EİKOZANOİDLER (Lipit Türevi Otokoidler)

Transkript

1 EİKOZANOİDLER (Lipit Türevi Otokoidler) Bunlar 20 Karbonlu (20C) doymamış yağ asitleri (YA) Araşidonik Asitten (AA) türeyen biyolojik etkinlik gösteren otokoidlerdir. AA nin SikloOksijenaz (COX) ile reaksiyona girmesi sonucunda COX ürünleri, LipoOksijenaz (LOX) ile reaksiyona girmesi sonucunda LOX ürünleri ve Sitokrom p-450 MonoOksijenaz (MOX) enzimi ile reaksiyona girmesi sonucunda da cyp-450 MOX ürünleri sentezlenir ve salıverilir. COX ürünleri denildiği zaman bu enzimler öncelikle COX enzimleri, Prostoglandin (PG) G ve H sentaz enzimleriyle oluşur. AA nin bu enzimlerle reaksiyonu sonucunda PG ler, özellikle PGE 2, PGF 2α PGD 2, PGI 2 (prostasiklin) ve TxA 2 (tromboksan) sentezlenir. Bunlara genel olarak PROSTANOİDLER denilir. AA nin LOX enzimleriyle, yani 5-LOX, 12-LOX, 15-LOX enzimleriyle reaksiyonu sonucunda ise, lökotrienler (LT) oluşur. Yani LTA 4, LTB 4, LTC 4, LTD 4, LTE 4 ve aynı zamanda da Hidroperoksi türevleri (HPETE) sentezlenir. TEMEL ÖZELLİKLERİ 1. PG ler, vücuttaki tüm hücrelerde sentezlenen eikonazoidlerdir. 2. PGI 2 ler (prostosiklin) genel olarak damar endotel hücrelerinde sentezlenip salıverilen eikozanoidler, 3. TxA 2 ler trombositlerde sentezlenip salıverilen eikozanoidler, 4. Lökotrienler ise özellikle lökosit ve mast hücreleri gibi yani alerjik reaksiyonlarda rol oynayan hücrelerde sentezlenip salıverilen otokoidlerdir ORTAK TEMEL ÖZELLİKLERİ COX ürünleri, LO ürünleri cyp-450-mo ürünleri olsun. Bu eikonazoidlerin ortak genel özellikleri: 1. AA veya benzeri doymamış YA lerden sentezlenirler. 2. Otokoid olduklarına göre Salınır ve etki gösterirler 3. Güçlü ve kısa etki sürelidirler. 4. Hücrelerde depo edilmezler 5. Hücrenin bazal fonksiyonuna genel bir katkısı yoktur. Özetle: Sürekli olarak YA alımı yapıyoruz vücudumuza, Bunlar önemli olarak tüm hücre membranlarımızın da ana yapı taşını oluşturuyor Bunlar Fosfolipidlerin yapısına giriyor vs İnflamatuvar etken, ateş gibi durumlarda vücudumuzdaki FosfoLipaz-A 2 ve diğer açil hidrolaz enzimleri aktive oluyor. Membran fosfolipidleri, bu PL-A 2 enzimi ile birlikte hidroliz oluyor. Bunun sonucunda 20C bir doymamış YA, yani AA oluşuyor. Serbest kalan AA de 3 tip enzim tarafından, COX, LO, cyp450-mo değişikliğe uğratılıyorlar. 1

