DĐABETĐK RETĐ OPATĐDE OKÜLER HEMODĐ AMĐK DEĞĐŞĐKLĐKLERĐ RE KLĐ DOPPLER ĐLE DEĞERLE DĐRĐLMESĐ

T.C. ÇUKUROVA Ü ĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ GÖZ HASTALIKLARI A ABĐLĐM DALI DĐABETĐK RETĐ OPATĐDE OKÜLER HEMODĐ AMĐK DEĞĐŞĐKLĐKLERĐ RE KLĐ DOPPLER ĐLE DEĞERLE DĐRĐLMESĐ UZMA LIK TEZĐ DR.ÇĐĞDEM AÇABEY TEZ DA IŞMA I PROF.DR.Ö.FARUK KÖKER ADA A-2010

T.C. ÇUKUROVA Ü ĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ GÖZ HASTALIKLARI A ABĐLĐM DALI DĐABETĐK RETĐ OPATĐDE OKÜLER HEMODĐ AMĐK DEĞĐŞĐKLĐKLERĐ RE KLĐ DOPPLER ĐLE DEĞERLE DĐRĐLMESĐ UZMA LIK TEZĐ DR.ÇĐĞDEM AÇABEY TEZ DA IŞMA I: PROF.DR.Ö.FARUK KÖKER Bu Tez Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Araştırma Fonu Tarafından Desteklenmiştir. PROJE O: TF2008LTP17 ADA A-2010

TEŞEKKÜR Tezim konusunda bilimsel katkılarını esirgemeyen sayın tez hocam Prof. Dr. Ö.Faruk KÖKER e, uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım Göz Hastalıkları Anabilim Dalı değerli öğretim üyelerine, tez çalışmam sırasında yardımlarını ve mesailerini esirgemeyen Radyodiagnostik A.D. öğretim üyesi Doç. Dr. Kairgueldy AĐKĐMBAEV e, Biyoistatistik A.D. araştırma görevlisi sayın Đlker ÜNAL a, eşim ve aileme teşekkürlerimi sunarım. Çiğdem Açabey Adana 2010 I

ĐÇĐ DEKĐLER Sayfa No TEŞEKKÜR I ĐÇĐNDEKĐLER II TABLO LĐSTESĐ IV ŞEKĐL LĐSTESĐ V KISALTMA LĐSTESĐ VI ÖZET VII ABSTRACT VIII 1.GĐRĐŞ 1 2.GENEL BĐLGĐLER 2 2.1. Normal Vaskuler Anatomi 2 2.1.1. Arterler 2 2.1.2. Venöz Sistem 4 2.2. Oküler Kan Akımı 4 2.2.1. Oküler Kan Akımı Ölçme Yöntemleri 6 2.3. Ultrasonografi Fiziği 7 2.3.1. Doppler Ultrasonografi Fiziği 8 2.3.2. Doppler Ultrasonografi Yöntemleri 10 2.3.2.1. Sürekli Dalga (Continous Wave) Doppler 10 2.3.2.2. Spektral (Pulsed Wave) Doppler 10 2.3.2.3. Renkli Doppler Ultrasonografi 10 2.4. Oküler Kan Akımının Doppler ile Değerlendirilmesi 11 2.4.1. Oftalmik Arter 12 2.4.2. Santral Retinal Arter ve Ven 13 2.4.3. Uzun ve Kısa Posterior Silier Arterler 14 2.5. Diabetik Retinopati 14 2.5.1. Epidemiyoloji 14 2.5.2. Patogenez 16 2.5.2.1. Hiperglisemi ile Đlişkili Biyokimyasal Değişiklikler 16 II

2.5.2.2. Hemodinamik Mekanizmalar ve Değişiklikler 17 2.5.2.3. Endokrin Faktörler 18 2.6. Diabetik Retinopatinin Sınıflandırılması 18 2.6.1. Nonproliferatif Diabetik Retinopati 19 2.6.1.1.Hafif-Orta Nonproliferatif Diabetik Retinopati 20 2.6.1.2. Orta-Ağır Nonproliferatif Diabetik Retinopati 21 2.6.2. Diabetik Makülopati 21 2.6.2.1. Diabetik Maküla Ödemi 22 2.6.2.2. Diabetik Maküla Đskemisi 22 2.6.3. Proliferatif Diabetik Retinopati 23 2.6.3.1. Proliferatif Diabetik Retinopati Değişiklikleri 23 2.7. Tedavi 24 2.7.1. Nonproliferatif Diabetik Retinopati 24 2.7.2. Diabetik Maküla Ödemi 25 2.7.3. Proliferatif Diabetik Retinopati 25 3. GEREÇ YÖNTEM 27 3.1. Renkli Doppler Đnceleme Tekniği 28 3.2. Đstatistiksel Đnceleme 28 4. BULGULAR 29 5. TARTIŞMA 43 6. SONUÇ VE ÖNERĐLER 49 KAYNAKLAR 51 ÖZGEÇMĐŞ 59 III

TABLO LĐSTESĐ Tablo o. Sayfa o. Tablo 1. Olguların demografik özellikleri. 29 Tablo 2. Olguların sistemik özellikleri. 30 Tablo 3. Renkli doppler ile oftalmik arter akım hızları. 34 Tablo 4. Renkli doppler ile santral retinal arter akım hızları. 38 Tablo 5. Renkli doppler ile kısa posterior silier arter akım hızları. 41 IV

ŞEKĐL LĐSTESĐ Şekil o. Sayfa o. Şekil 1. Oftalmik arter renkli doppler görünümü. 12 Şekil 2. Santral retinal arter renkli doppler görünümü. 13 Şekil 3. Kısa posterior silier arter renkli doppler görünümü. 14 Şekil 4. Gruplara göre açlık kan şekeri dağılımı. 31 Şekil 5. Gruplara göre glikolize hemoglobin dağılımı. 31 Şekil 6. Gruplara göre kolesterol dağılımı. 32 Şekil 7. Optik sinir, oftalmik arter, santral retinal arter, silier arter renkli doppler görünümü. 32 Şekil 8. ormal bir olguda oftalmik arter renkli doppler görüntüsü. 33 Şekil 9. Background diabetik retinopatili bir olguda oftalmik arter renkli doppler görüntüsü. 33 Şekil 10. Proliferatif diabetik retinopatili bir olguda oftalmik arter renkli doppler görüntüsü. 34 Şekil 11. Oftalmik arter maksimum akım hızı (cm\sn). 35 Şekil 12. Oftalmik arter rezistivite indeksi. 36 Şekil 13. ormal bir olguda santral retinal arter renkli doppler görüntüsü. 36 Şekil 14. Background diabetik retinopatili bir olguda santral retinal arter renkli doppler 37 görüntüsü. Şekil 15. Proliferatif diabetik retinopatili bir olguda santral retinal arter renkli doppler 37 görüntüsü. Şekil 16. Santral retinal arter maksimum akım hızı (cm\sn). 38 Şekil 17. Santral retinal arter rezistivite indeksi. 39 Şekil 18. ormal bir olguda kısa posterior silier arter renkli doppler görüntüsü. 39 Şekil 19. Background diabetik retinopatili bir olguda kısa posterior silier arter renkli doppler 40 görüntüsü. Şekil 20. Proliferatif diabetik retinopatili bir olguda kısa posterior silier arter renkli doppler 40 görüntüsü. Şekil 21. Kısa posterior silier arter maksimum akım hızı (cm\sn). 42 Şekil 22. Kısa posterior silier arter rezistivite indeksi. 42 V

