490 Non-Steroid Anti-İnflamatuar İlaçlar (NSAİİ) Taşkın ŞENTÜRK Çoğu organik asit yapısında olan ve yapısal olarak genellikle heterojen olmalarına rağmen benzer terapötik etki ve yan etki gösteren bir ilaç grubudur. Analjezik, antipiretik ve anti-inflamatuar etki gösterirler. Aspirin bu grup ilaçların prototipidir ve non-streoid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAİİ) olarak tanımlanırlar (1,2). NSAİİ ların kısa tarihçesine bakıldığında; ilk kez 1820'de kolşisin, 1860'da salisilik asitin tanımlanmış ve ilk Aspirin tablet 1897'de Felix Hoffman tarafından sentezlenmiştir. Non-streoid antiiflamatuar ilaç isminin 1949 yılında ilk kullanılışı, fenilbutazon'un sentezlenmesi ile eş zamanlıdır. 1971'de John R. Vane etki mekanizmaları konusunda yaptığı çalışmalar sonucunda ilk defa siklooksijenaz (COX) enzimini tanımlamış ve bu buluşla Nobel ödülü almıştır (3). 1976'da ise ilk defa prostoglandin endoperoksit sentetaz (siklooksijenaz) enzimi elde edilmiştir. Bu konu ile ilgili son gelişme 1990'ların başında COX' un tek bir molekül olmadığı, birden fazla izomerlerinin ve bunların da farklı işlevlerinin olduğunun gösterilmesi olmuştur (2). Semptomatik iyileşme sağlayan bu ilaçlar halen dünyada ençok reçete edilen ilaçların başında gelmektedir. Toplumda NSAİİ kullanım prevalansının yaklaşık %5 olduğu düşünülmektedir (4). Sınıflandırma NSAİİ'lar kimyasal yapılarına göre asidik, nonasidik ve koksib olmak üzere 3 gruba ve yarı ömürlerine göre ise kısa ve uzun etkili olmak üzere 2 gruba ayrılır. Klinik uygulamada kısa etkili olanlar akut olarak analjeziye gerek olan durumlarda (spora bağlı travma, gut atağı gibi), uzun etkili olanlar romatoid artrit gibi kronik iltihabi durumlarda etkilidir (2,5) (Tablo 1). Tablo.1 NSAİİ'ların kimyasal yapısına göre sınıflandırması. I.Asidik yapıdaki deriveler 1. Karboksilik asit deriveleri 1. Salisilik asit ve esterleri Aspirin, Diflunisal, Kolin salisilat, Metil salisilat, Magnezyum Salisilat, Salisil salisilat (salsalat) 2. Fenamik asitler Flufenamik asit, Metafenamik asit, Meklofenamik asit, Niflumik asit 3. Propronik asitler Ibuprofen, Naproksen, Flurbiprofen, Fenbufen, Benaksopropen, Fenoprofen, Ketoprofen, Indıprofen, Tiaprofenik asit, Soprofen, Karprofen, Oksaprozin, Pirprofen 4. Asetik asitler Diklofenak, İndometazin, Etodolak, Sulindak, Tolmetin 2. Enolik Asitler 1. Pirazolonlar Fenilbutazon, Oksifenbutazon, Azopropazon 2. Oksikamlar Piroksikam, Pesoksikam, Sudoksikam, Tenoksikam, İsoksikam II. Asit olmayan deriveler III. Koksibler* Nabumeton Rofekoksib, Selekoksib, Valdekoksib, Parekoksib, Etorikoksib, Lumirakoksib *Rofekoksib (geri çekme 2004), Selekoksib (FDA uyarısı 3/2005), Valdekoksib (geri çekme 2005) Etki Mekanizması İnflamasyona neden olan uyaranlar, araşidonik asitten COX enzimi yoluyla prostasiklin ve PG sentezini artırır ve bu sırada siklik endoperoksitler (PGG2 ve PGH2), tromboksan A2 ve trombosit aktivite edici faktör (PAF) oluşumu da artar. Bu maddeler veya bunlardan oluşan stabil metabolitler inflamasyan bölgesinde gösterilmiştir. Benzer şekilde iltihaplı dokuda lipooksijenaz (LO) yolu ürünleri olan lökotrienlerin miktarlarının arttığı da yapılan çalışmalarla ortaya konmuştur (6) (Tablo 2).
