SİNAPTİK İLETİM: SON PLAK POTANSİYELİ OLUŞUMUNDA MODELLEME VE SİMÜLASYON ÜZERİNE BİR ÇALIŞMA

Transkript

1 SİNAPTİK İLETİM: SON PLAK POTANSİYELİ OLUŞUMUNDA MODELLEME VE SİMÜLASYON ÜZERİNE BİR ÇALIŞMA Ankara Üniversitesi Fen Fakültesi İstatistik Bölümü Sistem Modelleme ve Simülasyon Laboratuarı Nörolojik Bilimler Çalışma Topluluğu Levent Özbek* 13 Kasım 003 Bölüm semineri * AÜFF İstatistik ABD Çok hücreli canlıların işlevleri hücreler arasında iletişim kurulmasını gerektirir. Bu çalışmada, nörofizyolojinin önemli bir alt başlığı olan, son plak potansiyelinin oluşumuna yönelik bir model tartışılacaktır. Aksiyon Potansiyeli : Canlının iç ve dış ortamındaki her tür değişiklik özelleşmiş reseptör hücrelerinde elektriksel sinyallere dönüştürülerek sinirler yolu ile beyne iletilir, burada

2 algılanır, yorumlanır ve saklanır. Beyinden kas, bez gibi uygulayıcı organlara gönderilen emirler de yine sinir hücrelerinde potansiyel değişiklikleri şeklinde iletilir. Her hücre için dinlenim zar potansiyelinin karakteristik bir değeri vardır. Sinir ve kas hücreleri uygun bir uyaranla uyarıldıklarında zar potansiyelinde geçici bir değişme olur. Bir kritik değeri aşarsa, zar boyunca yayılabilen bu potansiyel değişiklikleri aracılığı ile organlar arasında hızlı bir informasyon iletimi sağlanmaktadır. Sinir sistemindeki informasyon iletiminde sinir hücresi veya nöron adı verilen hücreler rol alır. İki nöron arasında informasyon alış verişinin sağlandığı dokunma bölgesine sinaps adı verilir. Bir nöronun, dendritleri veya gövdesindeki sinaptik bağlantıları ile diğer nöronlardan aldığı informasyon, aksonu boyunca potansiyel değişiklikleri şeklinde sinir son uçlarına kadar iletilir. Sinir son uçlarından da yine sinaptik yolla diğer hücrelere aktarılabilir. Sinir ve kas hücre zarlarının dinledim durumu, dış tarafı pozitif, iç tarafı negatif yüklü, ortasında lipit (yağ) çift tabakasından kaynaklanan iyi bir yalıtkan bulunan, kutuplanmış bir kondansatörü andırır. Uygun bir uyaran etkisinde bu kondansatör boşalabilir, hatta çok kısa bir süre için ters

3 kutuplanabilir (depolarizasyon). Zarın belirli bir bölgesinde 1 ms kadar süren bu potansiyel değişikliğinden sonra, zar bu bölgede dinledim durumuna dönerken, potansiyel değişikliği zar boyunca yayılmasına devam eder. Lif boyunca iletilen informasyonun temel birimi olan bu potansiyel değişikliğine aksiyon potansiyeli denir. Bu potansiyel değişiklikleri elektriksel ölçü ve gözlem araçları ile gözlenebilir, kaydedilebilir. Sinaptik İletim :. Hücreler birbirinden çok uzakta iseler informasyon aktarımı kimyasal etkenler aracılığı ile gerçekleşir. Komşu sinir hücreleri arasında veya komşu bir sinir hücresi ile bir kas hücresi arasındaki informasyon aktarımına sinaptik iletim, komşu hücreler arasında bu iletişimin gerçekleştiği özelleşmiş bölgelere ise sinaps adı verilir. Mesajı gönderen ve presinaptik hücre olarak adlandırılan hücre ile mesajı alan postsinaptik hücre, bu kavşak bölgelerinde birbirine oldukça yaklaşırlar. Sinir liflerinin son uçlarında küçük kesecikler bulunur. Bu kesecikler sinaptik geçişte aktif rol alan kimyasal taşıyıcıları (nörotransmitter) içerirler.