KISALTMALAR AKŞ : Açlık kan şekeri BDR : Background diabetik retinopati DKB : Diastolik kan basıncı DM : Diabetes mellitus DR : Diabetik rentinopati ED : Diastol sonu hız EDH : Diastol sonu hız ERM : Epiretinal membran FFA : Fundus flöresein anjiografi GIB : Göz Đçi basıncı HbA1c : Glikolize hemoglobin IRMA : Đntraretinal mikrovastuler anomali KD : Kontrast renkli Doppler KPSA : Kısa posterior silier arter LDV : Laser Doppler velosimetri MSH : Maksimum sistoluk hız VE : Retinal neovaskülarizasyonu OA : Oftalmik arter OD : Optik disk neovaskülarizasyonu OPB : Oküler perfüzyon basıncı PDR : Proliferatif diabetik retinopati PI : Pulsatilite indeksi PrePDR: Profroliferatif diabetik retinopati PRP : Panretinal fotokoagülasyon PS : Maksimum sistolik hız RD : Renkli Doppler RI : Rezistivite indeksi SKB : Sistolik kan basıncı SRA : Santral retinal arter SRV : Santral retinal ven TAMAX: Ortalama hız Vd : Diastol sonu hız Vmax : Maksimum sistolik hız VI

ÖZET Diabetik Retinopatide Oküler Hemodinamik Değişikliklerin Renkli Doppler ile Değerlendirilmesi Amaç: Renkli Doppler tekniği ile diabetik hastalarda ortaya çıkan retrobulber hemodinamik değişikliklerin incelenmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: 40 diabetik hasta ve 20 sağlıklı birey çalışmaya alındı. Diabetik hastalar, diabetik retinopati derecesine göre 2 gruba ayrıldı. Background diabetik retinopati grubu ve proliferatif diabetik retinopati grubunun her birinde 20 şer olgu mevcuttu. Çalışmaya alınan hastalar 55-65 yaş aralığında idi. Gruplar açlık kan şekeri, glikolize hemoglobin ve kolestreol düzeyleri bakımından inelendi. Tüm olgularda oftalmik arter, santral retinal arter, kısa posterior silier arter, sistolik ve diastolik akım hızları ile rezistivite indeksleri renkli doppler ile değerlendirildi. Sonuçlar kontrol grubu ve diabetik gruplar arasında karşılıştırıldı. Bulgular: Oftalmik arter sistolik akım hızlarında anlamlı değişiklik saptanırken, rezistivite indeksi artmasına paralel diastolik akım hızlarında diabetin ileri evrelerinde belirgin azalma izlendi. Santral retinal arterde sistolik akım hızlarında, kontrol grubuna göre diabet grubunda, hem de diabet grupları arasında anlamlı azalma saptanırken, diastolik akım hızlarında anlamlı değişiklik saptanmadı. Rezistivite indeksi artmış bulundu. Kısa posterior silier arterde de diabetik retinopati gruplarında kontrol grubuna göre sistolik ve diastolik akım hızlarındaki azalmalar anlamlı idi. Rezistivite indeksi ise diabetik retinopatinin evresine uygun olarak artmaktaydı. Sonuç: Diabetik retinopatide, hem damar direncinin artması hem de kanın reolojik yapısındaki değişiklikler retrobulber akım hızlarındaki değişiklikleri açıklamaktadır. Çalışmamızda, artmış damar direnci rezistivite indeksi artışı ile gösterilmiştir. Ayrıca diabete bağlı otoregülasyonun bozulması da retinal hemodinami üzerine etkili olmaktadır. Diabetik retinopatiye bağlı gelişen retrobulber hemodinamik akım değişikleri ölçümü renkli doppler ultrason tekniği ile yapılabilir. Anahtar Sözcükler: Renkli doppler ultrason, diabetik retinopati, oküler kan akımı, rezistivite indeksi, glikolize hemoglobin VII

ABSTRACT Evaluating The Hemodynamic Alteration of Ocular Circulation in Diabetic Retinopathy with Color Doppler Purpose: To measure blood flow velocity in the ocular circulation in patients with diabetic reinopathy. Material and Methods: In our study, we examined 40 patients and 20 healthy controls. Diabetic patients were divided into 2 groups according to the degree of diabetic retinopathy. Background diabetic retinopathy and proliferative diabetic retinopthy group in each group was present 20 cases. The range age of patients were in the 55-65 years. The groups, fasting blood glucose level, HbA1c level and cholesterol levels has maesurd. The peak systolic and end-diastolic blood flow velocities and resistivity indices of the ophthalmic artery, central retinal artery and posterior ciliary artery were measured in each eye, using color Doppler imaging. The parameters measured in the diabetic retinopathy were compared with those of the control group. Results: The mean peak systolic and end-diastolic blood flow velocity was lower and mean resistivity index was higher in the diabetic retinopthy than in the control group regarding the ophthalmic artery and posterior ciliary artery. In the diabetic retinopathy group, the mean peak systolic velocities were lower than those of the control group in the central retinal artery. No significant change in diastolic flow velocity was detected in the central retinal artery. RI was also increased. Conclusion: The increased vascular resistance and the changes in rheologic properties of blood account for the changes in retrobulber flow rates in diabetic retinopathy. We demonstrated the increased vascular resistance with increase in resistivity index in our study. In addition, disrupted auto regulation in diabetes also effects on retinal circulation. Diabetic retinopathy developed retrobulbar hemodynamics changes flow measurement with color Doppler ultrasound technique can be done. Key Words: Color Doppler Ultrasound, diabetic retinopathy, ocular circulation, resistivity index, HbA1c VIII

I.GĐRĐŞ Diabetik retinopati gelişmiş batılı ülkelerde 40-65 yaş grubunda en sık körlük nedenidir. Đnsülin ve diğer antidiabetik ilaçların kullanıma girmesi ile diabetin akut komplikasyonlarına bağlı ölüm oranlarında azalma görülürken, hastaların yaşam sürelerinde büyük bir uzama oldu. Bunun sonucunda diğer kronik komplikasyonlarla birlikte diabetik retinopati görülme sıklığında büyük bir artış oldu 1. Diabette görülen dolaşım bozuklukları retina damar yatağının kan akımına karşı olan direncinin artması ile ortaya çıkar. Diabetik hastaların çoğunda kan damarlarında karakteristik bulgular oluşmasının yanısıra kan yapısında da değişiklikler oluşmaktadır. Diabetik retinopatide, retina damar yatağında akıma karşı oluşan direnç değişiklikleri ve kanın yapısındaki değişmelere bağlı olarak retinal sirkülasyonda bozukluklar ortaya çıkmaktadır 2. Diabetik mikroanjiopatinin gelişimindeki faktörler ve bunların etkileri araştırılırken, damarlardaki kan akımı hızlarının ölçümünün önemi söz konusudur. Kapiller ve arterioller düzeyindeki bu değişiklikler diabete bağlı retinada anatomik değişikliler meydana gelmeden önce renkli doppler tekniği ile saptanabilir. Renkli doppler tekniğinin invaziv olmaması, kolay uygulanabilmesi, hastaya zarar vermemesi, tekrarlanabilirliği gibi avantajları vardır. Bu çalışmada, renkli doppler tekniği ile diabetik hastalarda ortaya çıkan retrobulber hemodinamik değişikliklerin incelenmesi amaçlanmıştır. 1

2.GE EL BĐLGĐLER 2.1. ormal Vasküler Anatomi 2.1.1. Arterler Göz, retinal ve koroidal olmak üzere çift beslenme sistemine sahiptir. Bütün arterler, internal karotid arterin dalı olan oftalmik arterden kaynaklanırlar 3. Oftalmik Arter: Đnternal karotid arterin ilk dalı olup supraklinod parçasından ayrılır. Orbitaya optik kanaldan optik sinirin alt ve dışından komşu olarak girer 3,4. Orbital kavitede kısa bir süre optik sinirin lateralinde seyreder. Daha sonra mediale dönerek, optik siniri çaprazlar 3,4,5. Orbitanın iç duvarından öne doğru yönelir ve burada terminal dallara ayrılır 3,5,6,7. Oftalmik arterin dallanması ve orbitadaki seyri sabit değildir 3,6,7. Đnsanların % 15 inde optik siniri üstten değil, alttan çaprazlar 3,4. Oftalmik arterin dallarından çoğu orbitanın arka 1/3 ünden çıkarak öne doğru ilerler. Bu major dallardan önemlileri şunlardır: Santral Retinal Arter: Oftalmik arterin ilk ve en küçük dalıdır. Çapı 0,3-0,4 mm dir. Oftalmik arterden ayrıldıktan sonra dura kılıfını globun 10-15 mm gerisinden deler ve optik sinir içine girer. Optik sinirin ortasında santral retinal ven ile beraber seyrederek retinaya gelir. Optik diskte her biri retinanın bir kadranını besleyen dört ana dala ayrılır 3,5,7,8. Retinanın 2/3 iç kısmını ve optik sinir başının yüzeysel sinir tabakasını besler. Retinanın periferi avaskülerdir. Tüm sağlıklı erişkinlerde optik sinirin distal 0.5-1 cm lik kısmında görülür 3,7. Koroidal dolaşım, silier arterler aracılığı ile olmaktadır. Silier arterlerden dallanan koroidal arterlerin oluşturduğu kapiller sistem olan koryokapillaris; retinanın SRA ve dalları tarafından beslenmeyen dış kısımlarının metabolik ihtiyaçlarını giderir. Oftalmik arterin dalları olan silier arterler, üç gruba ayrılır: 2