491 Tablo.2 Araşidonik asit yolunda meydana gelen bazı ürünler ve etkileri A) Siklooksijenaz ürünleri: PGE1, PGE2 Vazodilatasyon ve vasküler permeabilitede artma Oksitosik etki Bronş düz kaslarında gevşeme Mide asit salgısında azalma (sitoprotektif etki) Lökosit infiltrasyonu Trombosit agregasyonunun inhibisyonu PGD2 Vazodilatasyon Bronkokonstriksiyon PGF2-alfa Ven ve venüllerde büzüşme Oksitosik etki Bronkokonstriksiyon Prostasiklin Vazodilatasyon Trombosit agregasyonunda inhibisyon Fibrinolitik etkinlik Tromboksan A2 Vazokonstriksiyon Trombosit agregasyonunda stimülasyon Vasküler permeabilitede artma B) Lipooksijenaz ürünleri: Lökotrienler Bronkokonstriksiyon Kapiller permeabilitede artma Hiperaljezi Lökosit aktivasyonu ve damar endoteline yapışması Eikozanoidlerin kaynağını teşkil eden araşidonik asit, hücre membranındaki fosfolipidlerden fosfolipaz A2 enzimi aracılığı ile koparılır. NSAİİ'lar ise, COX enzimini inhibe ederek inflamasyona aracılık eden COX ürünlerinin sentezini azaltırlar. Bu ilaçların anti-inflamatuar etki güçleri ile COX enzimini inhibe etme potensleri arasında sıkı bir korelasyon vardır. Daha güçlü anti-inflamatuar etki gösteren glukokortikoidler ise fosfolipaz A2 enzimi üzerine inhibitör etki göstererek, sadece COX ürünlerinin değil, aynı zamanda LO ürünlerinin sentezini de azaltırlar (6). 1991 yılında Daniel L Simmons tarafından COX-2 enzimi bulunmuş ve böylece COX enziminin en az iki formunun olduğu ortaya konmuştur. Bunlardan COX-1 yapısal bir enzimdir ve birçok normal fizyolojik olayda düzenleyici rol oynar. PG ve tromboksanın fizyolojik etkilerinden COX-1 tarafından sentez edilen prostanoidler sorumludur. COX-2 inflamasyonda eksprese edilen bir enzimdir ve COX-2'nin inhibisyonu NSAİİ'ların istenen etkilerine yol açabilir. NSAİİ'ların bu 2 enzim üzerine olan selektiviteleri aynı değildir ve büyük farklılıklar gösterir. Selektif olmayan inhibisyonda COX-1 enzim inhibisyonuna bağlı yan etkiler ortaya çıkarken, selektif inhibisyonda inflamasyon yan etkiler olmadan baskılanabilir (7,8). COX-1 ve COX-2 izoformlarının yapısal benzerliği % 60'dır ve her iki izoformun da araşidonik asitten PG oluşturma potensleri aynıdır. Yapılan çalışmalar, COX-2/COX-1 oranı düşük olan ilaçların yan etki profillerinin diğerlerine göre daha düşük olduğunu ortaya koymuştur. Klasik NSAİİ her iki enzimi birden inhibe ederken, COX-2 inhibitörleri indüklenebilir COX-2'yi inhibe etmekte ve yapısal yan etki ortaya çıkmaksızın inflamasyonu baskılamaktadır. Bu yaklaşımla COX inhibitörleri şöyle sınıflandırılmaktadır (8,9); 1. COX-1 spesifik ajanlar: Düşük doz Aspirin gibi, COX-2 inhibiyonu yapmadan COX1 inhibisyonu yapanlar. 2. COX non-spesifik ajanlar: Konvansiyonel NSAİİ'ler, her iki enzimi de inhibe ederler. 3. COX-2 selektif ajanlar: Klinik terapötik dozlarda insan ve hayvanda COX-2 inhibisyonu yaparken, artan dozlarda belirginleşen COX-1 inhibisyonuna neden olurlar (meloksikam, nabumetane, nimesulid vb). 4. COX-2 spesifik ajanlar: Maksimum terapötik dozda dahi klinik olarak anlamlı COX inhibisyonuna neden olmayan ajanlar (selekoksib, rofekoksib vb).