2 COX üzerinden PG ler (prostosiklin de dahil) ve TxA 2 oluşuyor. LO üzerinden Lökotrienler (LT) oluşuyor Cyp450-MO üzerinden de epoksitler, yani izoprostonlar oluşuyor. Travma ya da başka bir nedenle serbestleşen AA den; COX 1 veya COX 2 enzimleriyle önce PGG 2 ve sonra da süratle PGH 2 oluşuyor. Bu oluşan PGH 2 de özellikle damar endotel hücrelerinde bulunan Prostasiklin Sentaz vasıtasıyla PGI 2 ye dönüşüp salıverilerek fizyolojik etkilerini oluşturuyor. Ve trombositlerde de PGH 2 den TxA 2 oluşup etki gösteriyor. Aynı zamanda PGH 2 den izomerazlar dediğimiz PGE 2, PGF 2α ve PGD 2 de sentezleniyor. Bilinen tüm romatizma ilaçları; COX enzimini non selektif olarak, PGH 2 oluşumu aşamasında inhibe ederek etkisini gösteriyor. LT yolağına baktığımızda, 5-LOX, 12-LOX ve 15-LOX vardır. Bunların sonucunda da 5-LOX yolağından LTA 4, LTB 4, LTC 4, LTD 4, LTE 4 oluşuyor. 12-LOX yolağından ise 12-HPETE ve 12-LT ler ve LX ler oluşucak ancak bu kısım çok önemli değil. Yani buradan anlamamız gereken şey, AA maddesinin dönüşüm yolağında yalnız PG ürünleri yok, LT ürünleri de vardır. Bu dönüşüm Lökositlerde ve mast hücrelerinde çok yoğun bir şekilde sentezi gerçekleşiyordu. EOKİNAZOİDLERİN FARMAKOLOJİK VE FİZYOLOJİK ETKİLERİ: I- Kardiovasküler Sistem: Damarlar: 1- PGE ler: Özellikle PGE ler ve diğer PG ler son derece güçlü vazodilatör etki oluştururlar. Ve kan basıncında düşmeye neden oluyorlar, esas olarak ta arteriyol ve prekapiller sfinkterleri gevşeterek etki gösteriyorşar. 2- PGD 2 : Mezenterik ve renal damar yatağında vazodilatasyona, pulmoner damar yatağında ise vazokonstrüksiyona neden olduğu gösterilmiştir. Sıra dışı madde. 3- PGF 2α : güçlü bir vazokonstrüktördür. KB i artırır. 4- PGI 2 : Vazodilatör, KB i düşürür. 5- TxA 2 : Damar yataklarında güçlü vazokonstrüksiyon, 6- LTC 4, LTD 4 : Alerjik durumlarda mast hücrelerden salınan LTC 4, LTD 4 ise KB da düşmeye, dolaşımdaki kan hacminin azalmasına ve kardiyak kontraktilitede azalmaya neden olur. Özetle: PGE grubu ve damar endotelinden salınan PGI ler her zaman iyi adam, vazodilatör. PGF 2α TxA 2 ise kötü adam, kan basıncını yükseltirler. 2

3 Kan: Bir başka önemli etki, kan hücreleri üzerinde. Damar endotelinden salınan PGI ler, kan hücrelerinin agregasyonunu azaltıyor, tromboksanlar ise trombositlerin agresyonunu artırıyor. (trombusa neden oluyor ve ordan geçen kan akımı azalıyor, o damarın beslediği doku kalp oldığunda MI, beyin olduğunda CVO oluşuyor). Dolayısıyla da normal fizyolojik durumda TxA 2 /PGI 2 oranının TxA 2 yönüne artması trombus oluşumunu artırıyor ve PGI 2 yönün artması ise trombus oluşumunu azaltıyor. Aspirin, mg gibi küçük dozlarda bu trombus oluşumunu azaltmaya yardımcı olur. Bu dozda aspirin, TxA 2 oluşumunu azaltarak MI, CVO riskini azaltıyor. LTB 4 ler, potent kemotaktik ajanlar. PoliMorfoNükleer Lökositlerin (PMNL), Eozinofillerin (E) ve Monositlerin (M) alerjinin olduğu bölgeye, bir enflamatuvar reaksyonun olduğu bölgeye çekilmesine yardımcı oluyor. Kemataktik ajanlar. Bu bölgede PMNL nin agregasyonunu ve süperoksit oluşumunu artırıyorlar. Damar endotel hücrelerine nötrofil in adheze olmasına neden oluyorlar. Dolayısıyla tipik alerjik reaksiyonların ilerlemesine, çoğalmasına, kötüleşmesine neden oluyorlar. II- Diğer Düz Kaslar Bronş ve Trachea: Damar haricindeki düz kaslara bakılırsa Bronş ve Trachea düz kasında PGF ler PGD 2 ler ve TxA 2 ler kontraksiyona neden oluyorlar. PGE serisi ve PGI ler de gevşemeye, dilatasyona sebep oluyorlar. LTC 4, LTD 4 ; bronşlarda ve trachea da kasılmaya neden oluyorlar. Özellikle bu neden önemli? Astım durumlarında, PGE/ PGF 2α oranı; PGF 2α yönüne doğru kayıyor. Nefeste darlık gibi durumlar oluşuyor. Bu yüzden astım hastalarında verilen aspirin PGE yi azaltarak astım krizine neden olabilir. Bu tip hastalarda COX inhibitörleri dikkatli kullanılmalı. Uterus Uterus üzerindeki etkileri önemli. PGF 2α ve PGE 2 oksitosik özelliğe sahip, uterusun kasılmasına aracılık ediyorlar. Uterusun ritmik kasılmalarına aracılık ediyorlar. Özellikle doğum eylemi sırasında bunların sentez ve salıverilmelerinin arttığı görülmüştür. Doğum eyleminde bunlar son derece önemli eikozanoidlerdir, doğumun gerçekleşmesi için düzeylerinin artması gerekiyor. Özellikle de gebeliğin son trimestrında aspirin alınması, doğum eyleminin başlamasının gecikmesi ve süresinin uzamasına neden oluyor. Aspirinin trombositlere etkisi irreversible bir etki iken, PGF 2α ve PGE 2 etkisi geri dönüşümlü bir etkidir ve, son trimestrda düzenli alınması sorun yaratır. 3