Uzun Posterior Silier Arterler: Uzun arka silier arterler genellikle iki tanedir ve oftalmik arterden optik siniri çaprazladığı yerde ayrılır. Optik sinirin hemen yanlarındaki deliklerden geçer. Sklera ile koroid arasında uzanarak koroidin nazal ve temporal periferini besler. Ayrıca silier cisme ilerler. Üst ve alt dallarına ayrılır; ön silier arterlerle anastomoz yaparak irisin major arteriyel halkasını oluştururlar. Kısa Posterior Silier Arterler: Oftalmik arterden optik siniri çaprazladığı yerde ayrılır. Genellikle 6-8 adettir. 10-20 dala ayrıldıktan sonra optik sinirle beraber seyreder. Sklerayı optik sinirin giriş yerinin etrafında deler ve ekvatora kadar koroidi besler. Burada uzun arka silier arterlerin rekürren dalları, irisin major arteriyel halkasının dalları ve ön silier arterler ile anastomoz yapar 5,6. Uzun ve kısa arka silier arterler floresein fundus anjiografideki koroidal dolumdan sorumludurlar 3,7. Lakrimal Arter: Oftalmik arterden, optik sinir lateralinde ayrılır. Lakrimal gland, göz kapakları, göz küresi ve kasları besleyen dallara ayrılır 4,5,7. Supraorbital Arter: Oftalmik arterden değişik lokalizasyonlarda çıkabilir.öne doğru seyrederek supraorbital çentikten gözü terk eder ve üst göz kapağı,alın ile kafa derisini besler 4,5,7. Supratroklear Arter: Oftalmik arterin terminal dalıdır. Üst oblik kasın trokleası üzerinden geçer, orbital septumu delerek orbitayı terk eder ve alın üzerinde yukarı doğru seyreder 4,5,7. 3

2.1.2 Venöz Sistem Orbitanın venleri kıvrımlıdır ve serbestçe birbirleriyle anastomoz yaparlar, valvleri yoktur. Orbita, superior ve inferior oftalmik venler aracılığıyla kavernöz sinüse drene olur. Superior oftalmik ven: Supraorbital venin bir dalı ve fasiyal venin bir dalının birleşmesiyle oluşur. Orbital yağ dokusu içinde ilerlerken birçok dal alır. Santral retinal ven ile birleşir ve orbita apeksi yakınında sıklıkla inferior oftalmik veni, ayrıca iki vena vortikozayı alır. Orbitayı superior orbital fissürün üst kısmından terk ederek kavernöz sinüse drene olur. Đnferior oftalmik ven: Orbitanın medial ve inferior kısmındaki venöz pleksustan köken alır. Arkaya doğru uzanırken iki dala ayrılır. Dallardan biri, pleksus pterigoideusa diğeri ise kafa boşluğuna girerek kavernöz sinüse boşalır. Santral retinal ven: Göz küresinin 10 mm. gerisinde sinirden ayrılır. Arter gerisinde dura ve araknoid kılıfı delerek çıkar. Direkt olarak kavernöz sinüse veya superior oftalmik vene dökülür. Santral retinal ven daima superior oftalmik ven ile ilişkidedir 5. 2.2. Oküler Kan Akımı Oküler kan akımı yaklaşık 1 ml/dk dır. Bu kan akımının % 2-5 i retinaya kalan kısmı koroide dağılır. Oftalmik arterdeki kan basıncı, brakial arterdeki kan basıncının 2/3 üdür. Gözün perfüzyon basıncı ise bu değerden azdır, bunun nedeni de 10-21 mmhg arasında değişebilen göz içi basıncıdır 9. Oküler perfüzyon basıncı şu şekilde formüle edilmiştir. Ortalama OPB= 2/3 [DKB+1/3 (SKB-DKB) ]-GIB OPB: Oküler perfüzyon basıncı DKB: Diastolik kan basıncı (brakiyal) SKB: Sistolik kan basıncı(brakiyal) GIB: Göz içi basıncı Gözün kan akımı pulsatildir ve göz içi basınç değişikliklerinden etkilenir. Ortalama oküler pulsatil kan akımı 0.724 ml/dk dır 9. 4

Đnsanda retinal kan akımı ortalama 0.033 ml/dk dır. Retinanın temporal kısmındaki kan akımı nazal kısmından daha fazladır. Bunu temporal kısmın daha geniş olmasına ve makulanın yüksek metabolik aktivitesine bağlamak mümkündür. 2,9,10 Retinal arteriyollerde kan akımı santralde sabit hızlı olup perifere gidildikçe giderek genişleyen bir pattern izlenmektedir. Bu da end arteriyel sistemlerin ortak özelliği olan retinal arteriyol ve venüllerde akım hızlarının birbirine eşit olması ilişkisini gösterir. Kan akım hem santral arter hem de vende pulsatildir 3,9. Đntraoküler retinal arteriyol çaplarının venüllerden daha küçük olmasına bağlı olarak arteriyollerdeki akım hızı venüllerden fazladır 9. Doku ihtiyacına göre kan akımı dinamik olarak regüle edilmektedir. Retina hücrelerinin yüksek metabolik aktivitesine bağlı olarak retinal kan akımını düzenleyen bir mekanizma vardır. Kan akımına karşı olan direnç sabit değildir. Regülasyon mekanizmaları; değişken koşullara rağmen oküler kan akımını sabit tutmaya çalışır, buna otoregülasyon mekanizması denir 9,11-13. Retinal kan akımı otoregülasyonunda miyojenik faktörler, lokal oksijen ve karbondioksit, ph ile metabolitler rol oynar gibi görünmektedir. Yine otoregülasyonda lokal olarak salınan transmitterlerin de rol alması olasıdır 1,2,9,11,12. Oküler kan akımının % 85 ini koroidal dolaşım oluşturur. Koroiddeki arter ve arteriyoller koryokapillaris tarafından retinadan ayrılır. Bu düzenleme sayesinde retinanın metabolitleri koroidal vasküler direnci çok az etkiler 9,11. Koroidal dolaşım otonomik innervasyon yönünden zengin olmasına rağmen otoregülasyonu yoktur. Bu nedenle retinadan farklı olarak, göz içi basıncındaki dalgalanmalara duyarlıdır. Ancak koroiddeki yüksek akım hızından dolayı göz içi basıncındaki orta derecedeki değişikliklerden retina beslenmesi etkilenmez 3,9. Oküler kan akımı postür değişikliklerinden de etkilenir. Oftalmik arterdeki perfüzyon basıncı ayakta yapılan ölçümlerde, yatar pozisyondakinden 10 mmhg daha azdır 2,9,11. Göz içi basıncının artması; ön üvea, koroid ve retinada kan akımı azalmasına yol açar. Retinal kan akımı, 30-34 mmhg göz içi basıncına dek otoregüle edilebilir. Ancak bu noktadan sonra kan akımı azalmaya başlar 9,12. 5