492 NSAİİ'ların antiinflamatuar etkilerinden sorumlu diğer başka olası mekanizmalarda vardır; 1. Nötrofillerin çeşitli uyaranlar tarafından aktivasyonunun inhibe edilmesi; PG'ler nötrofilleri, monosit ve makrofajları aktive ederek onları inflamatuar bölgeye çekerler. Bu ilaçlarla PG sentezinin inhibe edilmesi sonucunda, nötrofil lökositlerin aktive edilmesi ve buna eşlik eden olaylar inhibe edilir. 2. Aktif oksijen radikallerinin bağlanması; Gerek LO yolunda ve gerekse COX yolu esnasında oldukça sitotoksik olan aktif serbest oksijen radikalleri oluşur. Bazı NSAİİ'lar anti-inflamatuar etkilerini kısmen inflamasyon bölgesinde aktif oksijen radikallerini bağlayarak veya oluşmalarını inhibe ederek yaparlar. 3. Lizozomal membran stabilizasyonu: Lizozomal enzimler proinflamatuar etkinlik dışında, kollajenin ve muhtemelen periartiküler kemiğin yıkılmasına da yol açarlar. NSAİİ'ların çoğu, lizozomların membranını stabilize ederek lizozomal enzimlerin salınmasını inhibe edebilir. COX-2 enzimini bulan Simmons ayrıca 2002'de COX-3 enzimini de geliştirmiş ve bu yeni enzimin parasetamol (acetaminophen) ile ilişkisini analiz etmiştir. Bu ilacın ağrıyı ve muhtemelen de ateş düşürücü etkisinde COX-3 inhibisyonunun primer bir rol oynadığını ileri sürmüştür (10). Farmakokinetik Özellikleri NSAİİ'ların çoğu zayıf asidiktir ve mide-bağırsak mukozasından iyi emilirler. Plazma proteinlerine çok yüksek oranda bağlanırlar (>95%) ve serbest ilaç miktarı (aktif komponent) nisbeten düşüktür. NSAİİ'ların plazma proteinlerine bağlanması çeşitli hastalıklarda veya hipoalbüminemili bireylerde azalabilir. NSAİİ'ların klirensi esas olarak inaktif metabolitlerin yapımı ile hepatik metabolizma yoluyla olur. Karaciğerden ilk geçiş etkileri düşüktür ve çoğu karaciğerde oksidasyon ve konjugasyon ile inaktif metabolitlerine metabolize olarak idrarla atılırlar. Yan etkileri ise oldukça geniş bir spektruma dağılır ve çok renkli bir tablo gösterir (1,11). NSAİİ'ların çoğu GİS'den tam olarak absorbe edilir, fakat gıdalarla yavaşlayabilir. Bu nedenle günümüzde enterik kaplı tabletler veya devamlı salınım preparatları halinde sunulmaktadır. NSAİİ'lar sinovyal sıvıya daha yavaş geçer ve sinovyal sıvı konsantrasyonları çok daha stabildir ve kısa süreli ilaçlarla bile, plazma konsantrasyonundan çok daha az fluktuasyonlar gösterir. Bazılarının ise sinovyumda birikme özellikleri vardır (1). Yan Etkileri 1. Gastrointestinal sistem (GİS) yan etkileri: Bu ilaçları kullanan hastaların yaklaşık % 25'inde hazımsızlık, yanma, dispepsi, yaygın karın ağrısı gibi GİS'e ait yan etkiler görülür. Ayrıca ülser oluşumu ve komplikasyon (kanama, perforasyon ve ölüm) riski de artmıştır. Bu risk değişik çalışmalarda 3-10 kat arasında bildirilmektedir. Bu ilaçlara bağlı gelişen Gİ mukoza lezyonlarına analjezik veya NSAİİ gastropatisi adı verilir. Bu lezyonların meydana gelmesinde lokal ve sistemik