4 Presinaptik nöronun son ucunda, iletimde rol alan ve nörotransmitter adı verilen kimyasal maddeleri içeren küçük kesecikler (vesicles) bulunur. Aksiyon potansiyeli sinir son ucuna ulaşınca, nörotransmitter molekülleri bu keseciklerden sinaps aralığına salınır. Sinaps aralığını dolduran hücrelerarası sıvı içinde difüzyonla ilerleyen bu moleküllerin bir kısmı, postsinaptik zarda bazı iyon kanalları açabilmekte (veya bazıları kapanabilmektedir). İletkenlik ve geçirgenlik değişmeleri sonucu, postsinaptik zarda potansiyel değişmeleri olur. Genel olarak postsinaptik potalsiyel adı verilen bu potansiyel değişikliği kritik bir değere ulaşırsa, postsinaptik zarda yayılan bir aksiyon potansiyeli de gelişebilir. Sinir Kas Kavşağı : Bir motor nöronda yayılan uyartı, sinir son ucuna ulaşınca, sinir kas kavşağındaki sinaptik iletim aracılığı ile kas lifine aktarılabilir. Sinir-kas kavşaklarına son plak (end plate) adı da verilir. Sinirkas kavşağının temel kimyasal aracı maddesi, sinir son ucunda sentezlenen asetilkolindir (ACh). Motor nöronların son uçlarında bol miktarda ACh keseciği bulunur, uygun koşullarda bu kesecikler hücre zarı ile kaynaşırlar ve içlerindeki ACh moleküllerini sinaps aralığına sararlar.

5 Sinaps aralığına salınan ACh moleküllerinin bir kısmı difüzyonla aralıktan uzaklaşırken bir kısmı postsinaptik zardaki reseptörlerle birleşmekte ve postsinaptik zarda yerel dereceli bir potansiyel değişikliği gözlenmektedir. Son Plak Potansiyeli (SPP) olarak adlandırılan bu potansiyel değişikliği kritik bir değeri aşarsa bir aksiyon potansiyeli gelişip yayılmaktadır. Asetilkolinin Kuantumlu Salınması : Sinir son uçlarındaki ACh kesecikleri, zaman zaman olgunlaşıp kendiliğinden içini boşaltabilmekte, son plakta 0.5 mv dolayında küçük depolarizasyonlara neden olmaktadır. Minyatür son plak potansiyeli (MSPP) olarak adlandırılan bu potansiyel dalgalanmalarının incelenmesinden, Asetilkolin moleküllerinin küçük paketçikler veya kuantumlar şeklinde salındığı, normal bir SPP nin ise presinaptik son uçta birçok bireysel kuantumun eşzamanlı salınmasının bir sonucu olduğu anlaşılmıştır. Son Plak Potansiyeli Oluşum Modeli

6 1936 yılında Dale ve arkadaşlarının elde ettiği bulgular sinirden kasa giden sinyal iletiminin Asetilkolin (ACh) molekülü aracılığı ile gerçekleştiğine işaret ediyordu yılında Katz ve Fatt ın yaptığı çalışma bu olayın mekanizmasının anlaşılmasına olanak sağladı. Bu araştırmacılar kurbağada, nöromuskuler kavşakta saniyede bir frekansında spontan iletim olduğunu saptadılar. Bu spontan potansiyellerin amplitüdlerinin sinir uyarımı ile elde edilen potansiyel amplitüdlerinden çok daha küçük olduklarını gözlediler. Sinirin uyarımı ile ortaya çıkan potansiyel Son Plak Potansiyeli (SPP) daha küçük ve spontan oluşan potansiyeller ise Minyatür Son Plak Potansiyeli (MSPP) olarak adlandırıldı yılında Castillo ve Catz ın ortaya attığı Kuantum Hipotezine göre SPP, MSPP lerin toplamını temsil eder (Catz 1970 yılında Nobel ödülünü almıştır, University College London). Böylece sinaptik iletim belli bir miktar paketçiğin çoğalması, birikmesi ile oluşur. Yaklaşık olarak aynı zamanda bulunan elektron mikroskobu ile presinaptik terminalde 500 angstrom çapında keseciklerin varlığı gözlendi. Daha sonra bu keseciklerin ACh içerdiği saptanmıştır. Böylece sinaptik iletimin quantal (ACh molekülleri

7 içeren keseciklerin sinaptik aralığa salınması ile) özelliği deneysel bulgularla ortaya konulmuştur Model Kuantum hipotezini test etmek için basit stokastik bir model öne sürülmüştür. Bu model, fiziksel olarak birbirinden ayırt edilebilir transmitter salınım bölgelerinin var olduğu yolundaki anatomik bulguyu temel almıştır. Bu hipoteze göre, uyarı kavşağa ulaştığında rasgele sayıda salınım bölgesi aktive olur. Bir uyarıda aktive olan nörotransmitter salınım bölgesinin sayısı (N) nın Poisson dağılımına sahip olduğu kabul edilmiştir (deneysek gözlemlerle de test edilmiştir). Bu değişik salınım bölgelerinin aktivasyonu ile postsinaptik bölgede birbirinden bağımsız MSPP ler oluşmaktadır. MSPP kayıtları