4 III- GIS Üzerine Etkileri PGE serisi. GIS ın longituniler kaslarında kasılmalara, Sirküler kaslarda ise gevşemeye neden olur. PGF 2α lar her iki kas tipinde de kasılmayla sonuçlanan olaylara neden olur. TxA 2, PGI ve LT ler ise kontraksiyonu artırıyor. PG ler, IB ve kolondaki geçiş zamanını kısaltıyor, buna bağlı olarak kullanan kişide abdominal kramplar, daire, bulantı ve kusma görülebiliyor. Aşırı derecede besin zehirlenmelerinde GIS te bu eikozanoidlerin aşırı artışı semptomların asıl nedenlerinden olarak düşünülüyor. IV- GI Sekresyonlar Üzerine Etkileri Önemli bir etkisi de GI sekresyonlar üzerindeki etkisi. PGE, PGI 2, ve PGF ler gastrik asit sekresyonunu düşürüyor. Yani mide asit salgısını inhibe ediyorlar. Hem bazal, hem de stimüle edilmiş mide asit sekresyonunu azaltıyorlar. Bundan dolayı da bunların türevleri, özellikle NSAII alanlarda görülen ülserlerin tedavisinde kullanılıyor. PGE ler in bu durumlardaki bir başka rolü, mukus sekresyonunu da artırmasıdır. Bu artış ta GI mukozadaki koruyucu etkiyi artırıyor. V- Böbrekler Üzerine Etki PGE 2, PGI 2 ve PGD 2 reninin sekresyonunu artırıyor. PGE 1, PGE 2 ve PGI 2 böbreklerdeki kan akımında artışa ve GFR i artırıyor. TxA 2 ise renal kan akımı ve GFR i azaltıyor. VI- Santral Sinir Sistemine Etki PGE 2 SSS de vücuda giren bir enfeksiyon ajanına karşı verilen reaksiyon sırasında SSSde PGEler, özellikle de PGE 2 nin arttığı ve buna bağlı olarak ta ateşin oluştuğu gösterilmiştir. Enfeksiyon ajanı vücuda girdiğinde sitokinler devreye giriyor ve SSS de PGE 2 miktarı artıyor. Bu da termoregülatör merkez duyarlılığını düşürerek hipertermiye neden oluyordu. Antipiretikler PGE 2 sentezini azaltarak yükselmiş ateşi normale döndürücü etki gösteriyor. PGD 2 de uykuya dalış durumunu stimüle etmektedir. VII- Afferent Sinirlerve Ağrı Üzerindeki Etki PGE ler Özellikle PGE ler ağrının oluşmasına neden olurlar. PGE ve PGI 2 ise afferent sinir uçlarını duyarlı hale getirerek ağrılı uyaranla eşiği düşürürler. 4

5 Özetle: PGE ler aljezi oluştururken PGB 4 ise hiperaljezi (ağrıya duyumsamanın artması) oluşturur. VIII- Endokrin Sistem Üzerine Etki PGlerin hepsi, başta ACTH olmak üzere, GH, PRL, FSH, LH, insülin ve tiroid hormonlarının salıverilmesini artırırlar. LTC 4 ve LTC 4 ise LHRH ve LH salıverilmesini 12-HETE: Lökotrien yolağından oluşan 12-HETE ise aldosteronun salıverilmesini artırır. IX- Metabolik Etkiler PGlerin bazal ve uyarılmış lipolizi azalttıkları gözlenmiştir X- Göze Etki PGE ve PGF 2α göz içi basıncını düşürücü etki gösterirler, bundan dolayı klinikte kullanılırlar. EİKOZANOİDLERİN TEDAVİDE KULLANIMI Terapotik abortus ta kullanılır: Özellikle PGE 2 ve PGF 2α, DİNOPROSTON, KARBOPROST TROMETHAMİN Terapotik abortus amacıyla ve doğum indüksiyonunu sağlamak amacıyla kullanılıyor. Gastrik sitoprotektan etki nedeniyle kullanılış: PGE 1 türevi rioprostil, misoprostol; PGE 2 türevi ENPROSTİL, ARBAPROSTİL ve TRİMOPROSTİL Gastrik sitoprotektan amacıyla (mide koruyucu) amaçla kullanılıyor. Bu etkiyi asit sekresyonu azaltarak gösterir. KardioVasküler Sistem o Pulmoner HT tedavisinde: PGI 2 türevi EPOPROSTENOL. o Periferal vasküler hastalıkların tedavisinde: Periferdeki kan akımını artırmak için PGI 2 analogları CARBACYCLİN ve İLOPROST kullanılır. İmpotens: PGE 1 türevi ALPROSTADİL impotens tedavisinde kullanılır. Glakom: İntraoküler basıncı azaltmasından dolayı PGF 2α türevi LATANAPROST kullanılır. Serkan Türkmen