mekanizmalar birlikte rol oynar. Gastrik ve duodenal mukozada direkt etkiyle epitelin zedelenmesine ve yüzeyel peteşiler ve gizli kanamalara veya masif akut kanamalara neden olabilir. Ayrıca COX enzimini inhibe ederek sitoprotektif etkili PG'lerin sentezini azaltır. Bu PG'ler bikarbonat salınımını artırarak zedelenmeye karşı yüzeyel epitelin direncini artırarak, mukozal yenilenmeyi sağlayarak ve mukozal kan akımını artırarak sitoprotektif etki gösterirler. NSAİİ'lar bu mukozal koruyucu mekanizmaları inhibe eder (12,13,14). Hastalarda GİS toksisitesi gelişimi için bazı risk faktörleri vardır. Bu faktörler hastaya ve ilaca bağlı risk faktörleri olarak 2'ye ayrılır; 1. Hastaya ait risk faktörleri a. İleri yaş (>60 yaş), b. Daha önceden olan mide veya duodenum ülser öyküsü, c. Eşlik eden kalp veya böbrek yetmezliği, d. Eşlik eden steroid, kombine NSAİİ, profilaktik aspirin, antikoagulan kullanımı e. Sigara kullanımı: İlave risk oluşturur ve Gİ kanama riskini % 40 artırır.
493 2. İlaca bağlı risk faktörleri a. Yüksek doz ve çoklu NSAİİ kullanımı: b. Yeni NSAİİ kullanıcısı: Akut kullanımda risk artar. c. Spesifik NSAİİ'lar; Selektif COX-2 inhibisyonu yapanlarda yan etki olasılığının daha az olduğu bildirilmektedir. d. Tedavi süresi: Düzenli kullanım süresi uzadıkça risk azalır, ortaya çıkan mukozal hasar ile kullanım süresi arasında ters ilişki vardır. Süre 30-90 güne uzadığında kanama riski 1/3 oranında azalır. Risk tedavinin ilk haftalarında en fazladır. Bu ilaçları kullanırken rutin proflaksi pratik değildir. Ancak bir veya daha fazla risk faktörü varsa ekonomik ve klinik yarar sağlar. 65 yaş ve üzeri yaşlılarda, ülser ve kanama öyküsü olanlarda ve birlikte steroid kullanılacaksa profilaktik tedavi verilmelidir ve profikside proton pompa inhibitörleri (PPİ) tercih edilmelidir (12). NSAİİ'ların hemen hepsi KC enzim düzeylerinde artışa neden olabilir, fakat genellikle tedavinin devamına rağmen düzelir. Hepatosellüler toksik etkileri, serum transaminaz seviyelerinde artışla birliktedir. Kolestatik toksik etkileri ise bilüribin ve ALP seviyesinde artışa yol açar. Bazen belirgin hepatit görülür ve özellikle de akut viral bir hastalıkla birlikte aspirin kullanımı sonrasında olabilir (Reye sendromu) (1). 2. Renal yan etkiler: NSAİİ'lar böbrekte vazodilatatör etkili olan PGE2 ve prostasiklin sentezini inhibe ederek renal kan akımında, renin salgılanmasında ve glomerüler filtrasyon hızında (GFR) azalmaya neden olur. Su ve tuz atılımını azaltarak retansiyona neden olur ve hipertansif hastaların kan basıncını artırabilirler. Bu etkiler yaşlılarda ve yüksek doz NSAİİ kullanımında akut böbrek yetmezliğine yol açabilir. Tiazid ve benzeri diüretik alanlarda, bu ilaçların natriüretik, diüretik ve antihipertansif etkilerini azaltır. Hasta özellikle birlikte ACE inhibitörü ve diüretik alıyorsa, renal yetmezlik riski artar. NSAİİ'lar nadiren interstisyel nefrit, nefrotik sendrom, akut renal yetmezlik veya akut tubuler nekroz gibi daha ciddi renal hastalıklara da neden olabilir (6,12). Analjezik alımı ve renal hastalık arasında güçlü bir bağlantı olmasına rağmen, bu ilişki NSAİİ'lardan ziyade birleşik analjezik ajanları içerir. Bir NSAİİ'ın başlanmasından sonraki 2 hafta içinde serum kreatinin seviyesinde geçici bir artış görülmesi oldukça sıktır, fakat bu ilaç devam edilse bile normale döner. NSAİİ kullanımına bağlı renal hastalık için risk faktörleri renal hastalık öyküsü, diüretik tedavisi veya hipoalbüminemi ile birlikte volüm kaybı ve hepatik hastalıktır (1). 