2.2.1 Oküler Kan Akımı Ölçme Yöntemleri Đnsan ve hayvan gözünün hemodinamiğini ölçmek amacıyla birçok teknik geliştirilmiştir. Bu tekniklerden bir kısmı, destrüktif veya invaziv özelliklerinden dolayı sadece hayvanlarda deneysel çalışmalarda kullanılabilir 9,15. Gözün kan akımı şu açılardan ilginçtir: 1- Birçok lokalize ve sistemik hastalıklar gözün damar sistemini etkiler. 2- Göz, yüksek göz içi basıncı nedeniyle sıra dışı hemodinamik özelliklere sahiptir. 3- Otoregülasyona sahiptir. 4- Sistemik ve oküler hastalıklarda kullanılan farmokolojik ajanlar kan akımını etkiler. Đnsanlarda oküler kan akımını ölçmek için; fundus floressein anjiyografi, çift yönlü lazer Doppler hızmetre (bidirectional laser doppler velocimetry), laser benek fenomeni (laser speckle phenamenon) gibi yöntemler kullanılmaktadır. Ancak bu yöntemlerin güvenilirliği tartışmalıdır. Bu tekniklerde retinanın rahat görülebilmesi için kullanılan sempatomimetik veya antikolinerjik etkili ilaçlar kan akımını etkilemektedir 1,9,10. Retinal damarların çapını kullanarak kan akımını ölçen teknikler de yeterince güvenilir değildir. Bu tekniklerde refraksiyon kusurları, aksiyel uzunluk, keratometre sonuçlarının düzeltilmesi gereklidir 9. Mavi alan entoptik fenomeni ile maküler foksiyon değerlendirilir. Parlak bir mavi ışığa bakıldıktan sonra kapillerde lökositlerin görülmesi esasına dayanır. Ancak yeteri kadar objektif değildir 9. Pulsatil oküler kan akımı ölçen teknikler tahmini değerler kullandıkları için güvenilirlikleri düşüktür. Yine bu teknikler kan akımının nonpulsatil bölümünü ölçemezler 9. Oküloossilodinamografi tekniğinde bir tonometre ve skleraya uygulanan emici kaplardan yararlanılır. Göz içi basıncı arttırılarak, retinal ve koroidal dolaşımdaki akımın durduğu an tonometreyle kaydedilir. Bu teknik invazivdir ve gözde iskemi benzeri fizyolojik olmayan bir durum yaratmaktadır. 6

Göz içi basıncının arttırılması sırasında emici kabın etkisi ile gözün büyüklüğü de değişmektedir. Bu nedenle güvenilirliği sınırlıdır 9,17. 2.3. Ultrasonografi Fiziği Ultrasonun oftalmolojide ilk kullanımı, 1956 yılında Mundt ve Hughes tarafından bir göz içi tümörünün değerlendirilmesi ile başlamıştır. Daha sonra Oksala ve arkadaşları göz içi hastalıklarının tanısında amplitüd modun (A Mod) kullanımını genişletmişlerdir. 1958 yılında ise Baum ve Greenwood ilk kez iki boyutlu brightness mod (B Mod) tekniğini geliştirmişlerdir 18,19. Ultrason dalgalarıyla kan akım hızının ölçülebileceği 1954 yılında Kalmus tarafından öne sürülmüş. Orbita hastalıklarında renkli doppler ultrasonografi kullanımı ilk kez 1989 yılında Erickson tarafından tariflenmiştir 4,7. Renkli doppler ultrasonografi, halen orbital ve oküler birçok hastalığın tanısında kullanılan bir tekniktir. Đnsan kulağı 20-20.000 Hz arasındaki frekansları işitebilmektedir. Đnsan kulağı tarafından duyulmayan 20.000 Hz den daha yüksek frekanslı sesler ultrason olarak tanımlanır. Tanı ve tadavi amacıyla kullanılan ultrason 1-20 MHz arasındadir 21. Ultrason, transduser adı verilen elektrik enerjisini mekanik enerjiye, mekanik enerjiyi de elektrik enerjisine çevirebilen seramik diskler tarafından oluşturulur. Transduserlerde değişik şekil ve boyutlarda piezoelektrik kristaller kullanılır. Piezoelektirik kristal üzerine uygulanan basınç elektrik enerjisine, elektrik enerjisi ise kristalde genişleme ve daralma şeklinde oraya çıkan mekanik enerjiye ve dolayısıyla sese çevrilir. Bu şekilde enerji çevirici maddelere transduser adı verilir. Transduserler ultrason dalgalarının hem alıcısı hem de vericisi olarak görev yaparlar. Kristalin kalınlığı ürettiği sesin frekansıyla ters orantılıdır 22. Sesin frekansı ile görüntü çözünürlüğü arasında doğru orantılı, penetrasyonu (ses dalgasının nüfuz ettiği derinlik) arasında ise ters orantılı bir ilişki söz konusudur. Frekans arttıkça ses demeti daralır, çözünürlük artar ve penetrasyon azalır. Sesin dokudan geçişini etkileyen faktörler yansıma (refleksiyon), kırılma (refraksiyon) ve soğurulmadır (absorbsiyon) 22,23. Ses demetinin yansıma özelliği birkaç faktöre bağlı olarak gerçekleşmektedir. Bunlardan biri akustik impedanstır. Akustik impedans, sesin doku içindeki hızı ile doku dansitesi arasındaki ilişkidir. 7

Farklı akustik yapıya sahip dokuların yüzeylerinden yansıyan sesin miktarı, iki doku arasındaki akustik impedans farklılığının derecesine bağlıdır. Akustik impedansı, sesin dokudaki hızı ve dokunun dansitesi belirler. Sesin dokudaki hızını belirleyen en önemli etken ise dokunun elastisitesidir 21,22. Z= Pxv Z:akustik impedans, P:dansite, v:hız Ultrasonografinin A-mod, B-Mod ve M-Mod olarak isimlendirilen üç yöntemi vardır. A amplitüde, B brightness, M de motion sözcüklerinin baş harfleridir. A.Mod (amplitüde modu) : Farklı doku yüzeylerinden yansıyan ses bir grafik şeklinde kaydedilir. Yankıların amplitüdü yankının şiddetini, yankılar arasındaki mesafe ise yapıların vücut içerisindeki derinliklerini verir. Bu yöntemi oftalmologlar gözün ultrasonografik değerlendirmesinde kullanmaktadırlar. M.Mod (hareket modu) : Bu yöntemde hareketli yapılardan ekolar zaman/pozisyon grafiği şeklinde kaydedilir. Kalbin incelenmesinde kullanılır. B.Mod (parlaklık modu) : Yankılar şiddetleri ile orantılı parlak noktalar şeklinde kaydedilir. Böylece incelenen kesitin değişik parlaklıkta noktalardan oluşan bir görüntüsü elde edilir. Bu yöntem diagnostik radyolojide kullanılan ultrasonografinin temelinin oluşturur. 2.3.1 Doppler Ultrasonografi Fiziği Doppler etkisi ilk kez 1842 yılında Avusturyalı fizikçi Christian Johann Doppler tarafından tanımlamıştır 24. Doppler etkisi ses, ışık ya da dalgaların frekansındaki değişikliktir. Doppler etkisinde, ses kaynağı bir yöne doğru hareket ettiğinde ses dalgaları, ses kaynağının gidiş yönü istikametinde komprese olur ve dalga boyu kısalır. Kaynağın tersi yönde ise, ses dalgası genişler ve dalga boyu uzar. 8

