de postsinaptik yerleşimi bulunan β2 reseptörler salgı bezleri, bronşiyal ve vasküler düz kas hücrelerinde bulunur. İlk defa yağ dokusunda sentezlenen β3 reseptörleri ise lipoliz ile ilgilidir. Genel olarak beta reseptörleri vazodilatasyon, kalbin hızlanması, intestinal relaksasyon, uterus relaksasyonu, bronkodilatasyon mesane duvarı relaksasyonu gibi etkilere neden olmaktadır. [4, 6].
Parasempatik Sinir Sistemi Parasempatik sinir sisteminin pregangliyonik nöronları beyin sapındaki bazı nukleuslardan ve spinal kordun sakral (S2-4) segmentinden köken alırlar. Sempatik sinir sistemi ile kıyaslandığında pregangliyonik lifler daha uzundur ve parasempatik sistemin gangliyonları efektör organa ya çok yakındır ya da organın içindedir (Şekil 2) [5]. Şekil 1. Otonom Sinir Sistemindeki Nöron ve Nörotransmitter Özellikleri 63 Beyin sapından köken alan pregangliyonik nöronlar santral sinir sistemini kranial sinirler (3-7-9-10) içersinde terk ederler. Okulamotor sinir gözleri; fasiyal sinir lakrimal bezi, tükrük bezleri ve nazal kavitedeki mukus bezlerini; glossofaringeal sinir parotis bezini ve vagus siniri toraks ve abdomen iç organlarını (kalp, akciğerler, mide, pankreas, ince barsak, kalın barsağın üst yarısı ve karaciğer) inerve ederler. Sakral 2-4 segmentlerinden köken alıp pelvik sinirlere katılan pregangliyonik lifler ise pelvik kavitenin (kalın barsağın alt yarısı, renal ve retroprodüktif sistem) inervasyonundan sorumludur (Şekil 1) [5, 7]. Otonom sinir sisteminin tüm pregangliyonik nöronlarında ve parasempatik sinir sisteminin tüm postgangliyonik nöronlarında asetilkolin nörotransmitteri rol oynamaktadır. Sinir uçlarında kolin asetil transferaz enzimiyle kolin ve asetil CoA molekülünden sentez edilmektedir. Asetilkoline duyarlı iki tip reseptör mevcuttur: Hem sempatik hem de parasempatik sinir sistemine ait gangliyonların sinapslarında bulunan nikotinik reseptörler ve postgangliyonik kolinerjik sinirlerin inerve ettiği yapılarda bulunan muskarinik reseptörler. Merkezi sinir sisteminde nöronal tip, postgangliyonik nöronlarda ve adrenal medullada gangliyonik tip ve iskelet kasında ise kas tipi olmak üzere üç çeşit nikotinik reseptör mevcuttur. Beş alt tipi bulunan muskarinik reseptörlerin stimülasyonu inhibitör veya eksitatör özellik gösterebilirler. Örneğin miyokard
inhibisyonu yapıp kalp hızını azaltabilirken, hava yolu düz kaslarını eskite edip bronkokonstriksiyona neden olabilmektedir. M1 beyin korteksi ve striatumda, M2 kalpte ve serebellumda, M3 ekzokrin salgı bezlerinde ve düz kaslarda, M4 striatumda ve M5 ise substansiya nigrada bulunur [3, 5]. 64 Enterik Sinir Sistemi Merkezi sinir sisteminden bağımsız olarak fonksiyon gören enterik sinir sistemi (ESS), barsakların yönetim merkezini oluşturan gastrointestinal sistemdeki nöronlar topluluğudur. Bu sistem; motiliteyi, ekzokrin, endokrin sekresyonları ve gastrointestinal sistemin (GİS) mikro dolaşımını kontrol etmesinin yanı sıra, immün düzenleyici inflamatuar olayların kontrolünde de önemli rol oynar [8, 9]. Enterik sinir sisteminde sinir hücre gövdeleri, miyenterik (Auerbach) pleksus (MP) ve submukozal (Meisner) pleksusu (SP) olarak adlandırılan pleksus ağları oluşturmaktadır. Miyenterik pleksus esas olarak