3. Hematolojik sistem yan etkileri: Tromboksan A2 sentezini bloke ederek antitrombositik etki, hemostazda yavaşlama, kanama süresinde uzama ve daha nadir olarak da aplastik anemi, trombositopeni (TSP), agranülositoz ve kan diskrazilerine neden olabilirler. Aplastik anemi yüksek mortaliteye sahiptir, fakat fenilbutazon veya oksifenbutazon dışında NSAİİ'larla nadiren birliktedir. TSP çoğu NSAİİ ile birlikte iken, tüm NSAİİ'lar trombosit agregasyonu ile interfere olur. Aspirin ile trombosit fonksiyonları üzerine olan bu etki irreversibl ve trombositin yaşamı süresince görülürken, diğer NSAIİ'larla bu etki ilaç kanda belirli miktarlarda varken daha sık görülür. Bunun pratik anlamı, trombosit fonksiyonları NSAİİ kesildikten sonra yaklaşık 3 yarı ömür sonrası ve aspirin kesildikten sonra yaklaşık 4 gün sonra normale döner (1,2). 4. Kardiyo-vasküler sistem yan etkileri: Yüksek dozlarda NSAİİ kullanımı dolaşan kan hacmini ve kalp atış hızını artırabilir ve ayrıca hiperkalemiye bağlı EKG değişiklikleri ortaya çıkarabilir. Ateroskleroz inflamatuar özellikleri olan bir süreçtir ve selektif COX-2 inhibitörleri, inflamasyonu inhibe ederek potansiyel olarak anti-aterojenik etkilere sahiptir. Ancak bununla birlikte COX-2 antagonistlerinin vazodilatatör ve antiagregatör prostosiklin sentezinde azalmaya neden olması, artmış protrombotik aktiviteye neden olabilir. Rofekoksib ile naproksenin karşılaştırıldığı VIGOR çalışmasında rofekoksib grubunda trombotik kardiovasküler olay (myokard infarktüsü, anjina pektoris, kardiyak arrest, inme vs) gelişimine ait rölatif risk 2.38 bulunmuş ve ilaç piyasadan Kasım 2004 yılında çekilmiştir (5). Aterosklerozisli hastalarda PGI2 yapımı sadece COX-1 yoluyla değil, ayrıca COX-2 yoluyla da olur. Diğer bir
494 deyimle, COX-2 inhibitörleri trombositlerdeki COX-1 inhibe edilmeksizin vasküler epiteldeki COX-2'nin inhibisyonu ile PGI2 yapımını azaltır. Bu nedenle trombozis ve myokard infarktüsü olasılığı konvansiyonel NSAİİ'lerle karşılaştırıldığında selektif COX-2 inhibitörleri ile artabilir (5). 5. Pulmoner ve allerjik yan etkiler: PG'lerin sentezinin inhibe edilmesi bronkospazma yol açabilir. Bu durum aspirine hassas kişilerde daha sık görülür. Bronkodilatatör etkili PG sentez inhibisyonu mast hücre stabilizasyonunun bozulmasına ve histamin gibi vazoaktif aminlerin salınımına, bu da astım nöbetleri, ürtiker, serum hastalığı veya anjioödem meydana gelmesine yol açabilir. Bu olaylarda LO yolu ürünleri olan LTC4 ve LTB4'ün de etkileri vardır (15). Aspirin ve NSAİİ'lerle ilişkili birçok farklı allerjik reaksiyon bildirilmiştir, bunlardan en sık olanları; kaşıntı