Bu nedenle sabit kaynaktan yayılan ses dalgalarını, gidiş yönündeki alıcı daha yüksek frekansta, tersi yöndeki ses alıcısı ise daha düşük frekansta saptar. Doppler etkisi; ses alıcısı hareketli, ses kaynağı sabit iken de oluşturulabilmektedir. Ses kaynağı yönünde hareket eden bir alıcı, daha fazla sayıda ses dalgası ile karşılaşır ve daha yüksek frekansta algılar. Bu fenomenin aynısı, akış halindeki kana ultrason huzmesi gönderildiğinde gözlenir. Doppler ultrasonografi ile kan akımı değerlendirilirken temel prensip, damara belirli bir açıyla gönderilen ultrason demetinin frekansının akımın yönüne ve hızına göre değişimini saptamaktır. Bu değişime Doppler eşitliği veya Doppler frekans şifti denir. 26 F = 2 x Fo x v x cosθ/c F : Doppler kayması Fo : Gönderilen ses demetinin frekansı V : Akım hızı Θ : Ses demetinin açısı C : Sesin dokudaki hızı (1540 m/sn.) Doppler ultrasonografi ile akım incelenirken eko kaynağı eritrositlerin yüzeyidir. Eritrositler 7 mikron ortalama çaplarıyla doppler sonografide kullanılan 300 mikron ve 5 MHz lik dalga uzunluğundan çok daha küçüktürler. Bu nedenle tek sonografik dalga ile yaklaşık olarak 105 eritrosit aynı anda sayılabilmektedir. Doppler ultrasonografide, gönderilen sesin dalga boyu eritrosit yüzeyinden büyük olduğu için temel olay eritrositlerden sesin saçılmasıdır. Saçılan ses üst üste binerek transdusere ulaşır. Bu tip saçılma olayına Rayleigh-Tyndall saçılması denir 25. Doppler eşitliğinde bilmediğimiz tek değişken kan akım hızıdır (v). Diğer faktörler önceden belli olduğundan Doppler frekans kayması kan akım hızıyla doğru orantılıdır. Hızı belirlemede en önemli etken kan damarı ile ses demeti arasındaki açıdır (θ açısı). Açının 30º den dar olması sesin büyük bölümünün damar duvarından yansımasına yol açar. Doppler ölçümlerinin 60º nin altında yapılması gerekmektedir. Doppler açısı ölçümündeki küçük bir hata hız ölçümünde büyük hatalara neden olabilir 26. Bu nedenle Doppler açısı 30º - 60º arasında olmalıdır 27,29. 9

2.3.2. Doppler Ultrasonografi Yöntemleri 1.Sürekli (Contnous Wave-CW) Dalga Doppler 2.Spektral (Pulsed Wave-PW) Doppler 3.Renkli Doppler 2.3.2.1. Sürekli Dalga (Continouns Wave-CW) Doppler Doppler verilerini değerlendirmenin en basit yöntemidir. Bu sistemde aletin probunda biri devamlı ses dalgası üreten, diğeri dönen dalgaları saptayan sırt sırta yerleştirilmiş iki transduser vardır. Yöntemde saptanan frekans değişikliği ses şeklinde verilir. Dinleyerek akımın hızı pulsatilitesi ve türbülansı değerlendirilir 27,30,31. 2.3.2.2. Spektral (Pulsed Wave-PW) Doppler Bu yöntemde Doppler bilgileri puls şeklinde gönderilen ses demetiyle elde edilir. Puls olduğu için eko süresi hesaplanarak lokalizasyon yapılabilir. Pratikte B-mode görüntüleme ile pulsatil dalgalı doppler kombine edilerek kullanılır. Doppler analizi yapılacak bölgenin lokalizasyonu, boyutu ve gönderilen ses demetinin açısı, B-mode görüntü üzerinde işaretlenir. Seçilen bölgeden dönen ekodan çıkarılan frekans farkı, monitörde B mod görüntünün yanında hız/zaman (cm/sn) veya frekans/zaman (khz/sn) grafiği şeklinde eş zamanlı olarak izlenebilir. Pratikte hız/zaman grafiği tercih edilmektedir 25. 2.3.2.3.Renkli Doppler Ultrasonografi Renkli Doppler incelemesinde akıma ait Doppler bilgisi, dokuya gönderilen bir puls boyunca birçok örnekleme alanı alınarak gerçekleştirilmektedir. Bu şekilde bir çok örnekleme ile elde edilen akım bilgisi, transduser yönü ve hızına göre renklendirilip B- mode daki damar görüntüsünün içerisine yerleştirilince renkli doppler görüntüleme elde 10

edilir. 31 Transdusere doğru gelen akımlar kırmızı, transduserden uzaklaşan akımlar mavi renktedir. Hızlı akımlar açık, yavaş akımlar ise koyu tonlarda kodlanmaktadır 25,32. Renkli Doppler görüntüleri, akım hakkında kalitatif bilgiler vermektedir. Renkli Doppler görüntüleme de aslında bir spektral görüntülemedir. Ancak spektral değerler grafikle değil renkle gösterilir. Açı bağımlılığı, tüm Doppler spektrumunun gösterilmemesi ve görüntü artefaktları renkli doppler ulktrasonografinin dezavantajlarıdır 21,26. 2.4.Oküler Kan Akımının Doppler ile Değerlendirilmesi Doppler görüntüleme ile ölçülen kan akımı değil, hızdır. Bunun için bazı parametreler ve indeksler kullanılmaktadır. Đndekslerin avantajı damar boyutunun bilinmesine ve açı düzeltilmesine ihtiyaç göstermemesidir. Đndeksler, özellikle küçük ve serbestçe hareket eden damarları değerlendirmek için çok önemlidir. Bu parametre ve indeksler şunlardır: 1- Maksimum sistolik hız 2- Maksimum diastol sonu hız 3- Ortalama kan akımı 4- Maksimum sistolik hız/maksimum diastol sonu hız 5- Rezistivite indeks Maksimum sistolik hız-diastol sonu hız Maksimum sistolik hız 6-Pulsatilite indeksi: Maksimum sistolik hız-diastol sonu hız Ortalama hız Rezistivite ve pulsatilite indeksleri, akıma karşı olan periferik direnci gösterir. Rezitivite indeksi, anormal dalga formlarını ayırtetmekte yararlıdır. Ancak pulsatilite indeksi bu konuda daha sensitiftir Rezistif indeks % 0-100 arasında değişir. % 100 yüksek direnci, %0 direnç olmadığını gösterir. Retrobulber dolaşım gibi düşük dirençli damarların incelenmesinde rezistivite indeksi, daha yüksek dirence sahip damarların incelenmesinde ise pulsatilite indeksi uygundur 3,33,27,31,34. 11

Rezistivite indeksi ve pulsatilite indeksinin oküler hemodinami ile ilgili patolojileri saptamada ve kan akımını değerlendirmede daha güvenilir olduğu ortaya konmuştur 3,34. Günümüzde 7.5 MHz lik problar ile kan akım hızları ayrı ayrı incelenebilecektir. 3 2.4.1 Oftalmik Arter Oftalmik arter, orbitanın derininde ve birçok hastada optik sinirin orbitaya girdiği yerin lateralinde görüntülenir 35 (şekil 1). Ancak oftalmik arter ve dallarının seyrinde varyasyonlar olabileceği unutulmamalıdır 33,36. Oftalmik arterdeki akım hızları yaş, sistemik kan basıncı, sigara içimi ve postür ile değişebilmektedir 3,20,33,35,38. Đlerleyen yaşla beraber maksimum sistolik hız/maksimum diastol sonu hız oranı artar. Ayrıca sistolik/diastolik sistemik kan basıncı oranının artması oftalmik arterin maksimum sistolik hız/maksimum diastol sonu hız oranının artmasına yol açar. Bu durum, arterdeki elastisitenin ve genişlemenin azalması sonuçta vasküler direncin artması ile açıklanabilir 8. Şekil 1. Oftalmik arterin renkli doppler görünümü. PS: Maksimum sistolik hız ED: Diastol sonu hız TAMAX: Ortalama hız RI: Rezistivite indeksi PI: Pulsatilite indeksi 12