gastrointestinal motiliteyi, submukozal pleksus da sekretuvar fonksiyonları kontrol eder [9]. Enterik sinir sisteminde başlıca rolü bulunan nörotransmitterler asetilkolin, noradrenalin, seratonin, gama amino butirik asit (GABA), nitrik oksit (NO), adenozin trifosfat (ATP), vazoaktif intestinal peptid (VİP), substans P, nörotensin, enkefalin, dinorfin ve endorfindir. Bu aracı maddelerin bir kısmı nöronlardan salınarak sinaptik iletimden, bir kısmı parakrin etki gösterirken bazıları da dolaşıma katılarak hormonal etki göstermektedir [8, 10]. Nöromüsküler Kavşağın Yapısı Ve Fizyolojisi Günümüzde insan vücudunun birçok yaşamsal fonksiyonunu sağlaması ve sürdürebilmesi için sinirden kasa güçlü ve güvenilir bir iletim aktivitesi gerekmektedir. Üzerinde halen birçok araştırmanın devam ettiği bu kompleks elektriksel aktivitenin iletiminin anlaşılmasında en temel fizyolojik prototip nöromüsküler kavşaktır. Bu kavşak sinirden üretilen kimyasal mesajları almak ve kas tarafına iletmek üzere farklılaşmıştır. [11, 12]. Nöromüsküler İletim Her bir iskelet kas lifi, spinal kordun ön boynuzundan köken alan, büyük miyelinli motor aksonlar tarafından innerve edilir. Motor aksonlar, nöromüsküler kavşakta miyelin kılıflarını kaybedip Schwann hücreleriyle kaplanarak terminal dalları oluştururlar [13]. Schwann hücreleri doğrudan nöromüsküler iletimle alakalı değillerdir fakat terminal sinir hasarlarından sonra fagositik aktiviteleri sayesinde hasarlanmış hücre materyallerini temizleyip sinir rejenerasyonuna katkı sağlarlar (Şekil 3) [14, 15]. Nöromüsküler kavşak, motor sinir terminalleri ile iskelet kas fibrilleri arasında güvenli nöromüsküler iletimi sağlayan özelleşmiş sinapslardır. Yapısal ve fonksiyonel olarak bakıldığında nöromüsküler kavşak üç kompartmandan oluşmaktadır (Şekil 3): 1) Presinaptik Alan - motor sinir terminali - asetilkolin nörotransmitterlerinin sentez, depolanma ve salınımından sorumludur. 2) İntrasinaptik Alan - sinaptik bazal lamina - yapısal ve fonksiyonel ekstrasellüler matriksten oluşur, sinaptik membranların birbirine bağlanmasına olanak sağlar. 3) Postsinaptik Alan kas membranı asetilkolin reseptörleri ve kavşak için önemli diğer proteinlerden oluşur. Bu üç kompartman arasında hassas bir şekilde ayarlanmış koordinasyon süreci Nöromüsküler kavşağın oluşumu ve sürdürülebilirliği açısından büyük önem arz etmektedir. [16, 17]. Homojen olmayan bir yapıya sahip presinaptik sinir sonlarında, asetilkolin taşıyan veziküller kavşak yüzeyine yakın bir kısımda yerleşirken çok sayıda mitokondri, mik-
Şekil 3. Nöromusküler Kavşağın Anatomik Yapısı rotübüller ve diğer destek yapıları da tam ters kısım olan daha derinde yer almaktadır [18]. Presinaptik sinir terminalinde doğrudan sinaptik aralık ile bağlantısı bulunan, aktif zon olarak adlandırılan özelleşmiş alanda, transmitter içeren vezilküller sıralanmıştır (Şekil 3). Bu veziküller, depo halindekiler (VP1) ve salınıma hazır bulunanlar (VP2) olmak üzere iki çeşittir [19, 20]. Mitokondride üretilen asetil koenzim A ve sinir ucunun etrafından temin edilen kolin moleküllerinden, kolin asetil transferaz (KAT) enzimi sayesinde asetilkolin sentez edilir [21]. Sinir terminalinde oluşan aksiyon potansiyeli, dışarıdan sodyum