ve şişlik gibi deri semptomları, rinit ve astım semptomları gibi solunum semptomları ve anaflaksiyi içerir. NSAİİ allerjisinin genel populasyonda yalaşık olarak %1 olduğu tahmin edilmektedir. Astımlı hastaların yaklaşık %10'unda, NSAİİ alımı ile astım semptomları kötüleşir. Eğer astımlı kişinin birlikte kronik sinüzit/ nazal polibi varsa, NSAİİ'lere allerji olasılığı %40'a çıkar. Kronik ürtikerli hastalarda, NSAİİ'lar deri reaksiyonlarını kötüleştirebilir (11,15). 6. Dermatolojik yan etkileri: Fotosensitivite birçok NSAİİ ile gözlenen sık bir yan etkidir. Bunun dışında morbiliform veya vezikülobüllöz erüpsiyonlar, eksfolyatif eritrodermi, ürtiker, eritema multiforme, Steven-Johnson sendromu, toksik epidermal nekrolizis gibi yan etkiler de görülebilir (16,17). 7. Santral Sinir Sistemi (SSS) yan etkileri: Bu ilaçların çoğu SSS'ne kötü penetre olur. Buna rağmen, SSS'nin bazı bölgelerinde COX enzimi yapısal olarak eksprese edilir. Bunun anlamı sınırlı penetrasyona rağmen, NSAİİ kullananlarda başağrısı, baş dönmesi, sersemlik, tinnitus, depresyon, konfüzyon, halusinasyonlar gibi problemler ortaya çıkabilir (11). 8. Eklem kıkırdağı üzerine etkileri: NSAİİ'lar glikozaminoglikan (GAG) sentezini bozabilir ve kıkırdak matriksinin temel maddesi olan proteoglikan kaybını artırabilir. Ancak her NSAİİ kıkırdak üzerinde aynı etkiyi göstermez. Örneğin indometazin eklem kıkırdağında proteoglikan sentezini bozarken, tiaprofenik asit kıkırdak üzerine zararlı etki yapmaz ve hatta kondroprotektif olduğu düşünülür (1). 9. Gebelikte kullanımı: Bu ajanlar gebelik esnasında ve özellikle de 3. trimestirde önerilmez. Direkt teratojenik ilaç grubunda değillerdir, ancak fetusda fetal duktus arteriosusun erken kapanmasına ve renal yan etkilere yol açabilir. Ayrıca prematür doğuma da neden olabilirler. Buna rağmen, anti-fosfolipid sendromu (AFS) olan gebelerde heparin ile birlikte düşük doz Aspirin kullanılması gereklidir (18,19). NSAİİ: Diğer İlaçlarla Etkileşimi Bu ilaçlar antihipertansif ilaçların diüretik veya vazodepressör etkilerini azaltabilir veya ortadan kaldırabilir. Furosemidin natriüretik etkisi renal PGE2 stimülasyonuna bağlıdır, NSAİİ'lar PGE2 sentezini inhibe ederek bu etkiyi azaltabilir. Gerek trombosit agregasyonu üzerine olan inhibitör etkileri ve gerekse plazma proteinlerine bağlanma düzeyindeki etkileşme nedeni ile oral antikoagülanların kanama zamanı üzerine olan etkilerini artırır. Benzer şekilde plazma proteinlerine bağlanma düzeyindeki etkileşme nedeni ile tolbutamid ve benzeri oral antidiyabetiklerin etkilerini arttırabilir. Fenitoin, digoksin ve aminoglikozidlerin düzeyini artırır, lityumun atılımını azaltırlar. Bu ilaçların tersine probenesit NSAİİ'ların atılımını yavaşlatır; barbitüratlar metabolik klirensini artırır; kafein emilim hızlarını artırır ve kolestiramin ise emilimlerini yavaşlatır. NSAİİ: Akılcı Kullanımı Giderek sayıları artan NSAİİ' ların kullanılması gerekli durumlarda ilacı seçerken objektif davranmalı, hastanın özelliklerinin yanı sıra verilecek ilacın özellikleri, terapötik etkinliği, farmakolojik yapısı ve farmakokinetik özellikleri de düşünülmelidir. NSAİİ kullanımında amaçlanan etkiler (4,20);