2.4.2. Santral Retinal Arter ve Ven Optik sinir başı lokalizasyonunda elde edilen transvers kesitlerde santral retinal arter nazalde, ven temporalde olmak üzere birbirlerine bitişik görüntülenir. Optik sinir içinde mavi-kırmızı pikseller şeklinde izlenirler 33. Santral retinal arterde sistolik hızda yavaş yükselme izlenirken dikrotik çentik saptanmaz 2,3,4 (şekil 2). Santral retinal ven, küçük pulsatilite ile devamlı dalga formu şeklinde görüntülenir. Venöz hız, arteriyel hızdan daha azdır. Çünkü venlerin kası yoktur. Dolayısıyla aktif olarak kontrakte ve dilate olamazlar. Ancak arter aktif olarak çapını ve dolayısıyla kan akım hızını değiştirebilir. Vücuttaki diğer venlerden farklı olarak solumunla değil kardiak siklusla senkronize akım gösterir. Retinal dolaşım otoregülasyon mekanizması sayesinde sistemik ve postural değişikliklerden az etkilenir. Ancak göz içi basıncındaki artışlardan etkilenir. Göz içi basıncı, 80 mmhg üzerine çıktığında Doppler etkisi ortadan kalkar ve akım izlenmez. Bu nedenle transdüser yerleştirilirken göz içi basıncını artırmamaya özen gösterilmelidir 2,3,8,7,33. Şekil 2. Santral retinal arter renkli doppler görünümü. Vmax: Maksimum sistolik hız Vd: Diastol sonu hız TAMAX: Ortalama hız 13

2.4.3. Uzun Ve Kısa Posterior Silier Arterler Genellikle en az bir nazal ve temporal kısa arka silier arter optik sininrin hemen arkasında; lateral kısmın 3 mm. içinde, globun 2-4 mm arkasında gösterilebilir. Silier arterler, globa yakın değerlendiriliyorlarsa yanlışlıkla koroidal akımı ölçmekten kaçınılmalıdır. Arka silier arterlerin Doppler spektrumu santral retinal arterinkie benzer, ancak daha az pulsatilite gösterir 3,33,41 (şekil 3). Uzun arka silier arterler, optik sinirden daha uzakta gösterilebilirler. Sadece hız ölçülmesiyle kısa ve uzun arka silier arterleri ayırt etmek mümkün olmamaktadır 2,3,4,33. Şekil 3. Kısa posterior silier arter renkli doppler görünümü. Vmax: Maksimum sistolik hız Vd: Diastol sonu hız TAMAX: Ortalama hız 14

2.5. Diabetik Retinopati 2.5.1. Epidemiyoloji Bütün dünyada 40-65 yaş grubunda körlüğe sebep olan en önemli hastalık diabetik retinopatidir. Diabetik retinopati diabetin en önemli komplikasyonlarından biridir. Frederick Grant Banting ile Charles Herbert Best tarafından 1922 yılında insülin bulundu. Đlk kez 1925 yılında Best tarafından kullanıldı. Diğer antidiabetik ilaçların da keşfi ile diabet hastalarının ömürlerinde büyük bir uzama oldu. Bu uzama sonucu diabetin diğer major komplikasyonlarıyla birlikte, diabetik retinopatinin de görülme sıklığında büyük bir artış ortaya çıktı. Diabet teşhisi konan hastaların yaklaşık % 3-5 inde teşhis anında retinopati bulguları mevcuttur. DR görülme sıklığı diabetin insüline bağımlı olup olmadığına göre farklılık göstermektedir. Đnsülin bağımlı diabette (IDD), DR gelişme sıklığı diabetin başlama yaşının puberte öncesi, 30 yaş altı ve üstü oluşuna göre farklılık gösterir. Wincünsin grubuna göre 30 yaş altı başlangıçlı IDD lerde; retinopatisi olmayanlarda DR gelişimi 4 yılda % 59, 10 yılda % 73.7, 20 yılda % 97 şeklinde belirlendi. 30 yaş üstü IDD lerde başlangıçta DR olmayanlarda 4 yılda DR gelişim oranı % 47 bulundu. Đnsüline bağımlı olmayan diabette (NIDD) 4 yılda DR gelişimi % 34 bulundu 46,57,58. DR nin en önemli belirleyicisi hastalığın süresidir. NIDDM hastaların dermografik özellikleri farklıdır. Yanko ve ark. NIDDM in başlangıcından 11-13 yıl sonra BDR nin insidansı % 23, 16 yıl ve sonrasında % 60 bulmuşlardır. Başlangıçtan 11 yıl sonra, hastaların % 30 unda PDR tespit etmişlerdir 59. Puberteden önce başlayan diabette, puberte çağında retinopati gelişim oranı artar. En hızlı retinopati gelişim hızı bu grupta görülür 57. Diabet kontrol ve komplikasyon çalışma grubunun sonuçlarına göre, kan şekeri iyi kontrol edilen hastalarda, konvansiyonel tedavi edilenlere göre daha iyi sonuçlar alınmıştır 60. Diabetik böbrek hastalığı (proteinüri, BUN ve kreatinin yüksekliği) DR nin bir göstergesidir. Benzer şekilde semptomatik DR si olan hastaların % 35 inde proteinüri, BUN ve kreatinin yüksekliği mevcuttur 57. 15

Hamileliğe DR siz başlayan kadınlarda, non-pdr gelişme riski % 10 dur. Hamileliğin başlangıcında non-pdr si olanlar ve HT olanlar veya gelişenlerde DR ilerleme gösterir. Non-PDR si olan gebelerin % 4 ünde PDR gelişmektedir. Gebeliğin başlangıcında PDR si olanlarda, panretinal fotokoagulasyon (PRP) yapılarak tedavi uygulanmazsa hastalığın sonuçları kötüdür 61. 2.5.2. Patogenez DR, hiperglisemi veya insülin yetersizliği sonucu ortaya çıkan retinada kapilllerin, venüllerin ve arteriollerin tutulduğu spesifik bir anjiopati ve buna eşlik eden bir nörapati olarak tanımlanabilir 62,63. Diabetik hastaların retinalarında ilk ortaya çıkan anatomik değişikliğin, retinal kapiller perisitlerde ortaya çıkan selektif kayıp olduğuna dair yaygın bir kabul vardır 62,63. Perisitler, retinal vasküler ağdaki kan akımını kontrol ederler ve damar duvarının stabilitesine katkıda bulunurlar. Kan-retina bariyer bütünlüğündeki anormallikler ve retina kan akımındaki değişiklikler, retinadaki anatomik değişiklikler (mikrohemoraji, eksuda, neovaskülarizasyon vb.) görünmeden ortaya çıkabilir. Dolayısıyla DR oluşumu ve ilerleyişi incelenirken, biyokimyasal, hemodinamik, endokrin faktörler birarada düşünülmelidir. 2.5.2.1. Hiperglisemi ile Đlişkili Biyokimyasal Değişiklikler: 1- Sorbitol yolu 2- Non-enzimatik glikolizasyon 3- Oksidatif stres Hiperglisemi, insüline bağımlı olmayan lens, sinir, böbrek gibi dokularda glikozun hücrelere girişini arttırır. Bu hücrelerde, glikoz ve glikozdan elde edilen ürünlerin metabolik döngülere katılımı artar. Sorbitol bu metabolik yolların en fazla bilinenidir. Sorbitol metabolik yolu lens, retinal kapiller perisitler ve schwann hücrelerinde aktiftir. Bu yoldaki hız sınırlayan enzim aldoz redüktazdır ve glikoza afinitesi düşüktür. 16