iyonlarının membrandan içeriye girmesiyle gerçekleşir ve depolarizan voltaj oluşur. Bu depolarizasyon sonucu voltaj bağımlı kalsiyum kanalları açılır. Sinir terminalindeki serbest kalsiyum miktarının artmasıyla veziküllerde depolanmış transmitter salınımı tetiklenir [22]. Asetilkolin içeren veziküllerin sinir membranına yanaşması, birleşmesi ve içeriğini sinaptik aralığa boşaltması aşamalarının tümüne egzositoz adı verilmektedir ve oldukça kompleks bir olaydır. Kalsiyum, egzositozu vezikül membranında kalsiyum sensörü olarak çalışan snaptotagmin proteinlerine bağlanarak tetikler [23]. Vezikülün sinir membranı ile birleşmesinde SNARE ( çözülebilir N-etil-maleimid-sensitif tutucu protein reseptörleri) olarak bilinen sinaptobrevin, sintaksin ve sinaptozom-bağlantılı proteinler (SNAP-25) anahtar rol oynamaktadır [24]. Sinaptobrevin proteinleri esas olarak sinaptik veziküllerde bulunurken, sintaksin ve SNAP-25 proteinleri ise esas olarak plazma membranına yerleşmiştir (Şekil 4) [25]. Vezikülün ilk temasından sonra bu üç protein kompleks bir yapı oluşturarak vezikülü aktif zona yakın hale getirip transmitter salınımının gerçekleşmesini sağlarlar. İçeriği salınan vezikül ve membran bölümleri, aktif transportla terminal sinir bölümlerine taşınarak yeni vezikül haline getirilirler. Yeniden transmitter depolanan veziküller, aktif sinir bölümlerine taşınarak tekrar salınım için hazır hale getirilirler [26, 27]. İntrasinaptik alan veya sinaptik yarık adı verilen, yaklaşık 50 nanometerlik bir aralık ile sinir sonlanmaları ve kas membranları birbirlerinden ile ayrılırlar. Sinaptik aralıkta laminin, entaktin, perlekan, fibronektin gibi ekstrasellüler matriks proteinlerin- 65
Şekil 4. Vezikül Yapısı 66 den oluşan bazal lamina bulunmaktadır. Bazal lamina, hücresel adezyon ve nöromüsküler iletim sürecine katkıda bulunur. Sinaptik aralıkta bazal lamina ile ilişkili asetilkolinesteraz, agrin, laminin B2 ve ARIA (Asetilkolin Reseptör-indükleyici etki) gibi çeşitli glikoproteinler ve büyüme faktörleri de bulunmaktadır [28]. Asetilkolin molekülleri sinaptik aralığa salındıktan sonra postsinaptik alandaki reseptörleriyle reaksiyona girerek kas kontraksiyonunu başlatırlar. Herhangi bir reseptörle reaksiyona girmeyen veya reseptöre bağlandıktan sonra ayrılan asetilkolin, sinaptik aralıktaki asetilkolinesterazlar tarafından hızlıca hidrolize edilerek kolin ve asetata yıkılırlar. Asetilkolinesteraz enzimleri kasta yapılıp sinaptik aralığa salındıktan sonra yapısal kollajen uzantılarla bazal membrana tutunurlar [29]. Presinaptik sinir terminalinin karşı tarafına gelen alanda çok sayıda kıvrımlar içeren postsinaptik alan bulunmaktadır. Kıvrımlar arasında bulunan primer (yüzeysel) ve sekonder (derin) aralıklar, postsinaptik membran yüzey alanını oldukça genişletmektedir. Kıvrımların omuz kısımlarına yoğun bir şekilde nikotinik asetilkolin reseptörleri kümeler halinde yerleşmiştir. Her nöromüsküler kavşakta yaklaşık olarak 5 milyon tane bulunan asetilkolin reseptörleri kıvrımlarda derinlere indikçe azalırlar. Derin aralıklarda reseptör yerine sodyum kanalları bulunmaktadır (Şekil 3) [30]. Kavşak bölgesinin hemen ötesindeki kas alanına kavşak dışı alan denir ve reseptörden fakir, sodyum