495 Güçlü bir antiinflamatuar ve analjezik etki İnflamasyonlu dokuda yüksek konsantrasyon Kısa yarılanma ömrü Renal ve safra yoluyla dengeli atılım Düşük ilaç etkileşimi COX-1/COX-2 oranının düşük olması Kondroprotektif etki Yan etkilerin az olması İyi bir tolerabilite olmalıdır. NSAİİ: Kullanım Alanları NSAİİ'lar genellikle ağrı ve inflamasyonun olduğu yerdeki akut ve kronik durumun tedavisinde endikedir. Kolorektal kanserin önlenmesi ve kanser ile kardiyovasküler hastalık gibi diğer durumların tedavisindeki önleme potansiyelleri ile ilgili çalışmalar ise sürmektedir (20). Kaynaklar 1. Brooks PM. NSAIDs. In: Klippel JH, Dieppe PA (eds). Textbook of Rheumatology, 2th ed. London: Harcourt Publisher Ltd, 2000; 3.5.1-6. 2. Ardoin SP, Sundy JS. Update on nonsteriodal anti-inflammatory drugs. Curr Opin Rheumatol 2006;18:221-26. 3. Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs. Nature New Biology 1971; 231: 235-37. 4. Stovitz SD, Johnson RJ. NSAIDs and Musculoskeletal Treatment. What Is the Clinical Evidence? Physician Sports Med 2003; 31: 35-40. 5. Kawai S, Kojima F, Kusunoki N. Recent Advances in Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Allergology International. 2005;54:209-15 6. Solomon DH. NSAIDs: Mechanism of action. UpToDate 17.2: 2009. 7. Green GA. Understanding NSAIDS: from aspirin to COX-2. Clin Cornerstone 2002;3:50-59. 8. Solomon DH. Overview of selective COX-2 inhibitors. UpToDate 17.2: 2009. 9. Martel-Pelletier J, Lajeunesse D, Reboul P, Pelletier J-P. Therapeutic role of dual inhibitors of 5-LOX and COX, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs. Ann Rheum Dis 2003;62:501-9. 10. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos KL, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS, Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:13926-31. 11. Vonkeman HE, van de Laar MAFJ. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Adverse Effects and Their Prevention. Semin Arthritis Rheum. 2010;39(4):294-312 12. Solomon DH. NSAIDs: Overview of adverse effects. UpToDate 17.2: 2009. 13. McCarthy D. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastrointestinal toxicity: Definition and epidemiology. Am J Med, 1998; 105(5A): 3S-9S. 14. Bombardier C, Laine L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med. 2000;343:1520-28. 15. Simon RA. NSAIDs (including aspirin): Allergic and pseudoallergic reactions. UpToDate 17.2: 2009. 16. Moore DE. Drug-induced cutaneous photosensitivity. Drug Safety 2002;25:345-72. 17. Su M, Nagdev A. Nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID) poisoning. UpToDate 17.2: 2009. 18. Ostensen ME, Skomsvoll JF. Anti-inflammatory pharmacotherapy during pregnancy. Expert Opin Pharmacother 2004;5:571-80. 19. Cervera R, Balasch J. The management of pregnant patients with antiphospholipid syndrome. Lupus 2004;13:683-87. 20. Solomon DH. NSAIDs: Therapeutic use and variability of response in adults. UpToDate 17.2: 2009.