Dolayısıyla belirgin sorbitol oluşumu ancak hiperglisemi varlığında mümkün olacaktır. Lenste artmış sorbitol birikimi, osmotik etkisiyle katarakt oluşumuna neden olacaktır. Non-enzimatik glikolizasyon sonucu glikolize proteinler ortaya çıkar. Glikoz spesifik bir enzimin katalitik etkisi olmaksızın, proteinlerin aminoasitlerine bağlanır. Bu proteinler hücre içi, hücre zarı, hücre dışı veya dolaşımdaki proteinler olabilir ki, HbA1c, anti trombin 3, fibrinojen, fibrin, katepsin B gibi enzimler, kollojen gibi yapısal proteinlerdir. Glikozun proteindeki lizin aminoasidinin epsilon amino grubuna bağlanması ile enzimatik olmayan glikozilasyon oluşur. Ortaya çıkan ürüne Schiff Baz denir. Schiff bazın moleküler yapısının yeniden düzenlenmesiyle, glikoz-protein ürünü oluşur ki, bu geri dönüşümü olmayan ilk basamaktır. Glikoz-protein bileşiğinin kendi içindeki modifikasyonlarla, geç glikolizasyon ürünleri oluşur. Bu ürünler proteinlerin birbiri ile bağlanmasında rol oynar. Proteinlerin birbirleri ile bağlanması sonucu bazal membranda kalınlaşma ortaya çıkar. Glikoz normal sınırlara indirilse bile glikozile maddeler, proteinlere bağlanmaya devam edebilir. Bu yüzden glikozun normal seviyelere düşürülmesi kadar sürekli bu seviyelerde tutulmasıda önemlidir. Kronik hiperglisemi düzeyleri benzer olan diyabetik hastalarda, geç glikolizasyon ürünlerinin oluşma hızı farklılık gösterebilir. Glikolizasyon kapasitesindeki bireysel varyasyonlar, kişilerin diabetik retinopati gelişimine duyarlılığını ya da direncini açıklayabilir. Glikolize proteinler (bazal membrandaki proteinlerde dahil) proteolize dayanıklıdır. Bu özellik bazal membranın kalınlaşmasında rol oynar. Hiperglisemi, bazal membranları kalınlaştırarak, perisit ve endotel hücrelerinin foksiyonlarında değişiklik yaparak ve retinal damarların açıklığını etkileyerek anahtar rol oynar. Kapiller bazal membranlardaki değişiklik, perisit ve endotel kaybına neden olur. Sonuçta retinal kan akımı kontrolünün azalmasına ve damar geçirgenliğinin artışına yol açar. Glikolizasyon bir yandan parçalanmaya dayanıklı proteinlerin oluşmasına yol açarken, diğer yandan da glikoz otooksidasyonu ile birlikte serbest radikallerin ortaya çıkmasına yol açar. Serbest radikaller ise hem parçalanmaya dayanıklı proteinlerin oluşumunu artırır, aynı zamanda da vasküler duvarları oluşturan proteoglikanların yapısında değişime neden olurlar 63. 17

2.5.2.2. Hemodinamik Mekanizmalar ve Değişiklikler Damar duvarında herhangi bir patoloji olmadığında, sürtünmeye, gerilime bağlı stres (shear stres), endotele zarar vermek için yeterlidir. Bu stres, hareket esnasında, sıvının bileşenleri arasındaki koordinasyon bozukluğuna bağlıdır ve sıvının vizkositesiyle orantılıdır. Diabetik hastalarda, kan vizkositesindeki artışa bağlı olarak, shear stress de artmıştır. Diabetik hastalarda, serum albümin konsantrasyonlarının azalması, alfa globulin seviyelerinin artması ve glikolizasyona bağlı eritrositlerde ortaya çıkan değişiklik vizkoziteyi arttırır. Diabette, eritrositlerin şekillerini değiştirebilme yetenekleri, hücre membranlarının glikolizasyonuna bağlı azalmıştır. Bu, kapiller kan akımın azaltır ve tromboza neden olur. Normal elastisite, luminal çapta sürekli değişiklikler yaratarak, intraluminal basıncın kontrol edilmesinde rol oynar. Diabetik hastalarda, perisitlerin kaybına bağlı damarların kontraksiyonunu ve dilatasyonunu başlatan mekanizma değişmiştir. Kan akımının kontrol mekanizmasının kaybı, kan akımının fazla olduğu makulada ödeme neden olur. Sistemik kan basıncındaki artış, retinal vasküler ağda perfüzyon basıncının artmasına neden olur. Eksudason ve endotel tabaka üzerindeki shear stres in artışı ortaya çıkar. Hipertansiyon, DR insidansını ve gelişimini arttırır. 2.5.2.3. Endokrin Faktörler Đnsülinden başka hormonlarda diabetik retinopatiyi etkileyebilir. Puberteden önce PDRP bulgularının gelişmemesi ve DRP nin gebelikte ilerlemesi, humoral faktörlerin DRP yi etkileyebileceği düşüncesini doğurmuştur. Postpartum pitüiter nekroz sonrasında bir hastada PDRP nin dramatik bir şekilde gerilediği görülmüş. Bu, büyüme hormonunun azalmasına bağlanmıştır. Büyüme hormonu arteriol ve arter duvar yapısını da etkileyerek vasküler oklüzyona yatkınlığı arttırır. Hiperglisemi biyokimyasal, hemodinamik ve endokrin faktörleri başlatan en önemli faktördür. 18

2.6. Diabetik Retinopatinin Sınıflandırması DR alanında çok merkezli üç araştırma yürütülmektedir. Diabetik Retinopati Çalışma Grubu (DRS), Erken Tedavi Diabetik retinopati Çalışma Grubu (ETDRS) ve Diabetik Retinopati Vitrektomi Çalışma Araştırma Grubu. ETDRS ye göre DR şöyle sınıflandırılır 68,69. 1-Non-proliferatif a-hafif-orta (Background) b-orta Şiddetli (Preproliferatif) 2-Proliferatif a-erken b-yüksek risk 2.6.1. on-proliferatif Diabetik Retinopati on-proliferatif evrede histolojik değişiklikler a-perisit hücresi değişimleri b-bazal membran kalınlaşması c-arterioler hyalonizasyon d-venüller dilatasyon ve tortiosite değişimleri e-makula değişimleri Retinada mikrovasküler bozukluklara yol açan en önemli histolojik değişikliğin, kapiller perisitlerde kayıp ve endotel hücrelerinde proliferasyon olduğu bilinmektedir. Đlk değişimlerden biri retina kapiller perisit dejenerasyonudur. Retina vasküler sisteminde perisit endotel oranı 1/1 dir. Perisit kaybı sonucu mikroanevrizmalar gelişir. Mikroanevrizmalar, perisit kaybını takiben kapiller duvardaki tonusu sağlayan kontraktil yapıların azalması sonucu zayıf noktalardan kaynaklanmaktadır. Endotel hücre harabiyetinde ise muhtemel mekanizma, glutation üretiminin azalarak serbest radikallerin yok edilememesidir. Ayrıca glikolize proteinlerin bazal membranda birikmesi sonucu bazal membran kalınlaşır. 19

Bazal membran kalınlaştıkça, proteoglikan içeriği azalır. Bu da elektriksel bariyerin düşmesine ve sonuçta permeabilite artışına neden olur. Arteriol duvarında hyalen kalınlaşması yaşlanma ve hipertansiyon bulgusudur, diabette de görülür. Venöz dilatasyon, normagliseminin bozulmasına verilen fonksiyonel bir değişim cevabıdır. Sert eksudalar dilate kapillerlerin veya mikroanevrizmaların duvarlarından lipoprotein kaçağının belirtisidir. Başlangıçta dış pleksiform tabakaya sıvı sızar. Đnterfotoreseptör ve müller hücre bağlantıları tabakasında eksudaların birikimi, protein ve lipid moleküllerinin koroide doğru hareketinin engeller 62,69. Makuler ödem en sık tip 2 diabette görülür. Makula ödeminin histolojik incelemesinde kistoid aralıkların özellikle dış pleksiform tabakada yer aldığını göstermiştir 64,58. 2.6.1.1. Hafif-Orta on-proliferatif Diabetik Retinopati Erken dönem değişikliğidir. Klinik olarak göz dibi değişikliklerine yol açan başlıca fizyopatolojik nedenler, iskemi yapan retina damar tıkanmaları ve artmış retina damar geçirgenliğidir 68,69. Göz dibi bulguları -Mikroanevrizmalar -Retina içi kanamalar: Dörtten daha az kadranda -Sert eksudalar -Makula ödemi Diabetik retinopatinin gözle görülür en erken lezyonu mikroanevrizmalardır. Mikroanevrizmalar, genellikle kapillerlerin venöz ucunda gelişmekle birlikte arteriol tarafında görülmesi hastalığın ilerlediğini gösterir. Mikroanevrizmalar 12-125 mikron çapındadır. 30 mikronun üzerindekiler klinik muayenede tespit edilebilir. Küçük mikroanevrizmalar ancak FFA da görülebilir 70. Retinada görülen kanamalar, yapısal bozukluk gösteren kapiller damarlardan ve mikroanevrizmalardan gelişir. Genellikle 6 hafta ile 4 ay arasında rezorbe olur 72. Sert eksudalar serum lipoproteinlerinden oluşur. Bunlar halka, plak, yıldız şeklinde olup, parlak mum veya sarı-beyaz renktedir. Kendiliğinden veya laser 20