kanalından zengindir. Bu alan nöromüsküler kavşak fonksiyonu açısından büyük öneme sahiptir. Buradaki sodyum kanalları kas membranı boyunca depolarizasyon dalgasının taşınmasına olanak sağlar [31]. Muskarinik ve nikotinik olmak üzere iki subtipi bulunan asetilkolin reseptörleri, diğer ligand-aktive nörotransmitter reseptörlerine benzerlik gösterirler. Her iki subtip de endojen asetilkolin nörotransmitteri ile aktive olur ve vücutta hem nöronal ve hem de nöronal olmayan hücrelerde yapılırlar. [32]. Nöromüsküler kavşaktaki en önemli reseptör olan nikotinik asetilkolin reseptörleri, kas hücrelerinde sentez edildikten sonra rapsin denilen proteinlerle son plak membranına bağlanırlar [33]. Silindirik şekilde tasarlanmış her reseptör 2 tane alfa (α), birer tane de beta (β), delta (δ) ve ep-
silon (ε) veya gamma (γ) olmak üzere beş alt üniteden oluşur ve ortalarında iyon kanalı için delik mevcuttur. Asetikolin bağlanma yeri α-alt ünitesinin üzerindedir. [34]. Dinlenim halinde asetilkolin reseptörünün iyon kanalları kapalı konumdadır. Mevcut alfa alt üniteleri asetilkolin tarafından işgal edildiğinde iyon kanalı aktive olur, kanaldan hücre içine sodyum ve kalsiyum iyonları girerken potasyum da hücre dışına çıkar. İyonlarla taşınan akım bitişik membranı depolarize eder ve oluşan depolarizasyon sonucunda kas kontraksiyonunu uyaran son plak potansiyeli ortaya çıkar [35, 36]. Kaynaklar 1. Glick DB. The autonomic nervous system. Chapter 16. In: Miller RD, editor. Miller s Anesthesia. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015. p346-86. 2. Akyüz G, Leblebicier MA. Otonom sinir sistemi anatomisi ve değerlendirilmesi. Türk Fiz Tıp Rehab Derg 2012;58 Özel Sayı 1: 1-5. 3. Özköse Z. Otonom sinir sitemi ve etkili ajanlar. In: Tüzüner F, editör. Anestezi Yoğun Bakım Ağrı. 1. Baskı. Ankara: MN Medikal & Nobel; 2010. s259-302. 4. Hall JE. The autonomic nervous system and the adrenal medulla. Chapter 60. In: Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. 12th ed. Philedelphia: Saunders; 2011. p729-741. 5. McCorry LK. Physiology of autonomic nervous system. American journal of pharmaceutical education 2007;71 (4) Article 78: 1-20. 6. Aksu U, Belce A, Tansel CD. The role of Beta-3-adenoreceptors in autonomic nervous system. Bezmialem Science 2013;1: 16-20. 7. Saper CB. The central autonomic nervous system: Conscious visceral perception and autonomic pattern generation. Annu Rev Neurosci 2002; 25: 433-69. 8. Baykal Y, Özet G, Özdemir Ç. Enterik Sinir Sistemi ve Hastalıklardaki Rolü. T Klin Tıp Bilimleri 1999, 19: 40-7. 9. Grundy D, Schemann M. Enteric nervous system. Curr Opin Gastroenterol 2007; 23: 121-6. 10. Ergün Y. Enterik Sinir Sistemi: Nitrik Oksit ve Vazoaktif İntestinal Polipeptid Arasındaki İlişki. Arşiv 2007; 16: 111-45. 11. Martyn JA. Neuromuscular physiology and pharmacology. Chapter 18. In: Miller RD, editor. Miller s Anesthesia. 8th ed. Philadelphia: Elsevier; 2015. p423-43. 12. Sağır Ö. Sinir kas kavşağı ve Nöromüsküler iletim. Türkiye Klinikleri J Anest Reanim- Special Topics 2011;4(2): 1-7. 13. Payne JP, Hughes R. Clinical assesment of neuromuscular transmission. Br J Clin Pharmac 1981;11: 537-48. 