8 Deneysel veriler bu MSPP lerin genliğinin Normal dağılıma sahip olduğunu göstermiştir. Yine deneysel veriler, postsnaptik bölgede oluşan SPP lerin, MSPP lerin zamansal ve uzamsal toplamı olarak ifade edilebileceği göstermektedir. SPP lerin genliğinin, postsinaptik membranı belli bir eşik değerinin üstünde depolorize edecek düzeye erişmesi durumunda, aksiyon potansiyeli oluşmakta, bu da kas lifi membranındaki voltaj bağımlı Na kanalları aracılığıyla kas lifi boyunca yayılmakta ve kas kontraksiyonuna yol açmaktadır. Normalde presinaptik bir uyarım sonrası oluşan SPP lerin genliği, eşik değer için gerekli olanın yaklaşık 4 katı kadardır (Güvenlik Faktörü) Deneysel gözlemlerle desteklenen bu hipotezin matematiksel ifadesi V = X + X X N dır. Burada X k lar Normal dağılama sahip birbirinden bağımsız rasgele değişkenlerdir. N nin dağılımı Poisson dağılımı olduğundan, V rasgele değişkeninin dağılımının, birleşik λ 1 = + f ( v) e δ ( v) πσ k = k λ ( v kµ ) exp k! k kσ 1 birleşik (compound) Poission dağılımına sahip olduğu gösterilmiştir (Tuckwell 1988, Tuckwell 1989). Beklenen değer ve varyans

9 E dır. ( V ) = λµ, Var( V ) = λ( µ + σ ) Son Plak Potansiyeli Oluşum Modelinin Simülasyonu Tanımlanan model içindeki değişkenlere farklı değerler verilerek gerçekleştirilen iki ayrı simülasyon çalışması sunulmuştur. 1. Simulasyon; N sayısı ortalaması.4 olan Poisson dağılımından üretilmiştir. Xk lar ise ortalaması 0.4 standart sapması 0.1 olan Normal dağılımdan üretilmiştir SPP ortalaması standart sapması olarak bulunmuştur. Bu durumda elde edilen SPP lerin histogramı S P P s i m ü l a s y o n u l a m d a =. 4, N ( 0. 4, 0. 1 ) Gö zlem sayı sı S o n p l a k p o t a n s i y e l g e n l i ğ i (m v)

10 . Simulasyon Myastenia Gravis (MG) hastalığında MSPP genliklerinin azaldığı gösterilmiştir. Bu postsinaptik nöromüsküler kavşak disfonksiyonunun simülasyonu için N sayısı aynı tutularak, MSPP lerin ortalama genliğini temsil eden X k ların ortalaması azaltılmıştır. Xk lar ise ortalaması 0. standart sapması 0.1 olan Normal dağılımdan üretilmiştir SPP ortalaması standart sapması olarak bulunmuştur. Bu durumda elde edilen SPP lerin histogramı S P P s i m ü l a s y o n u l a m d a =. 4, N ( 0., 0. 1 ) Gö zlem sayı sı S o n p l a k p o t a n s i y e l g e n l i ğ i (m v )

11 Görüldüğü gibi MG fizyopatolojisinin simülasyonunda SPP lerinin genliğinde azalma ortaya çıkmakta böylece güvenlik faktörü azalmaktadır. Simülasyon ile öngörülen bu değişiklikler klinik ve elektrofizyolojik gözlemler ile uyum göstermektedir. Sonuç: Son plak potansiyeli oluşumunda modelleme ve simülasyon çalışmaları, nöromüsküler kavşak fizyolojisi ve fizyopatolojisinin anlaşılmasında uygun bir araç olarak görülmektedir. Model içinde, uyarı frekansı, ortamın sıcaklığı, sinaptik aralığın genişliği, presinaptik kese sayısı, Ca kanallarının fizyolojisi gibi diğer değişkenlerin de alınması ile çok daha gerçekçi modeller ve simülasyon çalışmaları gerçekleştirilebilir. Ek : Poisson dağılımına sahip X rasgele değişkeninin olasılık fonksiyonu e λ x λ f ( x) = P( X = x) =, x = 01,,,... x! ile verilir. Beklenen değer (ortalama) ve varyans dır. E ( X ) = λ, Var ( X ) = λ

12 Normal dağılımına sahip X rasgele değişkeninin olasılık yoğunluk fonksiyonu f ( x) = 1 e πσ 1 ( x µ ) σ, < x < ile verilir. Beklenen değer (ortalama) ve varyans dir. E ( X ) = µ, Var( X ) = σ