fotokoagülasyon sonrası rezorbe olur. Bazen lipid makulada yayılır, mikroanevrizma çevresinde bir halka şeklinde birikir. Bu paterne circinate retinopati denir 72. Makula ödemi nonproliferatif retinopatide görme azalmasının en sık nedenidir. Đç kan retina bariyerinin fonksiyon bozukluğu sonucu meydana gelir 64. 2.6.1.2. Orta-Ağır on-proliferatif Diabetik Retinopati Geç dönem değişiklikleridir. Retina damar tıkanması ve geçirgenliği arttıkça nonproliferatif retinopati ağırlaşır 68,69. Göz dibi bulguları: - Yumuşak eksudasyon - Retina içi kanama - Venöz boncuklanma - IRMA Yumuşak eksudasyon, lokal kan akımının azalmasına bağlı olarak retina sinir fibrillerinde ortaya çıkan küçük enfarktlardır. Arteriollerdeki tıkanma veya kan akımında geçici azalma sonucu aksoplazmik staz ve retina dokusunda ödem oluşur 68,69,75. FFA da bu alanda hiç kapiller perfüzyon görülmez. Venöz boncuklanma, retina damarlarının doğal yapısını kaybetmesiyle birlikte venlerde oluşan dilatasyon alanlarıdır. Yavaşlamış retinal kan akımının önemli bir bulgusudur 68,69,73. Diabetik olgularda bozulan retinal dolaşımı düzeltmek amacıyla arteriovenöz şant damarları gelişir. IRMA denilen bu şantlar sepisifik olarak hastalıklı arteriol ve venüller arasındaki genişlemiş kıvrımlı ve telenjektazik kanallardır. Bunlar ince, kanla dolu damarlar olarak görülür. FFA da NVE gibi aşırı boya sızması göstermez. Kapiller hipoperfüzyonun çoğu IRMA ları çevreler. 2.6.2. Diabetik Makulopati Diabetli hastalarda görme kaybının en önde gelen nedeni Diabetik Makulopati dir. Diabetik retinopatinin hemen her aşamasında ortaya çıkabilen bu 21

makulopati, makula ödemi ve makula iskemisi olarak iki farklı antiteyi içerir. Non- PDR aşamasında görme kaybının %80 inden sorumludur 64,4,75. 2.6.2.1. Diabetik Makula Ödemi Genel anlamda makula ödemi, makula bölgesindeki retina içinde ekstrasellüler alandaki kıvı birimini tanımlar. Üç farklı tipi vardır 74. Fokal ödem Diffüz ödem Mikst tip ödem Fokal ödem Makula merkezinden itibaren bir disk çapı uzaklıktaki bir alanda yer alan herhangi bir retina kalınlaşması ya da sert eksuda oluşumları fokal diabetik makula ödemi olarak adlandırılır. Diffüz ödem Makula merkezini, yani foveal avaskuler zonu da içine alan iki veya daha fazla disk çapı büyüklükteki retina kalınlaşmaları diffüz diabetik makula ödemi olarak adlandırılır 65. Diffüz makula ödemi, geniş bir alana yayılan kapiller dilatasyon sonucu gelişen ödemdir. Hastanın metabolik durumu ile yakından ilgilidir. Diffüz makula ödemini fokal ödemden ayıran en önemli özellik, sert eksuda birikintilerinin bu tip ödemde nadiren ortaya çıkmasıdır 78. Diffüz ödemde, makulada çoğu kez kistoid değişiklikler vardır. Diffüz ödemde kendiliğinden gerileme ihtimali hemen hemen hiç yoktur 64. 2.6.2.2. Diabetik Makula Đskemisi Makulopatiler içinde en kötü prognozlu olandır. Para ve perifoveolar kapiller yatakta düzensilik ve tıkanma görülür. Kapiller oklüzyon alanlarının yoğunluğuna paralel olarak fonksiyonel kayıpta artış izlenir 65. 22

2.6.3. Proliferatif Diabetik Retinopati 2.6.3.1. Proliferatif evredede histolojik değişiklikler a-vaskuler değişimler b-hemorajiler c-retina dekolmanı Bu evrede preproliferatif retinopatide görülen patolojiye retinal ve papiller orijinli yeni damarlar (Neovaskularisazyonlar (NV)) ilave olur. Kapiller yatağın venöz yakasından kaynaklanır. Genellikle, alttaki retinada yaygın şekilde perfüzyonun bozulması, geniş hipoksik alanların teşekkülü ve anjiogenik stimulus ile ilişkili olarak gelişir. Bu vaskuler yapılarda daha sonra fibrozis ortaya çıkar, baten de spontan regresyon gösterir ve yerlerinde inaktif kanalcıklar bırakırlar. Papillada internal limitan membran bulunmadığından papiller orijinli yeni damar oluşumu vitreusa doğru kolaylıkla ilerleme gösterirken retinal orijinli olanlar retina içi ve retina önünde seyrettikten sonra vitreusa uzanırlar. Başlangıçta endotel proliferasyonu şeklinde görülen NV nun yaşlanmasıyla üzerine fibroglial doku proliferasyonu ilave olur. Retinal iskeminin arttığı evrede, retinal ve papiller NV a iriste yeni damarlanmalar ilave olur. Papilla kenarinda başlayan ve iridokorneal açıya ilerleme kaydeden yeni damarlara fibroglial bantların ilavesi açıda kapanmaya, sekonder glokom gelişmesine neden olur 66,67. Hemorajiler, vitreus içine yayılan NV dan kaynaklanır. 67 Tekrarlayan vitreus kanamalarında prognoz çok kötüdür. Çünkü bunlar vitreusta yaşlanmayı hızlandırırken vitreoretinal çekintiyi de arttırırlar. Göz dibi bulguları: - NVD - NVE - Preretinal kanama - Traksiyonel RD - Đris-ön kamera açısında NV 23

NV, en çok optik diskin 45 derece çevresinde ve optik diskin üzerinde görülür. NVD, disk üzerinde veya optik diskin bir disk çapı içerisinde yerleşen yeni damarlardır. NVE IRMA ile karşılaştırıldığında, NVE retinanın daha önündedir. Yeni damarlar sıklıkla arka hyaloide yapışıktır. Arka vitreusa yapışık olan yeni damarlar, arka vitre dekolmanında kanarlar. Retina önü veya subhyoloid kanama şeklinde olur 79. Yeni damarlara fibröz proliferasyon eşlik eder. Fibrovaskuler kitlenin proliferasyonu ve büzülmesi ile birlikte vitreus jelinin de büzülmesi arka vitreus dekolmanının ilerlemesiyle birlikte traksiyonel retina dekolmanına yol açar 66. 2.7. Tedavi 2.7.1. onproliferatif Diabetik Retinopati Bugün için DR tedavisinde veya önlenmesinde kullanılabilecek kanıtlanmış bir farmakolojik ajan veya medikal tedavi şekli yoktur.tedavide en önemli ilke, diabet regülasyonu, metabolik kontrolü, diğer hastalıkların tedavisi (HT, kalp, böbrek, hiperlipidemi ve enfeksiyon), fiziksel aktivite, düzenli yaşam ve hastanın diabet hakkında bilginlendirilmesi ile başlar 80. Amerikan Akademi bu konuda şöyle bir izlem önerir 81. DR yok veya minimal retinopati...yılda bir kez kontrol Başlangıç veya orta derecede NPDR,Makula ödemi yok... 6-12 ay Başlangıç orta NPDR, erken makula ödemi... 4-6 ay kontrol Orta-ciddi NPDR... 3-4 ay kontrol Hamilelik... Her trimestr Şiddetli NPDR... Tedavi düşünülmeli PDR-anlamlı makula ödemi... Tedavi şart ETDRS ye göre şiddetli NPDR gözlerde erken PRP tedavisi önerilmektedir. 24