14. Reddy LV, Koirala S, Sugiura Y, Herrera AA, Ko CP. Glial Cells Maintain Synaptic Structure and Function and Promote Development of the Neuromuscular Junction in Vivo. Neuron 2003; 40: 563-80. 15. Feng Z, Ko CP. Neuronal glia interactions at the vertebrate neuromuscular Junction. Current Opinion in Pharmacology 2007, 7: 316-24. 16. Wood SJ, Slater CR. Safety factor at the neuromuscular junction. Progress in neurobiology 2001;64: 393-429. 17. Punga AR, Ruegg MA. Signaling and aging at the neuromuscular synapse: lessons learnt from neuromuscular diseases. Current Opinion in Pharmacology 2012, 12: 340 6. 18. Martyn JA, Fagerlund MJ, Eriksson LI. Basic principles of neuromuscular transmission. Anaesthesia, 2009; 64(1): 1 9. 19. Ruff RL. Neurophysiology of the neuromuscular junction: Overview. Ann N Y Acad Sci 2003; 998:1-10. 20. Cohen-Cory S. The Developing Synapse: Construction and Modulation of Synaptic Structures and Circuits. Science 2002; 298: 770-6. 21. Engel AG. Cnogenital myasthenic syndromes: pathogenesis, diagnosis and treatment. Lancet Neurol 2015;14: 420-34. 22. Graf ER, Valakh V, Wright CM, Wu C, Liu Z, Zhang YQ, et al. RIM premotes calcium channel accumulation at active zones of the Drosophila neuromuscular junction. J Neurosci 2012; 32 (47): 16586-96. 23. Caccin P, Scorzeto M, Damiano N, Marin O, Megighian A, Montecucco C. The synaptotagmin juxtamembrane domain is involved in neuroexocytosis. FEBS Open Bio 2015;5: 388-96. 24. Südhof TC, Rothman JE. Membrane fusion: grappling with SNARE and SM proteins. Science. 2009; 323: 474 7. 25. Murthy VN, Camilli PD. Cell Biology of the Presynaptic Terminal. Annu Rev Neurosci. 2003; 26: 701 28. 26. Südhof TC, Rizo J. Synaptic Vesicle Exocytosis. Cold Spring Harb Perspect Biol 2011; 3: 201-7. 27. Fagerlund MJ, Eriksson LI. Current concepts in neuromuscular transmission. Br J Anaesth 2009; 103(1): 108-14. 28. Sanes JA. The synaptic cleft of the neuromuscular junction. Dev Biol 1995; 6: 163-73. 29. Guerra M, Cartaud A, Cartaud J, Legaya C. Acetylcholinesterase and molecular interactions at the neuromuscular junction. Chem Biol Interact 2005; 157 158: 57-61. 30. Marques MJ, Conchello AJ, Lichtman JW. From Plaque to Pretzel: Fold Formation and Acetylcholine Receptor Loss at the Developing Neuromuscular Junction. J Neurosci 2000; 20(10): 3663-75. 31. Catterall WA. Structure and Function of Voltage-Gated Sodium Channels at Atomic Resolution. Exp Physiol. 2014; 99(1): 1-26. 32. Albuquerque EX, Pereira EFR, Alkondon M, Rogers SW. Mammalian Nicotinic Acetylcholine Receptors: From Structure to Function. Physiol Rev 2009; 89(1): 73 120. 33. Bloch-Gallego E. Mechanisms controlling neuromuscular junction stability. Cell Mol Life Sci 2015; 72: 1029-43. 34. Sine SM. End-Plate Acetylcholine Receptor: Structure, Mechanism, Pharmacology, And Disease. Physiol Rev 2012; 92(3): 1189-234. 67
35. Lee S, Yang H, Sasakawa T, Khan MAS, Khatri A, Kaneki M, et al. Immobilization with Atrophy Induces Increased Expression of Neuronal Nicotinic α7 Acetylcholine Receptors in Muscle Contributing to Neurotransmission. Anesthesiology. 2014; 120(1): 76 85. 36. Madhavan R, Peng HB. Molecular Regulation of Postsynaptic Differentiation at the Neuromuscular Junction. IUBMB Life 2005; 57(11): 719-730. 68